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Introducción

• La Memantina es un nuevo fármaco para el tratamiento de la Enfermedad de

Alzheimer (EA) que restaura la transmisión neuronal glutamatérgica a nivel fisiológico y disminuye los efectos patológicos causados por los niveles elevados del glutamato sináptico.

• La Memantina está indicada para el tratamiento de la EA de grado moderada a

severa. Se administra 2 veces al día en dosis de mantenimiento de 20 mg/día.

• La Memantina es un antagonista no-competitivo de los receptores de N-Metil-

Daspartato (NMDA) de afinidad moderada, con rápida cinética de disociación, (no permanece “pegado” al receptor). Como tal, bloquea la activación patológica de los receptores NMDA a través de niveles sinápticos de glutamato excesivamente elevados, mientras preserva la activación fisiológica requerida para el aprendizaje y la formación de la memoria.

• Los estudios clínicos confirman la eficacia y la tolerabilidad de la Memantina en

pacientes con EA moderadamente severa a severa. Comparado con placebo, el tratamiento con Memantina produce estabilización o deterioro menos pronunciado en dominios clave: cognición, funcionamiento de las actividades de la vida diaria, y respuesta global.

• La Memantina es bien tolerada, con efectos colaterales a nivel del placebo, por lo

tanto, proporciona un tratamiento efectivo y no agresivo para pacientes con EA.

• La Memantina reduce la carga global de la EA para pacientes, cuidadores y para la

sociedad en general.

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EUTEBROL MEMANTINA CLORHIDRATO l0 mg

Comprimidos ranurados

Perfil del Producto

EUTEBROL Memantina fue sintetizada originalmente como un hipoglucemiante, pero

muy pronto se comprobó que carecía por completo de este efecto.

A principios de los 90, se determinó que el principal mecanismo de acción de la molécula

es el antagonismo de los receptores NMDA, y se avanzó en la investigación de su eficacia

en el tratamiento de los trastornos cognitivos.

Es un Antidemencial / Potenciador Cognitivo.

Aprobado FDA 2003, para la Enfermedad de Alzheimer (demencia Tipo Alzheimer) de

grado moderada a severa.

Aprobado en la Unión Europea para la misma indicación.

1er. y única molécula aprobada en estadios avanzados de la EA.

Posible próxima aprobación FDA: Demencia vascular

Fase III en Demencia Vascular (Francia, UK)

Mecanismo de Acción

Forma parte de una nueva clase de fármacos antidemenciales cuyo mecanismo de acción

es diferente a los clásicos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, rivastigmina y

galantamina).

Memantina es un antagonista glutamatérgico y más específicamente de los receptores a

glutamato denominados NMDA (N-Metil-D-Aspartato)

En estos momentos está tomando auge la hipótesis glutamatérgica en la fisiopatología de

las demencias.

El glutamato es el principal aminoácido excitatorio del SNC y cuando está en exceso se

convierte en tóxico produciendo entre otras cosas deterioro cognitivo.

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EUTEBROL es un antagonista de los receptores a glutamato

evitando de esta manera la excitotoxicidad neuronal.

Su mecanismo de acción está bien definido y existe una producción científica abundante

con nuevos avances para los especialistas (NEU, PS, GER) Ya hay estudios de eficacia vs.

donepezilo e inclusive un estudio muy importante publicado en JAMA con la combinación

donepezilo + memantina.

Los resultados demuestran mayor eficacia para la combinación Vs. ambas moléculas

por separado.

JAMA 2004 Jan 21; 291(3): 317-24. Memantina treatment in patients with moderate to

severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. Tariot

PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I; Memantine Study

Group.

Es una molécula segura e inclusive no tiene interacciones farmacocinéticas importantes lo

que permite asociarla a inhibidores de la colinesterasa, y otras herramientas terapéuticas.

