Manual Practico Para El Empleo Clinico Del Dimero

Siemens Healthcare Diagnostics, S.L. Luis Muntadas, 5, 4. planta08940 Cornell de Llobregat (Barcelona)

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Manual prctico para el empleo clnico del Dmero D

Con la colaboracin de

Obra auspiciada por la Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia

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Manual prctico para el empleo

clnico del Dmero D

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Coordinador: Dr. Jos A. Pramo

Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona

Autores: Dr. Carlos Aguilar

Servicio de Hematologa. Hospital General Santa Brbara. Soria

Dr. Ramn LecumberriServicio de Hematologa.

Clnica Universidad de Navarra. Pamplona

Dra. M. Jos PalomaServicio de Hematologa.

Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona

Dr. Joan Carles Reverter

Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clnic. Barcelona


5NDICE DE CAPTULOS

Qu es y cmo se mide el Dmero D? .............................. 7C. Aguilar

Utilidad del Dmero D en la exclusin de TEV en urgencias ..................................................................... 21J.C. Reverter

Utilidad del Dmero D en el diagnstico de CID ............... 37J. A. Pramo

Es til el Dmero D para predecir la recurrencia de TEV? ............................................................................. 47J.C. Reverter

Dmero D y TEV en la gestacin ........................................ 59M.J. Paloma

Utilidad del Dmero D en pacientes con cncer ............... 73R. Lecumberri

Otras posibles utilidades del Dmero D ............................ 87J. A. Pramo


7Qu es y cmo se mide el Dmero D?

Dr. Carlos Aguilar Servicio de Hematologa. Hospital General Santa Brbara. Soria

El Dmero D (DD) ha sido uno de los parmetros de la hemostasia que ms inters ha despertado durante la ltima dcada, especial-mente debido su papel en los algoritmos de diagnstico no invasivo del tromboembolismo venoso (TEV) y para el que ms aplicaciones clnicas se han investigado. Sin embargo, la experiencia en el uso de este marcador hemosttico pone de mani esto que su empleo e interpretacin no siempre son correctos por parte de los clnicos y que existe una tendencia a un uso excesivo del mismo que, con frecuencia, conduce a la realizacin de pruebas diagnsticas de imagen que podran ser evitadas.

Origen de la molcula de dmero D

El DD es una molcula de pequeo tamao (182 kDa) que procede de la degradacin de la brina estabilizada. Su vida media es de unas 8 horas y su principal va de eliminacin es la renal, contribu-yendo tambin a la misma el sistema mononuclear fagoctico.

Formacin de la molcula de brina (Fibrinognesis)

La molcula de bringeno posee un dominio E central y dos do-minios D laterales (Figura 1). Por accin de la trombina se liberan dos pequeos pptidos llamados brinopptidos A y B, dando lugar a los monmeros solubles de brina. La unin en paralelo de los dominios D y E de dos de los mencionados monmeros da lugar a la


8Figura 1. Estructura de la molcula de bringeno (izda.). Proceso de formacin de la brina estabilizada (dcha.).


9formacin de dmeros de brina que, a continuacin, se unen entre s longitudinalmente de modo no covalente por medio de sus domi-nios D dando lugar al polmero de brina (Fig.1). El proceso hemos-ttico tiene como paso nal la accin del factor XIII activado por la trombina sobre este polmero, mediante la cual se transforman en covalentes los enlaces entre los dominios D de dmeros adyacentes de brina, estabilizando la misma; la molcula resultante forma el cogulo en s tal y como lo conocemos.

Proceso de la brinolisis

Una vez formado dicho cogulo, comienza a actuar el sistema bri-noltico, por medio de la plasmina, la cual lleva a cabo una escisin no sistemtica (aleatoria) de las molculas de brina estabilizada a nivel de las uniones no covalentes entre los dominios D y E de los monmeros originales de brina, pero respetando las uniones covalentes existentes entre los dominios D de molculas (monme-ros) adyacentes de brina (Fig. 2) .El DD es junto al fragmento E el producto nal de este proceso de degradacin de la brina estabilizada (por lo que se produce la ele-vacin de los mismos durante la fase aguda de fenmenos tromb-ticos), pero existen otros productos intermedios de mayor tamao que se producen como consecuencia de este proceso, como son los denominados genricamente oligmeros X (que pueden variar en tamao) y que incluyen fragmentos como los DY/YD o D-D/E to-dos los cuales incluyen en su molcula el fragmento DD (Fig. 3); de hecho, la molcula de DD libre representa una minora dentro del total de antgeno DD existente en plasma. La composicin de los distintos fragmentos mencionados vara en virtud de cada individuo y de cada circunstancia clnica, dado que como hemos mencionado anteriormente este proceso no sigue un patrn establecido de for-ma homognea.Por tanto, el DD se genera exclusivamente a partir de la degrada-cin de la brina estabilizada, mientras que los PDFs (productos de degradacin del bringeno) se originan tanto a partir de la degra-


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Figura 2. Esquema global de la brinognesis y brinolisis (Adapta-do de Bockenstead P. N Engl J Med 2003;349:1203-04)


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Figura 3. Productos resultantes de la degradacin de la brina esta-bilizada (arriba) y del bringeno (abajo).


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dacin del bringeno como de la brina no estabilizada; estos l-timos originan fragmentos D monomricos, pero nunca DD. Es por ello que el DD constituye un marcador espec co de la actividad brinoltica en procesos que producen una excesiva formacin de brina, aun sin ser de naturaleza trombtica (Tabla 1). En indivi-duos sanos un 2-3% del bringeno plasmtico se convierte de mo-do siolgico en brina estabilizada, existiendo un equilibrio en el proceso descrito, que es necesario para mantener la integridad del sistema vascular, y que se re eja en unos niveles plasmticos bajos de DD (generalmente inferiores a 250 ng/mL).Se pueden producir tambin fragmentos de este tipo como conse-cuencia de la accin de elastasas de los neutr los y de metalopro-teasas, los cuales pueden dar reacciones cruzadas en las tcnicas de determinacin del DD en cuadros in amatorios agudos o cr-nicos.Por tanto, una elevacin de los niveles de DD por encima de los niveles siolgicos no es espec co ni necesariamente sinnimo de la existencia de un proceso trombtico, sino que deben valorarse las circunstancias clnicas que concurren en cada paciente antes de interpretar un resultado anormal de DD.

Aspectos preanalticos de la determinacin del DD

Tipos de muestras necesarias

Para la determinacin de los niveles de DD se emplean muestras estndar de plasma pobre en plaquetas anticoagulado con una so-lucin de citrato. Pueden tambin emplearse muestras anticoagula-das con heparina de litio en analizadores bioqumicos, si bien esta alternativa no existe en la inmensa mayora de laboratorios. Los re-sultados obtenidos por este ltimo mtodo son en torno a un 20% ms altos (factor de correccin 1.2), debido fundamentalmente al efecto dilucional ejercido por la solucin de citrato.


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Tabla 1. Condiciones clnicas no trombticas que cursan con

niveles elevados de DD

Coagulopata de consumo

Sepsis

Embarazo normal y complicado

Arteriopata perifrica

Tratamiento brinoltico

Anemia drepanoctica (crisis)

Hemorragia subaracnoidea

Recin nacidos

Ancianos

Neoplasias malignas

Ciruga mayor

Hepatopata crnica

Nefropata crnica

Insu ciencia cardaca

Traumatismos

Inmovilizacin prolongada

Arteriosclerosis avanzada


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Efecto de la calidad de la muestra

Las muestras defectuosamente extradas pueden presentar peque-os cogulos o activacin del sistema hemosttico que se traducen en falsas elevaciones de los niveles de DD.

Efecto del tiempo transcurrido desde la extraccin

La molcula de DD posee una marcada estabilidad lo que hace posible que muestras conservadas a temperatura ambiente durante perodos que oscilan entre las 16 y las 24 horas no sufran oscilaciones en la medicin de los niveles de DD que supere el 10%. Esto posibilita la to-tal abilidad de los resultados obtenidos en muestras transportadas desde centros perifricos al laboratorio. El transporte neumtico de las muestras tampoco modi ca los resultados en relacin al manual.

Tcnicas diagnsticas para la determinacin del DD

La medida de los niveles de DD ha sido posible gracias al desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos frente al fragmento DD pu-ri cado; de hecho, como veremos, todas las tcnicas de determina-cin del DD existentes son de tipo inmunolgico. Los anticuerpos frente al DD reaccionan no slo frente a la molcula de DD libre procedente de la brina estabilizada, sino frente a todos aquellos fragmentos intermedios de degradacin de la misma e incluso la propia brina completa, que contienen en su estructura el DD. Por este motivo algunos autores han sealado que el DD es, en reali-dad, un excelente indicador global de todo el proceso de recambio de la brina que incluye desde su gnesis hasta su degradacin, he-cho en el que radica la exquisita sensibilidad de este antgeno en la identi cacin de pacientes que experimentan procesos tromboem-blicos o una activacin del sistema hemosttico. El tamao o peso molecular de los fragmentos intermedios menciona-dos es muy variable, oscilando entre unos 200 kD y 2000 kD. La com-posicin de la mezcla de fragmentos de distintos tamaos derivados


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de la brina que existe en un plasma determinado es variable en mues-tras de un mismo paciente tomadas en distintos momentos evolutivos y tambin en diferentes circunstancias clnicas. As, por ejemplo, las muestras de pacientes con coagulopatas de consumo exhiben, en general, una mayor proporcin de fragmentos de elevado peso mo-lecular. La reactividad variable del anticuerpo empleado en la tcnica diagnstica frente a fragmentos de alto o bajo peso molecular es una de las principales razones de discrepancia entre tcnicas distintas.Otro aspecto a considerar es el grado de reaccin cruzada de los anti-cuerpos frente a fragmentos de degradacin del bringeno; un me-nor grado de reaccin cruzada se traduce en resultados ms ables.

