Trichinella spiralis- Ciclo

El huesped ingiere L1 enquistada en los músculos del HI. Las larvas se desarrollan en adultos en el intestino delgado. Los adultos copulan y la hembra penetra la mucosa y pone pre-larvas en los vasos linfáticos. Estas entran en las fibras musculares y las transforman en células nodrizas. La pre-larva necesita 3 semans para transformarse en L1 por tanto el HD es también el HI.

Trichinella spiralis -Intestino

Trichinella spiralis- Músculo

Nippostrongylus brasiliensis- Ciclo Los gusanos adultos viven Los gusanos adultos viven

en el intestino del huésped en el intestino del huésped y ponen huevos que salen y ponen huevos que salen con las heces. En el con las heces. En el exterior, eclosionan y la exterior, eclosionan y la larva L1 continúa el larva L1 continúa el desarrollo hasta L3 que es desarrollo hasta L3 que es infectante. L3 se traslada y infectante. L3 se traslada y llega a penetrar la piel del llega a penetrar la piel del hospedero roedor, migrando hospedero roedor, migrando luego a corazon y luego a corazon y pulmones. Llega al espacio pulmones. Llega al espacio aéreo y es ingerida aéreo y es ingerida alcanzando el tracto GI alcanzando el tracto GI donde se adhieren a la donde se adhieren a la pared del intestinopared del intestino delgado delgado transformándose en transformándose en gusanos adultosgusanos adultos..

. .

Nippostrongylus brasiliensis- Adulto

Trichuris sp - Ciclo

Heligmosomoides polygyrus- Ciclo

Los adultos viven en el intestino de roedores, enrollados en las vellosidades intestinales. Las hembras ponen huevos que salen con las heces. Estos eclosionan en pocos días y la L1 muda hasta L3 en una semana. Cuando es ingerida L3 penetra la mucosa intestinal y muda a L4, lo que genera inflamación y un nódulo en su sitio de penetración. Se transforma rápidamente en adulto y pasa nuevamente a la luz intestinal. Los adultos jóvenes migran a su sitio preferido, el intestino delgado cercano al píloro. Las hembras comienzan la puesta de huevos 2 semanas post infección y lo pueden hacer durante varios meses.

Heligmosomoides polygyrus- Ciclo

T. muris

Diferencias en los modelos estudiadosEspecificidad de huésped

Baja en Trichinella spiralis Alta en Heligmosomoides polygyrus

Migración intrahospedero Parte del ciclo invasiva – N. Brasiliensis Hábitat sólo intestinal – T. Muris

Relación con la pared intestinal- Lumen – Ascaris suum, H. Polygyrus- Parietal – T.spiralis

Localización- Intestino delgado – N. Brasiliensis, H. Polygyrus- Intestino grueso – T. Muris

- Tiempo de infeccion- Infección crónica – T. Spiralis, Ascaris sp.- Expulsión aguda – N. brasiliensis

Mecanismos de Activación de los Linfocitos T CD4+

TH1- IL-12 actúa a través de Stat4.

Stat: signal transducers and activators of transcription.

TH2- IL-4 e IL-13 actúan por su unión con IL-4Rα que señaliza a través de Stat6.

Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

Figure 6-23

Figure 12-6 part 3 of 3

Figure 12-6 part 1 of 3

Figure 12-6 part 2 of 3

Expulsión de N. brasiliensis depende de una repuesta Th2.

La expulsión de los nematodes GI está asociada a la respuesta TH2

T. muris: cepas sensibles generan respuesta TH1 y las resistentes una TH2

Administración de IFN o anti-IL4 en cepas resistentes las vuelve susceptibles

Ratones KO IL-4Rα / Stat6

En T. spiralis y N. brasiliensis confirma que la expusión depende de la acción de IL-4/IL-13 sobre el IL-4Rα y la activación subsecuente de Stat6.

En Nb los requerimientos de Stat6 en la expulsión no dependen de la respuesta TH2 ya que hay IgG1, eosinofilia y mastocitosis

En T.spiralis es dependiente de Stat6

¿Porqué las respuestas TH2 son Stat6-dependientes en T.spiralis y Stat6-independientes en N.brasiliensis?

Dependencia de Stat6

N. brasiliensis genera una respuesta TH2 pura mientras que T. spiralis produce una respuesta mixta con IFN

La señalización a por medio de Stat6 pordría requerirse durante la generación de la respuesta primaria TH2 en presencia de IL-12 e IFN

Stat6N. brasiliensis vs T. spiralis

A nichos diferentes respuestas diferentes

N. brasiliensis y H. polygyrus son exclusivamente extracelulares y generan respuesta TH2 pura

T. spiralis habita dentro de los enterocitos y algunas células caliciformes y genera una respuesta mixta quizás desencadenando la producción de IFN

Otras Células IL-4Rα

Evidencia de que células con origen fuera de la médula Osea (no linfocitos ni mastocitos) que expresan IL-4Rα, son necesarias en la expulsión de N. brasiliensis.

