MEDICAMENTOS DE TERAPIAS AVANZADAS

José Luis Pérez BlancoServicio de Farmacia

HHUU. Virgen del Rocío

TIPOS DE MEDICAMENTOS TA

Medicamento de terapia génica.Medicamento de terapia celular somática.Producto de ingeniería tisular.Medicamento combinado de terapia avanzada.

Medicamento de terapia génica

Medicamento biológicoobtenido mediante un conjunto de procesos de

fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo,

un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico

(es decir, un trozo de ácido nucleico) a células humanas/animales

y su posterior expresión in vivo.

VIRALES (EFICIENCIA)

•Retrovirus sìmples

•Lentivirus

•Adenoviurs

•Virus adenoasociados

•Herpes virus

VECTORES:

NO VIRALES (SEGURIDAD)

•Liposomas

•Policationes

•ADN desnudo

•Conjugados moleculares

Elementos de un medicamento de TG

Transgén terapéutico: gen correcto que queremos usar para TG

Vector de transferencia génica: herramienta (soporte) que lleva el gen terapéutico para introducir en la célula diana la información genética deseada

Célula diana: aquella que se pretende modificar geneticamente

In vivo //// Ex vivo

Vectores víricos

Vectores integrativos:

Retrovirus.Adeno-asociados.

Vectores episomales:

Adenovirus.Herpesvirus

Retrovirus

Son virus ARN que tienen capacidad para integrar genes terapéuticos relativamente grandes (un máximo de 8 Kb). Necesitan de células empaquetadoras para su obtención. Los virus inyectados en el huésped integran su DNA en el genoma del huésped expresando así el gen que le hemos añadido. Como las proteínas del virus no son expresadas por el huésped, no aparece respuesta inmunitaria. Alta eficacia de transducción y también de expresión, siendo un sistema bien estudiado.Unicamente sirven para infectar células del huésped que se encuentran en división.Integración en el genoma es al azar.Existen también vectores basados en el virus del SIDA (HIV), cuyo genoma es más complejo pero con un funcionamiento similar al que hemos visto. Son los denominados lentivirus.

Adenovirus

Son una familia de virus ADN que causan infecciones en el tractorespiratorio humano. Se pueden llegar a insertar en ellos hasta 7.5 Kb. de DNA exógeno.En este caso no se necesita la integración del material hereditario del virus en el del huésped para su replicación, por lo tanto tampoco el transgén será introducido en el genoma de la célula. Y por tanto tampoco necesitan que las células infectadas estén dividiéndose para su replicación.Alta eficacia de transducción, al igual que la expresión de la construcción génica introducida, sin embargo ésta es transitoria (pocas semanas). Esto último obligaría a tratamientos periódicos lo cual es un inconveniente ya que los adenovirus producen respuesta inmune celular e inflamatoria.

Virus adenoasociados (VAA)

Son parvovirus, contienen ADN como material genético, y requieren la coinfección con un adenovirus para multiplicarse. Son vectores que combinan las ventajas de los retrovirales y los adenovirales. Su capacidad de integrar DNA exógeno es pequeña, sólo de 5 Kb.Las principales ventajas son que:

Integran su ADN en la célula durante la replicación, por lo que la transducción (la cual es altamente eficaz) es estable en la célula diana. Infectar tanto a células en división como a las que no lo están(de gran importancia para la terapia génica "in vivo"). Los vectores AAV no están implicados en ningún tipo de enfermedad humana. Riesgo de una respuesta inmune está minimizado ya que no produce proteínas víricas.

Un inconveniente es que este tipo de vectores todavía no ha sido tan bien estudiado como los retrovirus y los adenovirus.

Herpesvirus

Son virus DNA cuyas células diana son las neuronas. Su complejidad y lo poco que todavía conocemos de esta familia de virus dificulta su utilización.

La gran ventaja es el gran tamaño de su ADN, que les permite aceptar varios genes terapéuticos, incluso podrían ir con sus propias regiones reguladoras.

Uno de los inconvenientes es que habría que eliminar las secuencias que codifican para las proteínas líticas del virus que causan la muerte de las células a las que infectan.

Vector idealCapaz de transducción especifica de tejido después de administración in vivo. Solo se modificarían las células deseadas.

Expresión especifica de tejido. El transgen solo se expresaría en los tejidos deseados

En los vectores integrativos, la integración se realizaría en regiones concretas del genoma(terapia génica sustitutiva).

