REVISION DE TEMAS

MARTIN CORREA, JORGE E. OSSA

CONTENIDO trasplante. Se espera que la biología molecularayude a abrir una nueva era en esta área paramejorar la eficiencia de esta forma de terapia yampliar su uso a otros órganos.

INTRODUCCION

IntroducciónEl papel de los cirujanosEl papel de los oncólogosEl papel de los geneticistasEl papel de los inmunólogosEl Complejo Mayor de HistocompatibilidadHistoria del trasplante renalEl trasplante renal en la actualidad

EpRogo

En este artículo se revisa el desarrollo de lostrasplantes de órganos desde los primerostiempos cuando prevalecían la ficción y lasuperstición, hasta la actualidad cuando, conla participación secuencial y sistemática decirujanos, oncólogos, geneticistas einmunólogos se descubrió el Complejo Mayorde Histocompatibilidad y más tarde se redujola complejidad de estos marcadores hastapoderlos utilizar para el apareamientoDonador/Receptor y aumentar el éxito del

L a posibilidad de practicar trasplantes parareemplazar tejidos enfermos ha fascinado al

hombre desde épocas inmemoriales como lo regis-tra la historia con la leyenda de la quimera en laantigua Grecia y los relatos de milagros plasmadosen la pintura de Fra Angélico, del trasplante de unapierna realizado por los santos Cosme y Damián(112) (Figura NQ 1 ).

Con el transcurso de los siglos la ciencia médicaha trascendido lentamente la ficción y la superstición,en un proceso al que secuencialmente han contribui-

DR. MARTIN CORREA, Médico, Magister en Inmunología. DR.JORGE E. OSSA, Profesor Titular, Sección de Virología, Facul-tad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

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c. Los autoinjertos casi invariablemente son exi-tosos.

d. En un injerto alogénico hay, en primer lugar, unperíodo de prendimiento y luego un rechazo tardío.

e. Hay un rechazo acelerado de un segundo injertoen un receptor que previamente rechazó un injertodel mismo donador o de un primer injerto en unreceptor que había sido previamente sensibilizadocon material del tumor donador.

f. Mientras más estrecha es la relación sanguíneaentre donador y receptor más probable es el éxito del

trasplante.Schone y otros especialistas en tumores fueron

aún más lejos cuando generalizaron estas observa-ciones, incluyendo los trasplantes de piel y órganos;ellos utilizaron trasplantes de piel y de otros tejidoscomo controles de los trasplantes de tumores, ydescubrieron que el rechazo de tumores y el detejidos normales eran fenómenos similares (1 ).

EL PAPEL DE LOS CIRUJANOSEL PAPEL DE LOS GENETICISTAS

Los cirujanos intentaron trasplantes de piel des-de el siglo XVI y los éxitos no eran infrecuentes conautoinjertos pero los fracasos estaban aseguradoscon xenoinjertos. En 1837, el irlandés Bigger infor-mÓ el trasplante exitoso de una córnea alogénicaen una gacela (3) .A través del siglo XIX continuaronlos progresos técnicos y finalmente, en 1902, Ca-rrel (4,5) estableció el método que se usa en laactualidad para las sutlJras vasculares en trasplan-te renal y en 1906 se anunció el primer caso com-pletamente exitoso de un aloinjerto de córnea enhumanos (1).

EL PAPEL DE LOS ONCOLOGOS

Después de los prácticos cirujanos y los oncólo-gos, entraron los geneticistas al problema de lostrasplantes en el contexto de los tumores. Uno de losprimeros en este campo fue Little quien fundó en 1929el Jackson Memorial Laboratory (8,9) , para utilizar lascepas singénicas de ratones, que él y sus colabora-dores habían desarrollado. Estas eran producidaspor apareamientos secuenciales entre hermanos por,al menos 20 generaciones, de tal suerte que todosllegaran a ser idénticos) (10).

Los estudios realizados revelaban la existencia demúltiples genes de histocompatibilidad con un patrónmendeliano de herencia y no había forma de indivi-dualizar los loci, dado que el único parámetro evalua-do era el crecimiento de un tumor trasplantado, locual ocultaba cualquier otra singularidad (1-10).

Snell en 1935, impulsado por Little inventó losratones congénicos, es decir cepas que tienen elmismo trasfondo gen ético y difieren sólo en un locus;encontró que uno de éstos estaba íntimamente rela-cionado con el rechazo de los tumores trasplantadosy lo denominó H (histocompatibilidad) (8,9).

Gorer (1937) descubrió un anticuerpo hemagluti-nante asociado con el rechazo de injertos de tumores(11 ). Se estableció muy pronto que tal respuesta deanticuerpos no era una característica general de losrechazos de injertos y que el antígeno comprometido

Los estudios científicos sobre trasplante se iniciarona principios del siglo XX con ensayos de trasplantes detumores en ratones ("quienes suponían que estabanutilizando los trasplantes para estudiar tumores estabande hecho utilizando los tumores para estudiar trasplan-tes") (6). El trabajo experimental de una década fuerecopilado en 1912 por Schone (7), quien formuló conel respaldo de cerca de 500 referencias, las leyes deltrasplante, así:

a. Un trasplante en una especie extraña invariable-mente fracasa.

b. Un trasplante en miembros no relacionados dela misma especie usualmente fracasa.

