METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS

UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRÉSFAC. CS. FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICASCARRERA DE BIOQUÍMICA

DAVID GUTIERREZ YAPUASIGNATURA DE BIOQUÍMICA II

GENERALIDADES

Muchos vertebrados poseen en el hígado la capacidad enzimática para desviar parte del Acetil Coenzima A procedente de la oxidación de un ácido graso o del piruvato (en procesos de formación excesiva), hacia la formación de acetoacetato libre además de beta-hidroxibutirato.

GENERALIDADES

Estos pueden ser transportados por la sangre a los tejidos periféricos donde pueden ser oxidados en el ciclo del ácido cítrico.

A estos compuestos se los denomina “cuerpos cetónicos”

GENERALIDADES

� El acetil-CoA formado en la oxidación de los ácidos grasos sólo entra en el ciclo del ácido cítrico si la degradación de las grasas y los carbohidratos están adecuadamente equilibradas.

� La entrada en el ciclo del acetil-CoA depende de la disponibilidad del oxalacetato,: esta puede estar disminuida si no hay carbohidratos o estos no se utilizan adecuadamente (si no hay piruvato suficiente generado por la glucolisis, no se puede generar oxalacetato mediante la piruvatocarboxilasa).

� En situaciones de inanición o diabetes: oxalacetato se consume en formación de glucosa (gluconeogénesis) y por tanto no esta disponible para condensar con acetil-CoA.

� En estas condiciones el exceso de acetil-CoA se desvía para formar acetocetato y D-3-hidroxibutirato.

� Acetona, D-3-hidroxibutirato y acetocetato se denominan a menudo cuerpos cetónicos. Se pueden encontrar a menudo concentraciones anormalmente altas de cuerpos cetónicos en la sangre de enfermos diabéticos sin tratamiento.

Formación de Cuerpos Cetónicos a nivel de la Mitocondria del Hígado

Formación de cuerpos cetónicos

(Hígado)� El acetocetato se forma a

partir de acetil-CoA en tres etapas:1.Condensación de dos

moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA, reacción catalizada por la tiolasa. Es la etapa inversa de la tiolisis en la β-oxidación de los ácidos grasos.

2.Formación de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) a partir de acetoacetil-CoA, acetil-CoAy agua. Condensación catalizada por la hidroximetilglutaril-CoA sintasa, que es similar a la catalizada por el enzima citrato sintasa. Esta reacción es impulsada gracias a la ruptura del enlace tioester del acetil-CoA

3.Escisión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoAen acetocetato y acetil-CoA, catalizada porla hidroximetilglutaril liasa.

•La suma de estas tres etapas seria:

2 Acetil-CoA + H2O → acetacetato + 2 CoA-SH + H+

Formación de cuerpos cetónicos� Acetocetato puede ser posteriormente reducido a

3-hidroxibutirato en la matriz mitocondrial por la D-3-hidroxibutirato deshidrogenasa. La proporción de hidroxibutirato/oxalacetato depende de la proporción NADH/NAD+ en la mitocondria.

Formación de cuerpos cetónicosAl tratarse de un β-cetoácido, acetocetato también puede

descarboxilarse lenta y espontáneamente a acetona, que puede ser detectada en el aliento de una persona que tenga una concentración alta de acetocetato en sangre.

Hígado es el principal tejido donde se producen acetocetato y 3-hidroxibutirato, que difunden desde la mitocondria hepática a la sangre y son transportadas a los tejidos periféricos.

En un principio se consideraban como productos de degradación de escaso valor fisiológico, posteriores investigaciones han revelado que estos derivados del acetil-CoA son combustibles importantes en el metabolismo energético.

� Acetacetato y 3-hidroxibutirato son combustibles normales en el metabolismo aeróbico y son cuantitativamente importantes como fuentes de energía:

� Músculo cardíaco y corteza renal utilizan acetocetato con preferencia a glucosa

� El cerebro se adapta en condiciones de ayuno o diabetes al uso de acetocetato como combustible. En ayuno prolongado, acetocetato puede llegar a aportar el 75% del aporte de las necesidades energéticas del cerebro.

METABOLISMO DE CUERPOS CETÓNICOS

(Tejidos extrahepáticos)

Utilización de Cuerpos

Cetónicos en Todos los tejidos

a nivel Mitocondrial

(Excepto Hígado)

� 3-hidroxibutirato es oxidado dando lugar a acetocetato y NADH para su uso en la fosforilación oxidativa.

� Acetocetato es activado por transferenciade CoA procedente del succinil-CoAmediante una CoA transferasa específica.

� El acetoacetil-CoA se escinde entonces pormedio de una tiolasa que libera dosmoléculas de acetil-CoA que puedenentrar en el ciclo del ácido cítrico.

El hígado puedesuministraracetacetato a otrostejidos puesto quecarece de esta CoAtransferasaespecífica.

UTILIZACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOSPOR OTROS TEJIDOS

Metabolismo de cuerpos cetónicos:

� Los cuerpos cetónicos pueden considerarse como una forma hidrosoluble y transportable de unidades acetilo. El tejido adiposo libera los ácidos grasos, que en hígado son transformado en unidades acetilo, que las exporta como acetocetato a otros tejidos.

� Acetocetato también posee una función reguladora: concentraciones altas de acetocetato en sangre indican abundancia de unidades acetilo y produce un decrecimiento en la velocidad de lipólisis en el tejido adiposo.

Funciones de los Cuerpos Cetónicos

� Energía para cerebro, músculo, corazón y riñón.

� Mantienen la glucemia.� Los tejidos que no consumen cuerpos

cetónicos son el hígado y los tejidos sin mitocondrias.

Metabolismo Hepático en estado de Ayuno

� Diabetes mellitus insulino-dependiente:

La ausencia de insulina tiene dos consecuencias importantes

� El hígado no puede captar glucosa y no puede proporcionar oxalacetato para procesar acetil-CoA generado en la β-oxidación.

� Insulina normalmente restringe la movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo, y en su ausencia el hígado produce una cantidad grande de cuerpos cetónicos que hace descender el pH de la sangre (acidosis), que perjudica a otros tejidos como el sistema nervioso central.

� Es importarte señalar que los animales no son capaces de sintetizar glucosa a partir de los ácidos grasos.

� Debido a que no pueden convertir el acetil-CoA en piruvato u oxalacetato:, este acetil-CoA entra en el ciclo del ácido citrico pero sólo es capaz de regenerar el oxalacetato al que se condensa (dado que en el ciclo hay dos descarboxilaciones).

� Por el contrario las plantas si que poseen dos enzimas de más,que las capacitan para transformar los átomos del carbono del acetil-CoA en oxalacetato.