Limitaciones y problemas

El porcentaje de células hematopoyéticas madre transducidas en los ensayos clínicos actuales es baja

La integración al azar de los vectores retrovirales puede, potencialmente, alterar el fenotipo de las células modificadas u ocasionar transformación tumoral.

Silenciamiento génico.

Control de los niveles de expresión de la proteína terapéutica

El proceso es costoso

Medicamento terapia celular somática

La terapia celular somática abarca la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas(procedentes del propio paciente), como alogénicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales).

Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.

Medicamento de terapia celular somática

Siempre que haya una manipulación celular sustancial(incluyendo el cultivo celular) estamos ante un producto celularconsiderado medicamento,

En el caso de que las célulashayan sido modificadasgenéticamente, se consideraránmedicamento de terapia génica, node terapia celular.

Si utilizamos células buscando una función diferente de la suya esencial.

NO SON MEDICAMENTOSManipulaciones no sustanciales

Corte.Trituración.Moldeo.Centrifugación.Imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas.Esterilización.Irradiación.Separación, concentración o purificación celular.Filtrado.Liofilización.Congelación.Criopreservación.Vitrificación.

NO se consideran medicamento

Las células adultas diferenciadas si se utilizan para la función propia (sin haberse sometido a cultivo celular).

Ejemplos:• la utilización de hepatocitos humanos en dispositivos utilizados

para dar soporte a pacientes con insuficiencia hepática grave.

• la infusión de islotes de páncreas, si éstos no han sido previamente expandidos mediante cultivo celular.

Células en diferenciación: sólo en el caso de los progenitores hematopoyéticos y restringido a los procedimientos de auto o aloimplante para desarrollar cualquiera de sus potenciales funciones homólogas (lo que se conoce como el trasplante de progenitores hematopoyéticos).

TIPOS DE MEDICAMENTOS TA

Medicamento de terapia génica.Medicamento de terapia celular somática.Producto de ingeniería tisular.Medicamento combinado de terapia avanzada.

Producto de ingeniería tisular

formado por células o tejidos manipulados por ingeniería, y

o del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.

Producto de ingeniería tisularPodrá contener células o tejidos de

origen humano, animal, o ambos.

Podrá también contener otras sustancias:

•productos celulares,•biomoléculas, •biomateriales, •sustancias químicas, •soportes o matrices.

Las células o tejidos podrán ser viables o no.

Medicamento combinado de terapia avanzada

tiene que incorporar, como parte integrante del mismo, uno o más productos sanitarios o uno o más productos sanitarios implantablesactivos, y

Células encapsuladas productores de GDNF para el tratamiento del Parkinson

su parte celular o tisular tiene que contener células o tejidos viables, o su parte celular o tisular que contenga células o tejidos no viables tiene que poder ejercer en el organismo humano una acción que pueda considerarse fundamental respecto de la de los productos sanitarios mencionados.

Desarrollo de medicamentos:

Fases y marco regulatorio general y específico de las terapias avanzadas

Fases y marco regulatorio general y específico de las terapias avanzadas

Investigación básica

Ley 14/2007 (regulación de la investigación biomédica)

a) Las investigaciones relacionadas con la salud humana que impliquen procedimientos invasivos.

b) La donación y utilización de ovocitos, espermatozoides, preembriones, embriones y fetos humanos o de sus células, tejidos u órganos con fines de investigación biomédica y sus posibles aplicaciones clínicas.

c) El tratamiento de muestras biológicas.d) El almacenamiento y movimiento de muestras biológicas.e) Los biobancos.f) El Comité de Bioética de España y los demás órganos con

competencias en materia de investigación biomédica.g) Los mecanismos de fomento y promoción, planificación, evaluación y

coordinación de la investigación biomédica.h) Marco regulatorio en las fases para el desarrollode un medicamento

Ley 14/2007 (regulación de la investigación biomédica)

Asimismo y exclusivamente dentro del ámbito sanitario, esta Ley regula la realización de análisis genéticos y el tratamiento de datos genéticos de carácter personal.

La investigación biomédica a la que se refiere esta Ley incluye la investigación de carácter básico y la clínica, con la excepción en este último caso de los ensayos clínicos con medicamentos y productos sanitarios, que se regirán por su normativa específica.