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Farmacología del Eutebrol

EUTEBROL Memantina es un antagonista no competitivo del receptor glutamatérgico

tipo NMDA. Su sitio de acción dentro del receptor es el mismo que el del Mg2+, de la

dizocilpina o MK-801 y la ketamina. En la Figura 1 se esquematiza el receptor NMDA y el

sitio de reconocimiento para el fármaco. Como se puede ver, la Memantina se une a un

sitio en el interior del canal de Ca2+, por lo que es necesario que el canal esté activado

para que dicha unión sea posible.

La Secuencia Requerida Para Su Acción Sería Entonces:

(1) activación del receptor por acción del agonista glutamato y en presencia del

coagonista glicina → (2) apertura del canal→ (3) unión de la Memantina en su sitio de

afinidad→ (4) bloqueo del ingreso de calcio.

Figura 1. Esquema del receptor glutamatérgico tipo NMDA. En el mismo se observa el sitio, en el

interior del canal, en el que se unen el Mg2+, la memantina, la fenciclidina, la dizocilpina y la

ketamina. En condiciones de despolarización, el Mg2+ se disocia, y el Ca2+ ingresa a la neurona. La memantina se une al mismo sitio con una afinidad mayor a la del Mg2+, pero menor a la de la

dizocilpina, la ketamina y la fenciclidina, lo que explica su efecto protector del ingreso masivo de Ca2+ y la ausencia de efectos deletéreos sobre el aprendizaje y la memoria.

La inhibición del ingreso de calcio explicaría las acciones neuroprotectoras de la Droga, ya que el aumento intracelular de este ión funciona como factor desencadenante de diversos eventos que

promueven la muerte neuronal.

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Sin embargo, es importante señalar que el glutamato, además de participar de manera

decisiva en los mecanismos de excitotoxicidad y muerte neuronal que se observan, por

ejemplo, en la isquemia cerebral, en la demencia de Alzheimer y en otras enfermedades

neurodegenerativas, interviene también en fenómenos de plasticidad imprescindibles para

el normal funcionamiento del sistema nervioso.

Ya que, entre otras, la plasticidad sináptica es necesaria para el aprendizaje y la memoria.

¿Cómo es que el bloqueo de la acción de dicho neurotransmisor por la

Memantina no se acompaña de alteraciones cognitivas y, por el contrario,

parece revertirlas?

Para responder esta pregunta debemos repasar la información disponible acerca del

funcionamiento del receptor NMDA en condiciones fisiológicas y patológicas, y describir

de qué manera el mismo está afectado en enfermedades neurodegenerativas como la de

Alzheimer.

1) El receptor NMDA es un receptor glutamatérgico conformado por un canal iónico

permeable al Ca2+, un sitio de afinidad para su agonista, el glutamato, otro para

el coagonista, la glicina, y un sitio modulador en el que se unen poliaminas. En el

interior del canal iónico hay un sitio de afinidad para el Mg2+, el bloqueante

endógeno del receptor. La secuencia de activación del receptor consiste en una

despolarización inducida por la activación de los receptores AMPA, la salida del

Mg2+, el ingreso de Ca2+, y la secuencia de eventos intracelulares que el mismo

desencadena.

2) Para que el Ca2+ funcione como señal es necesario que la célula “detecte” una

diferencia entre la cantidad del ión que ingresa en condiciones basales y la que

ingresa después de un estímulo. Esto es lo que se ha llamado “diferencia

ruidoseñal”.

3) Hay evidencias surgidas de experimentos in vitro e in vivo que demuestran un

manejo anómalo del glutamato en las neuronas afectadas por acumulo de proteína

-amiloide, condición patológica asociada a la enfermedad de Alzheimer. Entre

otros, se ha observado: a) un aumento en la producción y liberación de glutamato;

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b) un aumento en la sensibilidad al efecto tóxico de este aminoácido; c) un

aumento en el ingreso de Ca2+ en respuesta al glutamato; un aumento en la

sensibilidad al daño inducido en condiciones de isquemia; d) un inhibición de la

capacidad de la microglía para captar el glutamato presente en la sinapsis.

