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Cómo elige el psiquiatra el mejor medicamento para cada paciente

Antipsicóticos Atípicos disponibles en España

Dr. Jose Antonio Fernandez Benitez

Jefe de Servicio de Psiquiatria Hospital Quiron Malaga

hypothalamus

d

c

Nucleus accumbens

Tegmentum

bSubstantia nigra

Basal Ganglia

a

vías Dopaminérgicas

Nigroestriatal, Mesolímbica, Mesocortical, Tuberoinfundibular

DLPFC

VMPFC

vía Mesolímbica

Hiperactividad Mesolímbica = Síntomas Positivos de Psicosis

vía Mesolímbica

vía Mesocortical

DLPFC

VMPFC

deficiencia primaria de dopamina

Bloqueo receptores D2

deficiencia secundaria de dopamina por exceso relativo de serotonina

Síntomas Negativos

vía Mesocortical

vía Nigroestriatal

D2

bloqueante D2

¿ Qué hace que un Antipsicótico sea Típico ?

bloqueante D2

vía Mesolímbica

Disminució n Síntomas Psicó ticos y de la experiencia de Placer y Recompensa

empeoramiento de síntomas

Negativos

Cortex prefrontal DorsoLateral síntomas Cognitivos y

Negativos

Cortex prefrontal Orbital, Ventral y Medial

síntomas Afectivos y Negativos

vía Mesocortical

EPS

vía Nigroestriatal

el bloqueo cró nico de los receptores en la vía dopaminé rgica nigroestriatal produce hipersensibilidad de los receptores D2 o up_regulation

esta up_regulation puede producir la aparició n de DISCINESIA TARDÍ A

5% anual en pacientes jó venes

25% en el primer añ o en mayores

Aumento niveles Prolactina

Vía Tuberoinfundibular

H1M1

D2

1

Antipsicó tico Convencional

Acciones Farmacológicas de Antipsicóticos Típicos

Clorpromazina

Flupentixol

Flufenazina

Haloperidol

Loxapina

Molindona

Perfenazina

Pimozide

Pipotiazina

Sulpiride a altas dosis

Tioridazina

Tiotixeno

Trifluoperazina

Zuclopentixol

estreñ imiento

LAXANTES

visió n borrosa

boca seca somnolencia

antagonismo M1

= Acetilcolina

= Dopaminareceptor M1

inter-neurona coliné rgica

receptor D2

neurona nigroestriatal dopaminé rgica

vía Nigroestriatal - Balance dopamina / acetilcolina

neuronas Dopaminé rgicas inhiben neuronas Coliné rgicas

= bloqueante D2



receptor D2

receptor M1

bloqueantes D2 desinhiben neuronas coliné rgicas produciendo hiperactividad coliné rgica que causa

EPS

EPS


= Fármaco Anticoliné rgico



receptor D2

receptor M1

Fármacos Anticoliné rgicos disminuyen hiperactividad coliné rgica reduciendo la intensidad de los EPS


antagonismo H1

somnolencia

aumento peso

somnolencia

hipotensió n

mareo

antagonismo ALFA 1

F

O

C (CH2)3 N

OH

Cl

haloperidol

1

D2

Haloperidol

RECEPTORES SEROTONINA

hetero-receptor alpha 2

auto-receptor 5HT1 B/D

5HT1A

transportador de serotonina

5HT2A5HT2C5HT

35HT4 5HT5

5HT6

5HT7

5HT2A

D2

A.D.S.

¿ Qué hace que un Antipsicótico sea Atípico ?

1.- Antagonismo D2 + Antagonismo 5HT2A

Clozapina

Loxapina a baja dosis

Risperidona

Paliperidona (CYP450 2D6)

Sertindol

Olanzapina

Quetiapina

Ziprasidona

Perospirona

Zotepina

Cyamemazina a baja dosis

5HT2A

D2

A.D.S.