Quedan excluidas del ámbito de esta Ley las implantaciones de órganos, tejidos y células de cualquier origen que se regirán por lo establecido en la Ley 30/1979, de 27 de octubre, sobre extracción y trasplante de órganos, y demás normativa aplicable.

Legislación Andalucía (células de origen embrionario)

Regular la investigación, utilizando los preembrionessobrantes de las técnicas de fecundación in vitro, se consideran no viables por haber transcurridomás de cinco años desde su crioconservación.

Se crea el Comite de Investigacion con Preembriones Humanos, como órgano colegiado adscrito a la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía.

Legislación Andalucía (células de origen embrionario)

La regulación de la organización, composición y funcionamiento del Comitéde Investigación con Preembriones Humanos.

La autorización de los proyectos de investigación con preembriones.

La autorización de los centros de investigación.

La regulación de la donación y el consentimiento informado de los progenitores o de la mujer

El establecimiento de la obligación de los centros y servicios de reproducción asistida.

Legislación Andalucía:

Regular la investigación mediante el uso de técnicas de reprogramación celular, en células somáticas humanas, para su transformación en células troncales pluripotenciales, con finalidad exclusivamente terapéutica.

Crear el Comité de Investigación de Reprogramación Celular.

Proceso de reprogramacion

GUIAS DE LA EMEA RELACIONACIONADAS CON LA INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA EN TERAPIAS AVANZADAS

GUIDELINE ON HUMAN CELL-BASED MEDICINAL PRODUCTS, (sept. 2008), aborda no sólo aspectos relacionados con estudios no-clínicos, también sobre análisis de riesgos, aspectos de calidad y fabricación de productos que contienen células, y aspectos relacionados con los estudios clínicos.

GUIDELINE ON THE NON-CLINICAL STUDIES REQUIRED BEFORE FIRST CLINICAL USE OF GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS, (nov. 2008), aborda específicamente aspectos del desarrollo preclínico antes de la primera administración en humanos de productos de terapia génica dependiendo del tipo de producto y vector utilizado.

NOTE FOR GUIDANCE ON THE QUALITY, PRECLINICAL AND CLINICAL ASPECTS OF GENE TRANSFER MEDICINAL PRODUCTS, (octubre 2001) aborda, entre otros, aspectos relativos a la evaluación preclínica farmacológica y toxicológica de los productos de los productos de transferencia génica.

Investigación clínica

Artículo 23. Procedimientos especiales.

1. Sin perjuicio de lo previsto en al artículo anterior, no podrá iniciarse un ensayo clínico sin la previa autorización por escritode la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos:

c) Ensayos clínicos con medicamentos de terapia génica, terapia celular somática(incluidos los de terapia celular xenogénica), así como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genéticamente.

Real Decreto 223/2004, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos

Desarrollo de la investigación clínica en terapias avanzadas

3. En los ensayos clínicos con medicamentos de terapia génica, terapia celular somática, así como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genéticamente, el plazo máximo para autorizar expresamente el ensayo clínico será de 90 días naturales. Dicho plazo se ampliará en 90 días naturales cuando resulte preceptivo recabar algún informe de acuerdo con la normativa vigente.

Fases y marco regulatorio general y específico de las terapias avanzadas

Investigación básica

Investigación preclínica

Investigación clínica

Fabricación de medicamentos para uso humano

Registro de medicamentos para su comercialización

Farmacovigilancia

Otros aspectos regulatorios relativos a las terapias avanzadas

Fabricación de medicamentos de uso humano

SALA GMP(Sala blanca)

Sala GMP (Sala Blanca)

Clasificación de las Salas

Proceso de acreditación de una sala GMP

Autorización, registro y condiciones de dispensación

Autorización, registro y condiciones de dispensación

Modifica el Anexo I del RD 1345/2007, por la que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada

Orden SAS/1144/2010

Definiciones.Requisitos de Trazabilidad.Requisitos para materiales de partida, producto terminado y principio activo.

Orden SAS/1144/2010

Farmacocinéticos

Todos los medicamentos de TA: Estudios tradicionales. Evaluación del riesgo ambiental…

Terapia celular somática y productos de ingeniería tisular: Viabilidad.Longevidad.DistribuciónCrecimientoDiferenciación y migración.

Ensayos Farmacológicos:Modelos animales.Selectividad por la diana…

Orden SAS/1144/2010

Toxicológicos:

Todos los medicamentos de TA:

administración única, múltiple, genotoxicidad, carcinogenicidad, reproducción y desarrollo.