4) Como resultado, las neuronas sufren un estado de activación patológica, en el que

el ingreso basal de Ca2+ está aumentado, y la capacidad para distinguir entre

estado “no estimulado” y estado “estimulado” está disminuida, dando lugar a lo

que más arriba denominamos falta de gradiente “ruido-señal”. Al no haber

“señales” claras, el aprendizaje se ve dificultado, lo que explicaría las fallas

mnésicas (de memoria) que se observan en los pacientes con enfermedad de

Alzheimer.

5) Este estado de sobre-activación transforma en ineficiente el efecto bloqueante del

Mg2+, con lo que ingresa aún más Ca2+, y se agrava el daño neuronal.

EUTEBROL Memantina tiene una afinidad mayor que el Mg2+, por lo que se une en el

interior del canal con mayor eficacia, su cinética de disociación es más lenta y, además, su

voltaje-dependencia es mayor. De esa manera, en condiciones de sobre-activación es más

útil para bloquear el ingreso de Ca2+.

ACCION FARMACOLOGICA

Efecto Neuroprotector:

EUTEBROL Memantina, en concentraciones similares a las que se alcanzan cuando se

administra con fines terapéuticos (1 μM), proporciona protección para varias condiciones

tóxicas como la inflamación, la infusión de β-amiloide, la inhibición de la función

mitocondrial y la disminución del flujo sanguíneo cerebral.

Efecto Sobre la Plasticidad Neuronal:

Un recurso experimental para evaluar el efecto de una intervención, farmacológica o no

farmacológica, sobre la plasticidad neuronal es la inducción de la potenciación a largo

plazo (long-term potentiation = LTP). Ésta es altamente dependiente de la actividad

glutamatérgica, mediada tanto por receptores NMDA como AMPA, que siguen la

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secuencia de activación a la que nos referimos más arriba. La LTP es una expresión

electrofisiológica del incremento en la fuerza de una sinapsis como consecuencia de su

activación repetida.

La exposición a altas concentraciones de glutamato o del agonista específico NMDA, o la

reducción de las concentraciones de Mg2+, produce una falla en la capacidad de una

sinapsis de inducir LTP. La Memantina, restaura la capacidad sináptica a los niveles del

control.

Debemos señalar que las alteraciones, en más o en menos, de la plasticidad sináptica han

sido asociadas con diversas condiciones patológicas, como por ejemplo la adicción a

drogas o sustancias, el dolor neuropático o el dolor relacionado con el miembro fantasma

(post-amputación). Más adelante nos referiremos a algunos estudios que han explorado la

posible utilidad de la Memantina en estas situaciones clínicas.

Efecto Cognitivo:

El efecto de la Memantina sobre la memoria y el aprendizaje no es más que una de las

tantas formas de expresión de su acción sobre la plasticidad sináptica. Sin embargo, por

su importancia clínica, y por la relación con su principal indicación terapéutica, merece una

mención especial.

Utilizando modelos experimentales de Enfermedad de Alzheimer (lesión de la corteza

entorrinal, daño selectivo de neuronas colinérgicas, infusión intra-hipocampal del agonista

NMDA) se observó que la Memantina mejoraba tanto el aprendizaje como la memoria

espacial.

El efecto beneficioso de la Memantina sobre la memoria y el aprendizaje fue confirmado

en pacientes con demencia de Alzheimer.

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FARMACOCINETICA

Absorción y Distribución:

EUTEBROL Memantina se absorbe bien por vía oral, y las concentraciones plasmáticas

son directamente proporcionales a las dosis administradas. El pico plasmático (Cmáx) se

observa 4 a 8 horas después de la administración oral, y los alimentos no interfieren con

el proceso de absorción. Cuando la droga se administra en forma repetida, alcanza una

concentración plasmática estable. El volumen de distribución es de 9 a 11 l/kg y la unión a

proteínas plasmáticas es de alrededor del 45%.

