Mediadores de la inflamación.
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Mediadores de la inflamación García Herrera Yadira - García Maciel Joel
García Rosas Carolina - Gómez Torres Sandra C.González Yuliana
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA
Escuela Ciencias de la Salud
Medicina
Patología
Los mediadores se generan a partir de células o plasma
Gránulos
Exocitosis
Ejemplo: Histamina en gránulos de mastocitos
Gomez Torres Sandra Carina
Células
Síntesis Novo: Ejemplo: prostaglandinas, citocinas
Principales tipos celulares que producen mediadores de inflamación aguda:
*Células mesenquimatosas y la mayor parte de epitelios pueden elaborar sus mediadores de forma inducida.
Gom
ez
Torr
es
San
dra
Cari
na
Plaquetas
Monocitos
Neutrófilos
Mastocitos
Los mediadores de origen plasmatico (proteinas de complemento, cininas)
Se producen a nivel hepatico y aparecen en la circulación como Precursores Inactivos y se deben de activar para adquirir propiedades biológicas
Como:
• Productos microbianos
• Sustancias liberadas en celulas necroticas
• Proteinas del sistema de complemento
• La cininas
• La coagulación
Los mediadores activos se producen en respuesta a diversos estimulos
Los mediadores muestran dianas celulares distintas
Gomez Torres Sandra Carina
Sobre uno o unos pocos tipos de celula diana
Forma distinta en diversos tipos celulares
Tener diversas dianas celulares
Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores
Ejemplo: Citocina TNF actua sobre celulas endoteliales e induce la produccion de otra citocina, IL-1y muchas quimiocinas
Se degradan con rapidez Ejemplo: Metabolitos del acido araquidonico
Se inactivan por enzimasEjemplo: la cininasa inactiva la bradicina
Gomez Torres Sandra Carina
Se activan y liberan de las células, la mayor parte de éstos mediadores sobreviven poco tiempo
Son barridos por otros mecanismos Ejemplo: Los antioxidantes barren los metabolitos del oxigeno toxicos
InhibidosEjemplo: Las proteinas reguladoras del complemento rompen y degradan los componentes del complemento activados.
Gomez Torres Sandra Carina
Mediadores de origen celular
Desgranulación en respuesta a diversos estímulos.
Gomez Torres Sandra Carina
Principales aminas vasoactivas
Histamina Serotonina
Principales fuentes de las
histaminas
Mastocitos: aparecen en condiciones normales en el tejido conjuntivo de los vasos sanguíneos
Liberación
Lesiones físicas (traumatismo, calor o frio)Unión de anticuerpos a los mastocitosFragmentos del complemento llamados anafilatoxinasProteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitosNeuropéptidos ( ejemplo: Sustacia P), citocinas (ejemplo: IL-1, IL-8)
Gomez Torres Sandra Carina
Dilatación de arteriolas
Aumenta la premeabilidad de las venulas
Principal mediador de la fase transitoria inmediata del aumento de permeabilidad vascularHendiduras entre celulas endoteliales de las venulas.
Histamina Serotonina(5-hidroxitriptamina)
Mediador vasoactivo
Plaquetas y celulas neuroendocrinas como en las de aparato digestivo y mastocitos de roedores
Liberación de las plaquetas, se estimula cuando las plaquetas se agregan tras entrar en contacto :
Compejos antígeno- anticuerpo
Colágeno Adenosina difosfato
Gomez Torres Sandra Carina
García Maciel Joel
Metabolitos del acido araquidónico (AA): prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas.
El AA de la membrana se convierte por acción enzimática.
Mediadores lipídicos - actividad biológica – señales intra o extracelures, que influyen sobre procesos biológicos,
inflamación y hemostasia.
Prostaglandinas Leucotrienos
Liberan AA de los fosfolípidos de la membrana por la FOSFOLIPASA A2
La señal
bioquímica en
la activación
El mediador de AA, son sintetizados por dos enzimas:
El AA es un acido graso poliinsaturado de 20 carbonos.
Se obtiene de la dieta por La conversión del acido graso – acido
linoleico. No se encuentra en forma libre. Se esterifica con los fosfolípidos de la
membrana.
