MEDICINA DE PRECISIÓN ¿ENFOCANDO ......TIMER MEDICINA DE PRECISIÓN Usa la información sobre...

MEDICINA DE PRECISIÓN

¿ENFOCANDO BIOMARCADORES?

¿y desde la farmacia hospitalaria? Mónica Ferrit Martín

Servicio de Farmacia HUVN

Complejo Hospitalario Universitario de Granada

1

TIMER

MEDICINA DE PRECISIÓN Usa la información sobre genes, proteínas y otras características del cáncer de los pacientes a fin de

determinar el diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad.

2

ONCOGÉNESIS MOLECULAS DE RELEVANCIA RESULTADOS CLÍNICOS

(Tratamientos menos invasivos)

DIANAS

MOLECULARES

PROFUNDIZAR PRÁCTICA ACTUAL

http://www.cancer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/terapia-dirigida/hoja-informativa-terapias-dirigidas#q1

TERAPIAS DIRIGIDAS MM-VEMURAFENIB CPNM -GEFITINIB

TIMER

VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA

3

FARMACOCINÉTICA

ADME

TIMER


3

FARMACOCINÉTICA

ADME

DISTRIBUCIÓN

TRASPORTADORES

TIMER


3

FARMACOCINÉTICA

ADME

FARMACODINAMIA

RECEPTORES

RESPUESTA

DISTRIBUCIÓN

TRASPORTADORES

TIMER


3

FARMACOCINÉTICA

ADME

FARMACODINAMIA

RECEPTORES

CYP EZ

RESPUESTA

METABOLISMO

DISTRIBUCIÓN

TRASPORTADORES

TIMER


4

FARMACOCINÉTICA

ADME

FARMACODINAMIA

RESPUESTA

FACTORES PACIENTE

RESPUESTA

COMPLETA

NO

RESPUESTA

FISIOLOGÍA

PATOLOGÍA

FARMACOGENÉTICA VARIACIONES GENÉTICAS

FACTORES AMBIENTALES

INTERACCIONES

FCOEPIDEMIOLOGIA

FCOEPIGENÉTICA

RESPUESTA

PARCIAL

TIMER


5

FARMACOCINÉTICA

ADME

FARMACODINAMIA

RECEPTORES

CYP EZ

RESPUESTA

METABOLISMO

DISTRIBUCIÓN

TRASPORTADORES

TIMER

FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

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“Identifican variaciones genéticas asociadas a la respuesta de fármacos”

FARMACOGENÉTICA (PGt)

• Estudia en particular las variaciones interindividuales en la secuencia de ADN de genes relacionados con esta respuesta a los fármacos.

FARMACOGENÓMICA (PGx)

• Estudia el efecto de la variabilidad genética de un único y determinado individuo en su respuesta a determinados fármacos.

Determinan la importancia clínica de estas variaciones.

Apoyan el desarrollo de mejores técnicas de diagnóstico y pronóstico.

Intentan personalizar la terapia.

TRATAMIENTOS EFECTIVOS Y SEGUROS

TIMER

7


Importancia clínica

Población

TIMER

7



TEST FG Efectividad

Terapia Alternativa

1

No respondedores

Población

TIMER

7



TEST FG Efectividad

Terapia Alternativa

TEST FG Toxicidad

Terapia Alternativa

Tratamiento Fármaco

1

No respondedores

Población

2

RAM severa

TIMER

8

HERRAMIENTAS DE IDENTIFICACIÓN

• Selección de los genes de interés relacionados funcionalmente, basándose en la Farmacodinamia y Farmacocinética.

• Predicción previa (genes con asociaciones conocidas).

• Ventajas: Proporciona una asociación más significativa biológicamente.

• Inconvenientes: riesgo de obviar genes importantes (Falsos negativos).

Candidate gen

• Análisis del Genoma Parcial y/o Completo.

• No predicción anterior.

• Ventajas: identificación de nuevas asociaciones.

• Inconvenientes: Riesgo de falsos positivos. Es difícil analizar el significado biológico.

