Medicamentos Biologicos y Biosimilares. Reglamentacion

MEDICAMENTOS BIOLOGICOS

Y BIOSIMILARES

REGLAMENTACION NACIONAL E INTERNACIONAL

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

www.evidenciaterapeutica.com

http://www.evidenciaterapeutica.com/

Definición de Medicamento

Biológico

• OMS: Obtenido a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos

• EMA: Aquel cuyo principio activo es producido por un organismo vivo o a partir de él

• España: “Biofármaco” de origen biológico tales como los microorganismos, órganos o tejidos y los diseños celulares biotecnológicos

Alerany C, et al. Libro blanco de los medicamentos biosimilares en España: Calidad

Sostenible

República de Colombia

Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal

- Citocinas

- Enzimas

- Derivados de sangre y plasma humano

- Sueros inmunes

- Vacunas

- Alergenos

- Antígenos

- HormonasMinisterio de Salud y Protección Social, Bogotá D.C. 26/06/2013

Clasificación de los Medicamentos

Biológicos1. Productos para inmunización activa

– Vacunas bacterianas, elaboradas a partir de Rickettsias, virales

– Toxoides

2. Productos para inmunización pasiva– Anticuerpos monoclonales y policlonales , Antivenenos / Antitoxinas

– Globulinas inmunes

3. Agentes utilizados con fines diagnósticos– Toxinas y tuberculina

4. Sangre humana y derivados sanguíneos

5. Alergenos

Dra. Leticia Cuñeti. Universidad de la República.

http://www.boletinfarmacologia.hc.edu.uy

BIOTECNOLÓGICOS

• Medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano

– Oligonucleótidos

– Proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante

– Anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación

– Vectores para la transferencia génica

– Fragmentos de anticuerpos

Honorato J, et al. Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos.

INESME

BIOSIMILAR

Medicamento que contiene una versión del principio activo de un producto original autorizado (producto de referencia). Un biosimilar ha de haber evidenciado similaridad con el producto de referencia en calidad, en actividad biológica, en seguridad y en eficacia, basándose en un exhaustivo ejercicio de comparación

EMA. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04,2005

HISTORIA RECIENTE

• 1982 FDA aprueba la primera insulina humana producida por bacterias genéticamente modificadas

• 1984 Factor estimulador de colonias macrofágica

• 1986 Primera vacuna recombinante para humanos contra el VHB

• 1987 Factor estimulador de colonias granulocíticas

• 1997 Primer Ac monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB

• 2007 Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Montevideo, Uruguay

• 2008 Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en LA y el Caribe. Washington DC, USA

CLASIFICACIÓN

• Proteínas o citoquinas recombinantes

• Anticuerpos Policlonales o monoclonales

• Proteínas de fusión

Muchos pasos críticos en la sintesis, mecanismos de

acción no conocidos y metabolismo por degradación

Medicamentos de sintesis

• Estructura no muy compleja

• Bajo peso molecular < 1kD

• Síntesis orgánica

• Estructura caracterizada

• Homogeneidad

• Dosis máxima tolerada

• Curva dosis respuesta lineal

Medicamentos biológicos

• Estructura muy compleja

• Alto peso molecular > 50 kD

• Sintesis a partir de células

• No bien caracterizados

• Complejas mezclas

• Dosis biológica óptima

• Dosis respuesta no lineal

COMO SE DESARROLLAN

LOS MEDICAMENTOS

BIOLÓGICOS

ADN

RECOMBINANTE

CÉLULAS DE

EXPRESIÓN

E. coli

S. cerevisiae

P. pastoris

BHK : Baby Hamster

Kidney

CHO : Chinese Hamster

Ovary

CÉLULAS DE MAMÍFEROS

Habilidad de realizar complejas modificaciones pos-traduccionales

– Formación o la ruptura de enlaces covalentes

– Glicosilación similar a la humana

• Glicoproteínas

– EPO

– Hormona folículo estimulante (FSH)

– Factores VIII y IX

Animal Cell Technology meets Genomics, Springer, The Netherlands, pp. 727-729

Caroline Didier, et al. RSM: Proceedings of ENPROMER 2005 – Río de Janeiro

HIBRIDOMA: Kohler y Milstein

AcMo fluorescentes anti-CD4

Aglutinación AB0

ELISA, RIA y Dipstick

HIBRIDOMA: Problemas

• La generación de hibridomas de origen múrido

1. Proteínas extrañas para el ser humano.

Aparición de una respuesta inmune humana anti-AcMo

El catabolismo de anticuerpos múridos en el humano

2. Moléculas humanas, como los aloantígenos del CMH y los antígenos del sistema sanguíneo Rh, que no son distinguidos apropiadamente por el sistema inmune de los roedores

AcMo de segunda generación

• Son moléculas producidas empleando técnicas de biología molecular y ADN recombinante.

– Inmortalización de los genes que codifican a la molécula de Ig

• Estos genes se organizan en la forma de exones discretos, los cuales corresponden a dominios completos en la proteína, encontrándose separados por intrones

Secuencias intrónicas

• Añadir cambios que permitan la introducción en el gen de nuevas secuencias en lugares específicos, seleccionados previamente, sin implicar riesgo alguno de alterar la secuencia codificadora presente en los exones.

QUIMERIZACIÓN

• Capacidad de reconocer y ligar el antígeno

• Mediar, eficientemente, funciones efectoras como activación de complemento y reconocimiento de receptores Fc

• Reducción de la inmunogenicidad

– Abciximab: Glicoproteína GPIIb/IIIa de plaquetas

– Rituximab: Anti-CD20

– Infliximab: Anti-TNF alfa

ANTICUERPOS HUMANIZADOS

• Algunas moléculas quiméricas aún son capaces de inducir una respuesta inmune humoral cuando son administradas en humanos.

– Epitopos foráneos presentes en las CDR (Complementary Determinig Regions) y en las regiones M de los dominios V múridos

• CDR grafting: 7 CDR en los sitios activos

– 3 CDR en el dominio VL y 4 en el dominio VH

El paratopo, se forma a partir de la combinaciónespacial de las asas hipervariables quecorresponden a las CDR, mientras que las regionesM sólo funcionan como un andamio cuya únicafunción es servir de soporte estructural al paratopo.