García Maciel Joel
El estimulo mecánico
químico, físico.
El de Ca citoplasmático.
Activación distintas cinasas en respuesta a estímulos externos.
Ciclooxigenasa
Lipooxigenasa
Prostaglandinas
Leucotrienos y
lipoxinas.
Prostaglandinas.
Características estructurales:
Codifican con letras: PGD-PGE-PGF-PGG2-PGH1
Inflamación: PGE, PGD,PGF PGI y TxA2.• Las plaquetas contiene la enzima tromboxano sintetasa → predomina el TxA2• TxA2: agregante plaquetario y vasoconstrictor, TxB2.• El endotelio vascular no presenta Tx sintetasa, pero si prostaciclina sintetasa .• Prostaciclina: es un vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria.
García Maciel Joel
COX-1
COX-2
Forma constitutiva
inducible
Expresan
PRODUCEN
Rx sistémicas de la inflamación.
Se producen por los mastocitos, macrófagos, cel. Endoteliales.
Participan en Rx vasculares.
Garc
ía M
aci
el Jo
el
Tromboxano
Prostaciclina
Desequilibrio
Alteración precoz en la formación de trombos en los vasos coronarios y cerebrales.
Prostaglandinas Función
PGD2 Producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas post-capilares, por lo que estimula la formación de edema.
PGF2 Estimula la contracción del musculo liso uterino y bronquial y arteriolas
PGD2 Quimioatrayente para los neutrófilos.
PGE HiperalgesiaLa piel se hace hipersensible a los estímulos dolorosos.
PGI Vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.
DOLOR
FIEBRE
García Maciel Joel
Leucotrienos.
Se secretan por los leucocitos.
Ejercen un efecto vascular.
5-lipooxigenasa
AA
5-hidroxieicosatetranoicoEs quimiotáctico
para los neutrófilos
Prec
urso
r
Leucotrienos B2 (LTB2): es un potente quimiotáctico y activador de
neutrófilos Condiciona la agregación y
adherencia de las células al endotelio vénula.
Producción de ERO. Liberación de enzimas
lisosómicas.
Lipooxigenasas responsables de producción
Leucotrienos
García Maciel Joel
Cisteinilo
Aumenta la permeabilidad vascular.
AASAsma
Lipooxigenasa
Metabolismos del AA
Inhibe la vía de la
ciclooxigenasa
Elaboración
Lipoxinas AA
A diferencia de los PG y LT - son INHIBIDORES de la inflamación.
Producen sustancias
intermedias en la síntesis.
Lipoxinas
Intera
ccionan
con lo
s
leucocit
os.
García Maciel Joel
Lipoxinas:Inhiben el reclutamiento de leucocitos y componentes de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos. Inhibe la adherencia al endotelio.
inhiben
Inhibidores de la Ciclooxigenasa
AAS
COX-1
COX-2
La síntesis de Prostaglandinas.
Mediante
Acetilación irreversible
COX -2 COX -1Como diana terapéutica, porque induce estímulos inflamatorios.
Se produce en respuesta a estímulos inflamatorios
Falta en la mayor parte de los tejidos. Se expresa en la mayor parte de los tejidos.
Síntesis de PG en reacciones inflamatorias Producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación
Funciones homeostáticas
Garc
ía M
aci
el Jo
el
Por el de riesgo de trombosis arterial
García Maciel Joel
Retiro del
mercado
Resultados de ensayos clínicos:Generan preocupación un de complicaciones
cardiovasculares y cerebrovasculares por inhibidores de COX-2
Trombosis arterial
El riesgo de trombosis arterial es que los inhibidores de COX-2 Alteran la producción de células endoteliales de PGI No modifican la producción mediada por la COX-2
en plaquetas de TxA2
La COX-2
Tx
Induci
endo
García Maciel Joel
Hipótesis:
Otra manera de respuesta inflamatoria
Modifican la ingesta de y contenido de lípidos El aumento de aceite de pescado
Los ácidos grasos poliinsaturados de aceite de
pescado sirven como sustratos malos
Ciclooxigenasa
Lipooxigenasa
Son excelentes para la producción de productos lipídicos antiinflamatorios
Resolvinas
Protectinas
García Maciel Joel
Factor activador de plaquetas (PAF)
• Derivado de los fosfolípidos• Produce agregación plaquetaria• Múltiples acciones antiinflamatorias
PAF También mastocitos y células endoteliales
Producen
• Forma secretada• Ligada a la membrana
Puede inducir la mayor parte de las reacciones vasculares y celulares de la inflamación
Carolina García Rosas
Provoca vasoconstricción y bronconstricción
Con concentraciones extremadamente bajas induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas
Aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio
Aumenta la quimiotaxis, des granulación y estallido respiratorio.