Caractersticas de una tcnica ideal de medida del DD

De un modo somero las caractersticas que deben exigirse a una tcnica diagnstica de DD para su implantacin, fundamentalmen-te en el laboratorio de Urgencias hospitalario son las siguientes: Que ofrezca resultados cuantitativos Que sea capaz de obtener resultados dentro de un alto rango de valores Que posea la menor reactividad cruzada posible con los PDFs Que proporcione resultados en pocos minutos Que est disponible las 24 horas del da y permita la medida de muestras aisladas Que haya sido evaluada en estudios clnicos publicados e ideal-mente dentro del hospital en el cual se aplican.

Unidades de medida del DD

Los niveles plasmticos de DD pueden expresarse en unidades equi-valentes de bringeno (FEU) o, ms habitualmente, en g/L o ng/mL, segn se empleen como calibrador bringeno puri cado a partir del cual se obtiene un cogulo de brina degradado por plas-mina en condiciones controladas o fragmentos de DD puri cados. La equivalencia entre ambas es de 2 FEU por cada g/L.


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Punto de corte empleado

El punto de corte ms comnmente utilizado y validado para la ex-clusin de la TEV es de 500 ng/mL ( 0,5 g/L), si bien es motivo de discusin la conveniencia de emplear distintos puntos de corte en pacientes de diferentes edades y caractersticas clnicas, as como en las diversas indicaciones de empleo del DD. Este punto de corte no representa el lmite superior de la normalidad en poblacin sana.

Principales tcnicas diagnsticas

Existen diversos tipos de tcnicas para la medida de los niveles de DD que di eren fundamentalmente en aspectos como el tipo de an-ticuerpos monoclonales o de calibradores que emplean. La compa-racin entre las diversas tcnicas existentes es complicada debido a la difcil estandarizacin de la tcnica; no obstante, la correlacin entre los resultados de tcnicas distintas pertenecientes al mismo grupo es elevada.En su principal utilidad clnica ya mencionada el mayor valor de una tcnica diagnstica de DD radica en su elevada sensibilidad, si bien sta se asocia generalmente a una baja especi cidad. De esta ma-nera se evitar la prdida diagnstica de episodios de TEV a cambio de una tasa elevada de falsos positivos que conduce a la realizacin de tcnicas diagnsticas de imagen. El poder excluyente es mayor en grupos de pacientes con baja prevalencia de TEV (baja probabili-dad clnica de la misma). Se estima que cada 2% de descenso de la sensibilidad se asociara a una muerte por cada 1000 sospechas de TEP y que seran deseables tcnicas diagnsticas cuyo valor predic-tivo negativo (VPN) fuera superior al 98%.Los principales grupos de tcnicas diagnsticas empleadas en la ac-tualidad as como su valor diagnstico se resumen a continuacin:

1. Tcnicas de enzimoinmunoensayo (ELISA)Se trata de tcnicas de muy alta sensibilidad y valor diagnstico, pero no aptas para un laboratorio de urgencias por precisar varias horas para su realizacin y de la agrupacin de lotes que incluyan


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varias muestras. Tradicionalmente han constituido el patrn de comparacin de otros mtodos. Su sensibilidad y especi cidad oscilan entre un 96-100% y un 40-45% respectivamente segn estudios.

2. Tcnicas de enzimoinmunoensayo con uorescencia (ELISA rpido)

Se trata de modi caciones del mtodo ELISA que aaden un paso nal de deteccin por inmuno uorescencia. Su valor diagnstico es prcticamente idntico al de la tcnica ELISA, pero con la ventaja de que pueden analizarse muestras de modo individual y ms rpido que con el ELISA (unos 15 minutos). La necesidad de analizadores espec cos para esta tcnica es quiz un pequeo inconveniente.

3. Tcnicas de inmunoturbidimetra (aglutinacin en partculas de ltex)

Se basan en la aglutinacin entre el DD presente en la muestra y partculas de ltex recubiertas de anticuerpos monoclonales frente al mismo, la cual se traduce en cambios en la densidad ptica de la muestra. Son las tcnicas ms empleadas en la actualidad debido a que poseen una excelente sensibilidad y una elevada correlacin con las tcnicas de ELISA, que se une a otra serie de ventajas como son su rapidez (unos 7-10 minutos), la posibilidad de analizar mues-tras individualmente y su adaptabilidad a los diferentes coagul-metros empleados rutinariamente en los laboratorios de Urgencias. La menor reproducibilidad de sus resultados se produce en valores cercanos al punto de corte de la tcnica. Los valores de sensibilidad y especi cidad esperables para este grupo de tcnicas oscilan entre un 96%-99,5% y 35-40% respectivamente.

4. Tcnicas de aglutinacin en sangre totalConstituyen tcnicas que ofrecen resultados rpidos (menos de 5 minutos) aunque cualitativos, a pie de cama (forman parte del grupo de tcnicas conocidas como point of care) y que no preci-san ms que la obtencin de una muestra de sangre capilar; la ms conocida es SimpliRED (AGEN Biomedical). Poseen menor sensibi-


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lidad (75-85%) aunque mayor especi cidad (65-75%) que el resto de tcnicas descritas, si bien su VPN se ha demostrado su ciente en pacientes incluidos en los grupos de menor probabilidad clnica, lo cual podra permitir la exclusin con su ciente abilidad del TEV fuera del mbito hospitalario (por ejemplo en Atencin Primaria) en pacientes de estas caractersticas. Recientemente se ha desarrollado una tcnica de inmunocromato-grafa que puede llevarse a cabo con sangre total o plasma, tam-bin cualitativa y de caractersticas similares a SimpliRED cuyo va-lor diagnstico es algo mayor que el de sta (Clearview Simplify D-dimer; AGEN Biomedical).

Factores clnicos que pueden modi car el valor diagnstico del DD

Como ya comentamos con anterioridad un resultado de DD debe ser valorado dentro de un contexto clnico; de hecho, existen deter-minadas caractersticas de los pacientes que pueden reducir el valor diagnstico que se otorga a este parmetro dentro del contexto de la exclusin del TEV: Edad: Los niveles de DD tienden a aumentar con la edad, por lo que la especi cidad y, por tanto, la utilidad clnica de la prueba (su poder de exclusin) disminuyen paralelamente al envejecimiento. Se considera que por encima de los 80 aos de edad el coste e -cacia del DD no aconseja su uso rutinario. Se ha planteado el esta-blecimiento de puntos de corte diferentes para distintos grupos de edad, pero ste no se ha generalizado. Comorbilidades: El DD es habitualmente positivo y, por tanto, poco til para la exclusin del TEV en pacientes ingresados o con alguna de las patologas recogidas en la tabla 1. Duracin de los sntomas: Los niveles de DD disminuyen con el paso de los das desde la aparicin de los sntomas de sospecha de TEV, de modo que pasados 10-14 das dichos niveles son menos de un 25% de los iniciales. Localizacin del trombo: El factor ms determinante en relacin


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con la localizacin del trombo es realmente su tamao. As, aque-llos pacientes con TVP de localizacin distal o TEP subsegmentarios muestran una mayor probabilidad de presentar resultados falsa-mente negativos. Tratamientos anticoagulantes: El tratamiento con anticoagulan-tes orales o HBPM a dosis teraputicas reducen la formacin de -brina y, por ende, los niveles de DD. Por este motivo, en los escasos pacientes anticoagulados con sospecha de TEV no deben solicitarse los valores del DD, sino directamente las pruebas de imagen que puedan considerarse apropiadas.

Conclusin

El DD procede de la degradacin de la brina polimerizada, por lo que constituye un marcador de especial inters en situaciones clnicas asociadas con trombosis. En la actualidad existen tcnicas inmunolgicas estandarizadas que muestran elevada sensibilidad. Para su determinacin deben considerarse variables preanalticas, tipo de reactivo y autoanalizador empleados y rangos de referen-cia establecidos por cada laboratorio. El resultado del DD debe ser valorado dentro del contexto clnico y de las caractersticas del paciente.

Referencias

Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood 2009; 113: 2878-2887.Demp e CE. Use of D-dimer assays in the diagnosis of venous thrombosis. Sem Thromb Haemost 2000; 26: 631-641.Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AWS, Bller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PMM. Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thrombo-embolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2006; 5: 296-304.Keeling DM, Mackie IJ, Moody A, Watson HG on behalf of the Haemostasis and Thrombosis task Force of the British Committee for Standards in Haema-tology. The diagnosis of deep vein thrombosis in symptomatic outpatients


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and the potential for clinical assessment and D-dimer assays to reduce the need for diagnostic imaging. Br J Haematol 2004; 124: 15-25.Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghall WA, Brant R et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic review. Ann Intern Med 2004; 140: 589-602.Righini M, Perrier A, de Moerloose P, Bounameaux H. D-dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059-1071.


