Epidemiologa y Estadstica

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ndiceTEMA 1. ESTUDIO DE UN TEST. PARMETROS DE USO. ..................................................3

1.1. Estudio de un test. .....................................................................................................31.2. Relacin entre prevalencia y valores predictivos. .......................................................31.3. Aceptabilidad de un mtodo diagnstico. ..................................................................31.4. Screening. ...................................................................................................................4

TEMA 2. TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS. ...........................................................42.1. Estudios descriptivos. .................................................................................................42.2. Estudios analticos. .....................................................................................................4

TEMA 3. ENSAYO CLNICO ......................................................................................................63.1. Introduccin. ..............................................................................................................63.2. Etapas en la realizacin de un ensayo clnico. ............................................................73.3. Tipos de ensayos clnicos. ..........................................................................................8

TEMA 4. VALIDEZ Y FIABILIDAD DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS. .....................94.1. Tipos de Error. ...........................................................................................................94.2. Validez y fiabilidad. ...................................................................................................104.3. Validez de un test diagnstico. .................................................................................10

TEMA 5. ESTADSTICA DESCRIPTIVA. ................................................................................105.1. Variables. ..................................................................................................................105.2. Sntesis de los datos. ................................................................................................105.3. Distribucin normal o de Gauss. ..............................................................................11

TEMA 6. CONTRASTE DE HIPTESIS. ................................................................................116.1. Hiptesis nula, hiptesis alternativa y grado de significacin estadstica. .................116.2. Errores alfa y beta. ...................................................................................................126.3. Pruebas de significacin estadstica. .........................................................................12

TEMA 7. ANLISIS DE CORRELACIN Y REGRESIN. ....................................................13

TEMA 8. TAMAO MUESTRAL. .............................................................................................13

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TEMA 1. ESTUDIO DE UN TEST. PARMETROS DE USO.

1.1. Estudio de un test.

La actividad epidemiolgica estudia la frecuencia de enfermedad. Sin embargo, todas sus medidas son realmente de la frecuencia de diagnsticos de enfermedad, de ah la importancia de conocer la autntica correspondencia entre el diagnstico y la realidad pato-lgica. Muy pocas pruebas diagnsticas, quiz ninguna, identicancon certeza si el paciente tiene o no la enfermedad.

La ecacia de una prueba diagnstica depende de su capacidadpara detectar correctamente la presencia o ausencia de la enferme-dad que se estudia, lo que se expresa matemticamente en cuatro ndices como: sensibilidad, especicidad, valor predictivo positivoy valor predictivo negativo.

Estos ndices se obtienen a partir del anlisis de una serie de pacientes a los que se les realiza una prueba diagnstica (prueba problema), comparndose los resultados con los de una prueba de superior rendimiento diagnstico (prueba de referencia). Los resultados obtenidos se expresan de la siguiente manera:

Tabla 1.

PV

aPF

bsovitisoplatoT

b+a

NFc

NVd

latoTsovitagen

d+c

edlatoTsomrefne

c+a

edlatoTsonas

d+b

LATOTSOUDIVIDNI

d+c+b+a

.sovitisopsoredadreV .somrefnesotejusnesovitisopsodatluseR.sovitagensoredadreV .sonassotejusnesovitagensodatluseR

.sovitisopsoslaF .sonassotejusnesovitisopsodatluseR.sovitagensoslaF .somrefnesotejusnesovitagensodatluseR

Sensibilidad (S). Se dene como la probabilidad de que unindividuo enfermo tenga un test +. La sensibilidad indica la proporcin del total de enfermos que el test es capaz de detectar (MIR 03-04, 143; MIR 00-01F, 238; MIR 98-99F, 205).

Especicidad (E). Probabilidad de que un individuo sano tenga un test -. La especicidad indica la proporcin de individuossanos conrmados como tales por el resultado negativo del test(MIR 98-99F, 208).

Tasa de falsos negativos (TFN). Es la probabilidad de que un individuo estando enfermo sea clasicado como sano.

Tasa de falsos positivos (TFP). Es la probabilidad de que a un individuo sano se le clasique como enfermo.

Razn de probabilidad positiva. Compara la probabilidad de que un paciente enfermo presente un resultado positivo comparado con la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo sano (MIR 99-00F, 209; MIR 98-99, 198; MIR 98-99, 201).

RP+ = S/1-E

Razn de probabilidad negativa. Compara la probabilidad de que un paciente enfermo presente un resultado negativo comparado con la probabilidad de que el resultado negativo se presente en un individuo sano.

RP- = 1-S/E

Valor predictivo positivo. Se trata de la proporcin de verdaderos positivos entre aquellos que han sido identicados como po-sitivos en una prueba de test (MIR 03-04, 135; MIR 01-02, 205; MIR 99-00, 239; MIR 98-99, 199; MIR 98-99F, 204; MIR 97-98, 81; MIR 96-97, 138; MIR 96-97, 139; MIR 95-96, 30; MIR 95-96F, 60; MIR 94-95, 60).

Valor predictivo negativo. Se trata de la proporcin de verdade-ros negativos entre aquellos que han sido identicados como

negativos en un test (MIR 03-04, 135; MIR 02-03, 28; MIR 00-01, 217; MIR 94-95, 236).

Valor global (eciencia) del test. Indica la proporcin de resul-tados vlidos entre el conjunto de resultados.

* Sensibilidad + Tasa de falsos negativos = 100%.* Especicidad + Tasa de falsos positivos = 100% (MIR 96-97, 152;

MIR 95-96F, 54).

El resultado de un test puede ser continuo (p. ej. niveles de glucemia en mg/dl) y entonces hay que decidir cul se considerar como resultado positivo, hay que elegir un punto de corte.

El punto de corte escogido determinar la sensibilidad y espe-cicidad de la prueba (si escogemos 70, la prueba ser muy sensi-ble y poco especca; si escogemos 140, ser poco sensible y muyespecca) (MIR 96-97, 142).

Para determinar el punto de corte se pueden utilizar las curvas de caractersticas operativas para el receptor (COR). Se seleccionan varios puntos de corte y se estima la sensibilidad y especicidadpara cada uno de ellos. Posteriormente, se representa grcamentela sensibilidad en funcin de (1-Especicidad). La prueba ideal sesita en el ngulo superior izquierdo (S y E = 1).

Una prueba sin ningn valor sigue la diagonal que va del ngulo inferior izquierdo al ngulo superior derecho (cada incremento de la sensibilidad se asocia a una prdida de igual magnitud de especicidad).

De esta forma, la sensibilidad y la especicidad son valores in-terdependientes, de forma que si aumenta la sensibilidad disminuye la especicidad y viceversa. Si se adoptan criterios de diagnsticomuy estrictos disminuye la sensibilidad (hay menos enfermos que cumplen estos criterios), y paralelamente aumenta la especicidad(pocos sanos cumplen estos criterios) (MIR 01-02, 206; MIR 99-00F, 217; MIR 99-00F, 203; MIR 98-99F, 209; MIR 96-97, 147; MIR 96-97F, 216; MIR 96-97F, 197).

1.2. Relacin entre prevalencia y valores predictivos.

Los valores predictivos de un test son variables, dependen de la prevalencia de la enfermedad en la poblacin. La sensibilidad y la especicidad son caractersticas propias del test y no se modicancon cambios en la prevalencia.

Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, aumenta el valor predictivo positivo, mientras que disminuye el valor predictivo ne-gativo (MIR 99-00F, 203; MIR 97-98, 63; MIR 97-98, 87; MIR 97-98F, 69; MIR 95-96, 151).

Si la prevalencia de la enfermedad disminuye, aumenta el valor predictivo negativo y disminuye el valor predictivo positivo (MIR 96-97, 147; MIR 95-96, 95).

1.3. Aceptabilidad de un mtodo diagnstico.

No existe un parmetro gua til para todas las situaciones. La aceptabilidad de un test depende de la patologa estudiada y de las condiciones reales en el medio y en la colectividad.

Si lo que interesa es detectar el mayor nmero posible de enfer-mos, se debe usar un test con alta sensibilidad. As se nos escaparn pocos, aunque al precio de bastantes falsos positivos. Elegiremos un test sensible cuando: La enfermedad sea grave y no pueda pasar desapercibida. La enfermedad sea tratable. Los resultados falsamente positivos no supongan un trauma-

tismo psicolgico en los individuos examinados (MIR 98-99, 200).