EJEMPLOS

• Daclizumab: Especificidad por la cadena alfa del receptor de la citoquina humana IL-2

• Trastuzumab: Anti-HER2-Neu

• Tocilizumab: Anti IL-6

• Belimumab: Anti-BlyS

• Certolizumab pegol: Anti-TNF pegilado

Proteínas de fusión

• Eliminación del codón de parada de una secuencia de ADNc que codifica para la primera proteína

• Añadiendo la secuencia de ADNc de la segunda proteína en la trama a través de la ligadura o extensión de solapamiento de PCR

• Esa secuencia de ADN se expresa por una célula como una sola proteína.

EJEMPLO

• Etanercept: un bloqueador de TNF alfa creado a través de la combinación de un receptor del factor de necrosis tumoral con el segmento Fc de la inmunoglobulina G1.

• TNFR proporciona especificidad para la diana de fármaco y el segmento Fc de anticuerpo se cree que es para añadir estabilidad y capacidad de entrega de la droga

INMUNOGENICIDAD

• Principal problema de la administración de productos biotecnológicos

• La capacidad de una sustancia específica para inducir una respuesta inmune no deseada

• Anticuerpos anti-fármaco (ADA)

– Efectos dramáticos sobre la eficacia y seguridad

ADAs de naturaleza neutralizante (NAb)

ADAs de naturaleza no neutralizante– Depende del sitio de unión (Epitope Vs porción Fc)

Wadhwa M, et al. Journal of immunological methods (2003)278:1-17

Marco Regulatorio de Medicamentos

Biológicos en Colombia

Decreto No. 1782 de 2014

18 SEP 2014

Ministerio de Salud y Protección Social

Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para

las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los

medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario

MEDICAMENTOS DE

ORIGEN BIOLÓGICOMEDICAMENTOS DE

BIOTECNOLÓGICOS

Subconjunto especial de

los medicamentos de

origen biológico.Se producen mediante

procesos más sencillos

sin uso de información

genética. Usan información genética

y tecnologías especiales

para que las células

actúen como fábrica de

sustancias convertirlas

en medicamentos.

¿Por qué debe haber una regulación

especial para medicamentos biológicos?

Los desarrollos científicos y tecnológicos para la

producción y las técnicas analíticas de caracterización,

avanzan aceleradamente y deben ser incorporadas a la

normatividad sobre registro sanitario y vigilancia.

El Decreto se expide por razones legales, técnicas y de

funcionamiento del sistema de salud.

Razones de naturaleza legal:

El parágrafo transitorio del Artículo 89 de la ley 1438 del 2011 ordenó la

reglamentación sanitaria de los medicamentos biológicos. También lo hacen el

CONPES 155 de Política Farmacéutica de 2012 y el CONPES 3697 de 2011

sobre el Desarrollo comercial de la biotecnología.

Razones de naturaleza técnica:

Solicitudes de ingreso de medicamentos biológicos nuevos, o de aquellos

basados en patentes que se están venciendo, han aumentado

significativamente.

Se debe contar con una regulación que proteja la salud de la población

garantizando la calidad de los medicamentos biológicos que entrarán en el

mercado, a la vez que para los nuevos medicamentos que serán desarrollados

en las próximas décadas.

Razones asociadas al funcionamiento y sostenibilidad financiera del

sistema de salud:

En el 2013 cerca del 30% del mercado total farmacéutico en Colombia

(2 billones de pesos colombianos anuales) correspondió a

medicamentos de origen biológico.

Estos medicamentos son costeados principalmente con recursos

públicos.

De los 10 principales medicamentos recobrados al sistema público de

salud 8 son de origen biológico

En condiciones de competencia, los precios de estos medicamentos

podrían disminuir, en promedio, entre un 30% y un 60%.

OBJETIVO DEL DECRETO

Establecer los requisitos sanitarios y el

procedimiento para las Evaluaciones

Farmacológica y Farmacéutica de los

medicamentos biológicos para el trámite del

registro sanitario.

¿Qué es evaluación Farmacológica?

Procedimiento

mediante el cual

la autoridad

sanitaria se forma

un juicio sobre la

calidad,

seguridad y

eficacia de un

medicamento.

Eficacia:

Indicaciones, CI, interacciones, precauciones y advertencias

PK/PD

Dosificación

Relación beneficio-riesgo

Seguridad:

Efectos adversos

Inmunogenicidad

Condiciones de comercialización

Restricciones especiales

Relación beneficio-riesgo

El Decreto habla de tres rutas de presentación de

información ¿De qué se tratan?

3 maneras de presentar la información para obtener una

autorización de ingreso al mercado

Ruta del expediente Completo

Ruta de Comparabilidad

Ruta abreviada de Comparabilidad

Requisitos de Información común a

las tres rutas.

El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible,

referida al medicamento objeto de la solicitud:

Descripción detallada del proceso y lugar de producción

Pruebas de identidad biológica

Evaluación de la potencia

Propiedades fisicoquímicas

Evaluación de la actividad biológica

Evaluación de la pureza

Pruebas de inmunogenicidad

Plan de gestión de riesgo

Ruta del expediente Completo

El solicitante deberá presentar estudios

preclínicos (in-vivo y/o in-vitro) y ensayos

clínicos con el medicamento biológico objeto

de la evaluación

Medicamentos NUEVOS

Ruta de Comparabilidad

Es para medicamentos que no son nuevos, pero que

todavía no son suficientemente conocidos y que tienen

sustancias químicas complejas por lo cual se exigen

estudios pre-clínicos y clínicos comparativos con el

medicamento nuevo.

Ruta Abreviada de Comparabilidad

Es para medicamentos totalmente conocidos y con sustancias

químicas totalmente caracterizadas se conocen sus

propiedades físico-químicas.

Por lo tanto no es necesario repetir todos los experimentos

con animales y humanos, ni hacerlos tan complejos y

extensos.

¿Y si ya ha sido aprobado por otras

agencias diferentes al INVIMA?

La Sala Especializada del INVIMA lo aceptará siempre y cuando

provenga de alguno de los siguientes países y autoridades sanitarias:

Los señalados en el artículo 27 del Decreto 677 de 1995 EEUU,

Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda,

Suecia, Japón y Noruega.

La EMA, ANVISA, ANMAT.

Los países de alta vigilancia sanitaria miembros de la Organización

para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE).

Si algún medicamento deja dudas podrá ser rechazado

¿Cuáles son los criterios para la

evaluación farmacológica?

Evidencia global:

Perfil de eficacia y seguridad, ensayos clínicos y info de FV tanto del

medicamento objeto de evaluación, como del conjunto de medicamentos

que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

Complejidad de la molécula: Asociada al # y secuencia de aminoácidos, a su

estructura espacial y a su nivel de caracterización.