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do los cirujanos. los oncólogos. los geneticistas y losinmunólogos para culminar (si es que ha culminado)con el descubrimiento del Complejo Mayor de Histo-

compatibilidad (CMH).

(denominado antígeno II) estaba codificado por ungen situado en ellocus H de Snell. De aquí surgióel término H-2 que eventualmente definió un com-plejo entero de los gen es murinos de histocompa-tibilidad (1).

EL PAPEL DE LOS INMUNOLOGOS

Es sorprendente que los avances logrados en lasprimeras décadas del siglo fueran olvidados y que losestudios de Medawar, en la década de los 40, sobreel rechazo de los trasplantes de tejidos normales porhuéspedes alogénicos, fueran recibidos como nue-vos descubrimientos. Las 3 características del pro-ceso de rechazo (respuesta acelerada a segundosinjertos, especificidad y carácter sistémico de la sen-sibilizaciÓn) fueron consideradas por Medawar en1946 como las evidencias de que la reacción dealoinjerto era de naturaleza inmunológica; demostróademás que los leucocitos poseen los mismos antí-genos de trasplante que la piel y que la sensibilizaciónes igualmente efectiva con uno u otro tipo de células

(12-14).Mitchison aportó, en 1954, una prueba experimen-

tal de que la reacción de aloinjerto no era mediadapor anticuerpos (15): en su experimento clásico detransferencia adoptiva demostró que el estado desensibilización del receptor que rechaza un injerto detumor podía ser transferido a un nuevo receptor conlinfocitos pero no con suero.

EL COMPLEJO MAYOR DEHISTOCOMPATIBLIDAD (CMH)

se denominan HLA (Human Leukocyte Antigen).2. La relación del H-2 con características de sus-

ceptibilidad y resistencia a ciertos virus y con elcontrol gen ético de la respuesta inmune a algunos

antígenos.3. La información acumulada a partir de diferen-

tes fuentes la que, en un perfecto ejemplo de laevolución dialéctica Hegeliana, se devolvió sobresí misma en el momento en que el H-2 llegaba a sermuy complejo y produjo un cuadro simplificado delsistema. El descubrir que antígenos similares al H-2podían ser controlados por diferentes loci del com-plejo condujo a la reinterpretación de los datos yfacilitó el sincretismo de serología y gen ética en unnuevo modelo del sistema: el modelo de dos loci,que contempla la existencia de sólo dos genes ogrupos de genes de histocompatibilidad, H-2K yH-2D (8, 16-18).

En el hombre la historia del CMH se remonta a ladécada de los 50: en 1953 y 1954 varios grupos deinvestigadores (Goudsmit y Van Loghem; Dausset;Miescher y Fauconnet) demostraron anticuerposaglutinantes en pacientes con una variedad de con-diciones que incluía agranulocitosis y reaccionespostransfusionales. Estos anticuerpos estaban dirigi-dos contra los leucocitos de algunos pero no detodos los individuos. Por la comparación de la reac-ción del suero del paciente sensibilizado con lascélulas del donador y con sus propias células y porestudios en gemelos idénticos y no idénticos y depoblación (19,20) se demostró que se trataba de unarespuesta aloinmune y no autoinmune. -

En 1958 Van Rood y Payne descubrieron inde-pendientemente que el embarazo podía ser un estí-mulo para la producción de anticuerposanti-Ieucocitarios y que al menos 10 a 40% de lasmujeres multíparas producen anticuerpos contra leu-cocitos (21,22). Dichos anticuerpos están dirigidoscontra antígenos paternos extraños a la madre, Lamayoría de los estudios de antígenos leucocitarios enhumanos ha sido practicada con tales anticuerposporque están disponibles en donadoras sanas, pue-den ser obtenidos en grandes cantidades por plas-maféresis y están dirigidos contra un número limitadode antígenos (20-24).

En 1963 Van Rood y Van Leewen analizaron conla ayuda del computador los patrones de reacción demuchos sueros contra un gran pánel de células (23).Esto llevó al primer sistema dialélico (4a/4b) detecta-

El extraordinario polimorfismo dellocus H-2 con-tribuyÓ a la confusión inicial y llevó a considerar pormuchos años a este sistema de genes como "unapágina del libro de la naturaleza leída por fuera decontexto" (16). Debido a la complejidad del siste-ma, los investigadores del H-2 se encontraron rela-tivamente aislados en los últimos años de la décadade los 60, por el poco interés que el tema desper-taba en los demás científicos; sin embargo, conti-nuaron profundizando en este campo. Variasfueron las razones para revaluar la importancia delH-2, a saber:

1. El descubrimiento de que otros mamíferos po-seen genes (Complejo Mayor de Histocompatibili-dad) homólogos del H-2 del ratón; en el ser humano

99IATREIANOl 3/No. 2/JUllO/1990

(denominado antígeno II) estaba codificado por ungen situado en ellocus H de Snell. De aquí surgióel término H-2 que eventualmente definió un com-plejo entero de los genes murinos de histocompa-tibilidad (1).