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Utilidad del Dmero D en la exclusin del tromboembolismo venoso en urgencias

Joan Carles Reverter Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clnic. Barcelona

La incidencia de tromboembolismo venoso (TEV), tanto trombosis venosa profunda (VP) como tromboembolismo pulmonar (TEP) es de 1/1.000/ao, pero como la capacidad de diagnosticarlo es limi-tada, se estima que la incidencia real puede ser de ms del doble. Se ha visto que los niveles plasmticos de Dmero D (DD) estn ele-vados tanto en la TVP como en el TEP, por lo que en los ltimos aos se ha incorporado al proceso diagnstico del TEV, con el n de reducir la necesidad de las exploraciones de imagen. Los servicios de urgencias son quiz el lugar donde su rentabilidad diagnstica es mayor. Sin embargo, existen discrepancias sobre la utilidad del DD como mtodo de cribado en poblaciones de alta prevalencia de TEV y con co-morbilidades asociadas (cncer, sepsis, o ciruga reciente). El TEP y la TVP deben considerarse parte de un mismo proceso -siopatolgico, dado que el 90% de los TEP se originan en el sistema venoso de las extremidades inferiores u en otros orgenes venosos como la cava inferior, el sistema venoso plvico profundo, las venas renales y las venas axilares. Sin embargo, en este texto los tratare-mos por separado por tener unas caractersticas distintas el DD en sus circuitos de diagnstico en urgencias.La utilidad de la medicin del DD en el TEV tiene dos frentes: pri-mero el cribado en el diagnstico, aspecto con evidencia cient ca


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importante y, segundo, el pronstico de recidiva de la TVP y el TEP, que se ha descrito ms recientemente y est todava pendiente de con rmacin. La determinacin de DD es especialmente importante en el mbito de las urgencias en el que puede ser difcil disponer de las pruebas diagnsticas complejas necesarias para el diagnstico. Los estudios acerca de su poder como marcador analtico del TEV concluyen que es una prueba de elevada sensibilidad (98-100%) y baja especi ci-dad (35-39%). Si esto se combina con una baja probabilidad clnica pre-test, el valor predictivo negativo puede llegar a ser del 99,5%. Aunque la presencia de DD elevado es positiva en la gran mayora de TEV, no solamente sucede en estas entidades. As numerosas situaciones clnicas tambin pueden cursar con niveles aumenta-dos, como sepsis, neoplasias, ciruga reciente, politraumatismos, isquemia arterial perifrica e ictus isqumico. Por ello, el DD es un marcador sensible, pero no espec co de TEV y su valor real reside en un resultado negativo que sugiere baja probabilidad del mismo. Sin embargo, un resultado positivo (niveles elevados), por su baja especi cidad, no tiene valor con rmatorio. Por lo tanto, esta prue-ba cobra su valor cuando el valor predictivo negativo es mximo, es decir cuando se realiza en una poblacin en que coexista una baja probabilidad clnica de TEV (determinada mediante diferentes es-calas como la de Wells o la de Ginebra) y un DD normal (negativo). De este modo, su alto valor predictivo negativo puede evitar la rea-lizacin de ms pruebas diagnsticas para concluir con un amplio margen de seguridad que el paciente no presenta una TVP o un TEP (

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de inters (rapidez o precio). Por ello, es muy importante conocer la tcnica y sus caractersticas que se emplea en el laboratorio clnico que atiende a urgencias.El punto de corte habitual para el DD en la exclusin del TEV es de 500 ng/mL, aunque algunos mtodos analticos lo calculan en uni-dades que tienen otros puntos de corte ptimos. Un valor inferior contribuye a descartar el TEV.

Diagnstico de la Trombosis Venosa Profunda (TVP)

Uno de los problemas en el anlisis de los diversos trabajos sobre el valor del DD en la exclusin de la TVP es la gran heterogeneidad de la poblacin estudiada. De los estudios realizados se deriva que en los pacientes con sntomas sugestivos de TVP se debera determi-nar primero la probabilidad clnica segn el modelo de riesgo Wells (Tabla 1) u otros modelos validados. Para ello es necesaria una co-rrecta historia clnica y un examen fsico preciso y detallado. En los ltimos aos han aparecido diferentes modelos clnicos predictivos de TVP; el ms empleado es el de Wells que aunque es muy til para el diagnstico de TVP proximal lo es menos para TVP distal y pierde validez en embarazadas, pacientes anticoagulados, o con TVP previa, pacientes con evolucin clnica de ms de 60 das o en amputados de una pierna. Landefeld comunic en 1990 el primer estudio que estrati caba en tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto) la probabilidad de la presencia de una TVP proximal a partir de un modelo clnico. Poste-riormente, Nypaver public que la concurrencia de tres predictores clnicos (ausencia de neoplasia, duracin de los sntomas >7 das y diferencia de la circunferencia del muslo

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Tabla 1. Escala de Wells para grupos de riesgo de TVP

Puntos

Cncer activo (tratamiento en curso o ltimos

6 meses o paliativo)

1

Parlisis, paresia o inmovilizacin reciente con frula

de yeso en pierna

1

Inmovilizacin reciente > 3 das o ciruga mayor en

ltimas 12 semanas

1

Hiperestesia a lo largo del sistema venoso profundo 1

Hinchazn de toda la pierna 1

Edema en pantorrilla (>3 cm que en la pierna

contralateral, medido 10 cm. por debajo de la

tuberosidad tibial)

1

Edema con fvea en la pierna sintomtica 1

Venas super ciales colaterales (no varicosas) 1

Trombosis venosa profunda previa 1

Diagnostico alternativo igual o ms probable que TVP 2

TVP Probable puntuacin 2 puntos

TVP Improbable puntuacin < 2 puntos

En los pacientes con sntomas en ambas piernas, se utiliza

la extremidad ms sintomtica


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tores clnicos y la plausibilidad o no de un diagnstico alternativo clasi ca a los pacientes en tres grupos en funcin de la probabilidad (baja, moderada o alta) de padecer una TVP. En 2003 se modi ca-ron algunas variables, con lo que el modelo qued compuesto por 10 predictores clnicos e inmediatamente se public una versin simpli cada (Tabla 1). A partir del modelo de Wells o con enfoques diferentes, se han desarrollado otros modelos para ser empleados en el diagnstico de la TVP en urgencias (Tabla 2). Estos modelos en su mayora han tenido un escaso impacto en la prctica clnica habitual y en la literatura cient ca, aunque no resultan malos pre-dictores.La combinacin de un modelo de valoracin objetiva del riesgo de TVP junto con la determinacin del DD ha mostrado un alto valor para descartar TVP (>99,5%). Para ello se ha utilizado la combina-cin de una baja probabilidad (obtenida tras la estrati cacin con un modelo clnico de riesgo) y un resultado negativo del DD. Ade-ms, se han seguido de forma prospectiva a numerosos pacientes a los que se les ha descartado de este modo el diagnstico de TVP sin realizar una prueba de imagen. El porcentaje de casos de TVP en los pacientes sometidos a esta estrategia ha oscilado a lo largo del tiempo entre el 0 y el 1,4%.Tras evaluar la prediccin clnica de grupo de riesgo, se debe reali-zar la determinacin del DD siguiendo la estrategia marcada en los algoritmos diagnsticos (Figura 1). Una puntuacin clnica de bajo riesgo y un DD negativo son criterios su cientes para excluir TVP sin necesidad de realizar una ecografa. En opinin de algunos autores, aunque no est establecido an, los grupos de bajo y de moderado riesgo tienden a comportarse de igual modo ante DD no aumentado, de modo que podran tratarse conjuntamente para descartar TVP en todos ellos. Sin embargo, los pacientes de alta probabilidad clnica, independientemente del resultado, precisarn siempre que se rea-lice una prueba no invasiva que con rme o descarte el diagnstico.La mayora de los pacientes referidos para diagnstico de una posi-ble TVP son ambulatorios. Entre ellos un porcentaje no despreciable


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Tabla 2. Evaluacin de varios sistemas de escala de riesgo

clnica en TVP

Modelo Clnico Criterio Utilizado Pacientes

Excluidos

Hamilton Improbable y

dmero D

35%

Janes y Ashford Bajo riesgo y

dmero D

25%

Lennox Bajo riesgo y

dmero D

40%

Oudega Muy bajo riesgo 35%

Wells (primer modelo) Baja probabilidad y

dmero D

35%

Wells (de 9 predictores) Baja probabilidad y

dmero D

40%

Wells (de 10 predictores) Baja probabilidad y

dmero D

25%

Wells (de 10 predictores

simpli cado)

Improbable y

dmero D

35%


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Sospecha de TVP

Escala de WellsProbabilidad baja

si

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cumple criterios de bajo riesgo y por tanto los algoritmos de deci-sin que incluyen el DD pueden evitar exploraciones innecesarias. En el caso de la TVP en los pacientes hospitalizados, la incidencia de TVP es considerable estimndose en un 1,3%, por lo que el em-pleo de la estrategia con una escala clnica y DD para evitar explo-raciones de imagen se ve di cultada; adems, en ellos el DD est aumentado en razn de sus co-morbilidades. Asimismo, su empleo para la exclusin de TEV tiene matices propios en otras poblaciones como ancianos, pacientes con cncer, embarazadas, pacientes con trombosis previas, pacientes con trombos pequeos, aquellos con larga duracin de los sntomas y los que reciben tratamiento anti-coagulante. La especi cidad y la utilidad clnica de la medicin del DD disminu-yen al aumentar la edad de los pacientes. La capacidad de descartar una TVP sin exploraciones complementarias merced al valor normal del DD pasa de 65% en los menores de 40 aos a solamente un 5% en los mayores de 80 aos, siendo a partir de esta edad la determi-nacin no coste-efectiva. Para tratar de solventarlo, algunos autores han propuesto aumentar para los ancianos el lmite de normalidad, pero no hay an su ciente informacin ni consenso en este punto.En el caso de los pacientes con TEV previo, la rentabilidad de la de-terminacin se reduce aproximadamente a la mitad, independien-temente de la edad, la presencia de cncer o la ciruga reciente. Sin embargo, en esta situacin clnica el hallazgo de un DD normal conserva su valor aunque con un coste-e cacia menor.La cantidad de DD es proporcional al tamao del trombo formado. Por ello no es de extraar que los pacientes con trombos de pe-queo tamao tiendan a presentar ms valores en el lmite. As, las trombosis distales, infrapoplteas, y tambin los TEP subsegmenta-rios, bajan el valor predictivo negativo del 96% en las TVP proxima-les al 84% en las distales. Tampoco resulta til en la evaluacin de las trombosis super ciales.Hay una relacin inversa entre el tiempo transcurrido desde la trombosis y los valores de DD. Los niveles ms altos se mantienen