La Sala Especializada, en todas las rutas, deberá tener en cuenta al menos los

siguientes criterios:

Requisitos de evaluación farmacéutica

Artículo 22 del Decreto 677 de 1995

1. Copia de la licencia de funcionamiento vigente/acta de visita realizada al

establecimiento fabricante

2. Forma farmacéutica y presentación comercial

3. Composición o fórmula cuantitativa del producto

4. Fórmula estructural y condensada de los principios activos

5. Fórmula del lote estandarizado de fabricación

6. Descripción detallada del proceso de fabricación

7. Certificación de los patrones de referencia utilizados para el control de calidad

8. Especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las

materias primas, durante el proceso de fabricación y para el producto terminado

9. Boceto de etiquetas, envases y empaques del medicamento

10. Resumen: Vía de administración, dosis, frecuencia, indicaciones, CI, efectos

secundarios y advertencias

11. Estudios de estabilidad y período de vida útil del producto

Contar con BPM

Informes técnicos emitidos por la Organización Mundial de la

Salud

El solicitante deberá presentar los certificados de Buenas

Prácticas de Manufactura para:

La planta fabricante del ingrediente farmacéutico activo

Del envasador

Del producto terminado.

Aspectos procedimentales para la Evaluación

farmacológica y Farmacéutica y del Registro Sanitario

En caso de considerar que la información aportada es insuficiente para

demostrar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento objeto de

evaluación Sala Especializada requerirá por una sola vez información

adicional a la aportada por el solicitante

Una vez cumplidos y aprobados

Registro Sanitario

Procedimiento para obtención del

Registro Sanitario

Una vez la Sala Especializada apruebe la evaluación farmacológica, el

INVIMA evaluará la información farmacéutica y legal y resolverá si

otorga o no el registro sanitario dentro del término de 3 meses,

contados a partir de la aprobación de la evaluación farmacológica.

Si info es insuficiente requerirá por una sola vez información

complementaria Solicitante deberá darla máximo 60 días hábiles.

Una vez recibida la información complementaria, INVIMA tiene plazo de

3 meses para emitir concepto

Vigencia de Registros Sanitarios

Los registros sanitarios de los medicamentos biológicos y sus

renovaciones, tendrán una vigencia de 5 años

Nomenclatura de los registros sanitarios:

MB: medicamento biológico. Antes del número

consecutivo del registro.

MBT: medicamentos biotecnológicos.

Adaptación y Adopción de Guías

El Ministerio de Salud y Protección Social adaptará y adoptará:

1. Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos

Similares del Comité de Expertos de Estandarización Biológica de la

OMS

2. Serie de Informes Técnicos de BPM de la OMS

3. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas de la Red

PARF.

4. Guía de Estabilidad de Vacunas y Biológicos de la OMS

Guías de Inmunogenicidad

En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del Decreto No.

1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de evaluación de la

inmunogenicidad:

Definirá las pruebas preclínicas (in-sllico/in-vitro/in-vivo) y clínicas

Deberá establecer los principios generales de FV que permitan

establecer reacciones inmunotóxicas hipersensibilidad,

autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.

Guía de planes de gestión de

riesgo

PGR: deberá permitir la optimización del perfil de

efectividad y seguridad (beneficios/eventos adversos)

del tratamiento en la práctica clínica habitual

Guía de Estabilidad

Establecerá período de vida útil del producto, basado

en su estabilidad natural y en condiciones similares y

normales de almacenamiento a las que estaría

sometido durante su período de comercialización y

utilización.

FARMACOVIGILANCIA

El titular del registrosanitario de unmedicamento biológicodeberá implementarPGR y un programa deFV activa.

Debe presentar alINVIMA informesperiódicos de seguridady de seguimiento al usode éstos medicamentos(periodicidad seráestablecida por INVIMA)

El titular del registro deun medicamentobiológico deberáincorporar la tecnologíade señalización quepermita su identificaciónde info

¿En qué momento comienza a

operar el Decreto?

El decreto, sólo entrará a operar una vez el Ministerio

expida dos guías importantes (inmunogenicidad y

estabilidad).

El decreto otorga al Ministerio un año para expedirlas.

Regulación para Biológicos y Biosimilares

Perspectiva de la OMS

Regulaciones

para Biosimilares

Biologics and biosimilars. AMGEN 2014

Imágenes tomadas de www.consultaderemedio.com.br y www.veracruzinforma.com.mx gestionlegalyempresarial.com.co

Productos

Biosimilares

Objetivo

Proporcionar principios globalmente aceptables para la concesión de licencias de productos bioterapéuticos que se afirma son similares a los productos bioterapéuticos de comprobada calidad, seguridad y eficacia,

autorizados a partir de un expediente de licencia completa

Similarity

Absence of a relevant difference in the parameter of interest

A través de un ejercicio de comparabilidad (para demostrar atributos de

calidad altamente similares)

Consideraciones científicas y concepto

para licenciar biosimilares

Dos procesos diferentes crean dos productos distintos PK/PD, eficacia y seguridad



“Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos

en el desarrollo no-clínico y clínico”

Bases para la concesión de licencias de

biosimilares

El desarrollo de biosimilares

comprende un proceso de

comparabilidad, iniciando con

la CALIDAD, prerrequisito

para reducir datos clínicos y

no clínicos para licencia

Si existen diferencias relevantes en Calidad,

datos clínicos y no clínicos, el producto

probabl. no calificará como similar y se

requerirán mas datos clínicos y no clínicos

Si los ejercicios de

comparabilidad no se realizan

como se establece, el

producto final no debe

referirse como un biosimilar

Los biosimilares NO son

“medicinas genéricas”

Calidad

≈ Eficacia

Seguridad

Calidad

Demostración de SIMILITUD molecular entre la referencia el similar

Caracterización de un numero de lotes representativos de la

referencia y luego la ingeniería de un proceso de fabricación

Reproducirá un producto altamente similar a la referencia en todos los

atributos de calidad del producto clínicamente relevante

PROCESO DE

MANUFACTURACARACTERIZACIÓN

Demostrar consistencia y robustez

implementando BPM, proc de control de

calidad moderno y un proceso de validación

Utilizando técnicas analíticas, biológicas,

biofísicas, bioquímicas apropiadas

PROCESO DE MANUFACTURA

blogs.creamoselfuturo.com

CARACTERIZACION

Propiedades físico químicas

Determ. de estruct 1,2,3,4 y otras prop biofísicas usando métodos analíticos apropiados

Actividad biológica

Habilidad específica que el producto logre su efecto biológico, a través de un ensayo

biológico (medida de calidad de la “función” del producto)

Propiedades inmunoquímicas

Por ej, Ac. Deben ser comparables en términos de especifcidad, afinidad, cinetica de

unión y actividad funcional de Fc

Impurezas

Debido al proceso de manufactura ≠ e influye en eficacia, seguridad (inmunogenicidad)

Estabilidad

Diferencias en degradacion. Bajo condiciones de estres (agitacion, luz, calor, humedad).