Asociaciones Genoma

(GWAS)

HERRAMIENTAS COMPLEMENTARIAS

TIMER

9

HERRAMIENTAS DE IDENTIFICACIÓN

TIMER

10

TRASLACIÓN A LA PRÁCTICA CLÍNICA

VALIDACIÓN

Diferentes cohortes Cohortes numerosas

TIMER

11

AGENCIAS REGULADORAS

Reconoce la FGx como una oportunidad de identificar nuevos biomarcadores que determinen el descubrimiento, desarrollo y uso nuevos fármacos y test genéticos.

o Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies, 2011. o Genomic Biomarkers Related to Drug Response: Context, Structure, and Format of Qualification Submissions,

2010. o Pharmacogenomic Tests and Genetic Tests for Heritable Markers, 2007. o Guidance for Industry Pharmacogenomic Data Submissions, 2005. o Innovation or stagnation: challenge and opportunity of the critical path to new medical product, 2004.

Biomarcadores relacionados con la respuesta, con la farmacocinética, desarrollo clínico y selección de pacientes y farmacovigilancia.

o Note for Guidance on definitions for Genomic biomarkers, pharmacogenomic, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories, 2006.

o Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and assays in the context of drug development, 2008.

o Note for Guidance on genomic biomarkers related to drug response: context, structure format of qualification submission, 2009.

o Use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products, 2009. o Reflection paper on methodological issues with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical

development and patient selection,2011. o Key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of medicinal

products, 2011.

VGDS (Voluntary Genomics Data Sumission).

o Datos: Aplicación de nuevo fármaco en investigación. o Beneficios industria y FDA:

o Perfiles genéticos de expresión y localización para que puedan ser explorados en nuevas pruebas genéticas.

o Facilitar la identificación de predictores en eficacia y toxicidad.

TIMER

12

BÚSQUEDA DE VARIACIONES GENÉTICAS

https://www.pharmgkb.org/

798 • Asociaciones PGx bien

conocidas

139 • Fármacos etiquetados

con información PGx

121 • Información

clínicamente relevante

68 • Dosificación GPC

55 • Genes información VIP

TIMER

13


Relevancia clínica

•a. CPC, GGx o implemetada SS. Asociación fuerte.

•b. Replicación en más de una cohorte con p significativos.

1. Alta

• a. VIP, genes conocidos y asociación probable.

•b. Replicación en más de una cohorte con p no significativos.

2. Moderada

• Asociaciones sin evidencia.

• No replicadas. 3. Baja

•Informes de un caso, no significativo.

• In vitro. 4. Prelimiar

INFORMACIÓN CLÍNICA SEGÚN NIVELES DE EVIDENCIA

https://www.pharmgkb.org/page/clinAnnLevels

TIMER

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Relevancia clínica VARIANTES FGx PREDICTORAS DE TOXICIDAD CAPACITABINA

Variante Alelos Función Nivel

evidencia Tipo Fenotipos Raza

Anotación Clínica

(Mayor riesgo)

N º Evidencia

rs7548189 C > A Intronic - Toxicidad Colorectal - Alelo C N 1

rs56038477 C > T Synonymous Glu412Glu

- Toxicidad (Diarreas)

Colorectal NC CT+TT N 1

rs75017182 G > C Intronic 3 Toxicidad Colorectal NC GG y CG N 4

rs76387818 G > A - 3 Toxicidad (síndrome mano-pie)

Colorectal Blanca AA y AG N 3

rs12022243 C > T Intronic 3 Toxicidad (diarreas)

Colorectal Blanca TT N 3

rs1801159 T > C Missense Val543Ile

3 Toxicidad (nauseas, vómitos, ↓ GB)

Nasofaringe Gástrico

Asiática CC y CT N 3

rs1801160 C > T Missense Val732Ile

3 Toxicidad Metabolismo

GTI Mezcla TT y CT, (↓ metabolismo) N 4

rs2297595 T > C Missense Met166Val

2A Toxicidad Mama Colorectal Pancreático

Blanca NC

CC y CT N 8

rs67376878 T > A Missense Asp949Val

1A Toxicidad Colorectal Otros

Blanca Mezcla NC

AA y AT, (Déficit de DYPD) N 15

rs3918290 C > T Donor 1A Toxicidad Neoplasias Mezcla TT (*2A/*2A) CT (*1/*2A) (Déficit de DYPD)

N 43

rs55886062 A > T A > C

Missense Ile560Asn Ile560Ser

1A Toxicidad Neoplasias Blanca CC (*13/*13) AC (*1/*13) (Déficit de DYPD)

N 3

NC

3

2A

1A

TIMER

15


Etiquetas por las Agencias Reguladoras

TIMER

16


Etiquetas por las Agencias Reguladoras

AFATINIB-EGFR MUTADO AFATINIB-EGFR MUTADO

TIMER

17


AFATINIB-EGFR MUTADO (>SLP)

TIMER

18


AFATINIB-EGFR MUTADO (>SLP)

TIMER

19


Información de las Agencias Reguladoras

CLINICAL PERFORMANCE

72.4% 50%

TIMER

20

BIOMARCADORES FGx EN FÁRMACOS ETIQUETADOS

Incluye:

•Selección de los pacientes

a tratamiento.

