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Manejo de reacciones adversas:Casos clínicosDra. Mª Teresa Martín CondeServicio de FarmaciaHospital ClínicBarcelona

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Las reacciones adversas en el paciente con infección por VIH tienen unagran relevancia por varios motivos: las reacciones adversas leves sonfrecuentes y disminuyen la calidad de vida del paciente (náuseas, cefalea,diarrea...) y, por otro lado, las reacciones adversas graves pueden provocarel ingreso hospitalario y en algunos casos pueden hacer peligrar la vida delpaciente (acidosis láctica, esteatosis hepática, pancreatitis, exantemagrave...).

A continuación se presentan una serie de casos de reacciones adversas quehan tenido lugar en los pacientes atendidos en nuestro hospital. Después dedescribir el caso se comenta el manejo de cada una de las reaccionesadversas implicadas.

CASO 1:

Mujer de 34 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumadora de 20cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 4 años, desdeentonces en tratamiento con didanosina, estavudina y nevirapina. Muybuena adherencia y tolerancia. Buen control imnunológico y virológico.Hepatitis crónica por VHC de duración estimada 10 años. No presenta otrosantecedentes patológicos de interés.

El 1/11/2003, de acuerdo con la paciente, se decide iniciar tratamiento parala hepatitis C con Pegasys® 180 mcg/sem y Copegus® 800 mg/día.

A los 10 días había tolerado muy bien el tratamiento, sin embargo, el9/01/2004, durante una visita de control, la paciente refiere encontrarseanímicamente muy decaída, astenia marcada, anorexia intensa, sensaciónnauseosa con vómitos diarios y sensación de hinchazón abdominal y dolora nivel epigástrico.

Ante la inespecificidad de los síntomas se decide realizar una extracciónanalítica y contactar con la paciente telefónicamente, una vez se disponga delos resultados.

Resultados de la analítica: AST/ALT/GGT 152/93/1699 UI/L; fosfatasa alcalina1134 UI/L; bilirrubina total 3,3 mg/dL; bilirrubina directa 1,2 mg/dL; lipasas848 UI/L; amilasas 400 UI/L; sodio 131 mEq/L; K 3,2 mEq/L; plaquetas167.000/mm3; linfocitos 750/mm3; TQ 78%, albúmina 35 g/L.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

Se diagnostica como pancreatitis aguda secundaria al tratamientofarmacológico, se contacta con la paciente para que deje toda la medicaciónantirretroviral, el interferón y la ribavirina y se programa una visita a las 48horas para realizar seguimiento clínico y analítico.

Sin embargo, a las 24 horas, la paciente acude a urgencias por fiebre ypersistencia de las náuseas. Es ingresada y se somete a dieta famis ytratamiento sintomático de las náuseas y la fiebre.

El 9/02/2004 la paciente es dada de alta ante la resolución del cuadro clínicoy mejoría del estado general y de los parámetros bioquímicos.

Pancreatitis aguda

Los pacientes con infección por VIH presentan un elevado riesgo deaparición de pancreatitis porque, además de la misma etiología que en elresto de población (alcohol, litiasis biliar, hipertrigliceridemia, etc.), puedenpresentar pancreatitis de origen farmacológico o debido a infeccionesoportunistas o tumores. Muchos de los fármacos antirretrovirales puedenprovocar pancreatitis1, especialmente didanosina y estavudina. Actualmentela asociación de didanosina y estavudina está contraindicada en mujeresembarazadas y, en el resto de población, es una combinación pocorecomendable debido al elevado riesgo de reacciones adversas2.

Además de la medicación antirretroviral, otros fármacos utilizadoshabitualmente en el paciente VIH, como ribavirina, cotrimoxazol opentamidina también han estado implicados en casos de pancreatitis.

El mecanismo de aparición de la pancreatitis, en el caso de los inhibidoresde la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, es la toxicidadmitocondrial3,4. Los pacientes con mayor riesgo son aquéllos con enfermedadavanzada, antecedentes de pancreatitis, alcoholismo, hipertrigliceridemia oen tratamiento concomitante con otros fármacos pancreotóxicos4.

La sintomatología de la pancreatitis es muy inespecífica: dolor abdominal,astenia, náuseas, diarrea, etc. e incluso puede cursar de forma asintomática.

El tratamiento de la pancreatitis consiste en la suspensión del fármacopotencialmente implicado. En general, los síntomas se resuelven y lasamilasas vuelven a sus valores basales después de dos semanas de lainterrupción del tratamiento4.

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CASO 2

Varón de 45 años, sin alergias farmacológicas conocidas. Fumador de 10cigarrillos/día. Infección por VIH conocida desde hace 3 años. Entratamiento desde hace 6 meses con didanosina, zidovudina e indinavir,además de Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimidocada 48 h, como profilaxis de las infecciones oportunistas. CV<20 copias/mL;CD4: 199 células/mm3. No presenta otros antecedentes patológicos deinterés.