Pueden reveler propiedades ocultas que necesitaran evaluacion adicional.

Evaluación No ClínicaEVALUACION FARMACO-TOXICOLOGICA DEL BIOSIMILAR

Cuando se necesitan????

Evaluación No Clínica

Evaluación Clínica

Estudios PK/PD

Estudios de eficacia

Seguridad

Inmunogenicidad

Farmacovigilancia

El fabricante DEBERIA presentar un plan de Farmacovigilancia y especificación de seguridad al momento de la aplicación

La especificación de la seguridad debe describir problemas de seguridad presentados o potenciales del referencia, clase de sustancia o específicos del similar

El plan de FV debe describir las actividades post marketing planeadas

Medidas de minimización de riesgo como material educativo a pacientes o médicos puede aumentar el uso seguro del similar

Después de la comercialización la ANR debe asegurar la adherencia del fabricante a sus obligaciones de FV

Información de prescripción y etiqueta

Claramente identificable por un nombre de marca

Si se define un INN debe también estar anotado

El número de lote es necesario (info de producción) para trazabilidad en casos donde haya problemas

Debe ser tan similar al de referencia, excepto en aspectos específicos del producto (excipientes).

La autoridad Nal regulatoria puede incluir info del producto de referencia o instrucciones para el medico prescriptor sobre como usar el similar

Papel de las autoridades regulatorias

nacionales

Establecer la supervisión regulatoria adecuada para el concesión de licencias y vigilancia post-comercialización de Biosimilares

Para ello se requiere de experiencia y experticia: determinará un marco normativo para la concesión de licencias

Posee autonomía para la autorización de nuevos fármacos puede proveer vías abreviadas de autorización

Ligado a políticas de “innovación”, puede coordinar con las partes interesadas para consistencia

Gracias por su atención

No os echéis para atrás en el trabajo,

tened buen ánimo (…)Romanos 12,11

Clinical Pharmacology data to

support a Demonstration of

BiosimilarityGuidance for Industry

2014

‘’Un producto biosimilar es aquel producto de origen

biotecnológico que es altamente similar al producto

biológico de referencia, y que a pesar de tener

pequeñas diferencias en componentes clínicamente

inactivos, no tienen diferencias importantes

clínicamente en términos de seguridad, pureza y

potencia del producto’’

Introducción

biosimilaridad

Definiciones

CLÍNICA

Estudios en Animales

IntroducciónEs

tud

ios

An

alít

ico

sPapel de la Farmacología Clínica

biosimilaridad basada

Estudio Clínico (s)

Inmunogenicidad

Farmacocinética

Farmacodinamia

Determinación de

Perfil de seguridad

A menos que la FDA determine que ciertos estudios son innecesarios para la

aplicación

Farmacología Clínica en biosimilaridad

Tres conceptos fundamentales para el desarrollo de un producto biosimilar:

Consideraciones Críticas

Exposición y evaluación de la respuesta

Evaluación de la incertidumbre residual

Determinación de al calidad analítica y similitud


El objetivo de un estudio clínico sobre PK y PDbien diseñado el desarrollo de biosimilares esnecesario para la determinación de seguridad,pureza y potencia.

1. Exposición y evaluación de la respuesta

• Dosis administrada• CMax, Cmin, Ctroughss

• AUC

ExposiciónFarmacocinética

• Uso de marcadores objetivos de PD para eficacia.

• Determinación de toxicidad

RespuestaFarmacodinamia


1. Exposición y evaluación de la respuesta

Marcador PD sea relativo a la dosis.

El rango dinámico del marcador PD ante la exposición al producto.

Sensibilidad del marcador PD a las diferencias clínicas entre el Biosimilar y el producto de referencia.

La relevancia del marcador PD con el mecanismo de accion del farmaco.

Relación entre los cambios del marcados PD y los desenlaces clínicos.

Cuando se usan marcadores de PD es importante tener

en cuenta:

Si esos criterios se alcanzan la confiabilidad de los resultados del

estudio puede ser suficiente evitando la necesidad de ensayos clínicos

adicionales.


2. Evaluación de la incertidumbre residual

Caracterización físico/química.

Evaluaciones no clínicas.

Estudios clínicos.

Estudios de Inmunogenicidad.

Investigaciones de seguridad.

Efectividad clínica cuando considere

necesario.

Posterior a la aplicación a la FDA , esta considerara la totalidad de

la información presentada, incluyendo:

Esta información se evaluará paso a paso, y dependiendo del grado de

incertidumbre residual posterior a cada paso, se determinara la necesidad

de estudios adicionales.


3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad

Peso molecularOrden estructural y modificación post-

translacionalheterogeneidad

Propiedades funcionales

Perfil impurezas y degradación

(estabilidad)

Simultáneamente se desarrolla un analisis profundo comparativo

sobre las características estructurales y funcionales

Las diferencias en la caracterización analítica determina gran parte de la

semejanza entre los dos productos, es útil para comparar atributos de

calidad


3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad

• Diferencias analíticas considerables

• No se recomienda continuar el proceso de desarrollo

• A menos que se realicen las modificaciones en manufactura.No similar

• Se observan diferencias dentro de un rango aceptable.

• Se requiere mas información para determinar si es altamente similar

• O resolver las pequeñas diferencias analíticasSimilar

• Cumple los criterios de similitud analítica.

• Los resultados permiten con confianza establecer la similitud.

• Es apropiado para el patrocinador desarrollar los estudios consecutivos

Altamente Similar

• Cumple los criterios de similitud analítica.

• Ha sido analizado con métodos altamente sensibles en identificarlas diferencias analíticas, permite una gran confianza de similitud.

• Es apropiado continuar con estudios consecutivos en animales y humanos.

