Mesa IV: Cáncer de Vejiga Papel de la Vinflunina en la enfermedad avanzada Dra Garcia Carbonero...
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Mesa IV: Cáncer de VejigaPapel de la Vinflunina en la
enfermedad avanzadaDra Garcia Carbonero
Hospital Virgen de la SaludToledo
CARCINOMA UROTELIAL AVANZADO*Sin tratamiento la supervivencia rara vez supera los 4 meses*Inicio decada 80: Cisplatino permite alcanzar supervivencia de 8 meses * Mediados de la década de los 80: M-VAC (metotrexate-vinblastina-doxorubicina-cisplatino) se establece como tratamiento de elección de primera linea . Supervivencia 12 meses * Final década de los 90: Gemcitabina monoterapia RR 10-29% en 2ªlinea y 20-40% en 1ªlinea * 2000: M-VAC vs CDDP-Gemcitabina: equieficacia con perfil tóxico más favorable para CDDP-Gemcitabina * En Europa se establece CDDP-Gemcitabina como esquema de elección en 1ªlinea
Cáncer urotelial estadio IVEstrategia de tratamiento en 2ª línea
No hay un tratamiento estándar de 2ª línea
Se solía re-administrar la QT de 1ª línea si el tiempo a la recaída es 12 meses o usaban combinaciones o taxanos sin validación o bien usaban MTS
Cáncer urotelial avanzado o metastásico
Estado del paciente
QT de 1ª línea QT de 2ª línea
Paciente
Unfit a CDDP
Fit a CDDP
GC
M-VAC
Régimen QT sin CDDP
(combinación carboplatino)
Monoterapia o MTS (factores
pronósticos negat.)
?
• Combinaciones estudiadas Combinaciones
Ningún estudio randomizado ha validado ninguna de estas opciones, incluso Paclitaxel-gemcitabina
Incoherencia de los resultados
Autor y año de publicación
MoléculaNº de pacientes evaluados
RG (%)Mediana supervivencia (meses)
Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea: tratamientos usados
MonoterapiaLos resultados de eficacia en
2ª líea de los ensayos en fase II de agentes únicos varían sustancialmente:- RG de 0 a 29%
- Diferencias en las muestras de pacientes
- Mezcla de 1ª y 2ª líneas
Gem activo y tolerado pero actualmente usado en 1ª línea
Autor y año de publicación
MoléculaNº de pacientes evaluables
RG (%)Mediana de supervivencia (meses)
Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea
Estructura molecular de la vinfluninaNuevo agente antimicrotúbulo desarrollado
con tecnología de química superácida
Lugar considerado esencial para la actividad antitumoral
Inaccesible por la química clásica
Unión de 2 átomos de flúor en la posición C’20 de la molécula de
catarantina
VINFLUNINA• Nuevo alcaloide de la Vinca, que interacciona con la tubulina
de forma reversible alterando la dinamica microtubular• Fase I: estudiaron 3 pautas de administración, semanal, dias
1y8 cada 3 semanas, y dia 1 cada 3 semanas• Farmacocinetica lineal, eliminación biliar 2/3, urinaria 1/3• Toxicidad: Neutropenia, estreñimiento, mucositis• Se establece para estudios fase II, la pauta trisemanal, dosis
350 mg/m2, en base a los datos de farmacocinetica, y perfiles de seguridad y eficacia.
• Una vez iniciados los ensayos fase II se disminuye la dosis a 320mg/m2 por presentar la dosis previa toxicidad hematologica excesiva
Septiembre 2009: EMA aprueba el tratamiento con vinflunina en
carcinoma urotelial avanzado tras fallo a tratamiento con sales
de platino
Ensayo clínico en fase III de vinflunina más tratamiento sintomático frente a sólo tratamiento sintomático tras un régimen con platino en carcinoma de
células transicionales del urotelio avanzado
Bellmunt, JCO 2009
Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ª línea de TCCU
Nº de pts tratados
Dosis inicial
(mg/m² c3s)
Respuesta global
(%)
Mediana SLP
(meses)
Mediana superviv (meses)
Culine et al. (BJC, 2006)
Estudio europeo
51 320 17 % 3.0 6.6
Vaughn et al.