Si lo que quieres es asegurar el diagnstico, debes usar un test cuya especicidad sea mxima.

Utilizaremos un test lo ms especco posible cuando: La enfermedad sea importante, pero difcil de curar o incura-

ble. Los resultados falsamente positivos puedan suponer un trauma

psicolgico para el individuo examinado.

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El tratamiento de los falsos positivos pudiera tener graves con-secuencias (MIR 02-03, 49; MIR 01-02, 203; MIR 00-01, 210; MIR 96-97, 130; MIR 95-96F, 49).

1.4. Screening.

Estrategia de deteccin precoz de la enfermedad. Lo ideal es aplicar primero un test muy sensible (detecta todos los casos posibles de enfermedad se obtienen muchos FP y pocos FN) y en una segunda fase aplicar un test muy especco (se conrma el diagnstico deesos posibles enfermos se obtienen muy pocos FP).

En la puesta en marcha de un programa de screening deben tenerse en cuenta criterios dependientes de la enfermedad, del test y de la poblacin diana.1) Criterios dependientes de la enfermedad. La enfermedad debe ser comn y grave. Debe conocerse la historia natural de la enfermedad. El tratamiento, en el estado presintomtico, debe reducir la

morbimortalidad en mayor medida que el tratamiento despus de la aparicin de los sntomas.

2) Criterios dependientes del test. De fcil aplicacin. Coste razonable dentro del presupuesto de salud. Inocua para la poblacin. Conabilidad o capacidad de repeticin. Validez. Se reere a la capacidad del test de medir lo que real-

mente deseamos medir. El concepto de validez incluye los de sensibilidad, especicidad y valor predictivo.

3) Criterios dependientes de la poblacin diana. El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto. La informacin demogrca debe estar disponible en la comu-

nidad. La comunidad debe sentir la necesidad de programas de salud

pblica.(MIR 98-99F, 213; MIR 97-98, 66; MIR 96-97, 145; MIR 95-96,

109; MIR 95-96F, 188).

TEMA 2. TIPOS DE ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS.

2.1. Estudios descriptivos.

Los objetivos de los estudios descriptivos son:1. Describir las caractersticas y la frecuencia de un problema de

salud, en funcin de las caractersticas de PERSONA (edad, sexo, estado civil...), de LUGAR (rea geogrca...) y de TIEMPO deaparicin del problema y su tendencia.

2. Servir de base para estudios analticos.

1. Series de casos clnicos. Describen las caractersticas de un grupo de enfermos. Son estudios longitudinales, ya que contienen informacin adquirida a lo largo del tiempo. Su principal ventaja es que permiten generar nuevas hiptesis, mientras que el mayor inconveniente es que no presentan grupo control, por lo que cualquier FR puede ser un hallazgo casual.

2. Estudios ecolgicos. Pueden ser transversales o longitudina-les. Son estudios en los que la unidad de anlisis son grupos de individuos (MIR 04-05, 194), no individuos (p.ej. clases de una escuela, ciudades, regiones). Son tiles cuando no se pueden hacer mediciones de exposicin individuales (contaminacin del aire, ruidos, etc.). Ventajas. Permiten describir diferencias en poblaciones

que habrn de ser estudiadas con ms detalle posterior-mente (MIR 00-01, 198).

Limitaciones. Los datos son promedios de poblaciones. Se usan medidas aproximadas de exposicin (impuestos por alcohol, ventas de cajetillas de cigarrillos...) y de enfermedad (mortalidad en vez de incidencia...) lo que limita el valor de los hallazgos.

3. Estudios transversales o de prevalencia. Son estudios descrip-tivos y transversales, ya que estudian la relacin entre una enfermedad y algunas variables en un momento concreto del tiempo. Buscan hallar una posible relacin entre un FR y una enfermedad, que luego habr de ser vericada por estudiosanalticos (MIR 00-01, 195; MIR 00-01F, 240). Caractersticas. Es de corte o transversal, ya que enferme-

dad y caractersticas se miden simultneamente. Ventajas. No tienen problemas ticos, son de duracin

mnima, su coste es bajo y son de fcil reproductibilidad. Son tiles para el estudio de enfermedades crnicas en la poblacin (MIR 99-00F, 205; MIR 95-96, 37).

Inconvenientes. No es til para estudiar enfermedades raras, no permite ver el mecanismo de produccin de la enfermedad y no sirve para comprobar una hiptesis previa de causalidad (no es posible conocer la secuencia temporal porque la informacin sobre el factor de riesgo y la enfer-medad se recogen a la vez) (MIR 01-02, 202; MIR 97-98, 62; MIR 96-97F, 214; MIR 95-96, 29).

Anlisis de las medidas de enfermedad. Con el estudio de pre-valencia, la medida que se obtiene es la RAZN DE PREVALENCIA de individuos expuestos (MIR 96-97, 136; MIR 95-96F, 53).

2.2. Estudios analticos.

Los estudios analticos (intentan establecer una relacin de causali-dad entre el factor de riesgo y la enfermedad) se pueden clasicar enexperimentales y observacionales. En los estudios experimentales es el investigador el que asigna el factor de estudio (qu frmaco, vacuna, campaa de educacin... cunto tiempo, cundo, cunta dosis recibirn los individuos...) mientras que en los observaciona-les, el investigador se limita a observar qu es lo que sucede en un grupo de individuos, sin manipular el estudio.

2.2.1. Estudios analticos experimentales. TERMINOLOGA. Decimos que un estudio es experimental cuando cumple dos condiciones: Asignacin por parte del investigador del factor de estudio. Aleatorizacin de la muestra, de modo que los participantes son

adscritos al azar a uno u otro grupo de estudio.

LIMITACIONES. Problemas ticos. Es el principal inconveniente de este tipo de es-tudios. No es admisible exponer a unos sujetos a un factor de riesgo que presumiblemente es el causante de una enfermedad.

VENTAJAS. Son los estudios que mejor valoran la utilidad de una interven-

cin y aportan mayor evidencia causal (MIR 02-03, 27). Permiten un gran control sobre cualquier efecto que no sea el

estudiado. Permiten el empleo de tcnicas de enmascaramiento.

Figura 1. Ensayo clnico aleatorio.

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1. Ensayo clnico aleatorio. Es, con mucho, el estudio experimental ms frecuente. La asignacin aleatorizada del factor de estudio (un frmaco o intervencin sanitaria) se hace sobre los indivi-duos. Es el que ofrece la mejor evidencia de una posible relacin causa-efecto y la ecacia de una actuacin (MIR 99-00, 229; MIR 98-99, 259; MIR 97-98, 78; MIR 97-98F, 74; MIR 96-97F, 211; MIR 96-97, 144) (ampliar estudio en Tema 8).

2. Ensayo de campo. Es un estudio experimental que valora la e-cacia de una medida preventiva. En general, estos estudios son ms caros que los ensayos clnicos y requieren mayor nmero de individuos. Las principales diferencias respecto a los ensayos clnicos son: Se hacen sobre individuos sanos. Valoran la ecacia de las medidas preventivas (MIR 99-00,

242).

2.2.2. Estudios analticos cuasiexperimentales.Se diferencian de los estudios experimentales puros en que no hay asignacin al azar (aleatorizacin).

1. Ensayo comunitario de intervencin. Son una variedad de los ensayos de campo (MIR 00-01, 194). Se aplica a individuos sanos. Valora la ecacia de medidas preventivas. No se aplica aleatorizacin individual.

2. Ensayos antes-despus. En este tipo de estudios, el frmaco (o medida en general) se administra a los individuos y se compara el resultado con la situacin basal. Los estudios antes-despus tienen la ventaja de que son ms fciles de hacer, pero tienen el inconveniente grave de que, al no disponer de grupo de control, los resultados son difciles de interpretar.

3. Estudios controlados no aleatorios. Se realizan cuando la asig-nacin aleatoria, o no ofrece ventajas, o no se puede hacer.