Metabolización y Excreción:

La mayor parte de la concentración plasmática de EUTEBROL Memantina es eliminada

sin sufrir modificaciones por vía renal. Sin embargo, cerca del 40 % se metaboliza en el

hígado, dando como resultado tres metabolitos polares e inactivos que se excretan

fácilmente con la orina. El sistema microsomal P450 tiene un papel mínimo en la

metabolización del fármaco.

De hecho, se ha estudiado su capacidad de inhibir las isoformas CYP1A2, CYP2D6,

CYP2C9, CYP3A4, CYP2E1 Y CYP2A6 y no se observaron efectos significativos, por lo que

las interacciones con otras drogas que utilizan estas enzimas para su metabolización son

poco probables.

La vida media de EUTEBROL Memantina oscila entre 60 y 80 horas y la excreción

renal se realiza por secreción tubular, moderadamente dependiente del pH urinario.

Debido a la predominancia de esta vía de excreción es razonable esperar alguna

modificación en la vida media en pacientes con daño renal. Sin embargo, estos efectos

aún no han sido estudiados. También es posible que la co-administraciòn con sustancias

que alcalinizan la orina (bicarbonato de sodio o inhibidores de la anhidrasa carbónica)

reduzcan significativamente la eliminación de la Memantina y prolonguen su vida media.

Biodisponibilidad en el Sistema Nervioso Central:

Cuando la dosis administrada oscila entre 5 y 30 mg/día, las concentraciones en plasma

son superiores a las halladas en líquido cefalorraquídeo (LCR) (coeficiente LCR/plasma =

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0.52) pero se conserva la proporcionalidad entre ambas. Los valores en ambos fluidos

correlacionaron positivamente con la dosis diaria, pero no con la duración del tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS.

Éste es un compuesto bien tolerado.

De las observaciones realizadas en los ensayos controlados contra placebo surge que la

frecuencia y severidad de los efectos adversos reportados no son mayores que las

observadas en el grupo control. En orden decreciente de frecuencia, se han informado:

agitación (9%), incontinencia urinaria (5.7%), diarrea (5.4%), insomnio (5.4%), mareo

(5.0%), cefalea (5.0%), alucinaciones (5.0%), caídas (4.7%), constipación (4.0%), tos

(4.0%) i. De todos ellos, el único que se presentó con mayor frecuencia que con el

placebo fueron las alucinaciones.

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION

La Memantina debe suministrarse por vía oral en una posología progresiva que se

adaptará de acuerdo a cada paciente.

La dosis de mantenimiento es de 10mg 2 veces al día luego de la titulación sugerida.

Titulación de la Dosis.

Semana 1: 5 mg/día (½ comp. con el desayuno)

Semana 2: 10 mg/día (½ comp. con el desayuno y ½ comp. con la merienda)

Semana 3: 15 mg/día (1 comp. con el desayuno y ½ comp. con la merienda)

La última toma del día debe efectuarse hacia las 5 de la tarde. Memantina puede ser

tomada con o sin comida.

Dosis de Mantenimiento

Semana 4: 20 mg/día (1 comp. con el desayuno y 1 comp. con la merienda).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Este producto puede modificar la capacidad de reacción en la conducción de vehículos o

manipulación de maquinarias. Teniendo en cuenta que solo un 20-40% de la dosis

administrada sufre metabolismo hepático, la farmacocinética de la Memantina no parece

afectarse en forma importante en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con

insuficiencia renal la reducción de la dosis deberá ser considerada. Toda condición (dietas,

medicación, cuadro clínico, etc.) que determine alcalinización de la orina puede determinar

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una acumulación de la droga. Por lo cual, la Memantina debe ser usada con cuidado en

estas circunstancias.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE EUTEBROL:

EUTEBROL Memantina puede aumentar el efecto de los barbitúricos neurolépticos,

anticolinérgicos, L-dopa y agonistas dopaminérgicos (ej.: bromocriptina) y la amantadina.