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por unos 7 das tras la TVP, cayendo a un 25% del mximo en la 2 semana y despus continan disminuyendo. Por tanto, los pacien-tes que presentan manifestaciones clnicas desde un largo tiempo antes de la visita, dos semanas o ms, pueden dar falsos negativos por lo que deberan ser excluidos de estos algoritmos diagnsticos.El tratamiento anticoagulante tambin disminuye los niveles de DD, tanto si se realiza con heparina como con cumarnicos. En estas condiciones existe un riesgo de considerar falsos negativos al apli-car los algoritmos. Por esta razn, o no debe realizarse la determina-cin, o hay que ser muy cautelosos en su interpretacin.

Diagnstico del embolismo pulmonar (TEP)

El diagnstico del TEP constituye un desafo en el mbito de ur-gencias, que es donde usualmente debe realizarse e iniciar el tra-tamiento. Debido a su potencial gravedad, su deteccin debe ser lo ms precoz posible para instaurar el tratamiento antes de que aparezcan nuevas embolizaciones. Clnicamente suele tratarse de un paciente con dolor torcico a veces poco claro o con disnea inex-plicable. Si no puede descartarse el TEP con los datos clnicos y las pruebas complementarias habituales, debern realizarse pruebas diagnsticas complejas y costosas. El diagnstico diferencial es dif-cil, porque muchas entidades mimetizan la clnica de TEP no tenien-do sntomas ni signos patognomnicos (Tabla 3). Adems, hasta en un 40-50% de los casos el TEP es asintomtico, tanto entre los pacientes con clnica de TVP proximal como en aquellos en los que el TEP se descubre en el estudio necrpsico, donde puede ser un hallazgo inesperado en hasta el 70% de las veces. La determinacin del DD en el contexto de un algoritmo diagnstico puede ser de gran utilidad en urgencias. Su gran sensibilidad y valor predictivo negativo la hacen til para descartar de manera razonable el TEP especialmente en un contexto clnico de baja probabilidad. Por ello se ha intentado llevar a cabo valoraciones clnicas que asignen a cada caso con sospecha TEP una probabilidad del mismo. Los es-


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Tabla 3. Frecuencia de sntomas y signos de los pacientes

con TEP con rmados y de los que se descart el mismo

Sintomas y signos TEP No TEP

Disnea 85% 60%

Dolor Torcico Pleurtico 60% 45%

Taquipnea >20/min. 85% 75%

Flebitis 30% 10%

Taquicardia >100/min. 25% 25%

Tos 25% 25%

Hemoptisis 20% 7%

Dolor Torcico Subesternal 15% 10%

Sncope 15% 11%

Fiebre 10% 15%

Cianosis 10% 10%


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tudios PIOPED y PISAPED fueron pioneros en ello. Posteriormente han aparecido otros modelos como el de Ginebra, que inicialmente inclua parmetros radiolgicos y de la gasometra, siendo modi -cado posteriormente a nicamente parmetros clnicos. Esta escala de Ginebra es muy utilizada en el contexto de sospecha de TEP (Ta-bla 4). La cuanti cacin del DD es de similar interpretacin que en la TVP, es decir nicamente tiene valor predictivo negativo. El primer algoritmo diagnstico de TEP que inclua el DD y la gam-magrafa V/Q fue el de Kearon en el que descarta el TEP en los casos de baja probabilidad con DD normal, y a los de media y alta proba-bilidad y a los de baja probabilidad con DD elevado se les practica una gammagrafa V/Q que, si es normal, descarta el TEP, con un valor predictivo negativo del 99%. Wells obtuvo valores predictivos similares con criterios de estrati cacin y un algoritmo similar al del grupo de Kearon. El algoritmo de Perrier utiliza la escala de Gi-nebra para la valoracin clnica y muestra una buena capacidad de discriminacin empleando el dmero D como prueba inicial. Actual-mente no hay consenso en cual ha de ser el algoritmo diagnstico a emplear en el caso de sospecha de TEP, pero una propuesta muy reciente (Agnelli, 2010) es la que se re eja en la gura 2. Como puede verse en el mismo, la determinacin del DD se incluye en un algoritmo algo ms complicado que el de la TVP. Para mejorar los resultados predictivos del DD en el TEP, se ha suge-rido que podra elevarse el punto de corte diagnstico pasando a ser de 2000 ng/mL en vez de los habituales 500 ng/mL. Se ha publicado con respecto a ello que con el empleo de este valor de punto de corte pueden obtenerse odds ratio de 6,9, independientemente del grupo asignado en la valoracin clnica. Otros autores han sugerido elevar el punto de corte a 4000 ng/mL. Sin embargo, hasta ahora estas opciones no han sido prcticamente consideradas.

Limitaciones

Aunque no sea en realidad una limitacin en s misma, lo primero


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Tabla 4. Escala de Ginebra modi cada para

grupos de riesgo de TEP

Puntos

Edad > 65 +1

Tromboembolismo prvio (TVP o TEP) +3

Ciruga o fractura 95

+3

+5

Dolor a la palpacin en sistema venoso profundo

y edema unilateral

+4

Probabilidad clnica

Baja 0-3

Intermedia 4-10

Alta >11


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Sospecha de TEP

Valoracin clnica

Estabilidadhemodinmica

Inestabilidadhemodinmica

Probabilidadalta

Probabilidad bajao moderada

Enfermono crtico

Enfermocrtico

Dmero D Posibilidadde TAC

Noposibilidad

de TAC

Normal ElevadoTAC

helicoidal

No TEP NormalTEP

confirmado

Eco-cardiografa

Disfuncinventricular

Nodisfuncinventricular

Evaluar otrodiagnstico

Agnelli G. N Engl J Med 2010.

Figura 2. Algoritmo diagnstico para TEP.


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que hay que destacar es que el DD es til para descartar la enferme-dad tromboemblica pero no lo es para con rmar su presencia.Un inconveniente que se puede plantear a los algoritmos clnicos que incluyen el DD como uno de sus factores predictores es el riesgo de causar un incremento sistemtico del gasto diagnstico ante un paciente con sospecha de TVP o de TEP. A este respecto, hay que considerar que la rentabilidad de la determinacin como prueba de exclusin sistemtica siempre va a depender del grupo de riesgo en el que se aplique tras la valoracin clnica por escalas contrastadas. Su coste-e cacia ha sido demostrada en los pacientes con baja pro-babilidad. Sin embargo, los pacientes que corresponden al grupo de alta probabilidad el resultado del DD no aporta ninguna informa-cin que pueda hacer replantear la necesidad de un estudio de ima-gen. Por su parte, en los pacientes con probabilidades intermedias, la actitud que debe seguirse est en cuestin, porque se ha descrito que, con un test bien estandarizado, la probabilidad post-test de este grupo puede continuar siendo su cientemente baja para que la determinacin sea coste-e caz.La modalidad de test realizado para cuanti car el dmero D tambin in uye; hay que considerar adems que no existe, por ahora, un estndar internacional para poder armonizar los resultados entre los diferentes tests. En cualquier caso, a pesar del nivel de corte generalizado de 500 ng/ml, cada centro debe validar su mtodo de determinacin para asegurar el punto de corte y conocer el grado de abilidad.Es muy importante considerar la fase preanaltica en la realizacin del dmero D, que comprende la obtencin y recogida de los espec-menes y su transporte al laboratorio, si ste procede. El DD es espe-cialmente sensible a las condiciones preanalticas y una incorrecta obtencin de la muestra o un de ciente transporte pueden causar resultados errneos.Por otra parte, como se ha apuntado antes, diversas situaciones clnicas inter eren con la validez del DD en la exclusin del TEV. As, tambin puede estar elevado en sepsis, neoplasias, politrauma-


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tismos, ciruga reciente, sndrome coronario agudo, insu ciencia cardaca, ictus isqumico, isquemia arterial perifrica, insu ciencia renal, cirrosis heptica, crisis depranoctica, gestacin y edad avan-zada. En estas situaciones su valor discriminante queda disminuido y puede llegar a desaparecer.Tambin es muy relevante considerar las posibles interferencias analticas en la realizacin del test. La hemlisis, normalmente de-bida a una obtencin y manipulacin incorrecta de la muestra, pue-de originar resultados falsamente positivos. Asimismo, la presen-cia de hipertrigliceridemia y de hiperbilirrubinemia puede causar falsos positivos. Algunas de las interferencias analticas dependen en buena manera del tipo de test empleado. En muchos de ellos, pero no en todos, pueden darse resultados falsamente positivos en pacientes con concentraciones elevadas de factor reumatoide y en algunos con el aumento del marcador tumoral CA-125 del cncer ovrico. La presencia de autoanticuerpos que acten a bajas tem-peraturas (crioaglutininas) puede interferir en los ensayos basados en mtodos de aglutinacin o el plasma claramente lipmico puede dar concentraciones de DD falsamente disminuidas, especialmente en los ensayos de inmuno-turbidimetra.