El 1/09/2000 el paciente refiere parestesias en pies (dolor/molestias) sobretodo cuando camina. Se diagnostica como neuropatía periférica y se decidesustituir la didanosina por lamivudina e iniciar tratamiento concarbamacepina 1 comp. c/8 h para paliar el dolor neuropático.

Neuropatía periférica

El dolor neuropático se define como un dolor disestésico, lacinante ypunzante, que afecta a las extremidades inferiores, especialmente por lanoche4.

Los fármacos implicados son los inhibidores de la transcriptasa inversaanálogos de nucleósidos, principalmente: zalcitabina, didanosina yestavudina3.

El mecanismo es por toxicidad mitocondrial. La neuropatía es dosisdependiente, por ello, para disminuir la incidencia se debe ajustar la dosissegún peso y función renal y evitar las asociaciones de fármacospotencialmente neuropáticos4.

Los factores de riesgo son los mismos que para la neuropatía en la poblacióngeneral: antecedentes de neuropatía, enolismo, desnutrición o diabetes.

Si la clínica no es grave y no hay alternativas terapéuticas razonables sepuede mantener el tratamiento. No obstante, si la clínica es progresiva oinvalidante, se deben suspender los fármacos implicados.

Después de la interrupción del tratamiento, la recuperación es lenta y lasintomatología puede durar meses o incluso años.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

Además, el dolor neuropático es un dolor muy difícil de tratar. En eltratamiento del dolor moderado se han utilizado antidepresivos(amitriptilina) y anticonvulsivantes (gabapentina, carbamacepina) además debenzodiacepinas como coadyuvantes5. En el caso de los pacientes entratamiento antirretroviral el fármaco de elección es gabapentina debido aque presenta un menor riesgo de interacciones6.

En caso de dolor intenso se han utilizado opiáceos, sin embargo, algunospacientes tampoco responden a estos fármacos.

CASO 2 (continuación):

El 1/12/2000 los resultados de la analítica de control muestran un incrementoen la carga viral: CV 840 copias/mL; CD4 199 células/mm3.

Se decide cambiar carbamacepina por gabapentina debido a la probabilidadde que este fracaso terapéutico haya sido debido a la interacción entrecarbamacepina e indinavir.

Interacciones con fármacos inductores

El tratamiento antirretroviral puede presentar con frecuencia interaccionescon otros fármacos/productos naturales principalmente debido a sucapacidad para actuar como inhibidores o inductores del citocromo P450.En otras ocasiones las interacciones son debidas a que otros fármacosinducen o inhiben el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, queactúan como sustrato del citocromo P450, disminuyendo o aumentando susconcentraciones plasmáticas.

La inducción enzimática es un proceso lento que habitualmente requieredías o semanas (en función de la mayor o menor vida media del fármacoque actúa como inductor). Los principales inductores enzimáticos, ademásde los fármacos antirretrovirales nevirapina y efavirenz, son las rifamicinas(rifampicina>>rifabutina) y los antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital ycarbamacepina)6.

Carbamacepina actúa como inductor enzimático del citocromo P450 y, portanto, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de indinavir. En la

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bibliografía existe un caso descrito de fracaso terapéutico provocado por lainteracción entre carbamacepina e indinavir7.

CASO 2 (continuación):

Durante el tratamiento con carbamacepina y con gabapentina el paciente nonotó mejoría del dolor neuropático. Posteriormente se probaron, sin éxito,los siguientes tratamientos: lamotrigina, amitriptilina, clonazepam,alprazolam, tramadol, metamizol, ibuprofeno, celecoxib, carnitina, vit B1-B6-B12 y fisioterapia. Hasta después de dos años (un año sin tratamiento parael dolor neuropático) el paciente no ha referido notar mejoría.

CASO 3:

Mujer de 48 años, sin alergias farmacológicas conocidas, exadicta a drogaspor vía parenteral. Infección por VIH conocida desde 1989, actualmente entratamiento con didanosina, tenofovir y efavirenz. Buen controlinmnunológico y virológico. Infecciones oportunistas: herpes zóster ytuberculosis pulmonar en 1989. Neoplasia de mama hace 10 años enremisión completa. Diabetes mellitus tipo II en tratamiento conantidiabéticos orales. Cirrosis hepática por VHC con descompensaciones enforma de ascitis (Child B).

Ante el buen control inmunológico y virológico de la infección por VIH y laenfermedad hepática avanzada se decide incluir en lista de trasplantehepático.

El 23/3/2003, la paciente es sometida a un trasplante hepático con éxito y esdada de alta el 5/4/2003.

Tratamiento al alta: ciclosporina 400 mg c/12 h (dosis ajustada según nivelesdurante el ingreso); prednisona 20 mg c/24 h; didanosina 250 mg c/24 h;tenofovir 245 mg c/24 h; efavirenz 600 mg c/24 h; aciclovir 200 mg c/4 h -N;metoclopramida 10 ml c/8 h; omeprazol 20 mg c/24 h; metformina 850 mgc/12 h; magnesio 1 comp. c/8 h; Septrin forte® 1 comp c/48 h; Lederfolin® 1comp. c/48 h; calcio 1 comp. c/24 h; lorazepam 1 mg c/24 h N; paracetamolsi precisa.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

El 4/8/2003 es remitida, de forma imprevista, desde el dispensario dehepatología al valorar en la analítica de control una alteración progresiva dela función hepática y en el PBH de control una esteatosis importante confibrosis incipiente. La paciente refiere astenia y náuseas. Analítica: Creatinina1,3 mg/dL; AST/ALT/GGT 404/404/316 UI/L; fosfatasa alcalina 579 UI/L;bilirrubina 7,6 mg/dL; LDH 599 UI/L (100-210 UI/L); lactato 26 mmol/L (0,5-1,5 mmol/L).