EL PAPEL DE LOS INMUNOLOGOS

Es sorprendente que los avances logrados en lasprimeras décadas del siglo fueran olvidados y que losestudios de Medawar, en la década de los 40, sobreel rechazo de los trasplantes de tejidos normales porhuéspedes alogénicos, fueran recibidos como nue-vos descubrimientos. Las 3 características del pro-ceso de rechazo (respuesta acelerada a segundosinjertos, especificidad y carácter sistémico de la sen-sibilizaciÓn) fueron consideradas por Medawar en1946 como las evidencias de que la reacción dealoinjerto era de naturaleza inmunológica; demostróademás que los leucocitos poseen los mismos antí-genos de trasplante que la piel y que la sensibilizaciónes igualmente efectiva con uno u otro tipo de células

(12-14).Mitchison aportó, en 1954, una prueba experimen-

tal de que la reacción de aloinjerto no era mediadapor anticuerpos (15) : en su experimento clásico detransferencia adoptiva demostró que el estado desensibilización del receptor que rechaza un injerto detumor podía ser transferido a un nuevo receptor conlinfocitos pero no con suero.

EL COMPLEJO MAYOR DEHISTOCOMPATIBLIDAD (CMH)

se denominan HLA (Human Leukocyte Antigen).2. La relación del H-2 con características de sus-

ceptibilidad y resistencia a ciertos virus y con elcontrol gen ético de la respuesta inmune a algunos

antígenos.3. La información acumulada a partir de diferen-

tes fuentes la que, en un perfecto ejemplo de laevolución dialéctica Hegeliana, se devolvió sobresí misma en el momento en que el H-2 llegaba a sermuy complejo y produjo un cuadro simplificado delsistema. El descubrir que antígenos similares al H-2podían ser controlados por diferentes loci del com-plejo condujo a la reinterpretación de los datos yfacilitó el sincretismo de serología y gen ética en unnuevo modelo del sistema: el modelo de dos loci,que contempla la existencia de sólo dos genes ogrupos de genes de histocompatibilidad, H-2K yH-2D (8,16-18).

En el hombre la historia del CMH se remonta a ladécada de los 50: en 1953 y 1954 varios grupos deinvestigadores (Goudsmit y Van Loghem; Dausset;Miescher y Fauconnet) demostraron anticuerposaglutinantes en pacientes con una variedad de con-diciones que incluía agranulocitosis y reaccionespostransfusionales. Estos anticuerpos estaban dirigi-dos contra los leucocitos de algunos pero no detodos los individuos. Por la comparación de la reac-ción del suero del paciente sensibilizado con lascélulas del donador y con sus propias células y porestudios en gemelos idénticos y no idénticos y depoblación (19,20) se demostró que se trataba de unarespuesta aloinmune y no autoinmune. -

En 1958 Van Rood y Payne descubrieron inde-pendientemente que el embarazo podía ser un estí-mulo para la producción de anticuerposanti-Ieucocitarios y que al menos 10 a 40% de lasmujeres multíparas producen anticuerpos contra leu-cocitos (21,22). Dichos anticuerpos están dirigidoscontra antígenos paternos extraños a la madre, Lamayoría de los estudios de antígenos leucocitarios enhumanos ha sido practicada con tales anticuerposporque están disponibles en donadoras sanas, pue-den ser obtenidos en grandes cantidades por plas-maféresis y están dirigidos contra un número limitadode antígenos (20-24).

En 1963 Van Rood y Van Leewen analizaron conla ayuda del computador los patrones de reacción demuchos sueros contra un gran pánel de células (23).Esto llevó al primer sistema dialélico (4a/4b) detecta-

El extraordinario polimorfismo dellocus H-2 con-tribuyÓ a la confusión inicial y llevó a considerar pormuchos años a este sistema de genes como "unapágina del libro de la naturaleza leída por fuera decontexto" (16). Debido a la complejidad del siste-ma, los investigadores del H-2 se encontraron rela-tivamente aislados en los últimos años de la décadade los 60, por el poco interés que el tema desper-taba en los demás científicos; sin embargo, conti-nuaron profundizando en este campo. Variasfueron las razones para revaluar la importancia delH-2, a saber:

1. El descubrimiento de que otros mamíferos po-seen genes (Complejo Mayor de Histocompatibili-dad) homólogos del H-2 del ratón; en el ser humano

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gen, HL.A-D, se definieron y tipificaron por reacciónmixta de linfocitos utilizando células homozigóticas;posteriormente. mediante técnicas serológicas, sedemostró que no se trata de un solo gen sino de ungrupo de ellos que se encuentran estrechamenterelacionados (DP, DO. DR) (25,29).

Estudios recientes han revelado que la capacidadde definición del polimorfismo del CMH es mayor sise utilizan fragmentos de restricción longitudinales(RFLP o Restriction Fragment Length Polymorp-hism) .obtenidos con enzimas de restricción y detec-tados con sondas de ADN clonado. Un avancenovedoso que ha permitido obtener datos de secuen-cia de nucleótidos de los múltiple alelos de los genesclase II, es la técnica de Reacción de Polimerasa enCadena (RPC), que se basa en la amplificación deuna secuencia específica de ADN utilizando la poli-merasa termoestable del Thermus aquaticus (Taq)

(30,31).La experiencia acumulada en el área de los tras-

plantes. particularmente en los renales, ha llevadoa concluir que el problema de la histocompatibili-dad es aún más complicado. Hoy sabemos quetejidos de individuos HL.A idénticos pueden serrechazados, lo que implica la existencia de otrossistemas diferentes al HLA, que pueden ser reco-nocidos por los linfocitos T iniciándose el fenÓme-no del rechazo. A aquéllos se los ha denominado,Antígenos Menores de Histocompatibilidad (MiHA)y en modelos murinos se ha detectado un númeroimportante de ellos (32,33).