A.S. con similitud

‘‘Fingerprint’’

CONSIDERACIONES EN ENSAYOS

DE BIOSIMILARIDAD

Integridad de los Métodos Bioanalíticos

Consideraciones generales de ensayos PK - PD

El patrocinador debe escoger el ensayo analítico mas pertinente que sea capaz de detectar concentraciones activas/ libres del producto.

Principalmente si la unión a un ligando es necesario para su mecanismo de acción.

El patrocinador debe proporcionar el rationale para la elección de ese ensayo, y la relevancia en la actividad del medicamento

La incapacidad de desarrollar ese tipo de ensayos debe ser ampliamente justificada, incluyendo como esto no afecta la evaluación de similitud de PK


Consideraciones de ensayos PK - PD

Ensayos de unión Ligando/Rc

• Debe realizarse para medir anticuerpos, proteínas de fusión

• Interacción macromolecular

Ensayos de concentración y actividad

• Para medir biológicos con fines de reemplazo enzimático.


Consideraciones de ensayos PK - PD

Ensayos PD

• Marcadores de PD no siempre están disponibles parasoportar determinado producto biosimilar.

• El patrocinador debe proporcionar el rationale de laselección de determinado marcador PD y endpoints asícomo datos que demuestren la calidad y sensibilidad delensayo.

• Idealmente la actividad medida en el EPD debería serrelevante en el desenlace clínico, sin embargo debe ser almenos relevante en el efecto farmacológico.

• Si el endpoint no es estrechamente relacionado con eldesenlace clínico se debe usar otros EPD complementarios


Seguridad e Inmunogenicidad

Los estudios de seguridad e inmunogenicidad deben serincluidos dentro de la demostración de biosimilaridad.

La FDA reconoce que parte de la evidencia sobreseguridad debe provenir de estudios postaprobación.

Sin embargo se deben llevar a cabo los estudios defarmacología clínica, que demuestre que no haydiferencias clínicas importantes entre los dos productos.

Desarrollo de datos en Farmacología

Clínica

Los patrocinadores deben discutir con la FDA los aspectos del plan de desarrollo de los estudios tempranamente

Diseño del estudio

Producto de referencia

Población a estudio

Selección de la dosis

Ruta de administración

Medición PK Medición PDComparación

Estadística


Clínica

Al evaluar PK/PD clínica para el desarrollo de biosimilares hay dos tipo de estudio con una relevancia particular:

Diseño de estudio

• Estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única es elpreferido para evaluación de similitud PK

• Especialmente en productos de vida media corta, rapidarespuesta PD, baja inmunogenicidad.

• Para evaluacion PD multiples dosis es apropiado cuando elefecto es tardio

Crossover

• Apropiado para productos con vida media larga, o en loscuales dosis repetidas puede generar una respuestainmune que pueda afectar el resultado de similitud PK/PD

• También se recomienda en enfermedades que muestrencambios asociados a la exposición al producto después deun tiempo.

Paralelo


ClínicaDiseño de estudio

Producto de Referencia

• Licenciado en US

• No licenciado en US

Población a estudio

• Voluntario Sano Vs Pacientes

• Grupo demográfico

Seleccion de dosis


ClínicaMediciones Farmacocinéticas

Dosis Única Dosis Múltiples

AUC 0 -∞ AUC 0 - tau

Cmax

IV

SC

C troughss

Cmax


ClínicaMediciones Farmacodinámicas

Se requiere un PD que refleje el mecanismo de acción del producto

Cuando la medida PD tiene un rango dinámico grande y no tiene relación con la concentración se debe complementar con estudio de seguridad e inmunogenicidad antes o posterior a la aprobación.

Si la respuesta PD es tardía, debe realizarse estudio de múltiples dosis.

La comparación de los marcadores PD entre los productos debe realizarse determinando el AUEC

Endpoints clínicos son información adicional de alto impacto para la aprobación.

ConclusionesComparación rstadística de los resultados PK/PD

Criterios que permitan la comparación

• Parámetros PK/PD en log

Un intervalo de confianza definido para los criterios

• FDA recomienda usar métodos estadísticos de equivalencia promedio

• Este método provee un calculo de 90% de confianza para el ratio entre las medias de los parámetros comparados

Limites aceptables

• El intervalo de confianza debe caer sobre limites aceptables.

• Los IC y los limites pueden variar entre productos y se discutirá previo al estudio, se recomienda el rango de 80% - 125%-

La evaluación de similitud entre los productos se basa en


ClínicaComparación rstadística de los resultados PK/PD

La farmacología Clínica juega un papel importante en el desarrollo de un producto biosimilar.

Esos estudios son parte de un proceso cauteloso para demostrar la biosimilaridad, agregan la totalidad de la evidencia que la soportan.

La aprobación de un biosimilar se basa en la demostración que no hay diferencias clínicas importantes entre ellos

La evaluación de similitud entre los productos se basa en

Maria Fernanda Vargas BResidente 1º año Farmacología Clínica

1. Listado D de la Food and Drugs Act.

2. Derivado de la actividad metabólica deorganismos vivos, que tienden a sersignificativamente más variables yestructuralmente más complejo que unfármaco de síntesis química.

• SEB: “Biológicos de ingreso posterior”.

• Medicamento biológico que ingresa almercado posterior a una versión previamenteautorizada en Canadá, con demostradasimilaridad a biológico de referencia.

• Los SEB no son “biológicos genéricos”, por locual muchas carácterísticas asociadas con elproceso de autorización y mercadeo usadapara estos últimos no aplica.

• La autorización de un SEB no es unadeclaración de equivalencia al producto dereferencia.

• Health Canada no avala la sustituciónautomática de un biológico de referencia porun SEB.

• La extensión de los estudios necesarios parademostrar comparabilidad dependerán de:

Naturaleza del producto

Disponibilidad de las técnicas analíticas para

detectar diferencias potenciales del

producto

Relación entre los atributos de seguridad y

eficacia basado en la experiencia clínica y no

clínica

TECNICAS ANALÍTICAS

Se optimizarán para maximizar el potencial de detectar diferencias

relevantes en las carácterísticas de calidad.

Si es necesario se realizará más de una prueba analítica para detectar

diferencias SEB vs referencia.

Puntos clave:

1. Propiedades fisicoquímicas: orden estructuralsuperior 2rio, 3rio y 4rio comparables.

1. Actividad biológica: limitaciones porvariabilidad.

Cuando las pruebas fisicoquímicas

y biológicas de comparabilidad no

resultan adecuadas se

requerirán estudios clínicos y no-

clínicos.