Ante la sospecha de toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento sesuspende el tratamiento antirretroviral y la metformina, y se añade carnitina.

Toxicidad mitocondrial

Los fármacos implicados en la toxicidad mitocondrial son los inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleótidos y nucleósidos. Estosfármacos, después de ser fosforilados intracelularmente a la forma activatrifosfato, actúan como análogos de los ácidos nucleicos y se incorporan alas nuevas cadenas de ADN que está sintetizando la transcriptasa inversaviral. Sin embargo, la falta del grupo hidroxilo de la posición 3 hace quefinalice la cadena de ADN viral. La principal toxicidad de este grupo defármacos es debida a que, además de inhibir la transcriptasa inversa viral,inhiben la DNA polimerasa γ mitocondrial y como consecuencia aparecenanomalías estructurales en la mitocondria3.

La mitocondria tiene doble control genético: en su síntesis intervienen elDNA nuclear y el DNA mitocondrial. El DNA mitocondrial sintetizaúnicamente un 1% de las proteínas mitocondriales, sin embargo, codificapara algunas de las subunidades de los complejos más inportantes de lacadena respiratoria. Este DNA mitocondrial tiene su propio enzima dereplicación, la DNA polimerasa γ mitocondrial.

La mitocondria es la pieza fundamental del metabolismo intermediario:recupera la energía de las moléculas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos yaminoácidos y la convierte en ATP, mediante la fosforilación oxidativa.Además interviene en la apoptosis (muerte celular programada) liberandouna serie de factores que lesionan el DNA nuclear. Por tanto, la disfunciónmitocondrial provoca un déficit energético, una acumulación de sustratosque no entran en la fosforilación oxidativa y un aumento de la apoptosis quepuede provocar una gran variabilidad fenotípica.

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La toxicidad mitocondrial es tejido específica y fármaco específica. Estaespecificidad es debida a la diferente penetración del fármaco y metabolismoa la forma trifosfato que tiene lugar en cada tejido, a los polimorfismos enla DNA polimerasa γ mitocondrial, a los diferentes reservorios tisulares de losnucleótidos naturales y a la dependencia de cada tejido de la fosforilaciónoxidativa3.

Dependiendo del fármaco y del tejido implicado, la toxicidad mitocondrialpuede producir las siguientes manifestaciones clínicas: miopatía(zidovudina), neuropatía (estavudina, didanosina, zalcitabina), esteatosishepática y acidosis láctica (didanosina, estavudina, zidovudina), pancreatitis(didanosina, estavudina) y lipoatrofia periférica (posiblemente todos losanálogos pero predominantemente con estavudina)3.

La toxicidad mitocondrial, a nivel clínico, generalmente es gradual perotambién puede aparecer a los pocos días del inicio del tratamiento. Unestudio presentado en el último CROI, realizado en voluntarios sanos,mostró que los nucleósidos zidovudina/lamivudina y estavudina/lamivudinadisminuyen la expresión de los genes mitocondriales tras sólo dos semanasde tratamiento, previamente a que ocurran cambios en la grasa corporal otrastornos metabólicos8. No obstante, la prevalencia y severidad aumenta conla duración del tratamiento.

Los factores que contribuyen a la toxicidad mitocondrial son la disfunciónprevia del tejido (antecedentes de hepatitis, pancreatitis o neuropatía, etc.),enfermedades oportunistas o la administración concomitante de otrosfármacos con un perfil de efectos adversos similar. Sin embargo, no existeun diagnóstico (metabólico o serológico) que pueda predecir quién va adesarrollar toxicidad mitocondrial.

La capacidad de recuperación del tejido, después de la interrupción de losfármacos implicados, depende de la capacidad regenerativa del tejido, de laduración y severidad de la toxicidad y de la duración del tratamiento. Porejemplo, en el caso de la pancreatitis inducida por didanosina generalmentela recuperación es rápida, aunque no se sabe que ocurre a nivel tisular. Encontraste, la neuropatía periférica mejora lentamente y puede dejar secuelaspermanentes, especialmente si es severa o si se retrasa la suspensión deltratamiento3.

El manejo de la toxicidad mitocondrial generalmente se limita a lasuspensión del fármaco causante. Han sido ensayados diferentes fármacos

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

para el tratamiento de la toxidad mitocondrial pero con un éxito muylimitado: tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q, carnitina3.