•Mecanismos de acción de los

fármacos.

•Exposición al fármaco y

variabilidad de la respuesta

clínica.

•Riesgo de eventos

adversos.

•Dosificación de un genotipo

específico.

•Genes polimórficos de

fármacos y de disposición.

No limita:

•Variantes genéticas de la

línea germinal o somática.

•Deficiencias funcionales.

•Cambios de expresión.

•Anomalías cromosómicas.

TIMER

21


Incluye:

•Selección de los pacientes

a tratamiento.

•Mecanismos de acción de los

fármacos.

•Exposición al fármaco y

variabilidad de la respuesta

clínica.

•Riesgo de eventos

adversos.

•Dosificación de un genotipo

específico.

•Genes polimórficos de

fármacos y de disposición.

No limita:

•Variantes genéticas de la

línea germinal o somática.

•Deficiencias funcionales.

•Cambios de expresión.

•Anomalías cromosómicas.

TIMER

0,6% Analgesic 0,6% Anesthesiology 0,6% Dental 0,6% Genitourinary 0,6% Gynecology, Dermatology 0,6% Toxicology 0,6% Trasplantation

22


Distribución por área terapéutica Oncology > Psychiatry > Inf. Diseases > Cardiology > Neurology

20 áreas terapéuticas

TIMER

23


DRUGS DISTRIBUTION

ONCOLOGIC DRUG

• Ado-Trastuzumab E

• Afatinib

• Anastrazol

• Arsenic Trioxide

• Bosutinib

• Busulfan

• Capetitabine

• Ceritinib

• Cetuximab

• Cisplatino

• Crizotinib

• Dabrafenib

• Dasatinib

• Denileukin Diftitox

• Erlotinib

• Everolimus

• Exemestane

• Fluorouracil

• Fulvestrant

• Ibritunib

ONCOLOGIC DRUG

• Imatinib

• Irinotecan

• Lapatinib

• Letrozole

• Mercaptopurine

• Nilotinib

• Obinutuzumab

• Omacetaxine

• Panitumumab

• Pazopanib

• Pertuzumab

• Ponatinib

• Rasburicase

• Tamoxifen

• Thioguanine

• Tositumomab

• Trametinib

• Trastuzumab

• Tretinoin

• Vemurafenib

40 Oncology 139

Total

28,8%

Oncology

75% TARGETED THERAPIES

TIMER

24


25 Oncology 85

Total

29,4%

Oncology

• ERB-B2 ó HER2/Neu

• EGFR: NSCLC.

• ESR1, PGR:

• DPYD.

• PML-RARA.

• BCR/ABL1.

• ALK.

• KRAS.

• TPMT.

• BRAF.

• G6PD.

• IL2RA.

• Del (17p).

• KIT

• PDGFRB.

• FIP1L1-PDGFRA.

• UGT1A1.

• HLA-DQA1, HAL-DRB1.

• MS4A1.

• CYB5R1-4.

• F2, F5.

BIOMARKERS BIOMARKERS DISTRIBUTION

TIMER

GEN SUBTIPO DL T

REQ. MOTIVO CAUSA

NIVEL EVID.

VARIANTE FÁRMACO

KRAS Mutación negativa

SI SI Selección Eficacia (Mayor respuesta)

3 CC rs61764370

Cetuximab (A. escamosas CC)

ERBB2

Mutación positiva HER2 protein overexpression

SI SI Selección Toxicidad Menor Cardiotox.