1. El conocimiento actual deambos productos es suficientepara predecir que cualquierdiferencia en calidad no tendráimpacto adverso en la seguridad yeficacia del SEB.

2. Los Datos Clínicos y no Clínicosgenerados previamente por elbiológico de referencia sonrelevantes para el SEB.

La demostración de Similaridad no significa que la calidad de los dos

productos es idéntica, sino que son altamente similares con 2

consecuencias:

In vitro In vivo

In vivo

Deben incluir:

• Estudios PD en animales relevantes para lasaplicaciones clínicas

• Por lo menos un estudio de toxicidad a dosisrepetida, con duración suficiente para detectardiferencias.

• Otras observaciones de seguridad relevantes: p. Ej.Tolerancia local.

No se requieren otros estudios

toxicológicos (mutagenicidad,

teratogenicidad) para el

sometimiento de un SEB al Health

Canada

PK

Deben tener en cuenta:

1. Vida media de los biológicos.

2. Linealidad de ls parámetros PK.

3. Niveles endógenos y variaciones diurnas de laproteína en estudio.

4. Condiciones y enfermedades a tratar

5. Vía de administración

6. Indicaciones para las que el SEB está aplicando.

Sujetos con la condición clínica a tratar con el SEB

PD

• Se recomienda que sean agregados marcadores PD alos estudios PK siempre que sea posible.

• Los factores PD deben ser seleccionados en base a surelevancia clínica.

• Normalmente, se requieren ensayos de eficacia parala demostración de comparabilidad clínica.

• Demostrar eficacia clínica comparable del biosimilar con respecto alreferencia.

• Se debe utilizar un diseño de equivalencia: confirmar la ausencia deuna diferencia entre 2 tratamientos.

• En algunos casos puede ser aceptable un estudio de no-inferioridad: un nuevo tratamiento no es menos efectivo (pero nosignifica que sea superior).

• Su objetivo no es demostrar eficacia per se (ya que ésta ha sidodemostrada previamente en el referencia), sino investigar si haydiferencias clínicamente significativas entre biosimilar y referencia.

• Dentro del procedimiento para la autorización el aplicantedebe presentar una descripción detallada del sistema defarmacovigilancia y el plan de control de riesgos de acuerdo ala legislación actual.

• En la identificación definitiva de una reacción adversa porbiosimilares es de particular importancia lo relacionado a sumanufactura.

Reglamentación medicamentos

biotecnológicos - Argentina

ANMAT

Organismo descentralizado de la AdministraciónPública Nacional

Jurisdicción en todo el territorio nacional

Tiene competencia en:

• Control y fiscalización sobre la sanidad y la calidad de losmedicamentos, productos químicos, reactivos, formasfarmacéuticas, elementos de diagnóstico, materiales y tecnologíasbiomédicas y todo otro producto de uso y aplicación en medicinahumana

Disposición 7075

“Medicamento comprende, entre otros, a aquellos deorigen sintético, semisintético y a los de origenbiológico, cuya diferencia consiste básicamente en queéstos últimos se encuentran compuestos por proteínas,ácidos nucleicos, azúcares o una combinación complejade esas sustancias o son entidades vivientes tales comocélulas o tejidos o son derivados de éstos, pudiendo seraislados de una variedad de fuentes naturales de origenhumano, animal o microorganismos, u obtenidos pormétodos biotecnológicos u otras tecnologías, siendo porende más complejos de caracterizar, requiriéndose paraello una descripción más detallada de su estructura y desu proceso de manufactura.”

Disposición 7075

Artículo 2

• Especialidades medicinales de origen biológico deuso humano, fabricados industrialmente o en cuyafabricación intervenga un proceso industrial

• Hemoderivados

• Productos obtenidos por la vía del ADNrecombinante

• Anticuerpos monoclonales

• Medicamentos biológicos obtenidos a partir defluidos biológicos o de tejidos de origen animal

• Otros

Disposición 7075

Certificado de inscripciónNúmero de

identificación del certificado

Nombre del producto Forma farmacéutica Presentación (es)

Número de registro de la especialidad

medicinal

Fecha de inscripción en el registro

Fecha de vencimiento en el registro

Composición (incluye referencias de calidad)

Período de validezCondiciones de

almacenamientoTitular del registro, país

Fabricante(es), país del ingrediente

farmacéutico activo (IFA), intermedios, semielaborados y

medicamento

Indicaciones Contraindicaciones Precauciones Advertencias

Resumen técnico del producto

Disposición 7075

• Relación beneficio-riesgo no sea favorable

• No se justifica suficientemente la eficacia terapéutica

• Medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada, o carezca de calidad adecuada

• Datos de la documentación provista por el solicitante resulten erróneos, incumplan las normativas vigentes, resulten inconsistentes yfo no sustenten lo proclamado;

• Casos en que la Administración Nacional lo estime pertinente sobre la base de consideraciones de salud pública.

Artículo 7 - Solicitud denegada

Disposición 7075

• Índice

• Capítulo I

• Información administrativa e información de indicaciones

• Capítulo II

• Resumen de los capítulos siguientes

• Capítulo III

• Información de calidad: fisico-química, farmacéutica y biológica

• Información del ingrediente farmacéutico activo

• Información del medicamento

• Capítulo IV

• Información preclínica

• Capítulo V

• Información clínica

Solicitud (anexo I)

Disposición 7075 – Capítulo I

Nombre del medicamento (comercial)

Nombre del (los) ingrediente/s farmacéutico activo (s)

Forma/s farmacéutica/s Vía/s de administración

Clasificación farmacológica Código/s ATC Indicaciones propuestasPotencia, concentración o dosis

por unidad posológica

Fórmula completa por dosis, unidad de forma farmacéutica o

porcentual incluyendo excipientes

Origen del/ de los ingredientes farmacéuticos activos

Descripción sucinta de fuente de obtención del/ de los

ingredientes farmacéuticos activos

Presentación (es) que incluya(n) el envase primario y secundario

tanto paradispensación al público como para uso

hospitalario

Contenido por unidad de venta

Período de vida útil y condiciones de conservación propuestas para el

producto sin reconstituir y reconstituido (rango de

temperatura, influencia de humedad y sensibilidad a la luz)

Disposición 7075 – Capítulo I

Condición de expendio propuesta

Restricciones de uso Acción terapéutica

Propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y

toxicológicas.