CASO 3 (continuación)

El 2/9/2003 la paciente muestra mejoría de los parámetros biológicos yclínicos después de la interrupción del tratamiento antirretroviral, por lo quese decide una pauta sin análogos: efavirenz 600 mg c/24 h +lopinavir/ritonavir 3 caps. c/12 h.

Ante la posibilidad de disminución de las concentraciones delopinavir/ritonavir debido al efecto inductor de efavirenz se decide aumentarla dosis de lopinavir/ritonavir a 4 caps. c/12 h.

El 30/10/2003, durante una visita de control, la paciente refiere temblores ysensación de inestabilidad cuando camina. En la analítica destaca Creatinina2,6 mg/dL. Se cursan niveles de ciclosporina: 2.080 ng/ml (rango 50-350ng/ml).

Interacciones con inmunosupresores

Las interacciones metabólicas a nivel del citocromo P450 que puedenprovocar toxicidad tienen lugar cuando un fármaco produce la inhibiciónde los isoenzimas hepáticos disminuyendo el metabolismo de un segundofármaco que es metabolizado a través de este isoenzima. Este tipo deinteracción es especialmente importante cuando los sustratos son fármacoscon un estrecho margen terapéutico o cuando se alcanzan concentracionesmuy elevadas de sustrato.

Los principales inhibidores enzimáticos son los inhibidores de la proteasa(ritonavir+/-lopinavir>>indinavir=nelfinavir=amprenavir>>saquinavir),antifúngicos azólicos (especialmente ketoconazol, siendo fluconazol elmenos inhibidor), macrólidos (azitromicina tiene menor riesgo deinteracción por su menor efecto inhibitorio), quinolonas, cimetidina,isoniazida, sulfamidas y trimetoprim. Efavirenz, aunque principalmente es uninductor, también ha mostrado un efecto inhibidor in vitro sobre algunasisoenzimas del citocromo P4506.

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La ciclosporina, al igual que otros inmunosupresores, se metaboliza a travésdel citocromo P450, por tanto, los inhibidores de la proteasa puedenaumentan sus niveles plasmáticos9,10. Cuando el paciente está recibiendotratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa y ciclosporina serecomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de ciclosporina(aproximadamente 25 mg c/12 h)6. Además, ha sido descrito que en pacientestrasplantados de hígado y/o riñón (n=22) tratados con inhibidores de laproteasa, es necesario ir reduciendo progresivamente la dosis deciclosporina a lo largo del tiempo debido a un aumento en su absorción(dosis de mantenimiento aproximadamente 25 mg c/24 ó 48 h)11.

El mismo grupo de autores refiere que uno de 19 pacientes trasplantados dehígado murió por rechazo después de suspender el tratamiento coninhibidores de la proteasa y no ajustar la dosis de inmunosupresor12. Mientrasel paciente está en tratamiento con inhibidores de la proteasa se disminuyenlas dosis de ciclosporina según niveles y cuando se interrumpe el tratamientocon los inhibidores de la proteasa no se realiza el ajuste de dosis necesario.Al suspender el tratamiento con inhibidores de la proteasa el paciente sepuede quedar con dosis subterapéuticas de ciclosporina en horas porque lainhibición enzimática es un proceso inmediato que se produce por unmecanismo competitivo entre inhibidor y sustrato13.

Otros autores han referido una reducción en la dosis de ciclosporina dehasta un veinteavo de la dosis inicial debido a la interacción conlopinavir/ritonavir, en un paciente con infección por VIH sometido atrasplante hepático.

En todos los pacientes con tratamiento antirretroviral se debe asegurar unaadherencia adecuada, sin embargo, en el caso de estos pacientes esespecialmente importante porque se están administrando dosis deciclosporina casi homeopáticas y, por tanto, si el paciente decide no tomarla medicación antirretroviral correctamente se puede producir un rechazopor disminución de los niveles de ciclosporina.

Siempre que se cambie el tratamiento antirretroviral se deben reducir lasdosis y monitorizar los niveles plasmáticos y la posible toxicidad deciclosporina. Para ello, es de vital importancia la coordinación entre el equipode trasplante y el equipo VIH.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

CASO 4:

Varón de 30 años, natural de Argentina, sin alergias farmacológicasconocidas. Infección por VIH conocida desde marzo de 1997, en tratamientocon didanosina, lamivudina e indinavir potenciado con ritonavir desdemarzo del 2001. CV < 20 copias/mL; CD4 924 células/mm3. Herpes genitalrecurrente. No presenta otros antecedentes patológicos de interés.

El paciente consulta a urgencias por presentar dolor y parestesias, de iniciosubagudo, las últimas 24 horas, con franco empeoramiento de la clínica lasúltimas horas, a nivel de extremidades inferiores.

Durante la anamnesis clínica refiere haber tomado un medicamento, que ledio su madre para el dolor de cabeza, comercializado en Argentina (Migral®:ergotamina, ciclizina, cafeína).

Se realiza una arteriografía que muestra vasoconstricción arterial severa deextremidades superiores e inferiores, con vascularización distal muypobre.