3 AA rs1136201

Trastuzumab (Mama)

EFGR

Mutación positiva Delección 19 Mutación L858R

SI SI Selección Eficacia Mayor TR, SLP

1B GG, GT rs121434568

Genitinib (NSCLC)

EFGR Mutación negativa

SI NO Predictivo Toxicidad (Menor diarrea)

3 TT, GT rs712829

Erlotinib (Neoplasias)

UGT1A1

Mutación positiva UGT1A1 genotipo(UGT1A1*1/*1)

SI NO Predictivo

Toxicidad (Menor neutropenia, diarrea, astenia)

2A (TA)6/(TA)6 rs8175347

Irinotecan (Neoplasias)

ABL1 Mutación positiva

SI NO Predictivo Eficacia (Menor AUC)

- CT rs121913459

Dasatinib (Leucemia) 25


Selectivo

Predictivo

TIMER

26


Therapeutic indication

Posology & Administration

Contraindications

TIMER

27


Indicación-Selección de pacientes NILOTINIB- BCR-ABL1+

TIMER

28


Indicación-Selección de pacientes NILOTINIB- BCR-ABL1+-OTROS

TIMER

29


Contraindicación

Selección de pacientes CETUXIMAB-KRAS MUTADO

The KRAS let-7 LCS6 G-allele showed a statistically significant association with nonresponse to

anti-EGFR-based treatment: 31.9% of patients with the T/T genotype presented a complete or a

partial response versus no patients with T/G or G/G genotypes (P=0.004).

TIMER

30


Contraindicación

Selección de pacientes CETUXIMAB-KRAS MUTADO

CRYSTAL, 2009 OPUS, 2011

COIN, 2011 Ca 225006

TIMER

31


Administración-Posología CAPACITABINA-DEFICIT DPYP

Variante Fármaco Alelos Función Nivel Evid.

Tipo Fenotipos Raza Anotación Clínica (Mayor riesgo)

Número Evid.

rs67376878 Capecitabina 5-Fu Otros

T > A Missense Asp949Val

1A Toxicidad Colorectales Otras

Blanca Mezcla NC

AA y AT (Déficit de DYPD)

N 15

rs3918290 Capecitabina 5-FU Otros

C > T Donor 1A Toxicidad Neoplasias Mezcla TT (*2A/*2A) CT (*1/*2A) (Déficit de DYPD)

N 43

rs55886062 Capecitabina 5- FU Otros

A > T A > C

Missense Ile560Asn Ile560Ser

1A Toxicidad Neoplasias Blanca CC (*13/*13) AC (*1/*13) (Déficit de DYPD)

N 3

Antimetabolitos (Folatos), MTX

TIMER

32


Administración-Posología

*4, *5, *6 and *9A

"normal"

activity

CAPACITABINA-DEFICIT DPYP

TIMER

33



The apparent clearance of erlotinib were significantly

decreased 35 % in patients with the ABCG2 421A allele,

respectively (p\0.001), while ABCB1 and CYP3A5

polymorphisms did not affect their apparent clearance.

Farmacodinamia-Farmacocinética ERLOTINIB ABCG2-Toxicidad (Rash)

AUC >30 mg/h/L Cp >4.60 µm/L

Rash 2/3 Disminución dosis

Suspensión temporal

TIMER

34



Farmacodinamia-Farmacocinética

OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA

TIMER

35

EXPERIENCIA DEL HUVN

Unidad de Farmacogenética

RECURSOS ECONÓMICOS

• Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández. [email protected]

• Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo Científico-Técnico de la Unidad de FG. [email protected]

• Doctorandos:

• Desirée González Callejas [email protected] • Cristina Pérez Ramírez [email protected] • Elena Puerta García [email protected] • Adela Madrid Paredes [email protected] • Mª del Mar Maldonado Montoro [email protected] • Jesús Pérez Morales • Francisco Javier Orantes Casado de Amezúa

• Colaboradores Post-doctorales :

• Dr. Enrique Jiménez Varo [email protected] • Dra. Clarice Chemello Universidad Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brasil • Dr. Cristian Plaza Plaza Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, Chile • Dra. Karen Rojo Venegas

• Personal en Formación y Rotación

PCR-Secuenciación

PCR-RFLP

PCR-Tiempo real

Microarray

Snapshot

Lab. Externos

Inversión inicial

Instrumentacion+Técnicas laboratorio

A largo plazo

Actualmente

Incrementa la salud.

Disminución de costes.

Coste-efectiva.