Con la administración simultánea de baclofeno y dantroleno puede modificarse el efecto, y

en esos casos puede eventualmente hacerse un reajuste de la dosis. Precaución con la

medicación conjunta con antidepresivos ISRS e IMAO. Teniendo en cuenta que la

eliminación renal de Memantina se reduce hasta un 80% cuando se alcaliniza la orina

hasta un pH 8, la administración de drogas como acetazolamida o bicarbonato de sodio

puede llevar a una acumulación de la droga con un posible incremento de los efectos

adversos. Debido a que memantina es eliminada en parte por secreción del túbulo renal,

la coadministración de drogas que usan el mismo sistema renal catiónico, incluyendo

hidroclorotiazida, triamtirene, cimetidina, ranitidina, quinidina, y nicotina pueden

potencialmente originar niveles alterados de ambos fármacos. Sin embargo la

coadministración de memantina con hidroclorotiazida/triamtirene no afecta la

biodisponibilidad de memantina y de triamtirene, mientras que la biodisponibilidad de la

hidroclorotiazida disminuye un 20%.

SOBREDOSIICACION DE EUTEBROL Memantina:

En un caso documentado de sobredosis de hasta 400 mg de memantina el paciente

experimentó inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y pérdida de

conciencia. El paciente se recobró sin secuelas permanentes.

Como en todo caso de sobredosis deben ser utilizadas medidas de soporte general y el

tratamiento debe ser sintomático. La liberación de memantina se puede incrementar

mediante la acidificación de la orina.

USOS CLINICOS DEL EUTEBROL Memantina

Enfermedad de Alzheimer y Demencias vasculares:

La principal indicación (aprobada por la FDA) es en la Enfermedad de Alzheimer de

grado moderada a severa. Este fármaco es el primero y único aprobado en las etapas

avanzadas de la enfermedad. Hasta ahora los Inhibidores de la acetilcolinesterasa

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(donepezilo, galantamina y rivastigmina) están sólo aprobados en los estadios leve a

moderado de la EA.

El tratamiento de los pacientes con demencia tanto vascular como de Alzheimer, dos

estudios clínicos controlados contra placebo han demostrado que, según observaciones

realizadas por el paciente, el médico y el cuidador, su administración (20 mg/día, por vía

oral, por 28 semanas), retrasa la progresión del deterioro tanto cognitivo como en las

actividades de la vida cotidiana (AVD). Las diferencias entre el grupo placebo y el

tratado con Memantina comienzan a ser significativas después de la semana 12, y

continúan acentuándose a lo largo de los 7 meses de tratamiento.

OTROS POSIBLES USOS CLINICOS:

SIDA:

Si bien el virus VIH no infecta las neuronas, sí parece haber un aumento de la

excitotoxicidad mediada por glutamato en el cerebro de los pacientes infectados. Algunos

trabajos experimentales parecen alentar la expectativa de que la Memantina disminuya

el daño neuronal asociados al SIDA.

Dolor Crónico y Miembro Fantasma:

A pesar de que la plasticidad sináptica parece jugar un importante rol en la perpetuación

del dolor, los trabajos que intentaron probar el efecto terapéutico de la Memantina

todavía son insuficientes. Del mismo modo, el uso de Memantina en el tratamiento de un

grupo de pacientes con sintomatología de miembro fantasma, un fenómeno también

asociado a la plasticidad sináptica y al incremento en los niveles de glutamato en áreas

corticales asociadas con el miembro amputado, tampoco proporcionó ventajas respecto

del placebo.

Análisis General de la Competencia

Clase terapéutica: N07D, N07D9

Marcas: AKATINOL AXURA, EBIXA (Venezuela)

Compañía de origen: Merz

Licencia: Lundbeck

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PERFIL DE LOS COMPETIDORES

1) Nootrópicos

Hasta la aparición de las nuevas moléculas “antidemenciales” los nootrópicos dominaban

totalmente el mercado aunque ninguno de ellos posee la aprobación de la FDA ni de las

autoridades sanitarias Europeas para la indicación (Enfermedad de Alzheimer). No cuentan

con un aval científico y es dudoso su aporte. Algunos les atribuyen un efecto estimulante

que favorece el funcionamiento neuronal, haciendo más eficiente el consumo de oxigeno y

de glucosa en el cerebro.