2.2.3. Estudios analticos observacionales.1. ESTUDIOS DE COHORTES.DESCRIPCIN. Partiendo de un grupo de individuos expuestos al factor de riesgo (cohorte expuesta), y de otros comparables en todo pero que no estn expuestos al FR (cohorte no expuesta), se estudia la incidencia de la enfermedad en ambas cohortes (MIR 04-05, 194; MIR 03-04, 132; MIR 01-02, 199; MIR 00-01F, 237; MIR 94-95, 239).

El Riesgo relativo (RR) es la medida de asociacin en los estu-dios de cohortes. Mide la fuerza de la asociacin entre el factor de riesgo y la enfermedad. Puede variar entre 0 e innito (MIR 03-04, 136; MIR 03-04, 149; MIR 03-04, 152; MIR 02-03, 29; MIR 00-01, 193; MIR 98-99F, 211; MIR 96-97, 129).

Responde a la pregunta: Cunto ms frecuente es la enfer-medad entre los expuestos a un factor de riesgo, respecto a los no expuestos?

Su signicado vara dependiendo del valor que tome: RR > 1 Factor de riesgo (FR). RR = 1 Indiferente. La incidencia es igual en expuestos y no

expuestos. RR < 1 Factor de proteccin.

Incidencia en expuestos: Ie = a/a+b Incidencia en no expuestos: Io = c/c+d

(MIR 01-02, 212; MIR 99-00F, 211; MIR 99-00F, 198; MIR 97-98F, 83).

Otras medidas utilizadas en los estudios de cohortes son las de impacto:

ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS

ESTUDIOS DESCRIPTIVOS(describen una situacin)

ESTUDIOS ANALTICOS(analizan hiptesis)

- Series de casos clnicos.- Estudios ecolgicos.- Estudios descriptivos de mortalidad.- Estudios descriptivos de morbilidad.- Estudios de prevalencia (estudios transversales).

Existe asignacin controladadel factor de estudio?

SINO

Existe asignacinaleatoria de los sujetos?

SI NO

ESTUDIO EXPERIMENTAL ESTUDIO CUASI-EXPERIMENTAL

ESTUDIO OBSERVACIONAL

- Ensayo clnico.- Ensayo de campo.- Ensayo clnico cruzado.

- Ensayo comunitario de intervencin.- Estudio antes-despus.- Estudios controlados no aleatorizados.

Eleccin de los sujetosen funcin de?

Enfermedad(efecto)

Exposicinal factor

Existe hitoria previade exposicin?

SI NO

Estudio decasos-controles

Estudio de prevalencia(transversal)

Estudio decohortes

Figura 2. Tipos de estudios epidemiolgicos.

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El Riesgo atribuible una medida que informa sobre el exceso de riesgo en los individuos expuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo. Indica la incidencia acumulada en el grupo de ex-puestos que se debe exclusivamente al factor de riesgo. Representa el descenso en el nmero de casos nuevos entre los expuestos si se evitara el FR (MIR 03-04, 127; MIR 03-04, 152; MIR 00-01F, 249; MIR 94-95, 237).

RA = Ie - Io

La Fraccin etiolgica del riesgo es la proporcin de la enfer-medad que se debe a la exposicin, es decir, la proporcin de casos nuevos de enfermedad, entre los expuestos, que se evitara si elimi-nsemos el factor de riesgo (MIR 02-03, 39; MIR 98-99, 193).

CARACTERSTICAS DE LOS ESTUDIOS DE COHORTES. Son estudios longitudinales, de seguimiento. Es prospectivo (excepto en los estudios de cohortes histricas). Va de la causa al efecto (enfermedad).

VENTAJAS. Es el mejor estudio para comprobar hiptesis previas de cau-

salidad, cuando, por razones ticas, no es posible realizar un estudio experimental.

Es el mejor para el estudio de la multiefectividad del factor de riesgo (todos los efectos del factor de riesgo).

La posibilidad de sesgos es baja. Sirven para el estudio de exposiciones raras.

INCONVENIENTES. No es bueno para el estudio de enfermedades raras (MIR 01-02,

198). No es bueno para el estudio de enfermedades de largo perodo

de incubacin. El coste es alto. No sirve para el estudio de la multicausalidad de la enferme-

dad. Son difcilmente reproducibles.

Anlisis de las medidas de la enfermedad. Los estudios de cohortes son los que permiten saber cul es la incidencia de la enfermedad. Las medidas que se obtienen son: Riesgo relativo. Es la medida de la fuerza de la asociacin. Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. Informa sobre el

exceso de riesgo de enfermar. Fraccin atribuible. Estima la proporcin de la enfermedad entre

los expuestos, que es debida al factor de riesgo. (MIR 99-00, 235)

2. ESTUDIOS DE COHORTES HISTRICAS (retrospectivas).El investigador identica, mediante registros, una cohorte expues-ta en el pasado a un factor de riesgo, y otra cohorte no expuesta. Mediante dichos registros (p.ej. historias clnicas) sigue la evolu-cin de ambas cohortes, comparando los resultados (MIR 04-05, 196).

Por ejemplo: Los trabajadores que son despedidos, sufren una mayor morbilidad que los que no son despedidos?

En 1989 se dise un estudio de cohortes retrospectivo, consis-tente en identicar a los trabajadores despedidos de una fbrica.De esa misma localidad, se identic a otro grupo de trabajadoresque siguieron trabajando. Mediante las historias clnicas, se estudi la morbilidad de ambas cohortes.

3. ESTUDIO DE CASOS-CONTROLES.DESCRIPCIN. Partiendo de un grupo de individuos enfermos (casos), y de otros comparables a ellos en todo, pero que no tienen la enfermedad (controles), se estudia la exposicin, en ambos, a distintos factores de riesgo (MIR 04-05, 193; MIR 03-04, 129; MIR 03-04, 137; MIR 01-02, 196; MIR 00-01, 197; MIR 95-96F, 56).

La Odds Ratio es la medida bsica de los estudios casos-contro-les. Su signicado es idntico al del RR, aunque no puede calcularsecomo l, ya que en los estudios casos-controles no puede calcularse

la incidencia de la enfermedad. Para que la OR sea un buen estima-dor del RR es necesario que los controles sean representativos de la poblacin de la que han surgido los casos y que la enfermedad tenga una incidencia baja, inferior al 10%. (MIR 02-03, 36; MIR 00-01, 196; MIR 99-00F, 209).

CARACTERSTICAS DE LOS ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROL. Es un estudio longitudinal. Es retrospectivo. Va del efecto (enfermedad) a la causa.

VENTAJAS. Es de corta duracin. Es ideal para el estudio de enfermedades raras. Es el mejor para el estudio de enfermedades de largo perodo

de induccin. El coste es bajo. Es el mejor para el estudio de la multicausalidad de la enfer-

medad (los posibles factores de riesgo de una determinada enfermedad).

Es el mejor para formular nuevas hiptesis etiolgicas.

INCONVENIENTES (MIR 04-05, 206). No es bueno para comprobar hiptesis previas de causalidad. No permite el estudio de la multiefectividad del factor de riesgo. La posibilidad de sesgos es muy alta, su control difcil.

Anlisis de las medidas de la enfermedad. En los estudios de casos-controles no puedes obtener informacin sobre la incidencia de la enfermedad, ya que partes de una poblacin seleccionada. Tampoco tienes informacin sobre la prevalencia, ya que el nme-ro de enfermos slo depende de los que t elijas. Debido a ello, la fuerza de la asociacin no se puede calcular directamente, como en el estudio de cohortes, sino de forma indirecta mediante la ODDS RATIO (MIR 99-00, 234).

Tabla 2. Diferencias entre los estudios de cohortes y los de casos y controles.

adinifeD adinifednI

S oN

soiraV onU

anU sairaV

litocoP lityuM

lityuM litocoP

socoP sohcuM

sohcuM socoP

odavelE ojaB

agraL C atro

ralugeR alaM

TEMA 3. ENSAYO CLNICO

3.1. Introduccin.

Un ensayo clnico es un experimento cuidadosa y ticamente diseado con el n de dar respuesta a preguntas que tienen quever con la utilidad de procedimientos diagnsticos, teraputicos y prolcticos en el ser humano. Los ensayos clnicos son estudiosprospectivos y experimentales en los que, una vez seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos grupos de pronstico comparable que idealmente slo se diferencian en la intervencin

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teraputica que van a recibir (MIR 04-05, 207; MIR 04-05, 200; MIR 99-00F, 216; MIR 96-97F, 198; MIR 96-97F, 211; MIR 95-96F, 48).