Terapia celular somática y productos de ingeniería tisular:

Toxicidad con una mayor duración que un estudio estandar.Posible potencial tumoral.Efectos inmnogenicos e inmunológicos…No se estudiará genotoxicidad ni carcinogenicidad,

Orden SAS/1144/2010

Seguridad.

Medicamentos de terapia génica:

Aparición de vectores capaces de replicarse.La aparición de cepas nuevas.el reagrupamiento de las secuencias genómicas existentesla proliferación neoplásica por mutagénesis insercional.

Medicamentos de terapia celular somática:

la distribución y el injerto tras la administración;el injerto ectópico;la transformación oncogénica y la fidelidad a la estirpe de la célula o el tejido.

¿Cuál es el procedimiento de autorización de comercialización los medicamentos de terapia avanzada?

En general, la autorización de comercialización de estos medicamentos se realiza mediante el procedimiento centralizado solicitado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA).

Committee for Advanced Therapies (CAT)

Es un comité multidisciplinar, formado por expertos europeos para:

evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia de los ATMPS, yrealizar el seguimiento de los acontecimientos científicos en el campo.

Preparar una opinión preliminar sobre cada uso ATMP que la AMEA deba estudiar, antes de que el Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopte una opinión final sobre la concesión, la variación, la suspensión o la revocación de una autorización de márketing para la medicina afectada.

Informe negativo: Cerepro (2010), un vector de adenovirus que contiene el virus del herpes timidina kinasa del gen simple (HSV-tk), desarrollado para el tratamiento del glioma de alto grado con ganciclovir oral.

Informe positivo: ChondroCelect (2009)

ChondroCelect ®

Cerepro

Farmacovigilancia

Otros aspectos regulatorios

Exclusiones a la reglamentación

Exclusiones RD 1345/2007

Artículo 3. Ámbito de aplicación y exclusiones.2. Quedan excluidos del ámbito de aplicación del presente Real

Decreto los medicamentos de terapia avanzada

elaborados íntegramente y utilizados, sin ánimo de lucro, en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud.

preparación se realice en centros autorizados para tal fin por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

medicamentos en fase de investigación clínica o sean medicamentos que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios considere que satisfacen las garantías de calidad, seguridad, eficacia, identificación e información.

Exclusiones procedimiento centralizado

Corresponde la autorización a las autoridades nacionales (AEMPS).

“7) los medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 1394/2007,

preparados ocasionalmente, de acuerdo con normas de calidad específicas, y empleados en un mismo Estado miembro, en un hospital y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a medida destinado a un solo paciente.

Exclusión

Exclusión

La fabricación de estos productos deberá contar con laautorización de las autoridades competentes del Estado miembro.

Los Estados miembros se asegurarán de que la trazabilidadnacional y los requisitos de farmacovigilancia así como las normas de calidad específicas mencionadas en el presente apartado son equivalentes a los previstos a escala comunitaria (Reglamento (CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 demarzo de 2004).

PATOLOGIAS TRATADAS CON ÉXITO CON TG

Patologías en las que la TG se ha mostrado eficaz

Inmunodeficiencias primarias.Enfermedades oculares.Enfermedades de la pielParkinson.Cáncer…

Inmunodeficiencias primarias (IPs)

Enfermedades monogénicas con alteraciones graves del sistema inmune.

Casos severos: eliminación de poblaciones celularesimportantes para la defensa (niños burbuja).

Única alternativa: trasplante de médula ósea idéntico.

Inmunodeficiencias primarias (IPs)

Vectores integrativos en el ADN de las HSCs para que se exprese en la célula transducida y en toda su progenie.

Limitaciones: baja eficiencia de transducción.elevada genotoxicidad (alteración del genoma) debida a la integración aleatoria.

Tratamiento de inmunodeficiencias

Inmunodeficiencia severa combinada ligada al cromosoma X (SCID-X1)

Pacientes carecen de un gen que codifica un receptor común para varias citoquinas.

Niños carecen de células T y NK.

Única alternativa hasta el momento: transplante.

Cavazzana-Calvo et al. (Science 28 April 2000:Vol. 288. no. 5466, pp. 669 – 672):

9 pacientes.Transducción de células HSCs con vectores retrovirales.Recuento celular normal a los tres meses en 7 pacientes.