El uso y “abuso” extendido de esta clase es percibido por el paciente y su familiar como

una mejora sintomática, pero aun no han brindado pruebas de eficacia clínica global

medida por escalas para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Su uso a nivel

mundial ha declinado significativamente y en ciertos mercados como el de USA

directamente.

Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (AChEI´s)

Donepezilo. Desarrollado por Eisai (Japón) y lanzado en 9/98 por Wyeth bajo licencia. En

algunos países es comercializado por Pfizer (USA). Se vende en 2 presentaciones: 5 mg y

10 mg, siendo su dosis promedio 10 mg / día en una sola toma. Fortalezas: no necesita

titulación, una sola toma diaria, no interfiere con las comidas, buena tolerabilidad, baja

incidencia de nauseas y vómitos con 5 mg/día.

Debilidades: eficacia limitada con dosis de 5 mg/día, insomnio y otros trastornos del

sueño, aumento de nauseas y vómitos en dosis >a 10 mg/día (dosis poco flexibles) vida

media prolongada (70-80 hs), posibilidades de interacción medicamentosa con itraconazol

y fluoxetina etc, varias “copias” en los mercados con caída de precios. Galantamina:

Lanzado por Janssen en el año 2001, se define como un inhibidor de la acetilcolinesterasa

y modulador alostérico de los receptores nicotínicos centrales del sistema colinérgico.

Orígen natural y semisintético (bulbo del narciso)

Fortalezas: “primer AChEI con doble mecanismo de acción”, mayor magnitud de mejora y

clínicamente reconocible, menos efectos gastrointestinales, no perturba los patrones del

sueño.

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Debilidades: falta de estudios comparativos, necesidad de titulación, 2 tomas diarias vs.

donepezilo.

Rivastigmina: Fortalezas:Primer inhibidor dual (Acetilcolinesterasa+Butirilcolinestera)

AchE +BuchE*. Eficacia comprobada en las 4 dimensiones clave de la Enfermedad de

Alzheimer:

Cognición

ADLs (actividades de la vida diaria) básicas e instrumentales

Síntomas conductuales

Sobrecarga del cuidador

Eficacia a largo plazo

Metabolismo hepático seguro. Pocas interacciones

Debilidades: Titulación lenta (mensual)

Si no se titula adecuadamente, molestos trastornos gástricos

Dosis: 2 tomas diarias Vs. donepecilo 1 toma/día

*El rol de la Butirilcolinesterasa (BuchE) no está aún claro pero niveles de esta enzima se

incrementan en la evolución de la enfermedad, mientras que los de Acetilcolinesterasa

descienden. Ambas enzimas se encuentran también en las placas neuríticas y su inhibición

puede modificar el depósito de beta-amiloide.

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EUTEBROL® MEMANTINA CLORHIDRATO l0 mg

Comprimidos ranurados Ficha técnica

Cada comprimido recubierto contiene: Memantina clorhidrato.................................... l0 mg

Acción Terapéutica: Inhibidor no competitivo del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), por lo que disminuye la hiperactividad del glutamato.

Indicaciones: Tratamiento sintomático de la Enfermedad de Alzheimer (demencia tipo Alzheimer) de grado moderada a severa. Demencia de causa vascular.

Acción Farmacológica: El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. La

sobreestimulación glutamatérgica puede resultar en daño neuronal (excitotoxicidad), constituyendo el mecanismo patogénico de las enfermedades neurodegenerativas. El glutamato estimula una serie de

receptores postsinápticos, incluyendo el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), que ha sido particularmente implicado en los procesos de la memoria, y en la patogénesis de la demencia y la

enfermedad de Alzheimer. La memantina, siendo un antagonista no competitivo del receptor NMDA, disminuye la hiperactividad del glutamato, ejerciendo de este modo su actividad terapéutica.