Teniendo en cuenta los objetivos perseguidos en el desarrollo de un medicamento, se distinguen 4 fases: Ensayo en fase I: es la primera vez que un frmaco se da a hu-

manos. Generalmente se realiza con voluntarios sanos (n=20-80) y sin grupo control. El principal objetivo es evaluar la toxicidad y conocer la dosis nica aceptable no txica.

Ensayo en fase II: el principal objetivo es aportar informacin so-bre la relacin dosis/respuesta, proporcionando una informacin preliminar sobre la ecacia. Se hacen en pacientes (n=100-200).No necesariamente tienen que ser comparativos (MIR 04-05, 216; MIR 02-03, 23).

Ensayo en fase III: es el prototipo del ensayo clnico (MIR 04-05, 201). Suele ser comparativo con la teraputica de referencia o con un placebo. Es la investigacin clnica ms extensa y rigurosa sobre un tratamiento mdico. Sirve para establecer la ecacia de un nuevo frmaco y la existencia de efectos adversosfrecuentes.

Ensayo en fase IV: tambin se denomina farmacovigilancia y consiste en el seguimiento postcomercializacin de un nmero muy elevado de pacientes con el n de detectar efectos adversospoco frecuentes o de aparicin tarda. La Fase IV tambin sirve para evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir nuevas indicaciones de frmacos ya aceptados para otro n.

As la Farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguri-dad de frmacos una vez que se autoriza su comercializacin. Su objetivo es detectar reacciones adversas poco frecuentes que no han sido identicadas durante el desarrollo del ensayo, dado queeste se ha realizado en una poblacin limitada (generalmente n < 2000). El Sistema Espaol de Farmacovigilancia recibe informacin de diferentes fuentes; entre ellas, y principalmente, la Noticacin Espontnea de reacciones adversas.

La noticacin espontnea de reacciones adversas supone la re-cogida y noticacin, mediante las tarjetas amarillas, de las reaccionesadversas que aparecen durante la prctica clnica. (MIR 04-05, 209)

En general, se acepta cualquier reaccin adversa. Sin embargo, las de mayor inters son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras, y aquellas de frmacos de comercializacin reciente (menos de 3 aos). El programa de Noticacin Espontnea est dirirgido especial-mente a mdicos, aunque incluye a otros profesionales sanitarios.

3.2. Etapas en la realizacin de un ensayo clnico.

A continuacin se desarrollan los pasos a seguir para la realizacin de un ensayo clnico en fase III con dos grupos de intervencin.

3.2.1. Seleccin de la cohorte de estudio.Consiste en la eleccin de un grupo de sujetos adecuados para la evaluacin del medicamento, de los cuales se extrapolarn los resultados del ensayo clnico. Mediante la formulacin de los criterios de inclusin se establecen las caractersticas clnicas y sociodemogrcas de los enfermos en los que se emplear el fr-maco. Los criterios de exclusin se utilizan para desdear a aquellos enfermos con criterios de inclusin, pero que presentan alguna contraindicacin, condiciones que pueden afectar a la variable resultado o alguna caracterstica que le haga complicado de ser estudiado (MIR 01-02, 211).

En funcin de los criterios de inclusin, podemos dividir los EC en dos grandes grupos: EC pragmticos: se acercan lo ms posible a la poblacin gene-

ral. Los criterios de inclusin son muy laxos (prcticamente los nicos son los diagnsticos) (MIR 03-04, 257; MIR 00-01, 200).

EC explicativos: los criterios de inclusin son muy estrictos, por lo que la poblacin no es exactamente igual a la poblacin general.

Cuando los criterios de inclusin son muy estrictos, el EC pre-senta una muestra ms homognea y se necesita menor tamao muestral para detectar las diferencias. Adems, hay mayor validez interna. Sin embargo, existe una clara limitacin a la hora de gene-ralizar los resultados y de reclutar a los pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y III.

En cambio, cuando no son estrictos, el reclutamiento se ver facilitado, se podr generalizar los resultados con mayor facilidad y

tendr mayor validez externa. Sin embargo, la muestra ser hetero-gnea, se necesita un mayor tamao muestral y los resultados son confusos si slo es ecaz en subgrupos de pacientes. Se utilizan enlas fases III y IV.

En esta etapa, tambin hay que determinar el tamao muestral. Este ha de ser suciente para obtener un IC del 95 % de la ecaciacuyos lmites sean clnicamente relevantes.

3.2.2. Medicin de variables basales.Consiste en determinar una serie de variables en los sujetos que cumplen los criterios de inclusin y han aceptado participar en el es-tudio (consentimiento informado), con los siguientes propsitos: Denir las caractersticas de la poblacin a la que podr extra-

polarse el resultado del ensayo clnico. Aportar una serie de datos que nos permitan posteriormente

vericar que la aleatorizacin ha sido ecaz y hacer anlisisestraticado (Ej. por edad) en caso de diferencias entre los dosgrupos (MIR 01-02, 216; MIR 00-01F, 243).

Demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende disminuir con el frmaco estudiado, no est presente al comien-zo del estudio.

Registrar posibles predictores del evento inters, de modo que se pueda evaluar su interaccin con el frmaco estudiado si la aleatorizacin no los ha distribuido homogneamente entre los distintos grupos de estudio.

3.2.3. Aleatorizacin.Consiste en asignar por azar, sin que inuya ningn factor, los pa-cientes de la muestra a los dos grupos de intervencin de modo que, si el tamao muestral es sucientemente grande, se consiga una dis-tribucin homognea de las variables predictoras en ambos grupos. Se puede realizar de tres formas diferentes (MIR 02-03, 42): Aleatorizacin simple: cada paciente tiene la misma probabili-

dad de ser asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este mtodo, existe riesgo de desigualdad numrica entre grupos.

Aleatorizacin por bloques: se establecen bloques de aleatori-zacin, de modo que en cada bloque la mitad de los pacientes reciba el tratamiento experimental y la otra mitad el control. Con este tipo de aleatorizacin se evita la desigualdad numrica entre los distintos grupos, por lo que es especialmente til cuando el tamao muestral no es muy grande.

Aleatorizacin estraticada: los pacientes son divididos en grupos (estratos) homogneos respecto a alguna variable de inters pro-nstico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos de intervencin (MIR 04-05, 197; MIR 02-03, 24).

En general, diremos que la aleatorizacin debe conseguir asignar los tratamientos de forma desconocida e impredecible. Debe ser un proceso reproducible y estar documentado. Ha de basarse en propiedades matemticas conocidas. No debe ser prevista la se-cuencia de los tratamientos, y nalmente, debe ser posible detectarlos fallos de la asignacin.

Para evitar sesgos en la aleatorizacin es importante que quien decide la inclusin de los paciente en el ensayo y quien lleva a cabo la aleatorizacin, desconozcan la secuencia de aleatorizacin hasta que se aplique a cada uno de los enfermos reclutados. En caso de no hacerse ocultacin de la secuencia de aleatorizacin, existe la posibili-dad de seleccionar incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la comparabilidad de los dos grupos de tratamiento. La ocultacin de la secuencia de aleatorizacin se puede conseguir mediante un sistema de aleatorizacin centralizado en un lugar distinto a aquel en el que se lleva a cabo el ensayo o mediante sobres numerados secuencialmente, opacos y lacrados, que contengan el tratamiento y que slo se abran tras la inclusin del paciente en el EC (MIR 01-02, 211).

3.2.4. Aplicacin de la intervencin.Es importante evitar que tanto investigadores como otros provee-dores de cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervencin. Para evitar esto, el llamado sesgo de cointervencin, y que la medicin de la variable resultado pueda estar sesgada por el mismo motivo, utilizaremos el enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son: Simple ciego: el paciente desconoce el grupo de tratamiento al

que est asignado.

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Doble ciego: paciente, personal sanitario y evaluador de la variable resultado lo desconocen.