HISTORIA DEL TRASPLANTE RENAL

El avance de los conocimientos clínicos y quirÚr-gicos pudo haber sido el acicate para los trasplantesa principio del siglo. Así, como ya se mencionó ante-riormente, el método moderno de suturas fue esta-blecido desde 1902 por Carrel. Sin embargo, por eldesconocimiento de la función renal y de los meca-nismos de rechazo, debido a la carencia de métodosde estudio apropiados y por los fracasos continuosse llegó a un estado de desinterés, que se prolongóhasta la Segunda Guerra Mundial, cuando la abun-dancia de pacientes quemados planteó la necesidadde los trasplantes de piel (12, 14).

En los años 50 se renovó el entusiasmo en lasáreas experimental y clínica del trasplante renal y yacon la certeza creciente de que intervenían mecanis-

do serológicamente en el hombre y conocido ahoracomo Sw4 y Sw6. En 1964 Payne informó otro siste-ma con los alelos LA 1, LA2 y LA3. Estos dos sistemas,4 y LA, parecían estar estrechamente ligados. Ellosformaron las bases del CMH humano, el complejoHLA con los loci HLA-A y HLA-S. A medida que sedisponía de más sueros se incrementaba el númerode especificidades, llegándose a postular varias se-ries alélicas de éstas como las que ya se habíandemostrado en ratones (20). En 1965 se organizó enLeyden un Taller Internacional de Histocompatibili-dad, donde cada investigador probó su propio suerocontra el mismo pánel de células. De tal ejercicioresultaron las bases para una nomenclatura interna-cional, primero HL-A (1967) y, más tarde, HLA (1975)

(24).En 1965 se introdujeron técnicas de citotoxicidad

dependiente de complemento y en 1964 Terasaki yMcClelland (26) introdujeron una prueba de microci-totoxicidad que tiene la ventaja adicional de poderpracticar múltiples determinaciones con mínimascantidades de células y suero. Esta técnica fue refi-nada más tarde y sela conoce como prueba estándarde microlinfocitotoxicidad del NIH (Nationallnstitutesof Health) (24).

Todos estos avances permitieron determinarque en el ser humano el sistema gen ético clave enlas reacciones inmunes de rechazo a tejidos es elCMH, localizado en el brazo corto del cromosoma6 y que tiene el mismo tamaño que el genoma dela Escherichia coli (3500 kb). La función principaldel CMH es controlar la expresión de antígenos dela superficie celular; éstos fueron identificados ori-ginalmente en los leucocitos por lo que se denomi-naron HLA; sus regiones están definidas deacuerdo a propiedades bioquímicas, estructuralesy de distribución celular, en clase I (A, S y C), claseII (DA, DP, DO) y clase III (genes del complementoC2, C4, factor S) (25,27,28).

El polimorfismo de los productos gen éticos deHLA fue estudiado originalmente por métodos se-rológicos; primero se usó la leucoaglutinación ymás tarde la linfotoxicidad dependiente de comple-mento. El método de tipificación utilizado por lamayoría de los laboratorios es la microcitotoxici-dad. Por esta técnica se pueden definir los antíge-nos de las clases I y II.

Históricamente los antígenos de la clase II consi-derados en un principio como productos de un solo

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mos inmunológicos se pudo reinvestigar la destruc-ción de aloinjertos.

Los hitos en el trasplante renal se pueden resumirasí (34):

1902: Primer trasplante renal experimental exitoso

(Ullman).1906: Primer trasplante renal humano-xenoinjerto

(Jaboulay).1933: Primer trasplante renal humano-aloinjerto

(Voronoy).1950: Renacimiento del trasplante renal experi-

mental (Simonsen, Dempster).1950-1953: Aloinjertos renales humanos sin inmu-

nosupresión (Kuss, Servelle y Dubost, en París yHume en Boston).

1953: Primer trasplante con donador intrafamiliar

(Michon).1954: Primer trasplante entre gemelos idénticos

(Boston: Murray).1954: Primera descripción del antígeno leucocita-

rio Mac. (Dausset).1959-1962: Uso de radiación para inmunosupre-

sión (Murray, Hamburger, Kuss).1960: Efectividad de la 6-mercaptopurina en tras-

plantes en perros (Calne, Zukosky).1960: Supervivencia prolongada del injerto con

6-mercaptopurina post-irradiación (Kuss).1962: Primer uso del apareamiento tisular para

seleccionar el donador y el receptor (Hamburger,

Terasaki, Dausset).1966: Reconocimiento de los anticuerpos citotóxi-

cos positivos (cross matching) en el rechazo hipera-

gudo (Kissmeyer, Nielsen).1967: Creación de Eurotrasplante (Van Rood).1973: Descripción del efecto de las transfusiones

(Opelz).1978: Uso clínico de la ciclosporina (Calne).1978: Aplicación de apareamiento para HLA-DR y

trasplante renal (Ting, Morris).