Estudios Clínicos: La efectividad de la memantina como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer fue demostrada en dos estudios doble ciego, randomizados, controlados con placebo, efectuados en USA,

que evaluaron tanto las funciones cognitivas como las funciones cotidianas (actividades de la vida iaria).

Farmacocinética: Luego de su administración oral se absorbe en forma rápida y completa observándose niveles máximos en el hombre a las 6-8 hs posteriores a la toma. Esta absorción no se

altera por las comidas. La vida media de memantina es de 60 a 80 hs. No se encuentra alterada en los pacientes ancianos aún en aquellos con daño neuronal leve a moderado. Solo un 45% de la droga es

transportada por las proteínas plasmáticas. La memantina es escasamente metabolizada, eliminándose un 57-82% de la dosis administrada en forma libre por orina. El 20-40% restante es transformado

fundamentalmente en 3 metabolitos polares inactivos, que son también eliminados por orina. La eliminación renal incluye secreción tubular activa.

Posología y Modo de administración: Memantina debe suministrarse en una posología progresiva

que se adaptará de acuerdo a cada paciente. El esquema posológico recomendado es: 1° semana: ½

comprimido (5 mg) por la mañana. 2° semana: ½ comprimido (5 mg) por la mañana y con la merienda. 3° semana y siguientes: 1 comprimido con el desayuno y ½ ó 1 comprimido con la merienda.

La última toma del día debe efectuarse hacia las 5 de la tarde. Memantina puede ser tomada con o sin comida.

Posología en poblaciones especiales: Debe considerarse la reducción de dosis en pacientes con disminución moderada de la función renal. En los pacientes con insuficiencia renal severa el uso de

memantina no ha sido adecuadamente evaluado y no se recomienda. La farmacocinética de memantina en los pacientes con insuficiencia hepática no ha sido investigada; se

estima que está sólo modestamente afectada, ya que la excreción de memantina es principalmente

renal. El ajuste de la dosis quedará según criterio médico. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de la

fórmula, estados confusionales graves, alteración severa de la función renal o hepática, embarazo y lactancia.

Precauciones y Advertencias: Este producto puede modificar la capacidad de reacción en la conducción de vehículos o manipulación de maquinarias. Teniendo en cuenta que solo un 20-40% de la

dosis administrada sufre metabolismo hepático, la farmacocinética de la memantina no parece afectarse en forma importante en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con insuficiencia renal la

reducción de la dosis deberá ser considerada. Toda condición (dietas, medicación, cuadro clínico, etc.)

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que determine alcalinización de la orina puede determinar una acumulación de la droga. Por lo cual, la memantina debe ser usada con cuidado en estas circunstancias.

Interacciones medicamentosas: La memantina puede aumentar el efecto de los barbitúricos

neurolépticos, anticolinérgicos, L-dopa y agonistas dopaminérgicos (ej.: bromocriptina) y la amantadina. Con la administración simultánea de baclofeno y dantroleno puede modificarse el efecto, y en esos casos

puede eventualmente hacerse un reajuste de la dosis. Precaución con la medicación conjunta con antidepresivos ISRS e IMAO. Teniendo en cuenta que la eliminación renal de memantina se reduce hasta

un 80% cuando se alcaliniza la orina hasta un pH 8, la administración de drogas como acetazolamida o bicarbonato de sodio puede llevar a una acumulación de la droga con un posible incremento de los

efectos adversos. Debido a que memantina es eliminada en parte por secreción del túbulo renal, la coadministración de drogas que usan el mismo sistema renal catiónico, incluyendo hidroclorotiazida,

triamtirene, cimetidina, ranitidina, quinidina, y nicotina pueden potencialmente originar niveles alterados

de ambos fármacos. Sin embargo la coadministración de memantina con hidroclorotiazida/triamtirene no afecta la biodisponibilidad de memantina y de triamtirene, mientras que la biodisponibilidad de la

hidroclorotiazida disminuye un 20%. Reacciones adversas: En la siguiente tabla se detallan los signos y síntomas que fueron comunicados

en al menos el 2% de los pacientes en ensayos clínicos en demencia controlados con placebo y cuya incidencia fue mayor en los pacientes tratados con memantina que aquellos tratados con placebo.