(Cancer,2009)
Estudio americano
151 320*/280** 15 % 2.8 8.2
* PS0 = 320 mg/m²/c3s
** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s
• OBJETIVO PRIMARIO
Comparar la duración de la supervivencia de vinflunina+BSC frente a sólo BSC en pacientes que hayan progresado tras un régimen con platino en primera línea.
• OBJETIVOS SECUNDARIOS
Comparar el supervivencia libre de progresión, tasa de respuestas, control de la enfermedad, beneficio clínico, tolerabilidad y calidad de vida de ambas ramas.
Bellmunt, JCO 2009
Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado
T4bN0M0 or
TxN2-3 o M1
Progresión tras
tratamiento de 1ª línea con platino
RANDOMIZACION
VinfluninaVinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a
320mg/m²) + tratamiento sintomáticotratamiento sintomático
Tratamiento sintomático (BSC)Tratamiento sintomático (BSC)
• Diseño del estudio de acuerdo con la asesoría de la EMEA y FDA. • Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario • Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006• 83 centros activos de 21 países, pacientes reclutados: 370 (253/117)• Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas)
2:1
Bellmunt, JCO 2009
Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado
• Cáncer de urotelio con confirmación histológica.
• Enfermedad irresecable localmente avanzada o metástasis a distancia.
• Enfermedad medible o no medible.
• Progresión documentada tras un régimen con platino en 1ª línea.
• No se permitía tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo.
• Estado funcional (ECOG) 0 -1, función renal (GFR > 40 ml/min.)
Bellmunt, JCO 2009
Principales criterios de inclusión
OBJETIVO PRIMARIO: Duración de la supervivencia• Hipótesis estadística: mediana de supervivencia
(VFL + BSC: 6 meses frente a BSC 4 meses), = 5%, = 10%Diseñado para detectar significación estadística si la diferencia de supervivencia entre las ramas es de > 2 meses.
• Análisis primario: población en ITT• Análisis secundario: población elegible y por protocolo
• Análisis de sensibilidad (MS): análisis multivariado utilizando el modelo de Cox de acuerdo con los factores pronósticos
Bellmunt, JCO 2009
Consideraciones estadísticas
Principales características de pacientes en la basal
Bellmunt, JCO 2009
(N = 370) VFL + BSC (N= 253) BSC (N= 117)
Categorías de edad (n, %) < 65 años
> 65 años
135 (53.4)
118 (46.6)
60 (51.3)57 (48.7)
Estado Funcional OMS (n, %) 0
1
72 (28.5)
181 (71.5)
45 (38.5)72 (61.5)
Aclaramiento de creatinina por categorías *
(ml/min)
(*en la población tratada)
60
[40; 60]
< 40
Desconocido
134 (54.0)
104 (41.9)
10 (4.0)
-
69 (59.0)
41 (35.0)
4 (3.4)
3 (2.6)
Número de órganos afectados 1
2
> 3
62 (24.5)
87 (34.4)
104 (41.4)
31 (26.5)39 (33.3)47 (40.2)
Afectación visceral 187 (73.9) 87 (74.4)
Pacientes que recaen o progresan en 6 meses (N= 250) (N= 108)
tras la quimioterapia previa (%) 82.4 86.1
Irradiación pélvica/abdominal previa (%) 22.5 22.2
El grupo de tratamiento con vinflunina tiene peor pronóstico al presentar una mayor proporción de pacientes con PS 1.
Supervivencia global (meses)
Fun
ción
dis
trib
ució
n su
perv
iven
cia
* Stratified log rank test
Supervivencia global: población en ITT (N= 370)
VFL + BSC
BSC Nº de eventos
4.6(4.1, 7.0)
6.9(5.7, 8.0)
Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)
0.2868Valor p*
0.88 (0.69, 1.12)Hazard ratio (95% CI)
14 (12.0)49 (19.4)Nº censurados (%)
103204
BSCN= 117
VFL + BSCN= 253
Bellmunt, JCO 2009
Resultados de la eficacia
Objetivo primario : superar la supervivencia con vinflunina en más de 2 meses a la rama control.