EL TRASPLANTE RENAL EN LA ACTUALIDAD

En la actualidad el trasplante renal constituye unamodalidad terapéutica practicada de rutina en mu-chos centros especializados y aceptada como lamejor alternativa a la hemodiálisis crónica en lospacientes con falla renal terminal, pues les ofrece unacalidad aceptable de vida y la posibilidad de rehabi-litarse laboral y socialmente (35-37).

El número de pacientes que llega a la falla renalterminal y requiere hemodiálisis y/o trasplante enel mundo occidental, es casi de 50 por millón dehabitantes cada año (35-37). En Colombia no seconocen estadfsticas exactas, pero se calcula quese presentan alrededor de 1.500 a 3.000 casosnuevos por año (37). Sólo un pequeñfsimo porcen-taje tendrá acceso a algún tipo de tratamiento, yasea la hemodiálisis o el trasplante renal, debido amúltiples factores que lo dificultan, Antre ellos: es-tado general de deterioro físico, factores econÓmi-cos individuales e institucionales, escasez deórganos, etc. (35-37) .

En el Hospital General de Massachussets, en1985, la supervivencia de pacientes trasplantadoshaploidénticos, a un año, fue 92%; en quienes reci-bieron injertos de cadáver, 83%; y la del órgano, enambos grupos, mayor de 85%. Comparativamente,en el mismo centro, la pérdida de pacientes entratamiento de hemodiálisis, es 5-10% por año (35).

En el grupo de trasplantes del Hospital Universita-rio San Vicente de Paúl, de Medellfn, en el perfodo1984-1986, la supervivencia a un año en 54 trasplan-tados renales, de donador cadavérico, que recibfanCiclosporina A (CsA), fue 80, 7%. Durante los años1986-1987 la sobrevida a 2 años en haploidénticosfue 90% y en receptores de riñón de cadáver 55%

(38,39).Las dos mayores barreras para el éxito del tras-

plante renal son aún el control del rechazo y la pre-vención y tratamiento de las infecciones. Esnecesario hacer un compromiso entre alcanzar sufi-ciente inmunosupresión para prevenir el rechazo delinjerto y mantener un nivel de respuesta inmunesuficiente para proteger al receptor de las infeccionesoportunistas. Más de 80% de los receptores sufren almenos un episodio de infección en el primer año

postrasplante (40,41).La manipulación del sistema inmune, por diferen-

tes mecanismos, entre ellos drogas Inmunosupreso-ras, depleción de poblaciones celulares del huéspedo del injerto y transfusiones ha conducido a que elfenómeno del rechazo no se presente tan frecuente-mente ya que su control sea más efectivo yaumentepor lo tanto la sobrevida de los receptores.

La experiencia acumulada en todos estos años depráctica e investigación en trasplantes ha llevado aconcluir que son muchos y muy complejos los facto-res que determinan los resultados; asf mismo ha

101IATREIANOL 3/No. 2/JULIO/1990

ra, en particular, ha mejorado ostensiblemente lasprobabilidades de éxito; por ello se la consideracomo el segundo milagro en la biologfa de los tras-plantes (después del realizado por los santos Cosmey Damián, 348 DC.); sin embargo, adolece de variasdesventajas, a saber: su costo, la nefrotoxicidad y elenmascaramiento de los signos y sfntomas clásicosde rechazo (10,32,51).

Por todas estas circunstancias no se ha alcanzadola meta ideal en cuanto a la inmunosupresión médicapara tratamiento en general.

f. Uso apropiado de transfusiones: éstas, primeroal azar y después especIficas del donante, se hanutilizado desde 1973 como mecanismo inductor detolerancia para el trasplante renal; aunque su efectobenéfico ha sido cuestionado desde 1984, realmentenunca ha habido una explicación sobre el mecanis-mo de acción, si bien existen varias hipótesis y sesigue investigando al respecto (46,48-50).

g. Serorreactividad al Citomegalovirus (CMV):no existe riesgo de reactivación del CMV en parejasDonante/Receptor doblemente negativas; por en-de son mayores las probabilidades de éxito deltrasplante en estos casos. Esta circunstancia ideales muy poco probable por la alta prevalencia de lainfección en receptores y donadores. Sin embargo,es importante hacer todos los esfuerzos posiblespara lograrla; un receptor seronegativo no deberfarecibir un trasplante seropositivo pues ello implicaun riesgo de adquirir la infección por CMV la cualpuede ser fatal hasta en 29% de los casos (52-55).

Poco se sabe de la patogénesis de la reactivaciónviral o de la asociación de la misma con el rechazo;quizá por esta misma razón no se dispone de esque-mas prácticos y eficaces de prevención o de trata-miento (40,41).

arrojado suficiente información para sugerir los si-guientes puntos como primordiales para asegurar eléxito del trasplante renal:

a. Una buena técnica quirúrgica y un buen trata-miento médico. La técnica descrita desde Carrel ypracticada por cirujanos hábiles no es un problemaen la actualidad; tampoco lo es el manejo médico engeneral, incluyendo la inmunosupresión, si bien essusceptible de mejorfa (32,42).

b. Un sistema eficiente de consecución y preser-vación de órganos. En otras partes del mundo gruposregionales y multinacionales apoyados por una redexpedita de comunicaciones y un holgado presu-puesto han empezado a superar las dificultades. Ennuestro medio, sin embargo, el número de donado-res sigue siendo escaso y la interacción de los gruposes prácticamente inexistente (43-45).

c. La tipificación ABO es un requerimiento sine quanon para el trasplante y no representa mayor proble-ma porque la técnica utilizada es suficientementesimple y practicada de rutina aún en los laboratoriosmenos dotados (32,47).