Se puede concluir que las células T se requieren para generar las citoquinas (IL-4 e IL-13) que actúa sobre células no inmunes que producen la expulsión

IL-25 expulsa gusanos

Dos papers publicados en J. Exp. Med. Fallon, et al (2006) . Owyang, et al. (2006), demostraron que IL-25 es un regulador importante de las respuesta Th2 a nivel intestinal y por lo tanto cumplen un rol fundamental en los mecanismos de expulsión de parásitos.

Honey K., (2006) Nature Review Immunology: Vol. 6: 431

Mecanismos Efectores

Mastocitos Células caliciformes – mucus Eosinófilos Anticuerpos Efectos fisiológicos Inflamación intestinal

Mastocitos- Evidencias sobre el rol en la expulsión de los nematodes GI

Participación crucial en Strongyloides venezuelensis y T. spiralis

Poco importantes en N. brasiliensis y T. muris

Estudios en ratones W/Wv deficientes en mastocitos o por anti-IL3 o IL-4 que bloquean mastocitosis- fallan de prevenir la expulsion de N.brasiliensis

Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover: A New Mechanism of Parasite Expulsion

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Mastocitos

Pueden jugar un papel como la fuente inicial de inducción de una respuesta TH2

Son una fuente de moléculas vasoactivas, proinflamatorias y un número de citoquinas como IL-4 y TNF creando un microambiente inhóspito.

Eosinófilos

Rol discutible Eosinofilia tesidual y periférica es

característica El uso de ratones IL-5 KO o bloqueo de IL-

5 con Ac no previene la expulsión de los helmintos GI

Los ratones transgénicos IL-5- tienen eosinofiia del 30% no tienen capacidad aumentada de expulsión de T. spiralis

Células Caliciformes- Mucus

Aumento de células caliciformes y cambios cualitativos en el mucus durante la infección de varios parásitos GI

Se ha propuesto que las mucinas pueden envolver al parásito y/o interrumpir la adhesión

La hiperplasia de células caliciformes es un fenómeno CD4+ TH2 IL-4 independiente

Células Caliciformes- Mucus N. brasiliensis

Los ratones IL-13 KO a diferencia de los IL-4 KO y los no suprimidos, no pueden eliminar la infección en forma eficiente si bien generan una respuesta TH2.

Los IL-13 KO no producen hiperplasia de células caliciformes

Conclusión: IL-13 induce la hiperplasia y el mucus facilita la expulsión de N.b

Células caliciformes asociadas a expulsión

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Anticuerpos

Rol dudoso Alta producción de IgG1 e IgE Gran proporcion de anticuerpos no

específicos en T. spiralis y H.polygyrus, sería consecuencia de fuerte respuesta TH2

En contra: Transferencia de CD4+ a los ratones SCID (sin T ni B) induce la expulsión de T. muris.

Stat6 KO no pueden expulsar Nippostrongylus brasiliensis a pesar de la gran producción de Anticuerpos

Serían importantes en la respuesta secundaria

Efectos Fisiológicos

El efecto de las diversas citoquinas y células efectoras en el intestino lleva a la generación de un microambiente hostil con aumento de mucus y actividad contráctil propulsora intestinal

IL-4 e IL-13 inducen hipercontractilidad de las células musculares via Stat6 en ratones infectados por T. spiralis.

Il-4 y IL-13 promueven la expulsión de N. brasiliensis por aumento de la contractibilidad muscular STAT-6 dependiente

The Journal of Immunology,2003, 171: 948–954.

Accelerated Intestinal EpithelialCell Turnover: A New Mechanismof Parasite Expulsion

The functional integrity of the intestinal epithelial barrier forms a major defense against invading pathogens, including gastrointestinal-dwelling nematodes which are ubiquitous in their distribution worldwide. Here, we show that an increase in the rate of epithelial cell turnover in the large intestinal

acts like an ‘‘epithelial escalator’’ to expel Trichuris and that the rate of epithelial cell movement is under immune control by the cytokine interleukin-13 and the chemokine CXCL10. This host protective mechanism against intestinal pathogens has implications for our wider understanding of the multifunctional role played by intestinal epithelium in mucosal defense.

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Grencis et. al. SCIENCE VOL 308 3 JUNE 2005

Accelerated Intestinal Epithelial Cell Turnover: A New Mechanism of Parasite Expulsion

Citoquinas de las linfocitos T controlan la proliferación de células epiteliales

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Células epiteliales regulan la respuesta inmune.

Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

Citoquinas controlan los mecanismos efectores de las células epiteliales

Mucosal Immunology: Artis and Grencis (2008).

Mecanismos inmunes protectivos en infecciones por helmíntos

Antony et. al.Nature Review Immunology: (2007): 7: 975

STAT-6 es imprescindible para la expulsión del cestode Hyminolepis diminuta del intestino de ratones infectados.

J. Parasitol., 89(1), 2003, pp. 188–189

Hiperplasia de célulascaliciformes es imprescindiblepara la expulsiónde H. diminuta en ratones