Variables en la ranzomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p*
Grupo de tratamiento 0.77 (0.61, 0.98) 0.0360
Fosfatasa alcalina 0.62 (0.50, 0.79) < 0.0001
Hemoglobina 0.66 (0.52, 0.84) 0.0007
Afectación visceral 0.64 (0.48, 0.84) 0.0013
Estado funcional ECOG 0.48 (0.37, 0.63) < 0.0001
Irradiación pélvica 0.74 (0.56, 0.99) 0.0425
Análisis multivariado de supervivencia global en población por ITT
utilizando un modelo de riesgos proporcional de Cox
Resultados de eficacia
En este análisis multivariado preestablecido por ITT se observa el beneficio de vinflunina en todos los grupos de población
con significación estadística y reducción del riesgo de muerte del 23%Bellmunt, JCO 2009
Población no elegible
JVL + BSC BSC Total
Más de 1 líneas de quimioterapia (QT) 1 0
Sin CCTU localmente avanzado o metastásico a la entrada del estudio 1 1
Sin progresión tras una 1ª línea de tratamiento conteniendo platino para la enfermedad avanzada 3 9
Pacientes que habían recibido QT (neo)adyuvante 4 6
Pacientes que recibieron QT durante el periodo de BSC 0 1
No tratados 5 0
Número total de pacientes no elegibles o con violaciones del tratamiento por protocolo* 9 10 19
Bellmunt, JCO 2009
Población no elegible
Los pacientes no elegibles incluidos también justifican un peor pronóstico de la rama de Javlor® (pacientes que fueron incluidos en la rama de BSC sin haber progresado a la
1ª línea, pacientes incluidos en la rama de Javlor® que no fueron tratados, paciente que recibió quimioterapia en la rama de BSC), lo cual afecta al análisis en ITT.
* Hay pacientes que cumplen varios criterios de inelegibilidad.
Supervivencia global (meses)
Fun
ción
dis
trib
ució
n su
perv
iven
cia
Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)]
* Stratified log rank test
VFL + BSCN= 249
BSCN= 108
Nº de eventos 202 98
Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3)
Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)
6.9 (5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99)
Valor p* 0.0403
VFL + BSC
BSC
Bellmunt, JCO 2009
Resultados eficacia
Casi 3 meses de beneficio en supervivencia en la población diana
Supervivencia global (meses)
Fun
ción
dis
trib
ució
n su
perv
iven
cia
* Stratified log rank test
VFL + BSCN= 244
BSCN= 107
Nº de eventos 198 98
Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4)
Mediana supervivencia (meses) (95% Cl)
6.9 (5.7, 8.0)
4.3 (3.8, 5.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.59, 0.96)
Valor p* 0.0197
Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)]
VFL + BSC
BSC
Bellmunt, JCO 2009
Resultados eficacia
* Comité independiente de revisión
Resultados eficacia: objetivos secundarios
VFL + BSC BSC
Número de pacientes randomizados
253 217
RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85
N (%) 16 (8.6) p= 0.0063 0
95% CI (5.0, 13.7)
Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) 29 (24.8)
IRC 95% CI (35.0, 47.4) p= 0.0024 (17.3, 33.6)
Bellmunt, JCO 2009
Todos los objetivos eran favorables a vinflunina con significación estadística
* Comité independiente de revisión
Resultados eficacia: objetivos secundarios
VFL + BSC BSC
Mediana de duración de respuesta 7.4 (4.5, 17.0)
(meses) CIR* 95% CI
Mediana duración control enfermedad
5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9)
(meses) CIR* 95% CI
Mediana SLP (meses) IRC* 3.0 1.5
95% CI (2.1, 4.0) p= 0.0012 (1.4, 2.3)
Bellmunt, JCO 2009
El tratamiento con Vinflunina DUPLICA la SLP de forma significativa
* 1 muerte relacionada con el tratamiento por pancitopenia
Bellmunt, JCO 2009
Toxicidad hematológica
Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSC
Acontecimientos adversos Grado 3/4 Grado 3/4
Anemia 47 (19.1) 9 (8.1)
Neutropenia 123 (50.0) 1 (0.9)
Trombocitopenia 14 (5.7) 1 (0.9)
Neutropenia febril 15 (6.0) -
El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa
El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa.