Indicaciones ContraindicacionesAdvertencias y precauciones

Uso en embarazo y lactancia

Interacciones e incompatibilidades

Efectos secundarios

Intoxicación, síntomas, tratamiento

de urgencia y antídotos

Modo de preparación

PosologíaRótulos del envase

primarioRótulos del envase

secundarioProspecto

Disposición 7075 – Capítulo III

Estudios de desarrollo farmacéutico

• Forma farmacéutica

• Componentes

• Proceso de producción

• Proceso de envase

• Período de validez propuesto

• Instrucciones de uso


•Por unidad de dosis o por ciento (peso o volumen)

Composición cualitativa y cuantitativa del medicamento

Ingredientes farmacéuticos activos y otras materias primas

Función de cada sustancia en la formulación


Ingrediente farmacéutico activo

Diagrama del flujode producción

Materiales departida

• Tejidos animales ovegetales, fluidos,microorganismos,cepas, líneas celulares,plasma o componentesde sangre y organismosmulticelularesgenéticamentemodificados

Otros materialesbiológicos

• Sustratos celulares,medios de cultivo,anticuerposmonoclonales, enzimas,etc.

• Fuente, origen y susespecificaciones decalidad

Disposición 7075

Estudios de estabilidad

Diagrama del flujo de producción

Procedimientos mantenimiento de cadena de frío

Disposición 7075 – Capítulo IV

Información preclínica

• Información debe adecuarse a Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica

• Estudios de toxicidad

• Dos especies de animales relevantes

Disposición 7075 – Capítulo IV

Evaluación toxicológica de impurezas y contaminantes

Determinar reacciones de antigenicidadSegún las características del producto

Determinar inmunotoxicidad

Disposición 7075 – Capítulo VIn

form

ació

n c

línic

a • Propiedades farmacológicas del producto

• Eficacia farmacológica e inocuidad

• Resultados independientes de estudios

• Diseño

• Buenas prácticas clínicas

• Métodos analíticos

Disposición 7075 – Capítulo VIn

form

ació

ncl

ínic

aCaracterísticas de la poblaciónestudiada

Resultados de eficacia

• Evaluación clínica y biológica

• Resultados clínicos y biológicos relativos a laseguridad

• Evaluación estadística de los resultados

• Presentación de resultados clínicos y delaboratorio en forma de tablas.

• Discusión y conclusiones

• Anexos

• Información sobre inmunogenicidad

Disposición 7075 – Capítulo V

Estudios clínicos

• Fase I

• Fase II

• Fase III

Disposición 7075 – Capítulo V

Información post-comercialización

• Reportes espontáneos

• Estudios Fase IV

Reportes periódicos de seguridad

Plan de vigilancia post-comercialización

Aparición de eventos/efectos adversos

imprevistos asociados con el mismo que pudieran

implicar restricciones en su uso.

Disposición 7075

Estudios post-comercialización

Número de pacientes expuestos

Evaluación de reacciones adversas y de sus notificaciones

Estudio de la influencia de los

factores fisiopatológicos

Estudios de impacto en el Sistema Nacional

de Salud

Disposición 7075

Solicitud –Documentación

Evaluación de documentación

Emisión informe

• Información adicional/Aclaraciones

Autorización

Biosimilares

http://www.osecac.org.ar/documentos/guias_medicas/GPC%202008/Reumatologia/Reu-35%20Biosimilares_v0-13.pdf

Biosimilares - Definiciones

BiosimilarOMS y Unión Europea

• “Un producto bioterapéutico el cual es similar en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico de referencia ya comercializado”

FDA

• “Un producto biológico que es altamente similar a un producto bioterapéutico de referencia, a pesar de pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos, y que no muestra diferencias clínicamente relevantes en términos de seguridad, pureza y potencia”.

Disposición 7729 – Artículo 1

Biológico de referencia o comparador

Aprobado por alguna Autoridad

Sanitaria Reguladora

Evidencia de comercialización

efectiva

Caracterización de perfil

riesgo/beneficio


Solicitud

Información fisicoquímica, farmacéutica y

biológica

Estudios

Similar comportamiento en términos de identidad,

potencia y perfil de pureza (ejercicio de

comparabilidad)

Evidencia que permita juzgar similar seguridad y

eficacia


Biosimilar – Comparador

Forma farmacéutica, concentración,

vía de administración

IndicaciónAutorizado por

ANMAT* y comercializado

Si el principio activo es aislado

• Estudios adicionales no hay modificaciones (estructura, función, pureza y heterogeneidad)


Propiedades físico-químicas:estructura primaria, secundaria,terciaria y cuaternaria, proteínas con osin modificaciones post-transduccionales, así como también elgrado de glicosilación y modificacionesN/C terminal, entre otros


Estu

dio

s

Preclínicos

Clínicos

Naturaleza de sustancia activa

Relación estructura-función

Comportamiento “in vivo”

Impurezas

Comportamiento post-comercialización de

biosimilares

Relación entre efectos adversos conocidos y sus

características moleculares

Objetivo la similitud o equivalencia entre el medicamento dereferencia y el biosimilar, lo cual no sólo se traduce en noinferioridad, sino que también en no superioridad.


Solicitud

Evaluación información

Aprobación

Ampliación en aporte de datos

Aprobación

Denegación

Garantizar sistema apropiado de vigilancia post-comercialización

Biosimilares

Biosimilares

El agente biológico es consideradosimilar o comparable en eficacia ala droga de referencia ("noinferior" y "No superior") cuandosu eficacia se encuentra dentro delintervalo de confianza de 95% delos márgenes predefinidos)

Regulación de medicamentos

Biológicos en México

Contexto

“Los medicamentos biológicos son moléculascomplejas cuyo proceso de elaboración impidereplicar con gran exactitud la sustanciaoriginal, por lo que no existe una equivalenciaABSOLUTA entre el fármaco original(innovador) y el biocomparable.”

EDICAMENTOS BIOCOMPARABLES EN MÉXICO LA POSTURA DEL COLEGIO MEXICANO DE

REUMATOLOGÍA, 2012

Contexto

• Transición epidemiológica. (Aumento de enf. crónicas ydegenerativas).

• Adecuado acceso a medicamentos biotecnológicos.• Expiración de patentes de medicamentos biotecnológicos:

Desarrollo de fármacos estructuralmente similares yPROBABLEMENTE con eficacia y seguridad comparable a losinnovadores.

• El reto no está en establecer los requisitos de los medicamentosbiotecnológicos innovadores, sino en establecer los requisitos delos medicamentos de entrada subsecuente. (¿Biocomparables?)