Estudios SCID-X1

Gaspar et al. (Lancet. 2004 Dec 18-31;364(9452):2181-7.

4 pacientes.Todos mostraron mejoras sustanciales en las características clínicas e inmunológicas mantenidas.

Limitaciones

De los pacientes tratados:

Desarrollo de leucemias en 5 de los niños con SCID-X1 al cabo de los 3-6 años. Uno fatal y 4 tratados con éxito con quimioterapia.

Inmunodeficiencia de adenosíndeaminasa (SCID-ADA)

Pacientes tienen mutaciones en el gen de la adenosina deaminasa(ADA).

Acumulación de toxinas(principalmente dATP y dGTP).

Disminución de linfocitos y graves deficiencias en respuesta inmunes celular y humoral.

Única alternativa hasta el momento: PAG-ADA.

Ensayos SCID-ADA

Aiuti et al. (Science. 2002 Jun 28; 296 (5577) :2410-3).

2 pacientes.Mejora de las respuestas inmunológicas.

Gaspar et al. (Mol Ther. 2006 Oct;14(4):505-13. Epub 2006 Aug 14).

1 paciente.Vector de expresión de ADA-gammaretroviral.2 años después se ha mantenido un aumento progresivo en el número de linfocitos, el reinicio de timopoyesis, desintoxicación y sistémica de los metabolitos de la ADA.

Aiuti et al. (N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58).

10 pacientes.Vector retroviral.Todos vivos a los 4 años de seguimiento. 9 con respuesta inmune (aumento en recuento células T y normalización de la función) .8 no requieren terapia de reemplazo con la enzima.

Enfermedad crónica granulomatosa ligada al cromosoma X (X-CGD)

Mutaciones que producen ausencia o mal funcionamiento de la NADPH de las células fagocíticas.

Enfermedad rara, en 1 de 1.000.000 de nacidos.

Ott et al. (Nat Med. 2006 Apr;12(4):401-9. Epub 2006 Apr 2).

2 pacientes adultos.Vector retroviralImportante número de fagocitos funcionales.Efectos terapéuticos se perdieron a los 2 años debido al silenciamiento del vector.

Estudios X-CGD

Enfermedades ocularesEnfermedad de Leber (Amaurosis congénita de Leber o Ceguera Retinal Congénita):

Enfermedad degenerativa ocular.

Incidencia 1/35.000 nacidos vivos.

Parece que se relaciona con 3 genes defectuosos. Uno es el RPE65 que causa la perdida de una proteína (RPE65).

Perdida total o parcial de la visión desde los primeros meses de vida.

Estudios enfermedad de Leber

Bainbridge et al. (N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. Epub 2008 Apr 27).

3 pacientes adultos jóvenes.Vector adenoasociado.No se produjeron reacciones adversas graves importantes. Uno de los pacientes mejoró significativamente la función visual en microperimetría, perimetría oscura adaptada y mostró una mejora en la movilidad visual.

Enfermedad de Leber

Maguire et al. (Lancet. 2009 Nov 7; 374(9701):1597-605. Epub 2009 Oct 23).

Ensayo de fase I con 12 pacientes (edades 8-44).Gen terapia de reemplazo: AAV2-hRPE65v2.Mejora sostenida.

Hauswirth WW et al. (Hum Gene Ther. 2008 Oct;19(10):979-90).

3 pacientes adultos jóvenes (edades 21-24 años) Vector rAAV2-CBSB-hRPE65No se detectaron eventos adversos graves ni toxicidad sistémica. La agudeza visual no varió. Se aumentó significativamente la sensibilidad basal.

Enfermedades de la piel (Epidermolisisbullosa) (niños mariposa)

Mutaciones de genes involucrados en la adhesión de la piel a la dermis.Lesiones en cualquier localización: extremidades, boca y esófago.Esperanza de vida < 35 años.

Estudios Epidermolisis bullosa

Crecimiento piel artificial in vitro partiendo de piel de propios pacientes (ingenieriatisular).

Vectores capaces de modificar células madre epiteliales del cultivo (terapia genica).

La piel implantada funcionócorrectamente mecánicamente y produjo diferentes capas estables en el tiempo.

Enfermedad de Parkinson

Degenación progresiva de los nervios que producen dopamina. Kaplitt et al. (Lancet 2007; 369: 2097–2105)

12 pacientes con Parkinson avanzado.Vector adenoasociado AAV-GAD gen del núcleo subtalámicoSeguimiento 12 meses.No hubo eventos adversos relacionados con la terapia génica.Se observaron mejoras significativas en las puntuaciones UPDRS motora.