Conclusiones

El DD es un excelente marcador para la exclusin del TEV (TVP y TEP) cuando aparece en el rango normal. Esta utilidad es exclusiva en pa-cientes de baja probabilidad clnica, por lo que debe incluirse dentro de algoritmos diagnsticos completos (clnica, laboratorio y pruebas de imagen). En ningn caso el DD elevado sirve como prueba con- rmatoria de TEV. Es esencial considerar las posibles limitaciones de la prueba en razn de co-morbilidades o de las caractersticas del paciente, como un tratamiento anticoagulante en curso, o las de la trombosis. La realizacin de la prueba debe hacerse con una meto-dologa bien estandarizada y considerando las posibles interferen-cias de la misma y el requisito de una excelente preanaltica.


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Utilidad del Dmero D en el diagnstico de la coagulacin intravascular diseminada (CID)

Dr. Jos A. Pramo Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona

Qu es la coagulacin intravascular diseminada (CID)?

Es un proceso patolgico que resulta de una activacin y estimula-cin excesiva del sistema de la coagulacin y conlleva una microan-giopata trombtica, por depsito de brina en la microcirculacin y brinolisis secundaria. Ha sido tambin denominada coagulopata de consumo, sndrome de de brinacin y sndrome trombo-hemo-rrgico, si bien CID parece el trmino ms universalmente aceptado.En la CID la estimulacin continuada del sistema hemosttico des-borda la capacidad de control del organismo, lo que conlleva la ge-neracin de cantidades masivas de trombina y plasmina, responsa-bles de las manifestaciones clnicas fundamentales del sndrome, trombosis, hemorragia o ambas.

Cmo se desarrolla la CID?

La CID se produce como consecuencia de una activacin excesiva del mecanismo hemosttico y de la incapacidad de los inhibidores siolgicos de neutralizar la coagulacin. La consecuencia es el de-psito patolgico de brina en la microcirculacin, que causa isque-


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mia tisular y contribuye al desarrollo del fallo multiorgnico (Figura 1). Los glbulos rojos van a quedar atrapados entre las mallas de brina sufriendo ruptura mecnica (esquistocitos), favoreciendo as el desarrollo de una anemia hemoltica microangioptica.El exceso de trombina y subsiguiente depsito de brina favorecen la agregacin plaquetar y el consumo de factores de la coagula-cin. Adems, la excesiva produccin de plasmina en respuesta a la microtrombosis intravascular generalizada degrada el bringe-no, brina y otros factores de coagulacin. La hiper brinolisis y el consumo de factores van a favorecer la aparicin de hemorragias (Figura 1). Durante la brinolisis los cogulos lisados por accin de la plasmina inducen la generacin de PDF y Dmero D (DD), cuya presencia indicara la coexistencia de trombina y plasmina en la cir-culacin.

Causas de CID

Muy diversas condiciones clnicas pueden inducir CID, entre las que se incluyen infecciones, traumatismos severos, neoplasias, compli-caciones obsttricas, y situaciones caracterizadas por destruccin tisular con liberacin de FT y otras citocinas (Tabla 1).Infecciones. Cualquier microorganismo puede potencialmente causar un cuadro de CID. Componentes de numerosos grme-nes activan citocinas como TNF e interleucina-6 induciendo una respuesta in amatoria que desencadena la coagulacin. Es ca-racterstico de la CID asociada a sepsis la presencia de reas de necrosis e infartos en la microcirculacin de la piel (e.j. prpura fulminante).Traumatismos. El politraumatismo, especialmente cuando afecta el tejido cerebral, se asocia frecuentemente con CID. La liberacin de FT por el tejido lesionado y su presencia en la circulacin des-encadena la activacin de la coagulacin. La severidad de la lesin en combinacin con defectos del sistema hemosttico son factores predictivos desfavorables. El politraumatismo se asocia frecuente-


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Fallo multiorgnico Hemorragias

Consumo plaquetas yfactores coagulacin

Depsito de fibrinaPlasmina

PDF y DD

Clulasmononucleares

Citocinasproinflamatorias

Expresin defactor tisular

Alteracin de losmecanismosanticoagulantesnaturales (AC, C, S)

Inhibicin de lafibrinlisis (PAI-1)

Clulas endoteliales

Estmulo

Trombosismicrovascular

Figura 1. Fisiopatologa de la CID y generacin de Dmero D.


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Tabla 1. Causas de CID

Sepsis

Bacterias, virus, parsitos, rickettsias, hongos

Traumatismos

Lesiones en sistema nervioso central, politraumatismos, embo-

lismo graso

Neoplasias

Tumores slidos (especialmente adenocarcinomas metast-

sicos)

Sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos

Complicaciones obsttricas

Embolismo de lquido amnitico

Abruptio placentae

Malformaciones vasculares

Aneurisma aorta abdominal

Hemangioma gigante (sndrome de Kasabach-Merritt)

Reacciones txicas e inmunolgicas

Venenos de serpiente

Reacciones alrgicas severas a frmacos

Rechazo agudo de trasplante

Reaccin hemoltica transfusional

Miscelnea

Shock

Parada cardiaca

Golpe de calor

Insu ciencia heptica grave

Pancreatitis severa


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mente con un estado de shock, con hipoperfusin y acidosis que agravan la CID.Neoplasias. Los tumores slidos, en especial adenocarcinomas me-tastsicos, y hematolgicos se asocian con CID. La expresin de FT por clulas tumorales se ha implicado en el desarrollo del sndrome. La CID asociada a neoplasias tiene las caractersticas de cronicidad, con predominio de la trombosis sobre la hemorragia como forma de presentacin, siendo caracterstico el sndrome de Trousseau (CID crnica compensada y trombosis venosa asociada a adenocar-cinomas). No obstante, la hemorragia puede estar presente como consecuencia de la lisis tumoral secundaria a quimioterapia. Una situacin especial es la leucemia promieloctica aguda (M3), en la que se produce un estado de hiper brinolisis asociado a activacin de la coagulacin. El tratamiento con all-transretinoico induce dife-renciacin de las clulas tumorales y mejora la CID.Complicaciones obsttricas. El embolismo de lquido amnitico, placenta previa, abruptio placentae y feto muerto retenido pueden causar una activacin de la coagulacin que desencadena CID en ms del 50% de las pacientes. El FT procedente del feto muerto re-tenido u originado en la placenta pueden penetrar en la circulacin materna provocando una CID. Si bien el cuadro puede ser muy gra-ve, es generalmente de corta duracin si se corrige completamente la complicacin obsttrica, ya que se trata de pacientes sin altera-ciones previas de la coagulacin o del sistema retculo endotelial que pudieran comprometer el aclaramiento de factores activados.

Formas de presentacin de la CID

Una aproximacin prctica a la CID se basa en categorizar el cuadro clnico dependiendo de su progresin (aguda o crnica), extensin (localizada o sistmica) y manifestaciones (trombosis o hemorra-gia). La CID puede distinguirse en aguda o crnica dependiendo de la rapidez de instauracin y propagacin. Las causas ms frecuentes


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de CID aguda son la sepsis bacteriana y politraumatismos, mientras que la CID crnica es causada por el feto muerto retenido, aneuris-mas de aorta abdominal o sndrome de Trousseau. Ejemplos de CID localizada son el aneurisma de aorta abdominal y el abruptio placentae, mientras que sepsis y quemaduras seran modelos de CID sistmica.Una caracterizacin ulterior de la CID se basara en la manifestacin clnica predominante. Un ejemplo de CID con predominio trombti-co lo constituye el sndrome de Trousseau, mientras que la reaccin hemoltica transfusional (e.j. incompatibilidad ABO) o la leucemia pro-mieloctica constituyen ejemplos de CID con predominio hemorrgico.

Diagnstico de la CID

El diagnstico de CID se basa preferentemente en el cuadro clnico, considerando la historia clnica y los factores desencadenantes y completando con las alteraciones en pruebas espec cas de labo-ratorio.La hemorragia suele ser de presentacin aguda afectando mltiples lugares, siendo frecuente en sitios de puncin venosa o arterial. Petequias y prpura son frecuentes, pudiendo progresar a prpura fulminante, especialmente en la sepsis. La presencia de hemoglo-binuria puede ser un dato sugestivo de hemlisis. A nivel de la mi-crocirculacin, la presencia de trombosis y hemorragias en diversos rganos condicionan isquemia, dao tisular y fallo multiorgnico, que se asocia con un incremento signi cativo de la mortalidad.

Pruebas de laboratorio

No existe una prueba analtica nica que sea su cientemente sensi-ble o espec ca de CID. En cualquier caso, las alteraciones analticas servirn para con rmar la sospecha clnica. En general estas prue-bas pueden dividirse en dos grupos: tests que indican generacin de trombina y aquellos que indican generacin de plasmina.