Triple ciego: adems de los anteriores, el analista de los datos desconoce el tipo de tratamiento de cada uno de los grupos.

Tanto las reacciones adversas especcas como la falta de ecaciay los cambios analticos especcos pueden desenmascarar un EC.

Otro aspecto a considerar en esta fase del ensayo clnico es que, siempre que exista un tratamiento ecaz, hay que administrarlo algrupo control, as que lo que se determinar con el ensayo clnico ser la ecacia relativa del nuevo frmaco. En caso de no existir alternativateraputica previa, se medir la ecacia en trminos absolutos.

3.2.5. Anlisis de los resultados.En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos: Las prdidas de sujetos incluidos en el ensayo clnico ocurri-

das antes de la aleatorizacin van a afectar a la capacidad de generalizacin de los resultados, mientras que las prdidas postaleatorizacin pueden afectar a la validez interna (MIR 00-01, 203; MIR 00-01F, 242).

El anlisis estadstico de los ensayos clnicos es muy parecido al de los estudios de cohortes, pero es ms frecuente el uso de mtodos no paramtricos y, al tener importancia no slo que ocurra la variable resultado, sino cundo ocurre, es frecuente el uso de anlisis de supervivencia.

Comparaciones mltiples: al aumentar el nmero de comparacio-nes, aumenta la posibilidad de resultados falsamente positivos.

Anlisis de subgrupos: puede ocasionar problemas, especial-mente cuando no se tiene previsto desde el principio. Produce comparaciones mltiples, aumenta la probabilidad de resulta-dos espreos, y por tanto, sus resultados deben interpretarse con precaucin (MIR 00-01F, 244).

Anlisis por intencin de tratar frente a anlisis por protocolo (MIR 04-05,198; MIR 01-02, 208; MIR 98-99, 194; MIR 97-98, 86):- Por protocolo: incluye slo a aquellos pacientes que han

cumplido los requisitos del protocolo y/o han nalizado elestudio.

- Por intencin de tratar: el anlisis incluye a todos los pa-cientes que han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron asignados, aunque no hayan nalizado el estudio ohayan cambiado de grupo.

Los anlisis intermedios se realizan durante las fases III y IV del estudio. Estn justicados para evitar que los pacientes delgrupo control no se benecien del tratamiento. Sin embargo,el realizar muchos anlisis intermedios aumenta el riesgo de cometer un error tipo I, debe estar previsto en el protocolo del estudio, se debe mantener la condencialidad de los resultadosy debe haber una penalizacin estadstica porque, de nuevo, se estn realizando comparaciones mltiples (MIR 04-05, 203; MIR 04-05, 199; MIR 02-03, 26).

La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clnicos se puede expresar de varias formas:- El riesgo relativo: cociente entre el riesgo de sufrir un determi-

nado evento en el grupo expuesto a un determinado tratamien-to y el riesgo de sufrir el mismo evento en el grupo control (no expuesto al tratamiento) (MIR 02-03, 29; MIR 01-02, 209).

- La reduccin absoluta del riesgo (RAR), que es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el porcen-taje de eventos en el grupo experimental (MIR 00-01, 204).

- La reduccin relativa del riesgo (RRR) es la diferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el porcentaje de eventos en el grupo experimental, dividido por el porcentaje de eventos en el grupo control.

- El nmero necesario de pacientes a tratar (NNT), que se obtiene como el inverso de la RAR multiplicado por 100 y es el nmero de pacientes que se deben tratar para prevenir un suceso in-deseable adicional (MIR 03-04, 127; MIR 02-03, 47; MIR 01-02, 207; MIR 00-01, 218; MIR 99-00F, 199; MIR 98-99, 197).

Interpretacin de los resultados. Veamos algunos ejemplos para analizar los resultados desde un punto de vista crtico:- En un estudio se presentan los siguientes resultados: mor-

talidad con placebo 2%, mortalidad con frmaco a estudio

1%. La reduccin relativa del riesgo (RRR) es del 50%. La reduccin absoluta del riesgo (RAR) es del 1%. El nmero necesario de pacientes a tratar para evitar un evento (NNT determinado por el cociente 100/RAR. En el ejemplo anterior 100/1) sera de 100. Es decir, tendramos que tratar a 100 pacientes con el frmaco a estudio para evitar un evento.

- En otro estudio de otro frmaco usado para la misma enfer-medad que en el ejemplo anterior se presentan los siguientes resultados: mortalidad con placebo 50%, mortalidad con frmaco a estudio 25%. La reduccin relativa del riesgo (RRR) es del 50%, es decir, la misma que en el ejemplo anterior. Sin embargo, cuando se analizan los otros dos parmetros se obtienen diferencias muy importantes. En este segundo ejemplo, la reduccin absoluta del riesgo (RAR) es del 25%, y el nmero necesario de pacientes a tratar para evitar un evento (NNT 100/25) es de 4. Es decir, tendramos que tratar a 4 pacientes con el frmaco a estudio para evitar un evento. El NNT y la RAR son variables que dan datos muy importantes sobre el impacto derivado de la aplicacin de una medida en una poblacin concreta (un frmaco es este caso). Sin embargo, la RRR aporta informacin sobre la disminucin del riesgo individual de que se produzca un evento en un individuo en concreto. Por lo tanto, el NNT y la RAR son las variables que aportan una visin ms global sobre una nueva medida teraputica. En ellas (ms que en la RRR), debera fundamentarse la decisin de incluir o no las nuevas estrategias teraputicas en la prctica clnica habitual.

- Tambin se debe tener en cuenta la relevancia clnica de una medida. Vemoslo en el siguiente ejemplo: observamos un estudio en el que se compara la desaparicin del inltradoneumnico a los 5 das de tratamiento antibitico con eri-tromicia o con levooxacino. Con el primero se produce enel 80% de los casos y con el segundo en el 81%. En el estudio se concluye que existen diferencias estadsticamente signi-cativas con p< 0.05 a favor de levooxacino. Al analizar losdatos desde un punto de vista crtico no parece que dicho tratamiento tenga una importancia clnica signicativa, yaque la variable a estudio no es una variable de peso (como sera, por ejemplo, la mortalidad o la necesidad de intuba-cin orotraqueal), y por otra, que las diferencias observadas son muy pequeas.

- A la hora de aplicar las opciones teraputicas ofrecidas en los ensayos clnicos a nuestra prctica clnica habitual, se debe valorar si los pacientes incluidos en los estudios se parecen a los pacientes que atendemos en nuestro medio sanitario. En caso de ser poblaciones similares, los datos seran extrapo-lables a nuestros pacientes, pero no sera as en caso de ser poblaciones con marcadas diferencias basales. Un ejemplo muy claro seran los ancianos. En la mayora de los estudios los pacientes de ms de 75 aos son excluidos. En caso de que observramos esto en un estudio, siendo acorde a la Medicina Basada en la Evidencia, no podramos extender estas medidas a los ancianos al no haberse demostrado en ellos el benecio.

3.3. Tipos de ensayos clnicos.

Diseo clsico o en paralelo: el grupo control recibe el trata-miento a la vez que el grupo experimental, con el n de controlarel efecto de factores pronsticos que pudieran cambiar a lo largo del tiempo. El anlisis de los datos consiste en comparar la diferencia en la variable resultado entre ambos grupos con la variabilidad esperable dentro de cada grupo por el mero efecto del azar. Los hallazgos sern estadsticamente signicativoscuando la variabilidad intergrupo sea sucientemente mayorque la intragrupal.

Diseo cruzado o intrapaciente: consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratamientos objeto de comparacin en dos momentos distintos, de modo que cada paciente sirve de control a s mismo, lo cual reduce la variabilidad intragrupal y consigue un control perfecto de los factores pronsticos de carcter perenne, como el sexo, la raza, etc. Uno de los pro-blemas es el efecto carry-over o de arrastre (el efecto de uno puede inuir sobre la toma del otro), por lo que debe haber un

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perodo de lavado entre la administracin de los dos frmacos, de modo que el primer frmaco haya sido totalmente aclarado del organismo antes de administrar el segundo (MIR 04-05, 205; MIR 03-04; 134; MIR 03-04, 138; MIR 02-03, 45; MIR 01-02, 217; MIR 00-01F, 240).