El paciente ingresa con la orientación diagnóstica de isquemia arterial agudapor vasoespasmo arterial de origen farmacológico (ergotamina). Se iniciatratamiento anticoagulante con heparina intravenosa y vasodilatador conprostaglandinas y nitroglicerina, con resolución progresiva de la clínica,recuperando pulsos distales y buena perfusión de las extremidades a las 12horas. Dada la buena evolución bajo tratamiento, se decide su altahospitalaria.

Interacciones con automedicación

La interacción entre los inhibidores de la proteasa y los derivados ergóticoses una interacción claramente establecida, sin embargo, cada año aparecenvarios casos clínicos de ergotismo debido a esta interacción14,15,16,17,18,19,20.

Para evitar estos casos es muy importante incidir en la educación de lospacientes indicándoles la importancia de que consulten siempre que tenganque tomar un fármaco nuevo y evitar la automedicación.

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CASO 5:

Varón de 34 años. Infección por VIH conocida desde enero de 1991, entratamiento con lamivudina, zidovudina e indinavir desde hace 3 meses.

El 01/06/2001 acude a urgencias por presentar dolor lumbar derecho desdehace 24 horas. Se diagnostica como cólico nefrítico y se prescribetratamiento con AINE durante 3 días.

El 01/07/2001 vuelve a acudir a urgencias con la misma sintomatología. Elpaciente refiere no haber bebido los 2 L de agua/día que le habíanaconsejado y, además, toma 500 ml de Coca-cola/día.

Nefrolitiasis por indinavir

Indinavir es poco soluble en agua y puede cristalizar en la orina, causandoobstrucción en cualquier lugar entre los túbulos renales y la uretra. Estaobstrucción se puede presentar como un cólico renal pero también comodolor abdominal, hematuria, aumento en la frecuencia urinaria o unaumento gradual en la concentración de creatinina sérica. Estos efectosadversos son más frecuentes cuando el clima es caluroso y en aquellospacientes con una concentración de indinavir en orina elevada (densidad> 1.020) o pH básico > 5 (evitar bebidas carbónicas, bicarbonato, etc.)3.

Para evitar la nefrolitiasis por indinavir se debe informar al paciente de lanecesidad de beber un mínimo de 1,5 litros de bebidas no carbónicas al día.

Un único episodio de cólico nefrítico, que puede ocurrir en un 10% de lospacientes, no requiere la suspensión del tratamiento, ya que únicamente seproducen recurrencias en el 50% de los pacientes.

El tratamiento consiste en la administración de AINE y en la suspensióntemporal de indinavir si es el primer episodio o en la suspensión definitivasi son episodios repetidos3.

CASO 5 (continuación):

Ante la recurrencia de los episodios, se decide cambiar el tratamientoantirretroviral a lamivudina, zidovudina y nevirapina y se inicia tratamiento

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

con Septrin forte® 1 comprimido cada 48 h y Lederfolin® 1 comprimido cada48 h (CD4 < 200 células/mm3).

El 18/07/2001 el paciente acude de nuevo a urgencias por presentar unexantema grave.

Se suspende el tratamiento antirretroviral hasta mejoría de los síntomas y laprofilaxis con cotrimoxazol se sustituye por pentamidina inhalada.

Reacciones por hipersensibilidad

La reacción de hipersensibilidad en los pacientes con infección por VIH es100 veces más frecuente que en la población general. Los fármacosantirretrovirales que causan reacciones de hipersensibilidad con másfrecuencia son todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogosde nucleósidos, abacavir y amprenavir. El resto de análogos de nucleósidose inhibidores de la proteasa causan reacciones de hipersensibilidad con muypoca frecuencia3.

Generalmente se manifiesta como una reacción eritematosa, maculopapular,prurítica y exantemática con o sin fiebre. El exantema se manifiestapredominantemente en el tronco y brazos y generalmente comienza despuésde 1 a 3 semanas de tratamiento. En algunos casos se pueden producirúnicamente manifestaciones constitucionales (fiebre, mialgias, artralgias). Siel exantema o la fiebre ocurren después de 8 semanas del inicio del fármaco,es poco probable que la reacción sea debida a este fármaco. Por el contrario,los pacientes con una exposición previa pueden desarrollar la reacción dehipersensibilidad en horas3.

El diagnóstico puede ser difícil si la reacción de hipersensibilidad semanifiesta únicamente con fiebre y se deben descartar otras causas comoinfecciones, neoplasias o síndrome de reconstitución autoinmune.

Se desconoce la patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad. Se hansugerido como causas y mecanismos el grado de inmunodeficiencia oactivación inmune, larga duración del tratamiento, dosis elevadas,alteraciones en el metabolismo de los fármacos asociados con deficiencia deglutation o fenotipo de acetilador lento e infecciones coexistentes concitomegalovirus o virus de Epstein-Barr. Probablemente están implicadas lascitoquinas dada la elevada frecuencia de los síntomas constitucionales, la

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presencia habitual de queratinocitos epidérmicos activados y la infiltraciónde linfocitos CD8 y macrófagos que producen interleuquina 6, interleuquina1β y factor α de necrosis tumoral3.