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La combinacin de una serie de pruebas sencillas suele ser su cien-te para establecer el diagnstico; estas pruebas incluyen recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), bringeno, monmeros de brina, PDF, DD, las ltimas re ejando exceso de produccin de trombina y plas-mina. En base a algunas de estas pruebas, el Comit de Estanda-rizacin de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) ha establecido los criterios para el diagnstico de la CID y elaborado un algoritmo, incluyendo el DD (Tabla 2). El ndice in-ternacional ha demostrado ser un buen predictor de mortalidad en estos pacientes.Recuento de plaquetas. Una trombocitopenia moderada (50-100.000/mm3) es caracterstica de CID, pero no es sensible ni es-pec ca.Tiempos de coagulacin. El consumo de factores de coagulacin conlleva un alargamiento de los tiempos en 50-75% de los casos. Estas alteraciones no suelen corregirse tras mezcla 1:1 con plasma normal, como consecuencia del efecto inhibitorio que ejercen los PDF.Concentracin de bringeno. En 70-80% de los casos, el tiempo de trombina se encuentra prolongado como consecuencia de un descenso de bringeno e incremento de PDF. La concentracin de bringeno puede descender a valores

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Tabla 2. Algoritmo diagnstico de la CID mani esta (ISTH)

1. Valoracin clnica del riesgo

Presenta el paciente una enfermedad probablemente asociada

con CID mani esta?

Continuar algoritmo slo si la respuesta es a rmativa

2. Realizar estudio de coagulacin con pruebas globales:

Recuento de plaquetas, Tiempo de protrombina, Fibringeno

Marcador de generacin de brina: PDF DD

3. Resultados del estudio de coagulacin

Recuento de plaquetas:

(>100 x 109/L = 0;

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de CID. La combinacin de PDF y DD en un paciente con sospecha clnica de CID es casi 100% espec ca de este sndrome. Se ha suge-rido la siguiente puntuacin para incorporar los valores del DD en el algoritmo de la ISTH: 500-100 ng/mL: 1 punto1000-2000 ng/mL: 2 puntos 2000 ng/mL: 3 puntosSin embargo, a la hora de interpretar dichos valores hay que tener en cuenta las comorbilidades asociadas, tales como ciruga reciente, insu ciencia heptica o fallo renal, ya que en estas circunstancias pueden observarse niveles elevados sin CID. Incluso se ha sugerido que pacientes con DD inferiores a 2000 ng/mL no deberan ser diag-nosticados de CID, a menos que exista una clara evidencia clnica.Algunos estudios sugieren que la determinacin de brina soluble en lugar de DD, como marcador de generacin de brina, potencia el valor pronstico de la escala diagnstica de la ISTH. En un estu-dio en 331 pacientes hospitalizados en la UCI, la mortalidad a los 28 das en pacientes con CID franca fue del 35,5% frente a 15,5% en aquellos sin CID franca cuando se emple el DD al diagnstico, mientras que si se utilizaba la brina soluble la mortalidad era del 50% en pacientes con CID y 14,5% sin CID.

Conclusin

El DD constituye una prueba importante para el diagnstico de CID en combinacin con los hallazgos clnicos, formando parte de los algoritmos diagnsticos. Es importante sealar que la evaluacin de las pruebas de laboratorio en la CID debe contemplarse en el con-texto de un proceso dinmico, en el que pueden producirse cam-bios analticos rpidamente, a medida que empeora la situacin cl-nica del paciente, de forma que un incremento del DD puede ser de utilidad para reorientar el tratamiento de la brinolisis secundaria en el contexto de la CID.


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Es til el Dmero D para predecir la recurrencia del tromboembolismo venoso?

Dr. Joan Carles Reverter Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clinic. Barcelona

Tras un episodio de trombosis venosa profunda (TVP) o de trombo-embolismo pulmonar (TEP) la aparicin de recidivas constituye un fenmeno frecuente y grave. Estas recurrencias son raras durante el tratamiento anticoagulante, pero son elevadas tras la suspensin. La incidencia de recurrencia tras nalizar el tratamiento anticoa-gulante de un primer episodio de TVP-TEP se estima en 7-20% en el primer ao y 25% a los 5 aos. De hecho, hasta un 25% de los episodios agudos de tromboembolismo venoso (TEV) son pacien-tes que ya han tenido un primer episodio de TVP o TEP. El riesgo de recurrencia es ms alto en los primeros meses tras suspender la anticoagulacin y luego disminuye progresivamente aunque nunca desaparece del todo, no alcanzndose un nivel normal de riesgo trombtico. Sin embargo, el riesgo de recidiva trombtica no es homogneo y diversos factores clnicos pueden ayudar a predecir la probabilidad de recurrencia. As, los pacientes con factores de riesgo transitorios, como las trombosis post-quirrgicas, son de baja probabilidad de recurrencia (3% durante el primer ao tras la suspensin de la anticoagulacin y 10 % a los 5 aos), mientras que los pacientes con factores de riesgo permanentes, como trombo -lia de alto riesgo o cncer, presentan un riesgo elevado (10% en el primer ao y 30 % a los 5 aos). Adems de esta clasi cacin bsica


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del riesgo de recidivas, diversos estudios han intentado identi car ms factores para predecir el riesgo de retrombosis y poder ajustar de forma individualizada la duracin de la terapia anticoagulante.La importancia de identi car los pacientes con ms alto riesgo de recidivas se debe a que prolongar indiscriminadamente el trata-miento anticoagulante no disminuye signi cativamente el riesgo residual de recurrencia de TEV y, en cambio, aumenta las complica-ciones hemorrgicas, que se mantienen en un 1-4% anual de san-grados mayores. Por ello, debe reservarse el tratamiento inde nido para los pacientes con un riesgo elevado de recurrencia. Varios fac-tores clnicos o de anlisis de imagen, sobre todo la ultrasonografa, se han identi cado como posibles indicadores de mayor probabili-dad de riesgo de recidiva trombtica (Tabla 1). Incluso se han deter-minado scores con la combinacin de varios de ellos para precisar mejor el riesgo. Adems, en los ltimos aos se ha realizado un gran esfuerzo para intentar identi car biomarcadores que puedan ser indicadores del riesgo de recidiva trombtica. Los principales de ellos se recogen en la Tabla 2, entre los que destaca la determina-cin del dmero D (DD).

El dmero D como factor de riesgo de recidiva trombtica

El DD ha sido el biomarcador ms estudiado para evaluar el riesgo de recidiva de TEV. Posiblemente la razn inicial de su eleccin fue la consideracin de su alto valor predictivo negativo (VPN) en el diagnstico de TVP y TEP. Los resultados obtenidos en la prediccin de retrombosis tras la suspensin de la anticoagulacin son alenta-dores. Los estudios de Palaretti fueron los primeros en establecer un VPN (DD no elevado) del 93-96% en el primer mes tras la suspen-sin del anticoagulante, incluso aunque el paciente presentara una trombo lia. Posteriormente, otros estudios, en especial los deriva-dos del ensayo clnico PROLONG, han analizado el valor predictivo positivo o negativo del DD. As, los pacientes con un nivel elevado,


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Tabla 1. Factores clnicos o pruebas de imagen de mayor

probabilidad de riesgo de recidiva tromboemblica

Edad avanzada

Sexo masculino

No reversibilidad de los factores desencadenantes

TVP-TEP idioptica

Neoplasias

TVP proximal

Trombo lia gentica de alto riesgo

Trombo lia adquirida de alto riesgo

Episodios repetidos de TEV

TEP clnico o silente

Tiempo corto en tratamiento anticoagulante

Obesidad

Respuesta pobre o mala al tratamiento inicial de la trombosis

Trombo residual persistente en TVP proximal

Presencia de ltro en cava inferior

No caucsico

Fumador

Diabetes mellitus

HDL-colesterol bajo


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Tabla 2. Biomarcadores para valorar el riesgo de recidiva

tromboemblica

Dmero D

Factor VIII:C

Test de generacin de trombina

TAFI (Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor)

Acortamiento del tiempo parcial de tromboplastina

ProC Global


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mayor al percentil 70, presentaron un 15% de recidivas frente al 6% en los pacientes con nivel normal, lo que indica un riesgo relativo de 2,2. Asimismo, se vio que el valor predictivo para recurrencia trombtica del DD elevado est muy ligado a la edad, siendo ms til en los pacientes menores de 70 aos en comparacin con los mayores. Adems, una revisin sistemtica reciente analizando el valor predictivo del DD despus de suspender la anticoagulacin, en 1.888 pacientes con un primer episodio de TVP o TEP y con un seguimiento de 4.500 pacientes-ao, observ tasa de recidiva del 8,9% en los pacientes con DD elevado y solo un 3,5% en aquellos con DD normal, lo que result estadsticamente signi cativo. Sin embargo, en este anlisis tanto la duracin de la anticoagulacin, el test empleado para realizar el estudio, como el momento tras la suspensin de la anticoagulacin en que se realiz la determinacin variaron entre los distintos estudios. En la interpretacin de su utilidad clnica en la evaluacin del ries-go de retrombosis el DD con un punto de corte de 500 ng/mL, ha mostrado un valor predictivo positivo (DD elevado) de 16,5% pero con un VPN del 86% (DD normal). Por lo tanto, la evaluacin en con-junto de los factores clnicos y del resultado del DD puede permitir seleccionar la poblacin de bajo riesgo de recidiva.El momento para realizar la determinacin de DD es muy relevante. La mayora de los estudios lo han determinado entre un mes y tres meses tras suspender la anticoagulacin. Lo ideal sera poder deter-minarlo antes de suspender la anticoagulacin para evitar exponer al paciente al riesgo de un periodo ventana sin tratamiento en el pri-mer mes, momento de mximo riesgo de recurrencia. Sin embargo, la posibilidad de determinar el DD durante la anticoagulacin se ve limitada por el hecho de que en la mayora de los pacientes los nive-les de DD sean normales durante el tratamiento y se puedan elevar posteriormente. Por su parte el estudio PROLONG II ha demostrado que tenan un riesgo de recidiva ms elevado aquellos pacientes que tuvieron un DD normal al mes de la suspensin de la anticoagulacin y que mostraron un DD elevado persistente a partir de los tres meses.