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Otros efectos adversos que ocurrieron con una incidencia de al menos 2% en los pacientes tratados con

memantina pero con una incidencia igual o mayor con placebo fueron agitación, caídas, auto-injurias, incontinencia urinaria, diarrea, bronquitis, insomnio, infección urinaria, síntomas gripales, marcha

anormal, depresión, infección respiratoria alta, ansiedad, edema periférico, náuseas, anorexia y artralgia.

La totalidad de eventos adversos que se han observado en al menos dos pacientes en el conjunto de estudios clínicos efectuados (con excepción de los incluidos en la Tabla precedente) se incluyen a

continuación; estos eventos adversos no están necesariamente relacionados al tratamiento con memantina y en la mayor parte de los casos se observa una frecuencia similar en los pacientes tratados

con placebo en los estudios controlados. - Cuerpo en su totalidad: Frecuente: síncope. Infrecuente: hipotermia, reacción alérgica.

- Sistema cardiovascular: Frecuente: insuficiencia cardíaca. Infrecuente: angina de pecho, bradicardia, infarto de miocardio, tromboflebitis, fibrilación auricular, hipotensión, paro cardíaco, hipotensión

postural, embolismo pulmonar, edema pulmonar.

- Sistema nervioso central y periférico: Frecuente: ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, vértigo, ataxia, hipoquinesia. Infrecuentes: parestesia, desórdenes extrapiramidales,

hipertonía, temblor, afasia, hipoestesia, coordinación anormal, hemiplejia, hiperquinesia, contracciones musculares involuntarias, estupor, hemorragia cerebral, neuralgia, ptosis, neuropatía.

- Sistema gastrointestinal: Infrecuentes: gastroenteritis, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, esofágica.

- Desórdenes hemáticos y linfáticos: Frecuente: anemia. Infrecuente: leucopenia. - Desórdenes metabólicos y nutricionales: Frecuentes: incremento en la fosfatasa alcalina, disminución

de peso. Infrecuente: deshidratación, hiponatremia, agravación de diabetes mellitus.

- Desórdenes psiquiátricos: Frecuentes: agresividad. Infrecuente: Delusiones, desórdenes de personalidad, labilidad emocional, nerviosismo, desórdenes del sueño, incremento de la libido, psicosis,

amnesia, apatía, reacciones paranoides, pensamiento anormal, llanto anormal, incremento de apetito, delirio, despersonalización, neurosis, intento de suicidio.

- Sistema respiratorio: Frecuente: neumonía. Infrecuentes: apnea, asma, hemoptisis. - Piel y fanegas: Frecuentes: cataratas, conjuntivitis. Infrecuente: degeneración macular, disminución de

la agudeza visual, disminución de la audición, acúfenos, blefaritis, visión borrosa, opacidad corneal, glaucoma, hemorragia conjuntival, dolor ocular, hemorragia retinal, xeroftalmia, diplopía, lagrimeo

anormal, miopatía, desprendimiento de retina.

- Sistema urinario: Frecuentes: polaquiuria. Infrecuente: Disuria, hematuria, retención urinaria.

Sobredosificación: En un caso documentado de sobredosis de hasta 400 mg de memantina el paciente experimentó inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia. El

paciente se recobró sin secuelas permanentes. Como en todo caso de sobredosis deben ser utilizadas medidas de soporte general y el tratamiento debe

ser sintomático. La liberación de memantina se puede incrementar mediante la acidificación de la orina.