Figura 3. Ensayo clnico cruzado.

Diseo secuencial: consiste en introducir pares de pacientes randomizados a los dos tratamientos hasta que la diferencia entre los distintos tratamientos favorece a uno u otro (exceso de preferencias), momento en el que el ensayo clnico se detiene (MIR 02-03, 22; MIR 00-01F, 241).

Uso compasivo de medicamentos: es un tipo de ensayo clnico que se realiza en un paciente nico. Tambin precisa consenti-miento informado. Consiste en aplicar una medida teraputica en una enfermedad para la cul, el frmaco o medida en cues-tin, no tiene aprobado su uso, pero se presupone ecaz parael tratamiento de esa enfermedad, aunque todava no est lo sucientemente demostrado. Suele utilizarse en enfermedadesgraves, sin tratamiento estndar o cuando han fracasado el resto de medidas con ecacia contrastada. Un ejemplo sera el usode sildenalo en la hipertensin pulmonar primaria que noresponde a prostaglandinas o calcioantagonistas.

Diseo factorial: en ese tipo de diseo se evalan simultneamente dos tratamiento distintos en una misma muestra de sujetos, asig-nndose aleatoriamente a los sujetos a uno de los cuatro grupos posibles: A, B, A+B y placebo. Con este diseo se puede evaluar la interaccin entre los dos tratamientos, aunque hay que asumir que los dos tratamientos no interaccionan entre s.

TEMA 4. VALIDEZ Y FIABILIDAD DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS.

Cuando realizamos un estudio de investigacin clnica casi nunca trabajamos con poblaciones completas. Lo que hacemos es, partien-do de observaciones realizadas en un grupo reducido de personas (la llamada muestra), generalizar o extrapolar nuestros resultados a colectivos ms amplios.

El hecho de que no trabajemos con poblaciones completas, sino con muestras, puede introducir en nuestras observaciones errores producidos por el azar, a los que llamamos errores aleato-rios. Existen adems otros tipos de errores no relacionados con el hecho de trabajar con muestras, y que son conocidos como errores sistemticos o sesgos.

4.1. Tipos de Error.

1. Error aleatorio. Es el error que puede atribuirse a la variabilidad aleatoria que conlleva siempre un proceso de muestreo. El azar hace que la muestra con la que vamos a trabajar no sea repre-sentativa.

El error aleatorio no afecta a la validez interna de un estudio, pero reduce la posibilidad de elaborar conclusiones sobre la relacin exposicin-enfermedad, aunque no altera el sentido de la asociacin.

Los errores aleatorios, a diferencia de los errores sistemticos, se pueden minimizar aumentando el tamao de la muestra (MIR 97-98F, 67; MIR 96-97F, 206).

2. Errores sistemticos o sesgos. Son los errores producidos cuando hay un fallo en el diseo o en la ejecucin del estudio, que hace que los resultados de la muestra sean diferentes de la poblacin de la que proceden. No se relacionan con el tamao de la muestra y, cuando no se controlan, tienden a invalidar las condiciones de un estudio, es decir, la existencia de sesgos conduce a la elaboracin de conclusiones incorrectas sobre la relacin entre una exposicin y una enfermedad.

TIPOS DE ERRORES SISTEMTICOS.1. Sesgo de seleccin (MIR 02-03, 40; MIR 94-95, 235). Se produce

cuando se asignan sujetos al grupo control que dieren signi-cativamente, en alguna caracterstica clave, del grupo problema. Este tipo de sesgos se pueden controlar mediante un proceso de aleatorizacin en la constitucin de los distintos grupos de estudio (MIR 95-96, 34). Son ejemplos de este tipo de sesgo: Sesgo de autoseleccin o del voluntario. La participacin

o autoderivacin del individuo al estudio compromete su validez.

Sesgo diagnstico o sesgo de Berkson. Es el que se produce cuando, para saber qu ocurre en la poblacin, eliges una muestra hospitalaria de esa poblacin y el factor de riesgo que estamos estudiando se asocia a una mayor probabilidad de hospitalizacin. Tambin se incluye en este tipo de sesgo aquel que puede surgir al elegir como control pacientes con alguna enfermedad que tambin se asocia al factor de exposicin estudiado.

Sesgo del obrero sano. La salida del trabajador enfermo del mercado laboral compromete la validez del estudio.

Falacia de Neyman. Se produce en los estudios casos y con-troles al seleccionar casos prevalentes (ya existentes) en vez de casos incidentes (casos nuevos). Esto conlleva que en los casos sea menos frecuente la exposicin a aquellos FR que disminuyen la supervivencia.

Ejemplo. Queremos estudiar si la actividad fsica tiene algn efecto sobre la frecuencia de insuciencia coronaria. Compara-mos personas con actividad y personas sedentarias. Un sesgo de seleccin sera cuando la inactividad de los sedentarios fuese a consecuencia de padecer la enfermedad cardaca.

2. Sesgo de informacin. Se produce cuando hay un error siste-mtico en la medicin de alguna variable clave del estudio. La clasicacin incorrecta puede afectar de igual manera a todoslos grupos de estudio o no. Los sesgos de informacin debidos al investigador o a los participantes en el estudio se controlan mediante tcnicas de enmascaramiento (MIR 00-01, 201). Clasicacin incorrecta diferencial. La probabilidad de cla-

sicacin errnea de la exposicin (en un estudio de casosy control) afecta de manera desigual a sanos y enfermos o la clasicacin de enfermo o no enfermo (en un estudio decohortes) se hace de manera distinta, segn se est o no expuesto al factor de estudio. Este tipo de sesgo produce una sub o sobreestimacin del efecto del factor de exposicin en la enfermedad. Dentro de este grupo cabe destacar: Sesgo de memoria. Se produce en los estudios de casos

y controles. El hecho de padecer la enfermedad hace que ests ms motivado para recordar posibles antecedentes de exposicin.

Sesgo de atencin o efecto Hawthorne. Los participantes en un estudio pueden modicar su comportamiento sisaben que estn siendo observados.

Clasicacin incorrecta no diferencial. La probabilidad declasicacin errnea ocurre en todos los grupos de estudiode manera similar. El error de clasicacin no diferencialproduce una infraestimacin del efecto del factor de expo-sicin estudiado en la enfermedad (MIR 99-00F, 200).

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Ejemplo. Queremos estudiar el efecto del tabaco sobre la apari-cin de bronquitis crnica, comparndose un grupo de fumadores y otro de no fumadores. Existe la posibilidad de que los fumadores sean diagnosticados ms fcilmente de bronquitis crnica que los no fumadores, simplemente por el hecho de que fumar se considera que est asociado a la bronquitis crnica.

Tabla 3. Tipos de error.

.ocirtmiS .elbigerrocnI

.elbicederpmI ropelbamitsE

.acitsdatse

ON .lartseumoamaT

.ocirtmisA .elbigerroC .elbicederP

ynicneverP roplortnoc

.agoloimedipe

IS

:niccelesedogseS.nicazirotaelA-

:nicacifisalcedogseS.otneimaracsamnE-

:nisufnocedrotcaF.nicazirotaelA-.otneimaerapA-

.niccirtseR-.nicacifitartsE-

.etnairavitlumsisilnA-

3. Factor de confusin (confounding). Un factor de confusin es una variable extraa al estudio que modica los resultadosque se obtienen. Todo factor de confusin debe cumplir tres condiciones (MIR 04-05, 208; MIR 03-04, 147; MIR 02-03, 43; MIR 01-02, 200; MIR 00-01F, 236; MIR 00-01, 208): Ser un factor de riesgo para la enfermedad. Estar asociado con la exposicin. No ser un paso intermedio entre la exposicin y la enferme-

dad (MIR 97-98, 88). Para prevenir los sesgos de confusin tenemos distintas

tcnicas (MIR 01-02, 215): Fase de diseo: aleatorizacin (estudios experimentales), apa-

reamiento y restriccin (MIR 00-01, 219; MIR 99-00F, 206). Fase de anlisis estadstico: anlisis estraticado (dividir los

datos globales en dos grupos segn la presencia o no del factor de confusin) y anlisis multivariante (MIR 98-99F, 217; MIR 98-99F, 214; MIR 96-97F, 207; MIR 94-95, 233).