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Tambin es importante el nivel de corte del valor del DD elegido. El lmite de 500 ng/mL ha sido el ms empleado, pero se han utili-zado otros lmites o valores cualitativos en algunos estudios. Se ha propuesto, asimismo, el establecimiento de rangos para estrati car el riesgo de recurrencias (por ejemplo < 250; 250-500; 500-750; y > 750 ng/mL, progresivamente de menor a mayor riesgo). Tambin se ha sugerido que deberan establecerse puntos de corte de po-sitividad variable del DD para el riesgo de recidiva trombtica en funcin de la edad o de otros parmetros clnicos relevantes. Ac-tualmente el ensayo DULCIS (D-dimer and Ultrasound in Combina-tion Italian Study) intenta validar los diferentes puntos de corte en funcin de edad y sexo.Finalmente, el DD se ha incluido con frecuencia como una variable asociada a otros biomarcadores, a parmetros clnicos o a ambos. En ocasiones esta valoracin conjunta se ha realizado en forma de scores predictivos. En el siguiente apartado se comentan los resul-tados de estas evaluaciones conjuntas.Adems de su capacidad de prediccin del riesgo de recidiva de trombosis hay que remarcar que el DD, en combinacin con scores de riesgo de trombosis como el de Wells, es til en el diagnstico de la retrombosis cuando aparecen sntomas y signos sospechosos.

Otros biomarcadores de riesgo de recidiva trombtica (relacionados o no con el Dmero D)

Han sido numerosos los posibles parmetros diferentes del dme-ro D que han sido evaluados. Algunos de ellos se han considerado tambin en combinacin con la determinacin del DD o con facto-res clnicos.El factor VIII coagulativo (factor VIII:C) persistentemente elevado se ha podido identi car como un marcador del riesgo de recurrencia trombtica. Sin embargo, su valor clnico predictivo se ha mostrado muy variable y los puntos de corte empleados para determinar el riesgo no han sido homogneos. En el Leiden Thrombophilia Stu-


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dy los niveles de factor VIII:C elevados (> 166 U/dL) se asocian con riesgo relativo de 1,3. Por su parte, el estudio de Viena indica que niveles superiores al percentil 90 incrementan el riesgo de retrom-bosis en casi siete veces. La asociacin del nivel de factor VIII:C con DD ha permitido evidenciar que valores de DD elevados (superiores a 500 ng/mL) y factor VIII:C alto (superior al percentil 75) predicen un aumento del riesgo en siete veces. La determinacin de la generacin de trombina, sea mediante prue-bas semi-automticas con uorimetra o con mtodos cromogni-cos automatizados, ha mostrado su posible utilidad para predecir el riesgo de recurrencia trombtica tras la suspensin del tratamiento anticoagulante. Se ha determinado, por el grupo de Viena, que los pacientes con un pico de trombina bajo (< 400 nM) en un ensayo uorimtrico son de bajo de riesgo de recidiva trombtica, con un buen VPN negativo. Sin embargo no se puede identi car con este mtodo que los pacientes con un pico de trombina alto (> 400 nM) sean un grupo de alto riesgo de recidiva. Otro estudio empleando un mtodo cromognico automatizado ha podido demostrar que el dmero D elevado (>500 ng/mL) y un potencial de trombina end-geno (ETP) bajo tenan valor predictivo independiente y que combi-nados (DD elevado y ETP elevado) podan identi car an mejor a los pacientes de alto riesgo (riesgo relativo 2,8). Recientemente se ha introducido una modi cacin automatizable de la prueba de gene-racin de trombina clsica para hacerla sensible al efecto siolgico inhibidor de la protena C con el empleo de un veneno de serpiente. Con este ensayo en un estudio se han podido identi car pacientes de alto riesgo de recurrencia, que fue independiente del DD.Otros estudios han considerado los niveles de TAFI (Thrombin Ac-tivatable Fibrinolysis Inhibitor) para evaluar el riesgo de recidiva. El TAFI elevado (por encima del percentil 75) se ha asociado a un ries-go de recurrencia trombtica unas dos veces superior. Asimismo, se ha visto como un factor de recidiva cuando se asocia a niveles elevados de Factor VIII:C. Tambin se ha sugerido en dos estudios que un acortamiento del


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tiempo parcial de tromboplastina (en razn) podra ser predictivo de retrombosis. Con la asuncin de un punto de corte en el percen-til 50 determinado a los 3-4 semanas de la suspensin de la anticoa-gulacin mostr un VPN del 91%.Asimismo, el test ProC Global podra relacionarse con la recurrencia tromboemblica. Esta prueba, que mide de forma global la va de la protena C, evaluada con un punto de corte del percentil 40 mostr un valor predictivo negativo del 90%, siendo los pacientes con valo-res inferiores al punto de corte los de mayor riesgo.Otros estudios han intentado combinar varios de estos marcado-res y datos clnicos en escalas de puntuacin predictivas (scores). En el Vienna Predictive Model se establece un score predictivo con un nomograma para estrati car el riesgo de recurrencia trombti-ca con las variables gnero (varn/mujer), localizacin proximal o distal de la trombosis y niveles de DD (Figura 1). Este modelo ha sido validado posteriormente por los mismos autores. En un estu-dio multicntrico en el que se consideraron 69 variables clnicas y analticas se analiz la posibilidad de identi car grupos de bajo riesgo separadamente en relacin al sexo. En las mujeres, fueron de bajo riesgo aquellas que no tenan ms de uno de los siguien-tes factores: hiperpigmentacin, edema o eritema en la pierna, DD elevado durante la anticoagulacin con cumarnicos (> 250 ng/mL), obesidad (BMI > 30) y edad avanzada (> 65 aos). Para los varones no lograron identi car un grupo de bajo riesgo con los parmetros incluidos. En otro estudio, se asoci a un bajo riesgo de retrombosis la presencia de DD normal, factor VIII no elevado, test de genera-cin de trombina no elevado, sexo femenino y localizacin distal de la TVP, todos ellos estadsticamente independientes con un VPN del 90% en los tres aos siguientes a la nalizacin del tratamiento anticoagulante. Los autores consideran que los scores basados en estos parmetros u otros pueden ser tiles, pero hay que considerar siempre la independencia estadstica de los mismos.


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Figura 1. Nomograma del Vienna Predictive Model. Los puntos se leen para cada variable en la la superior trazando una lnea perpendicular. Se suman los de las tres variables. Luego se trasladan a la lnea de total de puntos y con otra perpendicular se lee el riesgo acumulado al ao y a los cinco aos.Por ejemplo: Un varn con TEP y DD de 750 ng/mL recibir 60 pun-tos por gnero, 90 por TEP y 67 puntos por DD, lo que suma 217 puntos totales, que corresponden a una probabilidad de recurrencia del 7,9% al ao y del 28,5% a los cinco aos.

Puntos

Gnero

Localizacin

Dimero D

Total de puntos

Riesgo acumulado

a los 12 meses

Riesgo acumulado

a los 60 meses

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Mujer

Varn

TVP distal

TVP proximal

TEP

100 150 200 250 400 500 750 1000 1500 2000

0 50 100 150 200 250 300 350

0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0,12 0,15

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5


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Conclusin

Estudios prospectivos realizados en pacientes con TEV muestran que el nivel de DD despus de la anticoagulacin tiene un elevado valor predictivo, esencialmente negativo, para la recurrencia de la trombosis. Por ello, podra ser til para decidir reintroducir o mante-ner la suspensin del tratamiento anticoagulante. Por consiguiente, la determinacin del DD podra indicarse en aquellos pacientes en los que el riesgo hemorrgico aconseje no prolongar demasiado la anticoagulacin y a la vez tengan un riesgo de recidiva signi cativo. Sin embargo, se precisan nuevos estudios que permitan estrati car el tratamiento segn los grupos de riesgo de los pacientes.

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Dmero D y tromboembolismo venoso en la gestacin

Dra. M.a Jos Paloma Mora Complejo Hospitalario de Navarra. Pamplona

El embarazo es un factor de riesgo de trombosis y las complicacio-nes tromboemblicas son la principal causa de morbi-mortalidad materna y fetal en los pases desarrollados. La incidencia de trom-boembolismo venoso (TEV) en mujeres embarazadas, derivadas de estudios de cohorte retrospectivos, se estima en 5-12 eventos por 10000 embarazos, 7-10 veces ms alta que los controles. La inci-dencia en el puerperio es de 3-7 eventos por 10000 partos, 15-35 veces ms alta que los controles.Todos los elementos de la triada de Virchow (estasis venoso, dao vascular e hipercoagulabilidad) estn presentes durante el emba-razo y puerperio. El estasis venoso, el cual comienza en el primer trimestre y alcanza el pico mximo en la semana 36 de gestacin, est causado por la venodilatacin inducida por la progesterona, la compresin plvica causada por el tero gravdico y la compresin de la vena iliaca izquierda por la arteria iliaca derecha. El dao de los vasos plvicos se produce durante el parto normal o de forma ms intensa en el parto asistido. Durante el embarazo, se produce, ade-ms, una activacin siolgica progresiva del sistema hemosttico para preparar a la gestante para el parto. Se reduce la actividad an-ticoagulante de la protena S y aumenta la resistencia a la protena C activada. Tambin aumenta la actividad procoagulante a travs del incremento de las concentraciones de bringeno y factores VII, VIII y IX, causando un aumento de produccin de trombina,


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como se demuestra por un aumento de concentracin de comple-jos trombina-antitrombina, brina soluble y fragmento 1+2 de la protrombina. Por otra parte, se produce una reduccin de la activi-dad brinoltica como resultado de un aumento del PAI (inhibidor del activador del plasmingeno) tipos 1 y 2, y una disminucin del t-PA (activador tisular del plasmingeno). Los niveles de Dmero D (DD) sufren un incremento progresivo a lo largo de todo el embara-zo, re ejando una activacin de la coagulacin, un aumento de la brinolisis o una combinacin de ambos. Por lo tanto, el DD podra ser de utilidad en el diagnstico del TEV, as como de las complica-ciones de la gestacin, como pre-eclampsia, sndrome de HELLP o abruptio placentae.