La histocompatibilidad HLA por su parte, requierepersonal especializado y laboratorios mejor equipa-dos. La técnica más utilizada para la tipificación HLAes la microcitoxicidad, como ya se habfa menciona-do; sin embargo, se siguen investigando técnicasmás sensibles que eventualmente lograrán detectarantfgenos menores de histocompatibilidad.

A pesar de que las técnicas actuales de aparea-miento no son las mejores, la compatibilidad HLA-A + B y más especialmente la HLA-DR sigue siendoel parámetro asociado más ampliamente al éxito del

trasplante (32,46-48).d. Selección de pacientes por ausencia de anti-

cuerpos citotóxicos. El número de rechazos hipera-gudos ha disminufdo en los últimos años debidoprincipalmente a que se incluye la detección de anti-cuerpos citotóxicos como criterio de selección pre-trasplante; sin embargo, persiste la dificultad dediferenciar entre autoanticuerpos y aloanticuerpos;esta distinción es muy importante si se tiene en cuen-ta que el trasplante tiene, en general, un mejor pro-nóstico en los pacientes con autoanticuerpos, comoocurre con los que tienen lupus (32,47).

e. Desarrollo de agentes y esquemas inmunosu-presores: la Ciclosporina A, los corticoides y la aza-tioprina siguen siendo las drogas más utilizadas parala prevención y el tratamiento del rechazo. La prime-~

EPilOGO

Para terminar, vale la pena repetir que la preven-ción del rechazo y de la infección por CMV son losdos mayores retos actuales en el área de los trasplan-tes y que darles solución marcarfa un nuevo hito enesta historia.

Es claro que se debe evitar la sobresimplificaciónde estos fenómenos; no hay que pensar que el recha-zo se debe solamente a la reacción de una determi-nada subpoblación de células ni que la reactivaciónviral es atribufble únicamente al efecto de las drogas

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inmunosupresoras.Es necesario seguir investigando la posibilidad de

desarrollar modelos de trasplante renal in vivo e invitro con el fin de someter a escrutinio cada uno delos pasos involucrados en el fenómeno de rechazo yen la reactivación del citomegalovirus y, a la vez,determinar predictores (sensibles y específicos) paradistinguir pacientes de alto y bajo riesgo (56).

La inmunología obviamente tendría que jugar elpapel protagónico en la explicación de estos fenÓ-menos; pero quizá, como lo insinuábamos en unprincipio, la historia de los trasplantes no ha termi-nado y el próximo capítulo, como puede colegirsede lo que plantea Nossal (57), le correspondería ala biología molecular que, con su renovada tecno-logía, ayude a entender ya solucionar estos pro-blemas.

SUMMARYIMMUNOBIOLOGY OF RENAL TRANSPLANTThis article reviews the development of organtransplantation from the early beginning whenfiction and superstition prevailed, to the currenttimes when, with the participation of surgeons,oncologists, geneticists and immunologists,the concept of the Major HistocompatibilityComplex was developed and later on thecomplexity of these markers was worked outand was used to match Donors and Recipientsthus making transplants feasible. Hopefullymolecular biology will help to open a new erain transplantation to make this form of therapymore reliable and safely applicable to other

organs.

BIBLIOGRAFIA

1. SIL VERSTEIN AM. Transplantation and immunogenetics.En: JOVANOVICH HB (Ed). A history of immunology. San Diego:Academic Press Inc, 1989: 275-304.

2. HALLORAN PF, COCKFIELD SM, MADRENAS J. The mole-cular immunology of transplantation and graft rejection. ImmunolAl/erClinNorthAm 1989; 9: 1.19.

3. BIGGER SL. An inquiry into the possibility of transplantingthe cornea. J Med Soc Dublin 1837; 11: 408-415. Citado en:SILVERSTEIN AM. Transplantation and immunogenetics. En: Jo-VANOVICH HB (Ed). A history of immunology; San Diego: Aca-demic Press Inc, 1989: 275-304.

4. CARREL A. La technique operatoire des anastomoses vas-culaires et la transplantation des visceres. Lyon Med 1902; 98:959-962. Citado en: RAPAPORT FT. Alexis Carrel, triumph andtragedy. Transplant Proc 1987; 19 (suppl.5): 3-8.

5. CARREL A. Transplantation in mass of the kidneys. J ExpMed 1908; 10: 98-102. Citado en: AUCHINCLOSS H, SACHS DH.Transplantation and graft rejection. En: PAUL WE (Ed). Funda-mental Immunology; 2nd ed. New York: Raven Press, 1989:889-922.

6. MEDAWAR PB. The immunology of transplantation. TheHarvey Lectures, 1956-1957. P. 144. Citado en: AUCHINCLOSSH, SACHS DH. Transplantation and graft rejection. En: PAUL WE(Ed). Fundamentallmmunology; 2nd ed. NewYork: Raven Press,1989: 889-922.