1.- Antagonismo D2 + Antagonismo 5HT2A

EN DESARROLLO

iloperidona

asenapina

Lurasidona

blonanserin

nemonapride

Y931

NRA0562

Serotonina sobre receptores 5HT2A inhibe liberació n de DA

sustancia negra

núcleo del rafe

freno

freno

striatum

vía Nigroestriatal

neurona serotoniné rgica

neurona dopaminé rgica

Sustancia negra

Rafe

dopamina

receptor 5HT2A

serotonina

Receptor 5HT2A

striatum



Sustancia negra

Rafe

dopamina

receptor 5HT2A serotonin

a

receptor 5HT2A

striatum



Sustancia negra

Rafe

receptor 5HT2A

striatum

neurona DA

neurona 5HT

neurona postsináptic

a

dopaminareceptor D2

receptor 5HT2A

vía Nigroestriatal

serotonina

vía Nigroestriatal

No hay liberació n de dopamina

A.D.S.

receptor D2

vía Nigroestriatal

Ocupació n de receptores D2 en striatum: 90%

receptor 5HT2A

vía Nigroestriatal

A.D.S.

Ocupació n de receptores D2 en striatum: 70% a 80%


núcleo caudado

Ocupació n de receptores D2 en striatum: 90%

Antagonista D2 - 5HT2

núcleo caudado

Ocupació n de receptores D2 en striatum: 70% a 80%

vía Mesocorticaldeficiencia primaria de dopamina

deficiencia secundaria de dopamina por exceso relativo de serotonina

Liberació n de Dopamina

serotonina

A.D.S.


Cortex

No hay ocupació n de receptores 5HT2A en cortex

Antagonista D2 - 5HT2

Cortex

Ocupació n de receptores 5HT2A en cortex: 90%

cé lula hipofisaria productora de Prolactina

receptor 5HT2A

receptor D2

dopamina

serotonina

prolactina


receptor 5HT2A

serotonina

prolactina

receptorD2 prolactina

antagonista D2


receptorD2 prolactina

receptor 5HT2A

A.D.S.


5HT2A

D2A.D.S.


2.- Disociación Rápida del Antagonismo D2

5HT2A

D2

A.D.S.

Clozapina

Quetiapina

Antipsicó ticos de baja potencia

¿Olanzapina?

dopamina

AP.D2


3.- Agonismo Parcial D2

Sulpiride a baja dosis

Amisulpride

Aripiprazol

EN DESARROLLO

Sarizotan

3PPR Bifeprunox

RGH188

SLV313 y SLV314

ACR16

PNU9639/OSU6162

CI1007, ACP104 y SR181507

AP.D2

5HT2A

D2A.D.S.


4.- Agonismo Parcial 5HT1A

5HT2A

D2

Antagonista 5HT1A

AP.5HT1A

Agonista Parcial 5HT1A



Sustancia negra

Rafe

dopamina

receptor 5HT2A serotonin

a

receptor 5HT2A

striatum

autorreceptor somatodendrítico 5HT1A



Sustancia negra

Rafe

receptor 5HT2A

striatum




Sustancia negra

Rafe

dopamina

receptor 5HT2A

serotonina

receptor 5HT2A

striatum



4.1.- Agonismo Parcial 5HT1A en un Antagonista D2 + Antagonista 5HT2A

5HT2A

D2

AP.5HT1A

AP.5HT1A

A.D.S.

Clozapina

Norquetiapina

Ziprasidona


4.2.- Agonismo Parcial 5HT1A en un Agonista Parcial D2 y Antagonista 5HT2A

Aripiprazol5HT2A

AP.D2

AP.5HT1A

AP.5HT1A

AP.D2 y A.S.


4.3.- Agonismo Parcial 5HT1A en un Agonista Parcial D2

Bifeprunox

AP.D2

AP.5HT1A

AP.5HT1A

AP.D2

¿?