La síntomatología es muy variable, los casos leves se manifiestan como unexantema maculopapular, pero en los casos graves puede aparecer fiebre,afectación de mucosas, pulmonar, hepática o hematológica y, en algunos,casos síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis tóxica epidérmica (< 0,5%).

Tienen especial importancia las reacciones de hipersensibilidad a nevirapina,por su elevada frecuencia y a abacavir, por su gravedad:

Reacción de hipersensibilidad a nevirapina

Aproximadamente un 50% de las reacciones de hipersensibilidad se resuelvenespontáneamente sin necesidad de suspender el tratamiento. No obstante, eltratamiento se debe suspender si aparece afectación de mucosas, exfoliación,disfunción hepática clínicamente significativa, fiebre superior a 39º o pruritointolerable. Si el paciente está tomando 200 mg/día, no se debe aumentar ladosis a 400 mg hasta resolución del cuadro21. La reacción de hipersensibilidadpuede empeorar temporalmente después de la suspensión del fármaco.Como tratamiento se pueden emplear antihistamínicos con o sin corticoides.

Si la reacción no ha sido muy grave es posible reintroducir el tratamiento.

Reacción de hipersensibilidad a abacavir

La reacción de hipersensibilidad a abacavir presenta una incidencia del 5%22.Puede manifestarse como una erupción cutánea pero, en otras ocasiones, lasintomatología es muy inespecífica: fiebre, náuseas, vómitos, malestar,diarrea, mialgias o artralgias. En algunos casos únicamente aparecesintomatología similar a la de una infección del tracto respiratorio. Para evitarla confusión en el diagnóstico, no se debe iniciar tratamiento con abacavirsi el paciente presenta una infección respiratoria3.

En el caso de los no análogos, la readministración es posible en caso dehipersensibilidad leve-moderada, sin embargo, abacavir nunca se debereadministrar si se ha suspendido por hipersensibilidad porque aparece unareacción de hipersensibilidad grave que puede llevar a la muerte22.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

En general, la resolución del cuadro es rápida al interrumpir el tratamiento(24-48 h).

CASO 6:

Varón de 42 años. Infección por VIH conocida desde hace 1 mes.Antecedentes patológicos: neumonía por Pneumocistis carinii en tto. conSeptrin forte® 2 comp. c/8 h; Lederfolín® 1 comp. c/24 h durante 21 días. CV:1.000.000 copias/mL; CD4: 30 células/mm3.

El 15/01/03 se decide iniciar tratamiento antirretroviral con zidovudina,lamivudina y lopinavir/ritonavir y profilaxis de las infecciones oportunistascon Septrin forte® 1 comp. c/48 h y Lederfolín® 1 comp. c/48 h.

En la visita de control, el 03/02/03, el paciente refiere que después de unasemana de tratamiento decidió dejar de tomar la medicación debido a lasmolestias gastrointestinales, principalmente diarrea.

Toxicidad gastrointestinal

Todos los fármacos antirretrovirales pueden causar náuseas, vómitos odiarrea, especialmente al inicio del tratamiento.

El inicio es inmediato, pero generalmente mejoran tras los primeros 1 a 3 meses.

La toxicidad gastrointestinal raramente es grave pero puede limitar laadherencia al tratamiento antirretroviral porque el paciente tiene queconvivir con esas molestias día tras día23,24.

La diarrea es un problema gastrointestinal muy frecuente en los pacientescon infección por VIH. La etiología puede ser debida a efectos secundariosde la medicación, a infecciones oportunistas intestinales, etc.

La primera medida en el manejo de la diarrea consiste en realizar una dietaespecial evitando los alimentos que la facilitan (leche, café, alcohol,chocolate, fritos, alimentos grasos) e introduciendo alimentos astringentes(arroz, zanahoria, manzanas, té). Además, se debe garantizar una hidrataciónadecuada ingiriendo líquidos en abundancia o si la diarrea es muy intensautilizando soluciones rehidratantes.

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Como tratamiento farmacológico se pueden utilizar inhibidores de lamotilidad intestinal (loperamida).

Si la diarrea es muy intensa, se debe valorar individualizadamente lasuspensión del fármaco implicado.

CASO 6 (continuación):

El 3/02/03, después de informar al paciente de la importancia del tratamientoantirretroviral y del manejo de las reacciones adversas, decide reiniciar denuevo el tratamiento.

El 04/05/03, durante la visita de control, el paciente refiere estar tomandocorrectamente el tratamiento y que han mejorado las molestiasgastrointestinales. En la analítica destaca: triglicéridos 578 mg/dL; colesterol295 mg/dL.

Se recomienda dieta y se prescribe tratamiento con gemfibrozilo 600 mgcada 12 h.

El 4/09/03 se realiza analítica de control: triglicéridos 258 mg/dL; colesterol305 mg/dL; LDL 263 mg/dL; HDL 68 mg/dL.

Se prescribe tratamiento con pravastatina 20 mg cada 24 h.