7. SCHONE G. Die Heteroplastic und homoplastische trans-plantation. Berlin: Springer-Verlag, 1912; 73-74. Citado en: SIL-VERSTEIN AM. TranSp:arltation and immunogenetics. En: JOVA-NOVICH HB (Ed). Ahistoryof immunology; San Diego: AcademicPress Inc, 1989: 275-304.

8. KLEIN J. Biology of the mouse histocompatibility H-2 com-plex; New York: Spring Verlag, 1975: 3-15.

9. SNELL GD. Studies in histocompatibility. Scíence 1981;213: 172-178.

10. KLEIN J. Natural history of the major histocompatibilitycomplex. New York: John Wiley and sons, 1986: 1-21.

11. GORER PA. The genetic and antigenic basis of tumourtransplantation. J Pathol Bacterío/1937; 44: 691-696. Citado en:KLEIN J. Natural history of the major histocompatibility complex.New York: John Wiley and sons, 1986: 1-21.

12. GIBSON T, MEDAWAR PB. The fate of skin homografts inman. J Anat 1943; 77: 299-304.

13. MEDAWAR PB. The behavior and fate of skin autograftsand skin homografts in rabbits. J Anat 1944; 78: 176-199.

14. MONACO AP. Presidential address: The legacy of Sir PeterMedawar. Transplant Proc 1989; 21: 1-4.

15. MITCHISON NA. Proc R Soc London Ser B 1954; 142: 72.Citado en: SILVERSTEIN AM. Transplantation and immunogene-tics. En: JOVANOVICH HB (Ed). A history of immunology; SanDiego: Academic Press Inc, 1989: 275-304.

16. SNELL G. The major histocompatibility complex: its evo-Iution and involvement in cellular immunity. Harvey Lecture seríes74. New York: Academic Press, 1980.

17. BENACERRRAF B. Role of MHC gene products in immuneregulation. Scíence 1981; 212: 1229-1238.

18. SHREFFLER D, DAVID C, GOTZE D, et al. Genetics nomen-clature for new Iymphocyte antigens controlled by the Ir regionofthe H-2complex.lmmunogenetícs 1974; 1: 189-190.

19. DAUSSET J. Isoleuco-anticorps. Acta Hematol 1959; 20:156-160. Citado en: DAUSSET J. Les séries alléliques HLA-A, B,C, DR. DAUSSET J (ed). HLA 1982. Complexe majeur d'histocom-patibilité de I'homme. Paris: Aammarion médicine-sciences,1981: 82-111.

20. DAUSSET J. The major histocompatibility complex inman. Scíence 1981; 213: 1469-1474.

21. VAN ROOD JJ, ERNISE JG, VAN LEEUWEN A. Leukocyteantibodies in sera from pregnant women. Nature 1958; 181:1735. Citado en: DAUSSET J. Les séries alléliques HLA-A, B, C,DR. DAUSSET J, ed. HLA 1982. Complexe majeur d'histocom-patibilité de I'homme. Paris: Flammarion médicine-sciences,1981: 82-111.

22. PAYNE R, ROLFS MR. Fetomaternalleukocyte incompa-tibility. J Clín Invest 1958; 37: 1756. Citado en: DAUSSET J. Les

IATREIANOL 3/No. 2/JULIO/1990 103

38. GARCIA lF, ARANGO AM, HENAO JE, ARBELAEZ M.Blood transfusions and HLA compatibility kidney transplantstreated with cyclosporine A. Transplant Proc 1988; 20: 715-719.

39. ENTREVISTA CON luis Fernando García, Jefe dellabo-ratorio Central de Investigaciones, Facultad de Medicina, Univer-sidad de Antioquia, Medellín, Colombia. 1989.

40. RUBIN RH, TOlKOFF R. Opportunistic infections in renalallograft recipients. Transplant Proc 1988; 20: 12-18.

41. RUBIN RH, TOlKOFF R. Infections: The new problems.TransplantProc 1989; 21: 1440.1446.

42. lEE HM. Surgical techniques of renal transplantation. En:MORRIS RJ, ed. Kidney transplantation: Principies and practice;3th ed. london: Grune and Straton, 1989: 199-217.

43. SOUTHARD JM. Advances in organ preservation. Trans-plantProc 1989; 21: 1195-1196.

44. WIGHT C. Role of the transplant co-ordinator and multipleorgan donation in the UK. Transplant Proc 1989; 21: 1398-1399.

45. SEllS RA. Ethics and priorities of organ procurement andallocation. TransplantProc 1989; 21: 1391-1394.

46. PERSIJN GG, HENDRIKS GF, VAN ROOD JJ. HLA mat-ching, blood transfusion and renal transplantation. Clín ImmunolA//ergy 1984; 4: 535-565.

47. TING A. HLA matching and crossmatching in renal transplan-tation. En: MORRIS RJ, ed. Kidney transplantation: Principies andpractice; 3th ed. london: Grune and Straton, 1989; 183-213.

48. OPELZ G. The role of HLA matching and blood transfu-sions in the cyclosporine era. Transplant Proc 1989; 21: 609~12.

49. BUCIN D. Adverse effect of blood transfusion on the longterm outcome of kidney transplantation. Exp Clín Immunogenet1988; 5: 39-47.