Diapositivas cedidas por la unidad de FGt HUVN (2015)

TIMER

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Impacto económico

Pacientes

MTX ↓respuesta

34 pacientes (64)

(53.1%)

Genotipo CT ó TT

Polimorfismo MTHFR 677

N 28 (82.3%)

Inicio terapia biológica

(352.800 €/año)

Genotipo CC

Polimorfismo MTHFR 677

N 9 (26.5%)

(3 RAM 12 meses)

↑ dosis MTX

(37.800 -113.600 € /año) Coste determinación 5 €

Coste paciente/año 12.600 €

Evitar 3-9 RAM Ahorro 11-32%

234 pacientes 31 pacientes

Ahorro 411.328

Reumatología

Coste determinaciones 1-50 €

TIMER

37


Inicio investigación

• Seguimiento farmacoterapéutico

de pacientes con Artritis

reumatoide complementado con

un estudio farmacogenético.

• Predicción de Toxicidad a

Metotrexato en pacientes con

Artritis Reumatoide.

• Validación clínica de posibles

polimorfismos en genética de

Osteoporosis y la respuesta a los

fármacos antiresortivos.

• Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con Fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves.

• Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.

•Seguimiento farmacoterapéutico y

estudio farmacogenético de los

polimorfismos involucrados en la

respuesta a Cinacalcet en los

pacientes diagnosticados de HPT2º.

Metotrexato: MTHFR C6677T Genotipo CC asociado a toxicidad a los 12 meses de tratamiento. (TT inicio terapia biológica). (CC aumento dosis MTX).

VKORC1 (alelo T), APO E (E3/E3) asociado a toxicidad 1er mes. (inicio nuevos ACO). CYP2C9*3 (alelo C), y ABC1 (alelo C) asociado a largo plazo.

El genotipo A990G del CASR puede ser útil para el pronóstico de la severidad del HPTS: Homocigotos AA presentaron niveles de PTH iniciales un 37% mayor que heterocigotos AG.

Los pacientes homocigotos GG para el gen CaSR (G9867A), presentaron más del doble del riesgo de fractura de cadera que pacientes TT ó GT.

Jose Cristian Plaza, 2011 Karen Rojo, 2011

Clarice Chemello, 2011

Enrique Jimenez, 2014


TIMER

38


Implantación práctica clínica y protocolos

Asistencial

Investigación

Pre-analítica Analítica Post-analítica

Pre-analítica Analítica Post-analítica

Diseño del protocolo Comité ético

Consentimiento informado

Informe clínico

Informe clínico Difusión

Resulltados

TIMER

39


Peticion y Difusión de los resultados clínicos

Solicitud de petición Informe clínico

TIMER

40


Difusión de los resultados clínicos

TIMER

41


Práctica asistencial A. Reumatoide

Riesgo de toxicidad a Metotrexato

Gen /Polimorfismo

Genotipo (Mayor riesgo)

MTHFR677 Genotipo TT/CT

MTHFR1298 • Genotipo CC

RFC1-80 • Genotipo GG/AG

ABCB1 C3435T • Genotipo TT:

Requisitos

pacientes naive

monoinfectados por el genotipo 1 de la VHC

Fibrosis F2 en biopsia o Fibroscan entre 7.6-9.5 Kilopascales

VHC: IL-B28.

Indicación con Boceprevir/Telaprevir

VHC: ITPA.

Riesgo de anemia a Ribavirina

TT/CT: inicio triple terapia

Cáncer: Toxicidad a Capecitabina y 5-FU

TOXICIDAD SEVERA A CAPECITABINA Y FLUOROPIRIMIDINAS-DEFICIT DPYD

Polimorfismo Genético Genotipo Efecto: Deficiencia de DPYD

rs3918290 IVS14 + 1G>A DPYD*2A, DPYD*2B

AA/AG

Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo grave o incluso mortal de toxicidad a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia.

rs67376798 Asp949Val AA/AT Los pacientes con este genotipo pueden presentar riesgo de toxicidad severa a fármacos basados en fluoropirimidinas cuando son tratados con quimioterapia.

rs55886062 DPYD*13 CC/AC

Polimedicados: Interacciones

Enzimas Metabolizadoras Fase

I

Cyt P450: Metabolismo 25-30% fármacos

CYP3A CYP2D6 CYP1A2 CYP2C9

CYP2C19

TIMER

42

Nivel asistencial Otros Hospitales

Diapositiva cedida por Miguel Ángel Calleja Hernández (2014)

TIMER

43

Líneas de investigación actuales

Subproyectos dentro de la línea de marcadores FGx

“Estudio farmacogenético comparativo de polimorfismos de las estructuras moleculares implicadas en la resistencia a fármacos en líneas celulares progenitoras de cáncer de pulmón, mama, colon y melanoma”. Determinación de polimorfismos y variabilidad genética interindividual de estructuras moleculares involucradas en procesos farmacodinámicos y farmacocinéticos, analizando dianas específicas de fármacos, transportadores y receptores, y asociándolos con la respuesta a fármacos.