Cáncer

Beneficios no tan claros como los anteriores:

Advexin ® y Gendicine ® con vector adenoviral que expresa p53.

Rexin-G ® con vector retroviral en metástasis páncreas, mama y sarcomas.

Advexin ®

En 2007 varios ensayos fase III estaban realizándose en cáncer de cabeza y cuello.

Se han observado efectos aditivos o sinérgicos en varios tumores: pulmon no microcítico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el carcinoma hepatocelular, el glioma, y de mama, próstata y cáncer colorrectal.

Un paciente en el síndrome de Li-Fraumenirespondió a su administración.

Gendicine ®

Gendicine utiliza un vector adenoviral para transportar el gen supresor de tumores p53 a las las células tumorales. Escasos estudios realizados únicamente en China.

Rexin-G ®

Ciclina G1 unida a vector retroviral.

Aprobado en Filipinas para todos los tumores sólidos que son refractarios a la quimioterapia estándar.

En los Estados Unidos está siendo probado en ensayos fase I / II y fase II.

Se ha aprobado por la FDA como medicamento huérfano para: cáncer de páncreas.

Rexin-G ®Gordon et al (Int J Oncl 2004 Jan; 24(1): 177-85).

3 pacientes cáncer de páncreas metastático (estadio IV) -supervivencia media 3,6 meses-.Se detuvo el crecimiento en 3 pacientes.No toxicidad limitante limitante de la dosis.2 pacientes estables a los 5 y 14 meses del diagnóstico.1 paciente vivo con enfermedad progresiva 20 meses tras el diagnóstico.

Chawla et al (Hay Mol 2010 Feb; 18(2): 435-41. Epud 2009 Oct 13)

Estudio fase I/II en 9 pacientes con cáncer de páncreas gemcitabinaresistente.Si no apareció toxicidad se aumentó la dosis inicial.

A las dosis bajas: Supervivencia global de 4.3 meses y una supervivencia al año del 0%.Dosis superiores: Supervivencia global de 9.2 meses y una supervivencia al año del 28.6%.

ENSAYOS CLINICOS INICIADOS EN ANDALUCIA

CARDIOLOGIA¬ Miocardiología dilatada.

EC “Efecto de la infusión intracoronaria de células progenitoras de médula ósea sobre la regeneración miocárdica en pacientes con miocardiopatía dilatada. Estudio clínico-biológico”Hospital U. Reina Sofía. 30 pacientes con miocardiopatía dilatada. Terapia celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.

¬ Infarto de miocardio.EC fase II “Regeneración miocárdica tras implantacióni intracoronaria de células madre autólogas de médula ósea en pacientes con infarto agudo de miocardio de localización anterior”Hospital U. Reina Sofía. 30 pacientes con infarto de miocardio agudo. Terapia celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.

¬ Cardiopatía isquémica crónica. EC fase II “Ensayo Clínico Fase II sobre el Efecto de la Infusión Intracoronariade Células Mononucleadas de Médula Ósea sobre la Recuperación Funcionalen Pacientes con Infarto Crónico Anterior y Depresión Severa de la Función Ventricular Izquierda“Hospital U. Reina Sofía. 20 pacientes con infarto crónico anterior. Terapia celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.

NEUROLOGIA

¬ Esclerosis múltiple.EC fase I/II “Ensayo clínico multicéntrico fase I/II aleatorizado y controlado con placebo, para evaluación de seguridad y factibilidad de la terapia con dos dosis distintas de células troncales mesenquimales autólogas de tejidoi adiposo (CeTMAd) en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva, que no responden adecuadamente a los tratamientos registrados”Hospital U. Carlos Haya de Málaga y el Hospital U. Virgen Macarena (en colaboración con el Hospital S. Lázaro). 30 pacientes con esclerosis múltiple. Terapia celular basada en células mesenquimales autólogas de tejido adiposo.

¬ Ictus.EC fase I/II “Estudio abierto con evaluador ciego de la eficacia de las células mononucleares autólogas de médula ósea en la regeneración celular en pacientes con ictus isquémico agudo de la ACM”Hospital Central de Asturias en Oviedo y el Hospital U. Virgen del Rocío. 20 pacientes con ictus isquémico agudo. Terapia celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.