Ejemplo. Queremos saber si existe relacin entre el alcohol y el cncer de pulmn. La OR cruda es de 2,4. Sospechamos que el tabaco puede actuar como factor de confusin. Al estraticarobservamos que:

OR cruda: 2,4 OR en fumadores: 1 OR en no fumadores: 1 El tabaco es un factor de confusin, puesto que el valor de la OR

se ha modicado en los estratos (de 2,4 a 1). La verdadera OR entrealcohol y Ca. de pulmn es de 1.

4.2. Validez y fiabilidad.

Validez. El estudio mide lo que realmente se propone medir. Es el grado de ausencia de error sistemtico. Tambin recibe el nombre de exactitud.

Validez interna. Es el grado de validez del resultado para los pa-cientes del estudio. Se dice que un estudio tiene validez interna, cuando los resultados del estudio son aplicables a los individuos del estudio.

Validez externa. Se dice que un estudio tiene validez externa cuando los resultados del estudio son aplicables a otros individuos distintos de los del estudio (MIR 96-97, 151; MIR 95-96F, 63).

Fiabilidad. Es el grado de reproductibilidad de un estudio, es decir, el grado de similitud que presentaran los resultados si repi-

tieses el estudio en condiciones similares. Es el grado de ausencia de error aleatorio (MIR 96-97F, 223).

Figura 4. Tipos de error.

4.3. Validez de un test diagnstico.

Para conocer si una prueba diagnstica es til, se comparan sus re-sultados con los de otra prueba que acta como patrn de referencia (gold standard). El grado en el que las medidas de la prueba evaluada se correlacionan con la de referencia se denomina validez de criterio.

La prueba de referencia debe haber sido aceptada como tal por la comunidad cientca, se debe aplicar a toda la serie de casosestudiados y no tiene que incorporar informacin procedente de la prueba que evala.

El valor real de la prueba slo podr ser establecido si el estudio se realiza en condiciones semejantes a la prctica clnica habitual, es decir, incorporando un amplio espectro de pacientes a los que, en condiciones normales, se les aplicara dicho procedimiento diagnstico (MIR 02-03, 50; MIR 01-02, 204; MIR 00-01F, 235; MIR 00-01, 212; MIR 96-97, 151).

TEMA 5. ESTADSTICA DESCRIPTIVA.

5.1. Variables.

Una variable es una caracterstica observable que se desea estudiar en una muestra de individuos, pudiendo tomar diferentes valores.

1. Tipos de variables.

Tabla 4. Tipos de variables.

acimtocidlanimoN oxeS

acimtocidonlanimoN azaR

lanidrO ocimnoceoicosleviN

atercsiD mes/amsaedsocidosipeN

aunitnoC amecirU

5.2. Sntesis de los datos.

1. Medidas de localizacin o tendencia central. Las medidas de centralizacin nos indican alrededor de qu valores se agrupan los datos observados. Distinguimos:

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Media aritmtica. Es la medida de centralizacin ms co-mn. Se calcula sumando los valores numricos de todas las observaciones y dividiendo el total por el nmero de observaciones.

La media aritmtica verica la propiedad de equilibrar las des-viaciones positivas y negativas de los datos respecto a su valor, es decir, (xi -) = 0. Acta, por tanto, como centro geomtrico o centro de gravedad para el conjunto de puntos.

Mediana. Es el valor numrico que divide al conjunto de datos ordenados en dos partes iguales, es decir, el 50% de los datos ser menor que ella y el 50% de los datos mayor. En una distri-bucin simtrica, la mediana coincide con la media aritmtica, pero no en una asimtrica (MIR 04-05, 256; MIR 98-99, 211; MIR 97-98, 77; MIR 96-97F, 204).

Moda. Es el valor ms corriente o el valor de la variable que se presenta con mayor frecuencia. Pueden existir distribu-ciones con ms de una moda.

Parmetros de posicin: cuartiles, deciles, percentiles. Valores que dividen el conjunto de las observaciones en cuatro, diez o cien partes iguales.

Por ejemplo: Q2=D5=Pc50= Mediana. El 50% de las observaciones sern

inferiores al segundo cuartil, quinto decil o percentil 50 (MIR 97-98F, 73; MIR 96-97F, 203; MIR 95-96, 31).

2. Medidas de dispersin o variabilidad. Junto a las medidas de tendencia central, completan la informacin sobre la distribu-cin de la variable (indican si los valores de la variable estn muy dispersos o se concentran alrededor de la medida de cen-tralizacin). Rango o Recorrido. Diferencia entre el valor mximo y el

mnimo observado en una serie.

R = Mx. - Mn.

Desviacin media. Es la media de las desviaciones respecto a la media aritmtica.

Varianza. Se dene como la media del cuadrado de las des-viaciones de los elementos respecto a la media aritmtica.

Desviacin tpica o estndar. Es la raz cuadrada positiva de la varianza. Es, junto con la anterior, la medida de dispersin ms usada.

La desviacin tpica es una medida complementaria de la me-dia aritmtica; mientras que sta da una idea de la magnitud general de la distribucin, la desviacin estndar muestra cmo se distribuyen los valores alrededor de la media.

Rango intercuartlico. Es la diferencia entre el percentil 75 y el 25. Es, junto con el rango, la medida de dispersin usada para los datos asimtricos.

Coeciente de variacin (CV). Es una medida de dispersin adimensional. Es el porcentaje que representa la desviacin estndar sobre la media. Es el mtodo de eleccin para comparar la variabilidad o dispersin relativa de variables que estn expresadas en las mismas o en diferentes unidades (MIR 96-97, 153).

Tabla 5. Formas de medida.

aideMoaciptnicaivseD

radntse

anaideMociltraucretniognaR

ognaR

5.3. Distribucin normal o de Gauss.

Es seguida por una inmensa cantidad de variables biolgicas cuyas medidas se agrupan alrededor de un valor central, y que presentan una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de dicho valor medio.

CARACTERSTICAS. Corresponde a variables cuantitativas continuas. Se caracteriza por dos medidas: media y desviacin tpica. Es unimodal. Es simtrica alrededor de la media. Por tanto, media, mediana

y moda coinciden (MIR 96-97F, 220). Tiene forma acampanada, sin un pico excesivo. Va desde - innito a + innito (asinttica al eje de abscisas). El rea bajo la curva = 1.

El 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media aritmtica y el 50% por encima. El 68% de las observaciones se encuentran dentro del intervalo S; el 95% dentro del intervalo 1,96 S y el 99% dentro del intervalo 2,57 S (MIR 98-99F, 219; MIR 98-99, 207; MIR 96-97F, 217; MIR 96-97, 146; MIR 95-96, 45).

Figura 5. Distribucin normal.

Tipicacin. La distribucin normal viene denida por la mediay la desviacin tpica; pueden existir, por tanto, innitas curvas deeste tipo, tantas como innitos valores puedan tomar la media yla desviacin tpica. La distribucin normal tipicada tiene unamedia= 0 y una desviacin tpica =1 [N (0,1)] y se encuentra tabu-lada. Nosotros podemos transformar cualquier variable aleatoria que se distribuya normalmente a una normal tipicada mediantela siguiente transformacin:

TEMA 6. CONTRASTE DE HIPTESIS.

6.1. Hiptesis nula, hiptesis alternativa y grado de significacin estadstica.

Para su comprensin, partiremos de un caso prctico. Se compara un tratamiento nuevo (N) contra la HTA con uno tradicional (T) en dos series de individuos. Tras cierto tiempo, N controla al 70% de los individuos y T al 30%. El problema consiste en saber si esto es debido a una real mayor ecacia de N o se debe simplementea diferencias que el azar puede establecer (variaciones aleatorias del muestreo), sin que existan diferencias reales en el control de hipertensos entre ambos tratamientos.

Para abordar este problema, se consideran dos hiptesis: Hiptesis nula (H0). No existen diferencias entre los dos trata-

mientos (N=T). Hiptesis alternativa (H1). S existen diferencias entre los dos

tratamientos (N T).

Estas dos hiptesis son mutuamente excluyentes, de forma que slo hay dos decisiones posibles:

Rechazar H0 aceptar H1. No rechazar H0 no poder aceptar H1.