Tratamiento de las dislipemias:

La dislipemia es una alteración metabólica que aparece con frecuencia en lospacientes con infección por VIH en tratamiento antirretroviral. Aunque lasconsecuencias de la dislipemia en esta población no han sido claramenteestablecidas, debido a que los pacientes con infección por VIH sonrelativamente jóvenes, los datos preliminares indican un incremento en lamorbilidad cardiovascular25. Los resultados de un estudio observacionalprospectivo que incluyó un total de 23.468 pacientes desde diciembre de1999 hasta abril del 2001, mostraron que la incidencia de infarto de miocardioaumenta a medida que aumenta la duración del tratamiento. Otros factoresasociados fueron la edad avanzada, tabaquismo, enfermedad cardiovascularprevia, sexo masculino, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y diabetes.

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Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

El tratamiento de las dislipemias en los pacientes con infección por VIH esel mismo que el del resto de población pero prestando especial atención alas posibles interacciones con la medicación antirretroviral26.

Además de las intervenciones destinadas a disminuir la dislipemia, se debenrealizar intervenciones para disminuir otros factores de riesgo cardiovascularcomo el tabaquismo, la hipertensión, el sedentarismo, la obesidad y ladiabetes mellitus. Por ejemplo, en el caso de los pacientes fumadores, eldejar de fumar disminuye de manera más significativa el riesgocardiovascular que la utilización de fármacos hipolipemiantes.

En primer lugar se deben instaurar terapias no farmacológicas, excepto enlos pacientes con enfermedad coronaria o con elevaciones de colesterol LDLsuperiores a 220 mg/dL, en los que se debe iniciar directamente tratamientofarmacológico27. Las intervenciones no farmacológicas incluyen la realizaciónde ejercicio aeróbico regular y la restricción dietética. En general, lasrecomendaciones dietéticas se basan en restringir la grasa de origen animal,evitar azúcares y alcohol e incorporar alimentos ricos en fibra. Unaintervención en la que se combinaba dieta y ejercicio consiguió disminuir losniveles de colesterol en el 11% de los pacientes con infección por VIHincluidos en el estudio28.

Otra posible intervención, antes de iniciar el tratamiento farmacológico de ladislipemia, consiste en la sustitución de los inhibidores de la proteasa pornevirapina o abacavir. La valoración de la suspensión de los inhibidores dela proteasa se debe realizar de forma individualizada evaluando los efectosadversos del nuevo tratamiento antirretroviral y la posibilidad de rebote dela carga viral al realizar el cambio de tratamiento29.

Si es necesario el tratamiento farmacológico se recomienda como terapiainicial una estatina en caso de elevación del colesderol LDL y gemfibrociloo fenofibrato si las concentraciones de triglicéridos superan los 500 mg/dL.

La principal vía de metabolismo de muchas estatinas es la oxidación a travésde la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, por tanto, pueden interaccionarcon el tratamiento antirretroviral. La estatina de elección es pravastatina porquese elimina principalmente por glucuronidación y, por tanto, presenta menorriesgo de interacción a nivel de metabolismo hepático que el resto de estatinas.Como alternativa se pueden utilizar atorvastatina (evitando dosis > 10 mg) ofluvastatina, excepto cuando se utiliza ritonavir a dosis plenas. Simvastatina ylovastatina están contraindicadas debido al elevado riesgo de interacción6.

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Posibles intervenciones

Como estrategias de intervención para minimizar la aparición de reaccionesadversas se recomienda:

Informar al paciente acerca de los efectos adversos más frecuentes, suduración y manejo sintomático (recomendaciones dietéticas, etc.).

Informar de las reacciones adversas graves en las que es necesario realizaruna intervención urgente (ej reacción de hipersensibilidad a abacavir).

Insistir al paciente en la importancia de indicar toda la medicación que toma,especialmente automedicación (fármacos para el resfriado, la migraña, eldolor, productos naturales).

Revisar toda la medicación que reciben los pacientes con infección por VIHpara detectar posibles interacciones, ajustes de dosis (peso, insuficienciahepática, insuficiencia renal).

BIBLIOGRAFÍA

1. Klasco RK (Ed): DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village,Colorado (Edition expires [6/2004]).

2. Rubio R, Berenguer J, Miró JM, Antela A, Iribarren JA, González J et al. Actualizaciónde las recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto altratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana (Marzo 2004) [consultada 8 de junio del 2004]. Disponibleen: http://www.gesidaseimc.com

3. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000;356:1423-1430.

4. Max B, Sherer R. Management of the adverse effects of antiretroviral therapy andmedication adherence. Clin Infect Dis 2000;30:S96-S116.

5. Martínez E, Milinkovic A, García M, Murillas J, Blanco JL, Loncá M et al. Control de losefectos adversos del tratamiento antirretroviral. Lipodistrofia. En: Gatell JM, Clotet B(eds.). Guía práctica del SIDA: Clínica, diagnóstico y tratamiento. 7.ª ed. Barcelona:Masson; 2002:423-438.