INMUNOLOGIA

¬ Enfermedad de Injerto Contra Huesped.

EC I/II “Ensayo clínico multicéntrico fase I/II aleatorizado y controlado, para la evaluación de seguridad y factibilidad de la terapia con dos dosis distintas de células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo en pacientes con la enfermedad de injerto contra huésped crónica extensa”Hospital U. Virgen de la Nieves, el Hospital U. Virgen del Rocío, el Hospital de Jerez de la Frontera y el Hospital Clínico de Valencia. 30 pacientes con enfermedad de injerto contra huésped. Terapia celular basada en células mesenquimales alogénica de tejido adiposo.

VASCULAR PERIFERICO (I)EC “Aplicación de la terapia de regeneración celular al síndrome de isquemia crónica crítica de miembros inferiores en pacientes diabéticos”Hospital U. Virgen Macarena y el Hospital San Lázaro. 20 pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células mononucleadas autóloga de médula ósea.

EC fase II “Ensayo clínico fase II sobre la angiogénesis terapéutica con células mononucleadas de médula ósea autóloga en pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de miembros inferiores no revascularizables”HU. Reina Sofía, HU. Virgen del Rocío, el HU. San Cecilio y el H. Morales Meseguer de Murcia. 60 pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células mononucleadasautóloga de médula ósea.

EC “Uso de las células troncales mesenquimales de tejido adiposo (CeTMAd) como terapias de regeneración celular en el síndrome de isquemia crónica crítica de miembros inferiores en pacientes diabéticos”HU. Virgen Macarena y el H. San Lázaro. 36 pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células mesenquimales autóloga de tejido adiposo.

VASCULAR PERIFERICO (II)

EC fase II “Estudio Clínico Fase II sobre la Angiogénesis terapeútica con Células Mononucleadas de Médula Ósea Autóloga en pacientes no diabéticos con Isquemia Crónica Crítica de miembros inferiores no revascularizables”HU. Reina Sofía, el HU. Virgen del Rocío, el HU. San Cecilio y el Hospital U: Morales Meseguer de Murcia. 88 pacientes con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Tatados con terapia celular basada en células mononucleadas autóloga de médula ósea.

EC fase I/II “Ensayo clínico fase I/II multicéntrico, abierto y aleatorizado para el estudio del uso de las células troncales mesenquimales de tejido adiposo (CeTMAd) como terapia de regeneración celular en el síndrome de isquemia crónica crítica de miembros inferiores en pacientes no diabéticos”HU. Virgen Macarena y el Hospital San Lázaro. 48 pacientes con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células mesenquimales autóloga de tejido adiposo.

DIGESTIVO

¬ Regeneración hepática.EC fase II “Ensayo clínico fase II multicéntrico, abierto y aleatorizado sobre el uso terapéutico de la infusión intraportal de células mononucleadas de médula ósea autóloga como potenciador de la regeneración hepática previa a la realización de resecciones hepáticas extendidas“HU.Virgen del Rocío y el HU. Nuestra Sra. de Valme. 65 pacientes con lesión ocupante de espacio hepática (LOE) que precisen una resección hepática extendida. Terapia celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.

Primer producto de terapia avanzada autorizado en Europa: ChondroCelect ®

Reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla (grado III o IV de la Sociedad Internacional de Reparación de Cartílago [ICRS]) en adultos.

TécnicaEn el curso de una artroscopia se realiza una extracción de láminas de cartílago articular (300-500 mg) de una zona que soporta poca carga, generalmente localizada en el ángulo opuesto del cóndilo femoral.

La muestra se cultiva durante 3 ó 4 semanas, hasta alcanzar un crecimiento suficiente del tejido para realizar su injerto.

TecnicaImplante: necesario realizar una artroscopia que exponga la zona dañada y permita la extirpación de la lesión condral hasta llegar al hueso subcondral normal:

El área se cubre con un injerto de periostio tomado de la cara anteromedial de la tibia. Se deja una pequeña abertura del parche periósticopara inyectar posteriormente los condrocitoscultivados (entre 2,6 y 5 millones de células por cm2 de lesión según el daño).La hendidura se cierra a continuación con una o dos suturas y se sella con pegamento biológico de fibrina. Aplicación de un vendaje elástico circular sobre la rodilla.

El programa de rehabilitación posterior juega un papel clave.

