“ ¿Mejor de vacaciones o continuar tratando? ”

Dra. Marcela Barberán M.

Endocrinóloga- Profesor Asistente

Hospital Clínico U de Chile

Indice

– Introducción: Caso clínico

– Vacaciones : ¿ Qué tratamiento recibe ?

• Bifosfonatos

• Denosumab

• Teriparatide

– Estudios de extensión

– Vacaciones : ¿ Cómo decidir ? ¿ A quienes ?

– Duración de Vacaciones: ¿ Cuánto tiempo ?

– Conclusiones

Introducción: Caso clínico

– Mujer, 60 años, con diagnóstico de Osteoporosis, tratada

11 años con Bifosfonatos ( RIS 6 años, ALN 5 años),

– Sin fracturas últimos 7 años, ni caídas

– Sin nuevos factores de riesgo

– Con suplementos Ca 1000 mg + VD 800 UI

– Sin disminución talla, IMC 25

– DMO 2017 : columna T -1,5 cadera T – 1,9 ( aumento 5%, estable últimos años )

– Médico cabecera se pregunta : “ Vacaciones “ ?

• Continuar ALN ?

• Switch a otro antirresortivo mas potente ?

• Switch a terapia anabólica ?

Preguntas

– ¿ Que tratamiento recibe ?

– ¿ Cómo decidir vacaciones ? ¿ A quienes ?

– Si es así , ¿ Cuánto tiempo ?

¿ Que tratamiento recibe ?

Estudios de extensión

Denosumab, Teriparatide

– No considerar “ vacaciones “

– Beneficios se pierden al discontinuar

Bifosfonatos

– ALN- FLEX ( 10 años)

– ZOL- HORIZON ( 6 años)

• Subgrupos población

• Objetivo 1º: Densidad ósea

– RIS ( 7 años): sin placebo

– RIS o IBN

• Escasa evidencia de efecto residual al discontinuar

– ALN o ZOL

• Efecto residual al discontinuar

• Considerar “ vacaciones “

CCM2015

Estudios de Extensión

OL, Open-label; RCT, continuous randomization; reRCT, re-randomization Ferrari S. IBMS-Davos 2010

0 2 4 6 8 10

ALN ( FI T)

Stront ium Ranelate ( TROPOS) n= 8 8 0

RI S ( VERT)

ZOL ( HORI ZON)

DMAB (FREEDOM)

RCT, n=220 OL RIS, n=136

OL ALN ALN fase I I I ALN or PBO ALN or PBO, n=247

OL ALN

DMAB(Phase 2)

reRCT (FLEX), n=1099

reRCT, n=2450

OL DMAB, n=178

Años

•

2011. Graham. Bone, 49: 2-19

Bifosfonatos

2012. Khosla. J Clin Endocrinol Metab, 7(7):2272-2282

2011. Reginster. Drugs, 71 (1): 66-78

Bifosfonatos: Eficacia ( 3-5 años)

Fractura Alendronato( ALN)

Risedronato( RIS)

Ibandronato(IBN)

Zoledronato( ZOL)

RRR (%) RRR (%) RRR (%) RRR (%)

Vertebral 47 41 62 70

Cadera 51 30 NS 41

FLEX: Fracture intervention ( FIT) Long term Extension ( ALN; 5-10 años)

1 año ALN, posterior a FIT

T score CF > -3,5

73 años, T CF -2,2, 34%

fracturas columna

Endpoint 1º

D. ósea CF

Endpoint 2º

DMO otros sitios

Incid. Fracturas

2006. Black. JAMA, 296 (24): 2927- 38

HORIZON: Health outcome and reduced incidence with zoledronic acid (ZOL; 3-6 años)

CCM2015

Core study

N = 7 ,7 3 6

Placebo N = 3 ,8 7 6 ZOL N = 3 ,8 8 9

Random ized in extension

N = 1 ,2 3 3

HORI ZON- PFT core

study ( 3 years)

Extension

( 3 years)

1 ,2 2 1 assigned to ZOL

to m aintain blinding

( follow up < 3 years)

P3 Z3

ZOL

N = 6 1 7

Z6

Placebo

N = 6 1 6

Z3 P3

Extensión de Horizon

Endpoint primario DO en cf Endpoint secundario:

DO en otros sitios Marcadores de recambio óseo Incidencia de fracturas Seguridad

Excluye pérdidas >10%

o con aumentos >15%

2006. Black. JBMR, 27 (2): 243-54

75 años, 50% T CF < -2,5

, 60 % fracturas columna

FLEX: Fracturas vertebrales y cadera

Fractura de columna Fractura de cadera

• Después de 5 años,el riesgo de fracturas

de cadera fue similar entre las que

continuaron vs las que discontinuaron

• Mayor riesgo significativo de fracturas

vertebrales clínicas entre los que

discontinuaron ALN (5.3% vs 2.4%)

Discontinuar ALN/5 años reduce levemente D. ósea vs estabilidad al continuarDiscontinuar aumenta riesgo de fracturas columna clínicas ( 1-2 años )

vs reducción al continuar

ALN

Placebo

ALN

Placebo

-3,7% ES

DMO de columna

Extensión HORIZON: Fracturas vertebrales

morfométricas

CCM2015

Core study:†P < 0.001 relative risk reduction vs placebo (PBO)

* P = 0.0348, relative risk reduction vs Z3P3; n = the number of patients in the analysis population with X-rays at Year 3 and Year 6 ITT = intention to treat , Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years

1. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809–1822.

Fracturas vertebrales morfomét ricas

Extensión Horizon

6.2% (30/486)

3.0% (14/469)

5 2 % * ( 1 0 , 7 4 )

% P

atie

nts

Morphom etric Vertebral Fractures

3.3% (92/2822)

Core study1 Extension study

10.9% (310/2853)

7 0 % † ( 6 2 , 7 6 )

Z3P3 Z6 ZOL Core Study (Yr 0-3) PBO

0

5

10

15

Discontinuar ZOL tuvo mayores fracturas columna ( radiológicas) vs continuo ( 6,2 y

3%). 49 % mayor riesgo OR 0,51 ( 0,26-0,95), no así en otros sitios

Discontinuar ZOL/3 años, reduce leve D. ósea vs estabilidad al continuar Discontinuar ZOL aumenta riesgo fracturas columna vs reducción al continuar

Placebo ZOL

En resumen

– FLEX demuestra que ALN a 10 años

• Mantiene D. Ósea vs pérdida modesta en placebo p < 0,001

• Reduce el riesgo de fracturas vertebrales clínicas RR= 0,45 ( 0,24-0,85)

– Extensión HORIZON demuestra que ZOL a 6 años

• Mantiene D. Ósea vs pérdida modesta en placebo p < 0,001

• Reduce el riesgo de fracturas vertebrales morfométricas RR= 0,51 ( 0,26-0,95)

– La evidencia del beneficio está limitado a reducir el riesgo de fracturas vertebrales ( objetivo 2º, “n” pequeño”) , y faltan datos con otros Bifosfonatos

Estudios de extensión

Denosumab, Teriparatide

– No considerar “ vacaciones “

– Beneficios se pierden al discontinuar

Bifosfonatos

– ALN- FLEX ( 10 años)

– ZOL- HORIZON ( 6 años)

• Subgrupos población

• Objetivo 1º: D. ósea

– RIS ( 7 años): sin placebo

– RIS o IBN

• Escasa evidencia de efecto residual

– ALN o ZOL

• Efecto residual al discontinuar

• Considerar “ vacaciones “

Denosumab: Densidad ósea ydiscontinuación

2011. Bone. JCEM 96: 972-80

Discontinuar Denosumab/ 2 años, abrupta reducción D. ósea ( 1 año ) vs placebo y elevación de marcadores óseos ( 9 , 12 meses), “ Efecto Rebote

”

Denosumab: Fracturas y discontinuación

– n= 1001, discontinuaron Denosumab ( FREEDOM) vs 470 placebo

, al menos 2 dosis o placebo, seguidas a 7 meses post última dosis

– Radiografía columna en intervalos ( 5,6,8,10 años FREEDOM) y según clínica

– Objetivo: fracturas vertebrales nuevas o progresión de antiguas

– Resultados:

• Fracturas vertebrales post suspensión ( 7,1 % año) vs placebo ( 8,5% año), similar en no vertebrales

• Múltiples fracturas vertebrales ( > 1 ): 61% Denosumab vs 39% placebo, OR 3,9 ( 2,1-7,2)

• Fracturas previas resultó ser predictor de múltiples fracturas al discontinuar

2018. Cummings. JBMR 33: 190- 98

Teriparatide: Fracturas y discontinuación

Discontinuar Teriparatide a 18 meses, disminuye rápido D. ósea vs placebo pero persiste efecto anti fractura de columna

2004. Lindsay. Arch Int Med 164: 2024-2030

¿ Cómo decidir vacaciones?