Potencia la síntesis de los eicosanoides.
PAF* Unión mediada por integrinas
Factor activador de plaquetas (PAF)
Carolina García Rosas
Especies reactivas del oxígeno
Radicales libres
Liberación a nivel extracelularLeucocito
Tras exposición a:• Microbios• Quimiocinas• Inmunocomplejos• Estimulación
fagocítica
Producción depende de la activación del sistema de la
NADPH oxidasa
PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DENTRO DE LA CÉLULA• Anión superóxido (O2)
• Peróxido de hidrógeno (H2o2)• Radical hidroxilo (OH)
• Anión superóxido NO = Especies reactivas del nitrógeno
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Especies reactivas del oxígeno
Liberación extracelular en bajas
concentraciones.
Radicales libres
Aumenta la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas de adherencia
leucocitaria endoteliales
AMPLIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
La función fisiológica de las ERO en los leucocitos es destruir los
microbios fagocitados.
Implicados en las siguientes respuestas de inflamación:
Lesión de las células endoteliales, con
aumento de la permeabilidad
vascular
Lesión de otros tipos celulares
Inactivación de las antiproteasas como la α1- antitripsina .
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Especies reactivas del oxígeno
• Inactivación de las antiproteasas como la α1- antitripsina .
Permite
que exista
• Actividad proteasa no compensada con aumento de la destrucción de la matriz extracelular
• En el pulmón, esta inhibición de las antiproteasas contribuye a la destrucción de los tejidos elásticos, como sucede en el enfisema.
Carolina García Rosas
Mecanismos antioxidantes
Enzima superóxido dismutasa ( se encuentra o se activa en diversos tipos celulares)
Catalasa, que detoxifica H2O2
Glutatión peroxidasa (detoxificador de H2O2)
Proteína sérica que contiene cobre, ceruloplasmina
Fracción del hierro de la transferrina sérica
Sueros, líquidos tisulares y células del anfitrión disponen de:
Protegen frente a radicales
derivados del oxígeno con capacidad
lesiva
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Óxido nítrico (NO)
NO
Es un gas soluble que se le llamo Factor relajante de origen endotelial
Producen
Tiene una acción paracrina sobre las células diana
Mediante la inducción de una
guanosina monofosfato cíclica
Inicio de una serie de acontecimientos intracelulares que culminan en una
respuesta,
Como relajación de las células
musculares lisas vasculares
* Semivida de NO in vivo solo dura unos segundos, solo actúa células muy próximas al lugar en donde se produce
Carolina García Rosas
Óxido nítrico (NO)Se sintetiza a partir de la L- arginina mediante la enzima
óxido nítrico sintasa (NOS)
NO
-eNOSENDOTELIAL
-nNOSNEURONAL
-iNOSINDUCIBLE
Se expresan de forma de forma constitutiva en concentraciones bajas y se pueden activar con rapidez mediante un aumento del Ca² citoplasmático.
Inducido cuando los macrófagos y otras células se activan por citocinas (TNF, IFN-γ o productos microbianosCarolina García Rosas
Óxido nítrico (NO)Relaja el músculo liso vascular e
induce vasodilatación
Inhibidor del componente celular de las respuestas
inflamatorias
Reduce la agregación y la
adherencia plaquetaria
*Radicales libres derivados del óxido nítrico
Microbicidas
Mediador en la defensa del anfitrión contra las infecciones.