EMEA: Ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado y controlado (ChondroCelect ®)

Pacientes sometidos a la reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago de los cóndilos femorales de la rodilla.51 tratamiento con ChondroCelect // 61 procedimiento de microfracturas.Los pacientes debían acceder a participar activamente en un protocolo estricto de rehabilitación y en un programa de seguimiento.

Conclusiones

Biopsia a los 12 meses: reparación estructural superior en el grupo de ChondroCelect.

Hubo una mejora continua de hasta 36 meses en la medida de la variable clínica KOOS (puntuación en la escala de valoración de la artrosis y las lesiones de rodilla) en los dos grupos de tratamiento.

El beneficio estimado era mayor en el grupo de ChondroCelectpero el resultado no era estadísticamente significativo.

Los pacientes que hacía menos de 3 años que presentaban síntomas fueron los que más se beneficiaron de ChondroCelect. Pacientes en los que había transcurrido más tiempo desde la aparición de los síntomas, no se observó ninguna diferencia aparente entre los dos grupos.

Los datos de seguridad obtenidos en estos pacientes no indican ningún problema específico de seguridad.

Revisión sistemática. Eficacia , seguridad y costes del implante autólogode condrocitos

OBJETIVOS

Evaluar la eficacia, la seguridad y los costes del implante autólogode condrocitos con periostio (IAC-P), del implante autólogo de condrocitos cubierto con membrana de colágeno porcina (IAC-C) y del implante autólogo de condrocitos guiado por matriz (IACM) como tratamiento de las lesiones condrales en la articulación de la rodilla.

Evaluar la eficacia, la seguridad y los costes del implante autólogode condrocitos con periostio (IAC-P), del implante autólogo de condrocitos cubierto con membrana de colágeno porcina (IAC-C) y del implante autólogo de condrocitos guiado por matriz (IACM) como tratamiento de las lesiones condrales en la articulación del tobillo.

Artículos incluidos

3 revisiones sistemáticas.

20 artículos originales: 19 referentes a la rodilla y 1 referente al tobillo.

2 estudios de costes relativos a la técnica de la rodilla, uno de los cuales se presenta conjuntamente con una revisión sistemática de eficacia

Tratamientos según complejidad

Eficacia

Seguridad

Ampliación del seguimiento del uso tutelado del implante AUTÓLOGO de condrocitos

OBJETIVOSAmpliar el seguimiento y analizar los resultados de los casos incluidos en el uso tutelado del transplante autólogo de condrocitos hasta enero de 2007.

CONCLUSIONES

Alto o muy alto grado de satisfacción:Próximo al 70% en los 3 primeros años.

Superior al 80% a los 4 años.

Grado de dolor, hinchazón y bloqueo

Evolución escala de Cincinnati

Se observa una mejoría con respecto al preoperatorio en las actividades de la vida diaria.

Actividades de la vida diaria

A los cinco años, aproximadamente un 60% de los pacientes no presentanlimitación.

Los problemas para agacharse o arrodillarse son los menos propensas a mejorar a lo largo de todo el período de seguimiento.

Resultados función deportivaMejoría respecto al preoperatorio

Los pacientes sin limitaciones aumentan al 33% a los cinco años.

Limitación severa:

A los cinco años no figuraningún paciente con limitación severa en ninguna de las tres actividades.

Calidad de vida (SF-36)

En cuanto a la valoración de la calidad de vida por parte de los pacientes, se observa una mejoría en todos los ítems del cuestionario conforme avanza el

seguimiento. Los relativos a la función y al rol físicos son los que muestran los mayores incrementos.

CONCLUSIONES CONJUNTASHabría que realizar estudios con un grupo control para poder facilitar datos de efectividad.

Sería imprescindible un seguimiento a largo plazo para comprobar si se cumplen los objetivos finales de la técnica.

La efectividad clínica del IAC debe analizarse mediante más ensayos clínicos controlados, aleatorizados y adecuadamente diseñados, que deberían incluir las nuevas variantes de la técnica, ya que la clásica parece estar quedando en desuso.

El empleo del IAC o del IACM podría considerarse una terapia de segunda elección en lesiones sintomáticas de cartílago en la articulación de la rodilla. En pacientes deportistas o con osteocondritis disecante, podría plantearse como tratamiento primario.

La corrección de las patologías concomitantes en la misma articulación podrían mejorar el pronóstico del paciente.

MUCHAS GRACIAS