¿ A quienes ? Beneficio RAM

Fracturas

atípicas

ONJ

Fracturas

D. ósea

FLEX: Predictores de fracturas

D. ósea cadera y CF Edad, D. ósea cadera y CF ( basal)

basal

1 año

2014. Bauer. JAMA, 174 (7): 1126-34

Se beneficiarían con ALN a largo plazo ( 10 años) grupo “ alto riesgo” • T score cadera o CF <= - 2; < = -2,5

• A mayor edad

DMO CF, cadera y fracturas vertebrales incidentes ( basal)

Extensión HORIZON: Predictores de fracturas vertebrales morfométricas

2014. Cosman. JCEM, 99: 4546-54

Se beneficiarían con ZLN a largo plazo ( 6 años) grupo “ alto riesgo” • T score cadera o CF <= - 2, 5

• Fracturas columna prevalentes al entrar a extensión

En resumen,

Predictores del riesgo de fracturas en Vacaciones

• Edad– RR 1,53 ( 1,26-1,85) por cada

5 años de incremento en FLEX , pero no en HORIZON

– fracturas clínicas ( > 75 años)

• T score <= - 2,5 femoral o cadera– Fracturas clínicas: FLEX * 2

– Fracturas columna MF: HORIZON * 3-4

• Fracturas incidentes MF– HORIZON,

– Fracturas columna MF * 5

• Factores de riesgo– HORIZON,

– Número factores riesgo aumento riesgo fracturas

Bifosfonatos y riesgos ( 5-10 años)

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2016. Adler JBMR, 31 (1): 16-35

Se previenen 160 fracturas por

1 fractura atípica potencialRiesgo

FFA 10-5 añosBifosfo natos

Bifosfonatos: Vacaciones ¿ A quienes ?

2012. Moro. Med Clin (Barc ) , 148 81) :24-29

.

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Figure 2

Caso clínico

– Mujer, 60 años, con diagnóstico de Osteoporosis, tratada

11 años con Bifosfonatos ( ALN 4 años, RIS 7 años),

– Sin fracturas últimos 7 años, ni caídas

– Sin nuevos factores de riesgo

– Con suplementos Ca 1000 mg + VD 800 UI

– Sin disminución talla, IMC 25

– DMO : columna T -1,5 cadera T – 1,9 ( aumento 5%, estable últimos años )

– Médico cabecera le indico : “ Vacaciones “ y monitoreo

• Continuar RIS ?

• Switch a otro antirresortivo mas potente ?

• Switch a terapia anabólica ?

Denosumab: recomendaciones

– Dado potencial aumento del riesgo de fracturas vertebrales múltiples post discontinuación de Denosumab ( nivel bajo de evidencia )

– Evaluar el riesgo de fracturas posterior a 5 años de su uso

• Alto riesgo ( T score < -2 a -2,5, fracturas vertebrales, FRAX alto)

• Continuar Denosumab 10 años y luego switch a Bifosfonatos

• Bajo riesgo ( T score > -2 a -2,5)

• Considerar suspensión de Denosumab pero switch a Bifosfonatos

– Régimen “óptimo “ de Bifosfonatos no conocido

• 6 PM Denosumab 7 años + ZOL 6 meses post, disminuyó D. ósea 18-23 m

• 250 PM Denosumab 2 años + ALN 1 año post, evitó pérdida ósea

2017. Tsourdi. ECTS Position Statement1, 105 : 11-17

2017. Reid. Calcif Tiss Int, 101: 371-74

2012. Freemantle, 23: 317-23

¿ Cuánto tiempo ?

Bifosfonatos: Vacaciones ¿ Cuánto tiempo ? ( DMO, MRO)

Se beneficiarían reinicio de Bifosfonatos ( “ Vacaciones temporales” )• 2- 3 años vacaciones : pérdida >= 3 % D. ósea “ alto riesgo”

2014. Bauer. JAMA, 174 (7): 1126-34

¿Mejor de vacaciones o continuar tratando? . Conclusiones

Bifosfonatos

Leve disminución

densidad ósea

Fracturas columna datos

limitados

Leve aumento de marcadores

Lento retorno riesgo basal

Vacaciones y monitoreo ( 3-

5 años, RIESGO )

Denosumab

Rápida disminución densidad ósea

Fracturas columna datos limitados (

múltiples )

Rápido aumento de marcadores

Rápido retorno riesgo basal

Sin Vacaciones

Teriparatide

Posible persistencia de

efecto post fármaco ?