“Desarrollo e implementación de un servicio de Farmacogenética para pacientes con Artritis Reumatoide”. influencia de los polimorfismos TNF-α G308A (rs1800629); TNF-α C857T (rs1799724), IL-10 involucrados en la respuesta y/o toxicidad de la terapia de los pacientes con Artritis Reumatoide con adalimumab y etanercept y FAME

"Validación clínica de posibles polimorfismos en la genética de osteoporosis y la respuesta a los fármacos antiresortivos“ Estudios de los polimorfismos genéticos involucrados en la respuesta al tratamiento con alendronato, calcio y vitamina D usada en farmacoterapia de pacientes con fractura de cadera.

Oncología

Reumatología

Osteoporosis

Monitorización de pacientes adictos a opiáceos incluidos en el programa PEPSA complementado con estudio farmacogenético: Determinar la relación entre la dosis y el perfil genético de cada individuo. Incluir parámetros farmacogenéticos, junto con otros parámetros clínicos para la toma de decisiones al final del tratamiento con metadona y la diacetilmorfina ajustado a cada paciente.

“Monitorización de fármacos inmunosupresores para trasplante renal” Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético de los polimorfismos involucrados en la respuesta a cinacalcet en los pacientes diagnosticados de Hiperparatioridismo secundario. Analisis farmacogenético de los polimorfismos de los genes con posible impacto clínico para enfermos renales: CYP3A5, ABCB1, CASR, VDR, DBP, MTHFR y RFC1.

Seguimiento farmacoterapéutico y estudio farmacogenético en pacientes con fibrilación auricular no valvular en Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Desarrollo de un algoritmo farmacogenético en pacientes anticoagulados que reciben dosis estables de acenocumarol en el Complejo Hospitalario de Granada.

Nefrología

Toxicología

Hemotología


TIMER

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Subproyectos dentro de la líneas de marcadores FGx

• Detección de marcadores genéticos implicados en la respuesta y toxicidad al tratamiento en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico.

• Valor predictivo y pronóstico de la detección de mutaciones genéticas en sangre de pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

• Farmacogenética del cáncer de colon metastásico en pacientes tratados con 5FU y anticuerpos monoclonales.

• Detección de marcadores genéticos implicados en la resistencia al tratamiento con trastuzumab y lapatinib en pacientes con cáncer de mama her-2 positivo.


Oncología

TIMER

45


PULMÓN NO MICROCÍTICO COLÓN METASTÁSICO MAMA

Cáncer de pulmón no microcitco Estudio mutacional y polimorfismos de EGFR. Pacientes: tratamiento con quimioterapia basada en platinos, o con EGFR-TKI. Predictivo de respuesta y toxicidad. 256 pacientes (44 mutados). Cáncer de pulmón no microcítico avanzado ADN circulante: EGFR, BRAS, KRAS Y HER2. Pronóstico y predictivo. 142 pacientes (64 mutados).

Cáncer de mama Estudio mutacional y polimorfismos de HER2+:

•PI3KCA.

•AKT1.

•PTEN.

•FCGR2A.

•FCGR3A.

•FGFR1.

•MACC1. Pacientes en tratamiento con trastuzumab ó lapatinib Predictivo de respuesta 144 pacientes.

Carcinoma colorrectal metastásico Estudio mutacional y polimorfismos: • NRAS 12/13 MUT. • BRAF V600E MUT. • DPYD. • GSTP1. • ERCC1. • XRCC1. • MTHFR. • ABCB1. Pacientes: tratamiento con: 5-Fu, Bevacizumab, panitumumab, Cetuximab Predictivo de respuesta y toxicidad 222 pacientes.


TIMER

46

Conclusiones

Potenciar investigación-Establecer asociaciones genes-

cáncer (pronósticos-predictivos)

Traslación a la práctica clínica-↑n y replicación en poblaciones independientes (multicéntricos)

COLABORACIONES

Servicio Farmacia-Servicio Onco-Hematología

Otros servicios intrahospitalarios

Servicios otros hospitales

TERAPIA MAS EFECTIVA Y SEGURA

MEDICINA DE PRECISIÓN

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