Contexto

Los medicamentos biotecnológicos representan un RETO para lasautoridades sanitarias. ¿Hay experiencia en la regulación?

Diferencias en el mercado farmacéutico: Medicamentos innovadoresVS medicamentos de “entrada subsecuente” ( Expiración de patente +pocos estudios para su aprobación – Bioequivalencia- Perfil deseguridad y eficacia).

La demostración de bioequivalencia de un producto químico suele seradecuada y suficiente para inferir equivalencia terapéutica, sinembargo esto no aplica para los BIOSIMILARES.

Definiciones

Medicamento Biotecnológico: Sustanciaproducida por medio de biotecnologíamolecular, con efectos ya sea para laprevención, el tratamiento o la rehabilitación,y presentada en forma farmacéutica. Seidentifica como tal dadas su actividadfarmacológica y sus propiedades físicas,químicas y biológicas.

Medicamento biotecnológico innovador:

Definiciones

Biotecnológico biocomparable: Medicamentobiotecnológico no innovador, que demuestraser biocomparable en términos de seguridad,calidad y eficacia con el medicamentobiotecnológico de referencia.

Biotecnológico de referencia: Medicamentobiotecnológico innovador que se utiliza comoreferencia para el registro de medicamentosbiotecnológicos.

Definiciones

El MBC (BIOSIMILAR) se desarrolla después deque termina la patente de un fármacobiológico originalmente autorizado(medicamento biológico de referencia) ypresenta una actividad similar.

Estudios de biocomparabilidad: Pruebas,ensayos y análisis indispensables parademostrar que un medicamentobiotecnológico biocomparable tiene lasmismas características de calidad, seguridad yeficacia que un medicamento biotecnológico

Evolución de la regulación en

México de los medicamentos

Biotecnológicos

1990: Reformas para regulara los medicamentos

biológicos innovadores

1997: Reforma a la LGS: Contemplación

de productos biotecnológicos en

general.

1998: Modificación del reglamento de los

Insumos para la salud: Requisitos para

aprobación (170)

2009: Reforma a la LGS: Bases y

principios generales del mercado de los biotecnológicos de

entrada subsecuente. (BIOCOMPARABLES)

REGLAMENTO MINUCIOSO.

APROBACION 2011: Modificación RIS

Marco Regulatorio de los

Biocomparables en México

Ley General de Salud

(Art. 222)

Reglamento de insumos para la

Salud. (Art. 81,177)

Normas oficiales Mexicanas

Marco regulatorio de los

Biocomparables en México. Ley General de la Salud. Reglamento de Insumos para la salud. Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que

establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.

Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-2012, Etiquetado de medicamentos.

Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.

Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la farmacovigilancia.

Ley_general_de_salud MEXICO.pdf

REGLAMENTO de Insumos para la Salud.pdf

ORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013,.pdf

Características Generales del

sistema de aprobación de

Biocomparables.1. Los medicamentos biotecnológicos de entrada subsecuente se

denominan biocomparables, que es un término que los separaclaramente del esquema de genéricos de los medicamentos químicosconvencionales y que hace referencia al criterio de evaluaciónadoptado de comparabilidad.

2. Para la aprobación de un biocomparable, es necesario presentarestudios preclínicos y clínicos, pero sólo en la medida en que seannecesarios para demostrar un perfil comparable de calidad, seguridady eficacia respecto al medicamento innovador de referencia.



Biocomparables.3. En principio solamente los medicamentos biotecnológicos innovadorespueden ser medicamentos de referencia. Sin embargo, de no existir unoen México, puede usarse un biocomparable previamente registrado en elpaís.

4. Una vez transcurridos 12 años de la fecha de presentación de la patentedel innovador, se podrá presentar una solicitud de medicamentobiocomparable y realizar los estudios, pruebas y producción experimentalcorrespondientes, en cuyo caso la autorización sólo se otorgará una vezconcluida la vigencia de la patente.



Biocomparables.5. Los proyectos se presentan primero ante el Comité de MoléculasNuevas, donde serán estudiados en el Subcomité de Evaluación deProductos Biotecnológicos.

6. En la etiqueta, los biocomparables serán identificados con las siglasMBB (Medicamentos Biotecnológicos Biocomparables) y los innovadorescon las siglas MB (Medicamentos Biotecnológicos), y en ambos casos seincluirá la denominación común internacional.

7. En la receta debe anotarse la denominación común internacional y, demanera opcional, la denominación distintiva.



Biocomparables.8. La venta y el suministro de los medicamentos deberánapegarse a la receta, lo que implica que de colocarse ladenominación distintiva, no podrá sustituirse en farmacia.9. Deberá implementarse la farmacovigilancia de losmedicamentos biotecnológicos que permita su identificaciónespecífica y constante durante todas las etapas deltratamiento.10. Los establecimientos donde se fabriquen medicamentosbiotecnológicos deberán contar con licencia, tenerinstalaciones apropiadas para los procesos que realicen yáreas separadas para evitar contaminación cruzada. En casode estar en el extranjero, deberán comprobar la certificaciónde buenas prácticas de fabricación.



Biocomparables.11. Se realizarán en México los estudios clínicos para biocomparablescuando así lo indique la autoridad.

12 .Se realizarán en México los estudios clínicos para innovadores cuandose fabriquen en territorio nacional, o cuando así lo indique la autoridad.

13. Para el registro de ambos tipos de medicamentos biotecnológicos, serequiere presentar estudios de inmunogenicidad y reportes de efectosadversos, pero para los biocomparables solamente en la medida en quesean necesarios para demostrar comparabilidad de perfiles.



Biocomparables.14. Para medicamentos biocomparables, se detallan los tipos de pruebastoxicológicas que deberán hacerse en animales, las características de losestudios farmacodinámicos y las características mínimas de los estudiosclínicos comparativos.

15. Los requerimientos específicos serán definidos caso por caso por laautoridad, pero una vez definidos para un tipo de biocomparable, losrequisitos serán publicados para que sean exigidos a los de su mismadenominación común internacional, aunque la autoridad podrácambiarlos, previa publicación, de acuerdo a los avancestecnicocientíficos.



Biocomparables.• 16. Mientras mejor caracterizada esté una

sustancia activa y mejor se demuestre sucomparabilidad fisicoquímica, menorevidencia clínica se requerirá para laaprobación de un medicamentobiocomparable.

Medicamentos Biologicos y Biosimilares. Reglamentacion

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