Previamente al ensayo de una hiptesis, se ja la probabilidadmxima de que los resultados diferentes observados entre los dos grupos puedan ser debidos simplemente al azar (H0 cierta), que suele ser por convenio del 5%. A continuacin, se calcula cul es la probabilidad de que las diferencias que nosotros hemos observado puedan ser explicadas por azar. Esta probabilidad es el valor de la p

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o grado de signicacin estadstica. As, cuanto menor sea p, es decir,cuanto menor sea la probabilidad de que el azar sea el responsable de las diferencias, mayor ser la evidencia contra H0 y a favor de H1.

De tal forma, si: p 0,05 No existe suciente evidencia como para decir queambos tratamientos son diferentes. Las diferencias pueden de-berse al azar con una probabilidad mayor al nivel de exigencia. No se rechaza H0. (MIR 03-04, 153; MIR 99-00F, 212; MIR 98-99, 208; MIR 97-98, 75; MIR 97-98, 73; MIR 97-98, 68; MIR 97-98F, 65; MIR 96-97, 132; MIR 96-97F, 222; MIR 96-97F, 219; MIR 95-96F, 55; MIR 94-95, 224).

6.2. Errores alfa y beta.

Error tipo I. Se rechaza H0 siendo cierta. (Se acepta que hay diferen-cias y, de hecho, no las hay). Es como un falso positivo: dar como signicativo algo que no es. Se denomina a la probabilidad de cometer el error tipo I. El valor de la p coincide con la probabilidad de cometer el error tipo I (MIR 04-05, 212; MIR 02-03, 35; MIR 01-02, 213; MIR 00-01, 202; MIR 99-00, 230).

Cuando entre los distintos grupos de estudio se comparan ms de una variable de resultado, aumenta la posibilidad de resultados falsamente positivos. Para evitarlo, se aumenta la exigencia del nivel de signicacin como sigue (MIR 00-01F, 244; MIR 97-98, 68):

P=0,05/n de comparaciones

Error tipo II. No se rechaza H0 y sta es falsa. (No se aceptan las diferencias y s las hay). Sera como un falso negativo: damos como no signicativo algo que lo es. Se denomina a la probabi-lidad de cometer un error tipo II (MIR 00-01, 206; MIR 98-99, 203; MIR 95-96F, 61).

Poder o potencia del test. Lo complementario del error es la potencia o poder estadstico de un test (1- ): capacidad que tiene un test de detectar una diferencia cuando sta existe en realidad, es decir, corresponde a la probabilidad que tengo de demostrar la hiptesis alternativa, siendo cierta (MIR 01-02, 210; MIR 98-99, 209; MIR 97-98F, 75; MIR 95-96, 46).

Tabla 6 . Contraste de hiptesis.

ETSIXEAICNEREFID

aslafoH

ETSIXEONAICNEREFID

atreicoH

YAHSAICNEREFID

.SAVITACIFINGIS.oHozahceR

-1redoP

oocitsdatseledaicnetop

tset

oIopitrorrEaflarorre

YAHONSAICNEREFID

.SAVITACIFINGIS.oHozahceroN

oIIopitrorrEatebrorre -1

6.3. Pruebas de significacin estadstica.

Asociacin estadstica entre dos variables. El objetivo es demostrar o no la asociacin estadstica entre dos variables observadas en una muestra.

1) Test paramtricos.a) Datos apareados. En una nica muestra, se estudia si existe una

diferencia signicativa en la variable a estudio antes y despusde algn acontecimiento relevante. Variable a estudio cualitativa de dos o ms categoras: test

de Mc Nemar. Variable a estudio cuantitativa: t de Student apareada. Variable a estudio cuantitativa (varias medidas repetidas):

ANOVA para medidas repetidas.

(MIR 04-05, 213; MIR 03-04, 145; MIR 99-00F, 208; MIR 98-99, 213; MIR 98-99, 212; MIR 97-98, 69; MIR 97-98F, 77; MIR 97-98F, 70; MIR 96-97F, 200; MIR 95-96, 47; MIR 95-96F, 57; MIR 94-95, 234, MIR 94-95, 232).

b) Datos independientes. En distintas muestras se estudia si existen diferencias signicativas en la variable a estudio.

Figura 6. Test paramtricos.

2) Test no paramtricos. Son pruebas que no dependen de la distribucin de la variable

y no precisan condicin previa de normalidad. Estas pruebas no manejan los valores cuantitativos que toma la variable en cuestin, sino nicamente sus rangos. Son pruebas de menor precisin que las paramtricas, por lo que solamente demos-trarn como signicativas diferencias mayores. Por lo tanto,generalmente se preere utilizar pruebas paramtricas (t deStudent, anlisis de la varianza, etc.) y el uso de los test no para-mtricos se limita a estudios con tamaos muestrales menores de 30, en los que las poblaciones no puedan ser consideradas como normales, o bien, cuando la variable represente solamente una medida aproximada del carcter, sin una valoracin exacta. Si las muestras son mayores de 30, no existe inconveniente en utilizar pruebas paramtricas (MIR 94-95, 230).

Figura 7. Test no paramtricos.

Epidemiologa y Estadstica

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3) Anlisis multivariante. Son un conjunto de test estadsticos que se aplican cuando se

intenta establecer la asociacin estadstica entre tres o ms variables. Ejemplo: se desea saber si existe una relacin entre la infeccin de herida quirrgica, la administracin de prolaxisy el tipo de ciruga (MIR 01-02, 214; MIR 95-96F, 50).

TEMA 7. ANLISIS DE CORRELACIN Y REGRESIN.

Sirven para estudiar la relacin entre dos variables cuantitativas.Anlisis de regresin. Es til para determinar la posible forma

de la relacin entre variables y, por tanto, se puede usar para hacer predicciones o estimar el valor de una variable que corresponde para un valor de la otra. En este anlisis disponemos de dos varia-bles de inters, X e Y. La variable X se llama variable independiente o explicativa y es controlada por el investigador. La variable Y se llama dependiente.

Con el anlisis de regresin lineal obtenemos una ecuacin del tipo:

Y = + X, donde y son los coecientes de regresin.El coeciente representa el punto en el que la lnea corta el

eje vertical (valor de Y para X = 0). El coeciente es la pendiente de la recta que muestra la cantidad que cambia Y por una unidad de cambio de X (MIR 97-98F, 71).

Anlisis de correlacin. Estudia tambin la relacin entre dos variables cuantitativas, aunque aqu no se habla de variable depen-diente ni independiente. El coeciente de correlacin de Pearsonmide la intensidad de la relacin lineal entre las dos variables cuantitativas. Las caractersticas del coeciente de correlacin sonlas siguientes: Vara entre -1 y + 1 -1 r +1 Para r = 1, hay una relacin perfecta entre x e y, es decir, todos

los puntos (x,y) estn en una lnea recta. Un valor positivo de r indica que, a medida que aumenta una

variable, lo hace la otra o que, a medida que disminuye una, tambin lo hace la otra. Un coeciente de correlacin negativoindica que a medida que disminuye una variable aumenta la otra o viceversa.

r = 0 indica que no hay correlacin lineal.

(MIR 04-05, 210; MIR 98-99, 206; MIR 98-99F, 222; MIR 97-98F, 82; MIR 96-97, 154; MIR 96-97F, 199).

Figura 8 . Distintos tipos de relacin entre las variables.

TEMA 8. TAMAO MUESTRAL.

Para realizar un estudio sobre una poblacin es necesario trabajar con una muestra, ya que abarcar a todos los miembros de una comunidad es prcticamente imposible.

El tamao de la muestra se determina en el diseo del estu-dio, de modo que sea apropiado para los objetivos buscados y los condicionamientos que se est dispuesto a asumir. Un nmero insuciente de participantes impedir encontrar las diferenciasbuscadas, concluyendo errneamente que no existen, y un nmero

excesivo aumenta innecesariamente el coste. Manejar muestras es ms barato, rpido, fcil y sucientemente preciso y exhaustivo.Los datos obtenidos en la muestra se generalizarn a la poblacin original utilizando ciertas pruebas estadsticas con una mnima probabilidad de error (