Transición a otros fármacos post suspensión

en grupos de “ alto riesgo “

2018. Lewiecki. Endocrine Society

Muchas Gracias

Conclusiones

Terapia BF 3-5 años

Beneficios reducción fracturas cadera y columna

Riesgos

Terapia BF > 3-5 años

Beneficios reducción fracturas columna

sólo

Riesgos

Conclusiones

Terapia BF > 6-10 años • Decisiones deben individualizarse según eficacia largo plazo de BF; seguridad y riesgo de fractura

• Considerar “ Vacaciones” en todos quienes se han tratado con > 5 años (ALN) o 3 años (ZOL)

• Hay que reevaluar 1-3 años después de suspensión de BF

• La decisión de reasumir tratamiento depende : nuevas fracturas, f riesgo, DMO

Beneficios no

probados

Riesgos inciertos

2017. Joint Bone Spine , in press

.

Bifosfonatos: Osteonecrosis mandíbula

• Mantener buena higiene oral, visitas dentales regulares y terminar tratamientos invasivos previo inicio de BF

• Suspender meses antes de tratamientos dentales invasivos ( 2 meses antes y después ?)

• Uso de marcadores de recambio óseo no está validado

• Tratamiento < 4 años

– Sin factores de riesgo: sin retraso en cirugía oral

– Con factores de riesgo: suspensión 2 meses previo ?

• Tratamiento > 4 años

– Suspensión 2 meses previo y después ? ( cicatrización )

– Evitar implantes y extracciones de raíces

2014. Ruggiero. J Oral Maxillofac Surg, 72: 1938-56

Bifosfonatos: RAM

• Insuficiencia renal – Contraindicación con VFG < 30-35mL/min – BF endovenosos y falla renal

• Precaución: añosos, falla renal, uso concomitante nefrotóxicos Evaluar previo cada infusión

• Reacción fase aguda / Flu like – BF endovenosos u orales en altas dosis– 30% primera dosis – Fiebre, mialgias, artralgias.– Paracetamol 1-2 hr pre tratamiento reduce síntomas

• Cáncer de esófago Sin asociación• Fibrilación auricular

– Un estudio demostró asociación con zoledronato– No replicado en otros estudios

2016. Camacho. Endocrine Practice, 22 (Suppl 4)

2014. Cosman. Osteoporos Int, 25:2359–2381

Bifosfonatos: Osteonecrosis mandíbula

• ONJ confirmada

– área de hueso maxilofacial expuesto que no cicatriza después de 8 semanas, quien ha recibido/ recibe BF ( denosumab) , sin antecedente RT craneofacial

– Sobre supresión remodelación ósea, infección, inhibición angiogénesis, auto inmune

• ONJ sospechada

8

Lecture 10: Adverse Effects of Osteoporosis Medications, Combination Therapy and Drug Holidays

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ)

Defined as:

1. Exposed bone in the

maxillofacial region that

does not heal within eight

weeks in a patient after

identification by a health

care provider

2. Exposure to an

antiresorptive agent

3. No history of radiation

therapy to the

craniofacial region

Khan AA, et. al., J Bone Miner Res, 2015, 30; 3-23

Incidence:

• Oncology: 1-15%

• Osteoporosis: <0.001% to 0.15%

Photo Courtesy of M KraenzlinIncidencia:

• Oncología: 1-15% (2003 )

• Osteoporosis: < 0,001- 0,15%

• Reportes casos durante uso > 5 años

• > riesgo: vía EV, corticoides, quimioterapia, comorbilidades, extracción dental o cirugía, tabaco

2015.Khan. J Bone Miner Res, 30:3-23

Bifosfonatos: Fracturas femorales atípicas

2012. Khosla. J Clin Endocrinol Metab, 7(7):2272-2282

Fracturas de localización

subtrocantérica o diáfisis

Femoral + 4/5 :

• Mínimo trauma

• Origen en corteza

lateral o transversal

• Completas

• Engrosamiento cortical

• Mínima conminuta