Inhibiendo *características de la inflamación inducida por mastocitos.* Reclutamiento de leucocitosSe cree que producción
de NO es un mecanismo endógeno
de control de las respuestas
inflamatorias
Caro
lin
a G
arc
ía
Rosas
Citocinas y quimiocinas
Proteínas implicadas en las respuestas inmunitarias celulares , y con efectos
adicionales en inflamación aguda y crónica
Citocinas
*Modulación de otros tipos celulares.
Producidas por : linfocitos activados, macrófagos,
células endoteliales, epiteliales y del tejido
conjuntivo
Citocinas en la inflamación aguda
Citocinas Fuentes principales Acciones principales en la inflamación
TNF Macrófagos, mastocitos y linfocitos T
Estimula la expresión de las moléculas de adherencia endotelial y la secreción de otras citocinas; efectos sistémicos
IL-1 Macrófagos, células endoteliales, algunas células epiteliales
Similar a TNF; más implicado en fiebre
IL-6 Macrófagos, otras células
Efectos sistémicos (respuesta de fase aguda)
Quimiocinas Macrófagos, mastocitos linfocitos T, c. endoteliales y otros.
Reclutamiento de los leucocitos a los focos de inflamación; emigración de las células a os tejidos normales.
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Factor de necrosis tumoral e interlucina-1
Productos microbianos ,otras citocinas, toxina, inmunocomplejos,
lesiones físicas
Activación de macrófagos, y de otras células
Principales citocinas
implicadas en la
inflamación
TNF/IL-1
Endotelio Leucocitos FibroblastosInducción de
reacciones de fase aguda sistémicas
Efectos sobre
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Activación endotelial:*Expresión de moléculas de adherencia endotelial*Síntesis de mediadores químicos, como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, eicosanoides y NO.*Aumenta actividad procuagulante.
Leucocitos: * Activación* Producción de citocinas* Incremento de la respuesta de neutrófilos (por TNF)
Fibroblastos* Proliferación* Síntesis de colágeno
Efectos sistémicos:* Fiebre * Leucocitosis
* Aumento de proteínas de fase aguda * Disminución del apetito
* Aumento de sueño
Inflamación
Reparación
Manifestaciones sistémicas e la inflamación
Caro
lin
a G
arc
ía
Rosas
Control de la producción de IL-1Controlado por:
Complejo celular
multiproteico
INFLAMOSOMA
Responde a estímulos generados en las células muertas y en los
microbios.
Activación de proteasas de la familia de las
caspasas
Degrada el precursor inactivo sintetizado de novo de IL-1 para generar la citocina con actividad biológica.
Causan
• Mutaciones en los genes que codifican a los distintos miembros de este complejo de proteínas.
Cómo?
• Síndromes auto inflamatorios hereditarios• Como la fiebre mediterránea familiar
• Proteínas mutantes pueden activar de forma constitutiva las caspasas inflamatorias o intervención en la regulación negativa de este proceso.
Resultado
• Producción de IL-1 no regulada
Pacientes presentan fiebre u otras
manifestaciones de la inflamación sin provocación.
Desarrollo de amiloidosis (por
depósitos de proteínas
extracelulares)Carolina García Rosas
QuimiocinasFamilia de proteínas pequeñas que actúan
fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos específicos de
leucocitos.
Se han descrito unas 40 quimiocinas distintas y 20 receptores para estas.
Controlan la migración normal de las células a través de los tejidos.
Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación
Pueden aparecer en altas concentraciones unidas a proteoglucanos en la superficie de las células endoteliales y en la matriz extracelular.
TRANSITORIASEn respuesta a estímulos
inflamatorios
CONSITUTIVASEn los tejidos y actúan
organizando los tipos celulares en las distintas regiones anatómicas
de los tejidos.