6. Tuset M, Miró JM, Codina C, Ribas J. Guía de Interacciones Farmacológicas en VIH[consultada 1 de junio del 2004]. Disponible en: http://www.interaccionesHIV.com

7. Hugen PWH, Burger DM, Brinkman K, Hofstede HJM, Schuurman R, Koopmans PP etal. Carbamazepine-Indinavir Interaction Causes Antiretroviral Therapy Failure. AnnPharmacother 2000;34:465-470.

159

Manejo de reacciones adversas: Casos clínicos

8. Mallon P, Unemori P, Bowen M, Miller J, Winterbotham M, Kelleher A et al. NucleosideReverse Transcriptase Inhibitors Decrease Mitochondrial and PPARgamma GeneExpression in Adipose Tissue after only 2 weeks in HIV-uninfected Healthy Adults.Abst#76. 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco2004.

9. Jain AK, Venkataramanan R, Fridell JA, Gadomski M, Shaw LM, Ragni M et al.Nelfinavir, a protease inhibitor, increases sirolimus levels in a liver transplantationpatient: A case report. Liver Transpl. 2002;8:838-40.

10. Tacrolimus and lopinavir/ritonavir interaction in liver transplantation. Ann AnnPharmacother 2003;37:1793-1796.

11. Frassetto LA, Baloum M, Roland ME, Carlson L, Stock P, LZ Benet. Two year evaluationof the interactions between antiretroviral medication and cyclosporine in HIV+ liver andkidney transplant recipients. Abst#540. CROI 2003.

12. Roland ME, Stock PG. Review of solid-organ transplantation in HIV-infected patients.Transplantation 2003;75:425-429.

13. Vogel M, Qurishi N, Lichterfeld M, Ziske C, Michaelis HC, Sudhop T et al. Managementof drug to drug interactions between cyclosporin A and the proteinase-inhibitorlopinavir/ritonavir in an organ-transplanted HIV-infected patient. Abst#P192. Drug TherHIV. Glasgow 2002.

14. ZK Baldwin, CC Ceraldi. Ergotism associated with HIV antiviral protease inhibitortherapy. J Vasc Surg 2003;37:676-678.

15. Mortier E, Pouchot J, Vinceneux P, Lalande M. Ergotism related to interaction betweennelfinavir and ergotamine. Am J Med 2001;110:594.

16. Vila A, Mykietiuk A, Bonvehi P, Temporiti E, Uruena A, Herrera F. Clinical ergotisminduced by ritonavir. Scand J Infect Dis 2001;33:788-789.

17. Blanche P, Rigolet A, Gombert B, Ginsburg C, Salmon D, Sicard D. Ergotism related toa single dose of ergotamine tartrate in an AIDS patient treated with ritonavir. PostgradMed J 1999;75:546-547.

18. Rosenthal E, Sala F, Chichmanian R, Batt M, Cassuto J. Ergotism related to concurrentadministration of ergotamine tartrate and indinavir. JAMA 1999;281:11.

19. Liaudet L, Buclin T, Jaccard C, Eckert P. Drug points: Severe ergotism associated withinteraction between ritonavir and ergotamine. BMJ 1999;318:771.

20. Caballero-Granado F, Vicana P, Cordero E, Gómez-Vera M, del Nozal M, López-CortésL. Ergotism related to concurrent administration of ergotamine tartrate and ritonavir in anAIDS patient. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1207.

21. Boehringer-ingelheim Nevirapin Prescribing Information, Enero 2004 [consultada 1 dejunio del 2004]. Disponible en: http://www.viramune.com/

22. GlaxoSmithKline Ziagen Prescribing Information, Julio 2003 [consultada 1 de junio del2004]. Disponible en: http://us.gsk.com/products/assets/us_ziagen.pdf

23. Ammassari A, Murri R, Pezzotti P, Trotta MP, Ravasio L, De Longis P et al. Self-reportedsymptoms and medications side effects influence adherence to highly activeantiretroviral therapy in persons with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr2001;28:445–449.

[ 4 º S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ]

160

24. Duran S, Spire B, Raffi F, Walter V, Bouhour D, Journot V et al. Self-reported symptomsafter initiation of a protease inhibitor in HIV-infected patients and their impact onadherence to HAART. HIV Clin Trials 2001;2:38–45.

25. Combination Antiretroviral Therapy and the Risk of Myocardial Infarction. The DataCollection on Adverse Events of AntiHIV Drugs (DAD) Study Group. N Engl J Med2003;349:1993-2003.

26. Dubé MP, Stein JH, Aberg JA, Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Tashima KT et al. Guidelinesfor the Evaluation and Management of Dyslipidemia in Human Immunodeficiency Virus(VIH)-Infected Adults Receiving Antirretroviral Therapy: Recommendations of the HIVMedicine Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDSClinical Trials Group. Clin Infect Dis 2003;37:613-627.

27. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497.

28. Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin and gemfibrozilfor protease-inhibitor-related lipid abnormalities. Lancet 1998;352:1031-1032.

29. Saag MS, Powderly WG, Schamelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS et al. Switchingantirretroviral drugs for treatment of metabolic complications in HIV-1 infection: summaryof selected trials. Topics in HIV Medicine 2002;10:47-51.