M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

5HT1D

5HT1A

M1

H1 1

2

SRI

NRI

D1

D3D4

5HT2A

D2

Antipsicó tico Atípico

¿ Son los Antipsicóticos con múltiples mecanismos de acción mejores que los convencionales antagonistas selectivos D2 ?

múltiples mecanismos = efectos secundarios

clorpromazina

único mecanismo de acció n = menos

efectos secundarios

Haloperidol

múltiples mecanismos terapé uticos

= mayor eficacia

clozapina

A.D.S.

risperidonaquetiapina

olanzapina

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

5HT1D

5HT1A

H1

2

SRI

NRI

D1

D3D4

5HT2A

D2


Acciones Terapéuticas vs. Efectos Adversos

¿?

M1

M3

H1 1

D2

5HT2C

Efectos Adversos

¿?

M1

M3

H11

D2

5HT2C

Riesgo Cardio-Metabó lico• Resistencia a Insulina / Hipertrigliceridemia ---AHM---

• Disminució n de Secreció n Insulina -------cé lulas beta--------

• Estimulació n del Apetito --------hipotálamo--------

Somnolencia

H1

Sedació n

¿?

M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

5HT1D

5HT1A

M1

H1 1

2

SRI

NRI

D1

D3D4

5HT2A

D2


N

N

N N-H

CH3

clozapina

NO O N

N

NS

quetiapina

N

N

N

-HN

CH3

S

CH3

olanzapina

¿? M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

M1

H1 1

2

D1

D3D4

5HT2A

D2

clozapina

AP.5HT1A

¿? M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

M1

H1 12

D1

D3D4

5HT2A

D2

cloz --- olan

AP.5HT1A

¿? M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

M1

H1 12

D1

D3D4

5HT2A

D2

olanzapina

AP.5HT1A

¿? M3

5HT6

5HT3

5HT2C

M1

H1 1

D1

D3D4

5HT2A

D2

olanzapina

¿? M3

5HT7

5HT6

5HT3

5HT2C

M1

H1 1

2

D1

D3D4

5HT2A

D2

clozapina

AP.5HT1A

¿? M3

5HT7

5HT65HT3

5HT2C

M1

H1 1

2

D1

D3D4

5HT2A

D2

cloz --- quet

AP.5HT1A

¿? M3

5HT7

5HT65HT3

5HT2C

M1

H1 1

2

D1

D3D4

5HT2A

D2

quetiapina

AP.5HT1A

¿? M3

5HT7

5HT6

M1

H1 1

2

5HT2A

D2

quetiapina

¿? M3

5HT7

5HT65HT3

5HT2C

M1

H1 1

2

D1

D3D4

5HT2A

D2

quet -- norq

AP.5HT1A

NRI

NRI

¿? M3

5HT7

5HT6

5HT2C

M1

H1 1

2

5HT2A

D2

norquetiap.

AP.5HT1A

N

N

O

NN

O

F

CH3

risperidona

H

N N N

NO

Cl

Clsertindol

N

N N

N S

ClH

O

ziprasidona

¿?

5HT7

1

25HT2A

D2

risperidona

¿?

5HT7

25HT2A

D2

paliperidona

¿?

5HT7

5HT6

5HT2C

1

D3

5HT2A

D2

sertindol

AP.5HT1A

5HT1DSRI

NRI

5HT7

5HT2C

1

D3

5HT2A

D2

ziprasidona

M1¿?M3

NRI

5HT7

5HT6

H11

D1

D4

5HT2A

D2

Loxapina

baja dosis

D3AP.D2

sulpiride

D3AP.D2

amisulpride

baja dosis

D3

5HT2A

AP.D2

AP.5HT1A

aripiprazol

Clasificación de Atipicidad Receptorial

CLOZAPINA 3 hematológicos

QUETIAPINA 3 metabolito

ARIPIPRAZOL 3 agonista parcial

ZIPRASIDONA 2,75 cardiacos

AMISULPRIDE 2 a dosis medias

SERTINDOL 1,50 cardiacos

OLANZAPINA 1,25 cardiometabólico

RISPERIDONA 1 a dosis medias

PALIPERIDONA 1 a dosis medias

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