50. BLANC M. Efecto de las transfusiones sobre el cultivomixto de linfocitos en pacientes candidatos a trasplante renal(Tesis de Magister). Cali: Universidad del Valle, 1989.

51. BOREl JF. The cyclosporins. Transplant Proc 1989; 21:

810-815.52. PREIKSAITIS JK. Cytomegalovirus infection in transplant

recipients.lmmunol A//er Clín North Am 1989; 9: 1-151.53. FORBES B. Acquisition of cytomegalovirus infection: an

update. Clín Mícrobíol Rev 1989; 2: 204-216.54. WAlTZER WC, ARNOlD AN, ANAISE D, et al. Impact of

cytomegalovirus infection and HLA-matching on outcome ofrenal transplantation. Transplant Proc 1987; 19; 4077-4080.

55. WEIR MR, HENRY Ml, BLACKMORE M, et al. Incidenceand morbidity of cytomegalovirus disease associated with a

seronegative recipient receiving seropositive donor-specifictransfusion and living related donortransplantation. Transplanta-tíon 1988; 45: 111-116.

56. SANTIAGO-DElPIN EA, NETlESHIP E, RUIZ Ml. Pretrans-plant predictors of future kidney rejection. Transplant Proc 1983;

15: 1787-1788.57. NOSSAl GJV. Second generation transplantation biology

through the molecular revolution. Transplant Proc 1989; 21: 5-9.

séries alléliques HLA-A, B, C, DR. DAUSSET J, ed. HLA 1982.Complexe majeur d'histocompatibilité de I'homme. Paris: Flam-marion médicine-sciences, 1981: 82-111.

23. VAN ROOD JJ, VAN LEEWUEN A. Leukocyte grouping. Amethod and its applications. J Clin Invest 1963; 42: 1382. Citadoen: DAUSSET J. Les séries alléliques HLA-A, B, C, DR. DAUSSETJ, ed. HLA 1982. Complexe majeur d'histocompatibilité de I'hom-me. Paris: Flammarion médicine-sciences, 1981: 82-111.

24. SCHREUDER GM. Serological definition of HLA-DR andDQ polymorphisms. Tesis. University Medical Center. Leyden,The Netherlands: 1989.

25. HANSEN TH, SACHS DH. The major histocompatibilitycomplex. En: PAUL WE, Ed. Fundamentallmmunology; 2nd ed.New York: Raven Press, 1989: 889-922.

26. TERASAKI PI, McCLELLEN JD. Microdroplet assay ofhuman serum cytotoxins. Nature 1964; 204: 998-1000.

27. FRANCKE U, PELLEGRINO MA. Assigment of the majorhistocompatibility complex to a region of the short arm of humanchromosome 6. Proc Natl Acad Sci 1977; 74: 1147-1150. Citadoen: FELLOUS M. Le groupe de liaisons génétiques du complexeHLA. DAUSSET J, ed. HLA 1982. Complexe majeur d'histocom-patibilité de I'homme. Paris: Flammarion médicine-sciences,1981: 53-81.

28. GUILLEMOT F, AUFRFRAY CH, ORR HT, STROMINGERJL. MHC antigens genes. En: Molecular immunology. HAMESBD, GLOVER DM, eds. Oxford: IRL Press, 1989: 81-143.

29. BACH FH, BACH ML, SONDEL PM. Differential function ofmajor histocompatibility complex antigens in T Iymphocyte acti-vation. Nature 1976; 259:273-281.

30. LUDWIN D, BUTLER L, ARCISZEWSKA M, HOWARTH A,SINGAL DP. Matching for HLA-D region and T cell antigen recep-tor gen restriction: Fragment length polymorphisms in renaltransplantation. TransplantProc 1989; 21: 668-670.

31. IINIS MA, MYAMBO KB, GELFAND DH, BROW MA. DNAsequencing with Thermus aquaticus DNA polymerase and directsequencing of polymerase chain-reaction-amplified DNA. ProcNatl Acad Sci USA 1988; 85: 9436-9440.

32. AUCHINCLOSS H, SACHS DH. Transplantation and graftrejection. En: PAUL WE (Ed). Fundamentallmmunology; 2nd ed.New York: Raven Press, 1989: 889-922.

33. CLICK RE. Complexity of minor histocompatibility loci.Human Immuno/1985; 14: 220-223.

34. HAMIL TON D. Kidney transplantation: a history. En: MO-RRIS RJ, ed. Kidney transplantation: Principies and practice; 3thed. London: Grune and Straton, 1989: 1-19.

35. RUBIN RH. Infection in the renal and liver transplantpatient. En: RUBIN RH, YOUNG LS, eds. Clinical approach toinfection in the compromised host; 2nd ed. New York: PlenumMedical Book, 1988: 557-621.

36. CHAPMAN JR, ALLEN RS. Dialysis and transplantation.En: MORRIS RJ, ed. Kidney transplantation: Principies and prac-tice; 3th ed. London: Grune and Straton, 1989: 37-70.

37. ENTREVISTA CON Mario Arbeláez, Jefe de la Secci6n deNefrología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Me-dellín, Colombia. 1989.

IATREIANOL 3/No. 2/JULIO/1990104