Diagnstico del TEV durante la gestacin

Para el diagnstico adecuado del TEV es fundamental la sospecha clnica. Sin embargo, debido a que muchos de los sntomas y sig-nos clsicos de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), como el edema, la taquicardia o la disnea, pueden presentarse en el embarazo normal, el diagnstico clnico es poco able. El TEV se con rma en menos del 10% de las mujeres em-barazadas en las que existe una sospecha clnica, comparado con un 25% de las mujeres no embarazadas. Adems, ya que la muerte sbita no es infrecuente en gestantes con clnica compatible con TEV, a toda mujer embarazada con signos o sntomas sugestivos de trombosis debera practicarse rpidamente un test objetivo para con rmar o descartar la presencia de una TVP o una EP. El fallo en el diagnstico del TEV no slo coloca a la mujer en riesgo de muerte, sino que se le somete a un tratamiento anticoagulante innecesario y se le atribuye el sello de haber sufrido una TEV, lo cual tendr un impacto en su asistencia mdica futura. Por lo tanto, es necesario un test objetivo, rpido, no invasivo y seguro tanto para la madre como para el feto, capaz de diagnosticar de forma able una trom-bosis en la mujer embarazada.


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La principal herramienta para el diagnstico de TVP es el Ecodoppler. Se trata de un test no invasivo, seguro para el feto, con una sensibi-lidad del 97% y una especi cidad del 94% para el diagnstico de TVP proximal en la poblacin general. Sin embargo, no detecta de forma dedigna las trombosis que afectan a la vena iliaca, localizacin no infrecuente en la mujer embarazada, o las trombosis distales.Si existe una sospecha clnica de embolismo pulmonar y el Ecodo-ppler es normal, debera realizarse una Tomografa axial computari-zada (TAC) o una Gammagrafa de ventilacin/perfusin, informan-do a la paciente del riesgo, aunque muy leve, de la radiacin que emiten dichas pruebas tanto para la madre como para el feto. La Gammagrafa conlleva un ligero aumento del riesgo de cncer en el feto con respecto al TAC, mientras que sta implica mayor riesgo de cncer de mama en la mujer. Por lo tanto, es necesario poder disponer de una herramienta e caz, rpida, econmica y segura, capaz de restringir el nmero de pruebas radiolgicas. Aunque el DD tiene un importante papel en la exclusin del TEV fuera del embarazo, la utilizacin de este parmetro durante la ges-tacin, no ha sido estudiada adecuadamente, en parte debido al incremento progresivo que tiene lugar a lo largo de la gestacin y porque su interpretacin depende del test utilizado para estable-cer los valores de normalidad empleados. Aunque existen mltiples reseas sobre los intervalos de referencia en relacin con la edad gestacional, en general se utilizan mtodos no estandarizados que incluyen una mezcla de embarazos con y sin complicaciones.

Niveles de Dmero D en embarazo normal

Es bien conocido que el DD aumenta a lo largo del embarazo nor-mal, pero no se han establecido unos parmetros de normalidad durante dicha situacin siolgica, y no existen recomendaciones sobre cul es el punto de corte para establecer el rango de norma-lidad o, incluso sobre la posibilidad de estrati car varios subgrupos segn la edad gestacional de la paciente.


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En 2004, Morse analiza el DD a lo largo del embarazo en 48 mujeres sanas, estableciendo rangos de normalidad. Antes de la semana 16 de embarazo, no encuentra diferencias signi cativas en los niveles de DD, con respecto al grupo control (280 ng/mL). Por el contrario, observa un aumento progresivo signi cativo a lo largo del embara-zo y establece unos rangos de normalidad diferentes. As, entre las semanas 16-26, el umbral por debajo del cual el dmero se podra considerar normal sera < 465 ng/mL y entre las semanas 27-34 se-ra

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mento del 46% de la semana 12 a la 24 y de la 24 a la 34. Los rangos de referencia (286 el 1er trimestre, 457 el 2 y 644 el 3), coinciden con los publicados en el trabajo de Morse (Tabla 1).Por ltimo, Szecsi y cols en 391 embarazos normales con rman el aumento progresivo de las concentraciones de DD y bringeno a lo largo de la gestacin, siendo el pico mximo el 1er da postparto (Figura 1). Entre las semanas 13-20, un 25% de las mujeres tienen un DD superior a 500 ng/mL y, a partir de la semana 36, prctica-mente todas lo tienen elevado. El aumento de DD podra estar en relacin con el rea placentaria, si bien disminuye en el 2 da pos-tparto. Al igual que Kline y cols, no encontraron correlacin entre el aumento de bringeno y DD.Por todo ello, antes de generalizar la aplicacin clnica del DD para el diagnstico del TEV en el embarazo, deberan establecerse unos rangos de normalidad de acuerdo a la edad gestacional.

Dmero D y TEV en el embarazo

El DD, junto con los criterios de probabilidad clnica, se ha demos-trado til para estrati car a las pacientes en dos grupos diferencia-dos: aquellas a las que se debe realizar nuevas pruebas diagnsticas y las que no las precisan. De este modo, se consigue reducir tanto el nmero de Ecodoppler, TAC o Gammagrafas que se realizaran como los tratamientos anticoagulantes innecesarios que se admi-nistraran a estas pacientes.Desafortunadamente, los algoritmos diagnsticos que incluyen el pretest de probabilidad clnica y el DD, desarrollados para el diag-nstico del TEV, no han sido validados en mujeres gestantes. Ade-ms, los algoritmos ms recientes sobre TEV y embarazo, no inclu-yen en su desarrollo la determinacin del DD.Dada la elevada frecuencia en la que los sntomas que sugieren la presencia de una TVP o EP ocurren en una gestante, es importante conocer la utilidad de este test y as mejorar el manejo clnico de estas pacientes.


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Tabla 1. Niveles dmero-D en gestantes(Adaptada de Kovac y cols. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;

148:27-30)

Semanas de

gestacin

8-12 22-24 32-34 6-8

semanas

postparto

Dmero-D (ng/mL)

Media DS 222 64 326 131 475 169 223 59

Rango 121-474 171-733 206-890 110-390

Mujeres

con DD

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Figura 1. Intervalos de referencia de bringeno y dmero-D espe-c cos para la edad gestacional (Adaptada de Szecsi y cols. Thromb Haemost 2010; 103:718-727 )

Figura 2. Dmero-D en gestantes con sospecha de TEV en comparacin con el rango de normali-dad establecido (Adaptada de Kovac y cols. Eur J Obstet Gyne-col Reprod Biol. 2010; 148:27-30)


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El aumento progresivo de los niveles de DD a medida que avan-za el embarazo, obviamente debera disminuir la especi cidad y la utilidad clnica del test. No obstante, la proporcin de mujeres embarazadas con DD normal es de un 39% antes de la semana 30 de gestacin y 25% antes de la semana 42. Por consiguiente, en un porcentaje importante de gestantes, el DD puede ser negativo durante el embarazo y podra ahorrar nuevas pruebas radiolgicas. Un estudio prospectivo reciente de Chan y cols sugiere una alta sen-sibilidad (100%; IC, 77-100%) y VPN (100%; IC, 95-100%) en 149 mujeres embarazadas con sospecha de TVP mediante la determi-nacin de DD con una tcnica cualitativa de aglutinacin de sangre total (SimpliReD, Agen Biomedical) (Tabla 2). A pesar de que el in-tervalo de con anza para la sensibilidad es amplio debido al peque-o nmero de pacientes, los resultados apoyan la utilidad clnica del DD en poblaciones de bajo riesgo (incidencia de TVP 8,7%). Aunque actualmente, no hay ningn estudio prospectivo que establezca la seguridad de no tratar a una mujer embarazada con sospecha de TEV, basndose en el resultado normal del DD, estos autores sugie-ren que dicho test pudiera utilizarse siempre que la sospecha clnica fuera baja.En el trabajo de Kovac y cols, se incluyeron 12 gestantes con sos-pecha clnica de TEV y se compararon con 89 gestantes sanas. Las mujeres con trombosis, con rmada por Ecodoppler, presentaban unos niveles de DD signi cativamente ms altos que las gestantes sanas. Las mujeres con trombosis en el 1er trimestre tenan niveles 6,7-7,6 veces ms altos que en el grupo de referencia. El DD de las gestantes que desarrollaban la trombosis en el 2 trimestre era 1,6-5,4 veces mayor y si la trombosis se presentaba en el 3er trimestre era 2,0 a 3,8 el nivel del grupo control. En todas las mujeres que de-sarrollaron trombosis, el DD fue positivo (Figura 2). La sensibilidad del test fue del 100%, con un VPN del 100%. Demuestran que el DD utilizndose con nuevos rangos de normalidad, puede ser emplea-do en el diagnstico de TEV durante el embarazo. Un DD negativo puede ser de ayuda si el Ecodoppler es normal, pero si el DD es


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