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
QuimiocinasQuimiocina Característica Actúa
sobreFunción
Ejemplo Secretada por
Inductores
Tiene un residuo aminoácido que separa los dos primeros residuos de cisteína conservados
Neutrófilos
Activación y quimiotaxis de los neutrófilos
IL-8 Macrófagos activados, c. endoteliales, y otras células
Productos microbianos , IL-1 y TNF
Conservan los dos primeros residuos de cisteína conservados adyacentes
MonocitosEosinófilos basófilos y los linfocitos
Los atrae
Eotaxina recluta a eosinófilos
MCP-1EotaxinaMIP-1α
RANTES
Linfocitos T (RANTES)
Carecen de dos (1 y3) de las 4 cisteínas conservadas
Linfocitos Linfotactina
Contiene 3 aminoácidos entre las dos cisteínas
MonocitosLinfocitos T
Adhesión de
Fractalcina
C. Endoteliales (ligada)
Citocinas inflamatorias
Clasificadas según la disposición de los residuos de cisteína conservados de las proteínas maduras
Caro
lin
a G
arc
ía R
osas
Quimiocinas• Median sus actividades mediante la unión a 7
receptores acoplados a la proteína G transmembrana.
• Los leucocitos suelen expresar mas de un tipo de receptor
• Algunos receptores de quimiocinas actúan como correceptores para la glucoptoteína de la envoltura vírica del VIH 1, y participa de este modo en la unión y entrada del virus a la célula. C
aro
lin
a G
arc
ía R
osas
Neutrófilos y monocitos
Gránulos lisosómicos
Respuesta Inflamatoria
García Herrera Adriana
Elementos de los lisosomas de los leucocitos
Específicos
Menor tamaño
* Lisozima* Histaminas *Fosfatasa alcalina
Azurófilos
Mayor tamaño
* mieloperoxidasa *factoresbactericidas
* hidrolasas acidas * diversas proteasas
neutras.
García Herrera Adriana
Los neutrófilos contienen dos tipos de gránulos:
Se secretan en los nervios sensitivos y diversos leucocitos e intervienen en el inicio y la propagación de la respuesta inflamatoria.
Sustancia P y Neurocinina A = taquicininas
Garc
ía H
err
era
Ad
rian
a
Neuropéptidos
MEDIADORES
DERIVADOS DE LAS
PROTEINAS PLASMATIC
AS
Sistema de coagulación y
las cininasSistema del
complemento
García Herrera Adriana
Más de 20 proteínas
En inmunidad innata y
adaptativa.
Aumenta la
permeabilidad
vascular
Inducen quimiotaxi
s y opsonizaci
ón.
Las proteínas
del compleme
nto existen de
forma inactiva
en el plasma
García Herrera Adriana
Sistema de complemento
Clásica: • Se activa mediante la fijación de C1 al
anticuerpo que se ha combinado con el antígeno.
Alternativa:
• Se puede estimular por las moléculas de la superficie microbiana, polisacáridos complejos, venenos y otras sustancias, en ausencia de anticuerpos.
Vía de las lectinas
• La lectina plasmática ligadora de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y se forma de forma directa a C1.
García Herrera Adriana
La degradación de C3 se puede producir mediante una de tres vías:
García Herrera Adriana
Funciones biológicas del sistema del complemento
Inflamación
Fagocitosis
Lisis celular
Vía Intrínseca:
Sistemas de coagulación y cininas
Proteínas plasmáticas
Factor Hageman (XII)
Contacto con superficies de carga negativa: Aumenta permeabilidad Vascular.Contacto con membranas basales expuestas por lesión endotelial.
XIIa Expone centro activo de Serina. Degradar sustratos proteicosActivar sistemas mediadores
González Arce Juliana
Induce inflamación x la unión de receptores “Receptores activados por proteasas” (PAR) 7 receptores transmembrama acoplados a proteína G.
Sistemas de coagulación y cininas
Inflamación
Trombina
González Arce Juliana
Producción de factores de coagulaciónMecanismos anticoagulaciónDetermina una sup. Endotelial protrombogénica
¿Qué son? Péptidos vasoactivos Derivados de proteínas plasmáticas
Sistemas de coagulación y cininas
Cininas
Proteasas específicasCalcicreínas
González Arce Juliana
CININÓGENOS
González Arce Juliana
•Aumenta permeabilidad vascular.•Induce contracción de musculo liso.•Dilatación de vasos.•Dolor cuando se inyecta la piel.
Interrelaciones entre los cuatro sistemas de
mediadores plasmáticos
Evolución de la inflamación aguda
VARIABLES
Intensidad y naturaleza de la lesión
Localización y tejido afectado
Capacidad de respuesta del anfitrión
González Arce Juliana