A diferencia de otros inhibidores de microtúbulos, la neurotoxicidad es muy poco frecuente. Bellmunt, JCO 2009
Toxicidad no hematológica
No Hematológica (N= 248) VFL + BSC BSC
Acontecimientos adversosTodos los
gradosGrado 3/4
Todos los grados
Grado 3/4
Nausea 97 (39.1) 6 (2.4) 25 (21.4) 1 (0.9)
Vómitos 72 (29.0) 7 (2.8) 17 (14.5) 0
Dolor abdominal 39 (15.7) 10 (4.0) 21 (17.9) 7 (6.0)
Estreñimiento 118 (47.6) 40 (16.1) 29 (24.8) 1 (0.9)
Estomatitis/ Mucositis 71 (28.6) 4 (1.6) 2 (1.7) 0
Cansancio/astenia 124 (50.0) 48 (19.3) 71 (60.7) 21 (17.9)
Mialgia 40 (16.1) 8 (3.2) 8 (6.8) 0
Neuropatía sensitiva 30 (12.1) 3 (1.2) 13 (11.1) 0
Alopecia 72 (29.0) - 2 (1.7) 0
Reacción en punto de infusión 68 (27.4) 1 (0.4) 0 0
• La vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida en relación con la salud cuando se compara con sólo el tratamiento sintomático, siendo equivalente en ambas ramas.
• No se observa ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos ramas de acuerdo con la puntuación global del estado de salud EORTC QLQ-C30 (p=0.66)
• En la semana 18 se observa un cambio positivo en la puntuación global del estado de salud en la rama de VFL, mientras que en la rama de sólo tratamiento sintomático se observó un cambio negativo.
Von der Maase, ESMO 2008
Resultados de calidad de vida
► En la población por ITT, se alcanzó la mediana de beneficio en supervivencia de 2,3 meses (6.9 vs. 4.6 mo), a favor de VFL + BSC, aunque la MS no tenía diferencia significativa (p= 0.2868)
► Un análisis planificado multivariado ajustado por factores pronósticos demostró un efecto con significación estadística de la vinflunina en la MS (p= 0.036); VFL + BSC reduce el riesgo de muerte en un 23% frente a BSC
► En el análisis previsto de población elegible y por protocolo, la MS era significativamente mayor para VFL + BSC: 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0403), 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0197),
respectivamente
► La RG, control de la enfermedad y SLP eran todas estadísticamente significativas a favor de VFL + BSC (p= 0.0063, p= 0.0024 y p= 0.0012, respectivamente)
Bellmunt, JCO 2009
Resumen de hallazgos de eficacia
• El número de pacientes con, al menos, un tratamiento de radioterapia paliativa es mayor en la rama de control de BSC (4% en la rama de VFL+BSC frente a 24% en la rama de BSC)
• El tiempo hasta el primer tratamiento de radioterapia paliativa favorece a la rama de VFL+BSC frente a la rama de control de BSC: a los 6 meses, sólo el 5% de los pacientes en la rama experimental con VFL+BSC recibieron radioterapia paliativa, frente al 26% en la rama de control con BSC.
Von der Maase, ESMO 2008
Resultados de calidad de vida
Principales Factores Pronóstico
• PS igual o mayor de 1• Hb menor de 10 g/dl• Metastasis hepaticas
Número de factores de mal pronóstico
Mediana de supervivencia
0 14 m
1 7.3 m
2 3.8 m
3 1.7 m
Estudio en fase II
Vaughn, Cancer 2009
Pacientes con insuficiencia renal
Características Total, N= 151 (%)
Categorías de edad (n, %) < 65 años
> 65 años
> 75 años
70 (46,4)
81 (53,6)
26 (17,2)
Estado Funcional Karnosfsky 100
90
80
47 (31,3)
50 (37,1)
48 (31,8)
Afectación renal
Aclaramiento de creatinina entre 20 y 60 ml/min
Localización de la enfermedad
Vejiga urinaria
Otras localizaciones del tracto urinario
61 (40,4)
106 (70,2)
45 (29,8)
Tratamiento con Vinflunina
1ª Línea de enfermedad avanzada 54 (36)
Estudio en fase II
Vaughn, Cancer 2009
Pacientes con insuficiencia renal
► Esquema de tratamiento:
• Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas
►Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60
ml/min.) , estado funcional Krakofsky de 80% ó 90%. Irradiación
pelvica previa o edad 75 años:
• Vinflunina 280 mg/m2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m2
en ciclo 2 si buena tolerancia
Estudio en fase II
Vaughn, Cancer 2009
Pacientes con insuficiencia renal
Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%)
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresión de la enfermedad
No evaluable
Respuesta global
RG ptes con insuf renal
22 (14,6)
64 (42,4)
49 (32,5)
16 (10,6)
14,6% (IC 95%: 9,4-21,2)
13% (IC 95%: 6-24)
“La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad, incluso en la población con insuficiencia renal.”
Estudio en fase II
Vaughn, Cancer 2009
Pacientes ancianos
Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%)
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Progresión de la enfermedad
No evaluable
Respuesta global
RG ptes > 65 años
22 (14,6)
64 (42,4)
49 (32,5)
16 (10,6)
14,6% (IC 95%: 9,4-21,2)
21% (IC 95%: 13-32)
En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que la vinflunina es segura y tan eficaz como en la población general
cuando se administra a pacientes de 65 o más años.
Estudios de Farmacocinética• Aclaramiento de vinflunina disminuye en pacientes
con insuficiencia renal: Ajuste de dosis en función clcr 40-60/ 20-40(280/250)
• En casos de insuficiencia hepatica, no hay evidencia de impacto en aclaramiento de vinflunina sin embargo si tiene impacto en la toxicidad: Ajuste de dosis child A/B/C(320/250/200)
• Paciente anciano: Entre los 70-80 años la farmacocinetica no se modifica, siempre que el clcr este entre 40-60. En mayores de 80 el aclaramiento disminuye: ajuste dosis 250 mg/m2
ASCO 2011: Optimización del umbral de variación de lesiones
• En el estudio fase III de registro se demostró un beneficio en supervivencia para los pacientes tratados con vinflunina.
• La tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama de tratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063)
• Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea más útil que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio.
Optimización del umbral de variación de lesiones• Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total.
Krajewski K, ASCO 2011
Valoración de lesión diana durante el estudio
TOTAL
NO SI
N=70 N=179 N=249
Sexo Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%)
Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%)
Afectación hepática No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%)
Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%)
PS >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%)
0 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%)
Optimización del umbral de variación de lesiones:
• Curvas de Kaplan-Meier para la variación de >10% y >30%
Krajewski K, ASCO 2011
Variable Valor p Hazard Ratio
Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604)
Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931)
Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina.
Logrank p=0,0224 Logrank p=0,2343
► La vinflunina ha demostrado un beneficio en supervivencia en tratamiento del cáncer de urotelio avanzado tras fallo a platinos.
► Hay coherencia de los resultados con beneficio significativo e importante sobre los parámetros de eficacia (RG, control de la enfermedad, SLP)
► Perfil de seguridad aceptable, manejable y sin toxicidad acumulativa.
► Mantenimiento de la calidad de vida (cambio positivo en la semana 18) y menor necesidad de radioterapia paliativa.
► En base a estos resultados, la vinflunina es actualmente el único tratamiento registrado para cáncer de urotelio que progresa a una quimioterapia en primera línea basada en platino.
Conclusiones
Muchas gracias