Metabolismo de XENOBIÓTICOS - Bioquímica fundamental · PDF fileMetabolismo de...
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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, Unidad Didáctica: BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,011
Metabolismo de
XENOBIÓTICOS Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
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Metabolismo de Xenobióticos
• Compuestos extraños para el organismo.
• Fármacos, Aditivos alimenticios, Contaminantes ambientales, Carcinógenos químicos, Insecticidas y otros.
• Pueden producir una gran variedad de efectos biológicos, incluyendo respuestas farmacológicas, toxicidad, reacciones inmunológicas y cáncer.
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Industrialización y desarrollo “comodidades, transporte … LUZ
DEBEMOS PREPARARNOS PARA PAGAR LA FACTURA…
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Tipos de Acciones Perjudiciales
A) LESIÓN CELULAR:
Fijación Covalente (en DNA, RNA o proteínas) deficiencias en función celular
B) HAPTENO:
Unido a proteínas, activa respuestas inmunológicas daño tisular
C) CARCINOGÉNESIS QUÍMICA:
Directa o Indirecta (ej. Epóxidos)
sustitución neoplásica
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Factores relacionados
La lesividad por xenobióticos está relacionada con:
• DIFERENCIAS INDIVIDUALES de la actividad enzimática
• PREDISPOSICIÓN GENÉTICA
• EDAD Y SEXO
• INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
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Eliminación del daño
• Los xenobióticos son transformados a moléculas inofensivas por medio de:
Fase 1: Hidroxilación, catalizada por
enzimas monooxigenasas
(citocromos P450)
Fase 2: Conjugación con ácido glucurónico, sulfato o glutatión,
o Metilación
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Se une de forma Covalente a
macromoléculas
Hapteno
Producción de anticuerpos
Daño celular
Daño celular
Mutación
Cáncer
Citrocromo P-450
GSH S-Transferasa o
Epóxido hidrolasa
F A S E 1
F A S E 2
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Enzimas Citocromo P-450 (14 familias)
• Actúan en la Fase 1 del metabolismo de xenobióticos.
• Participan en metabolismo de esteroides.
• Son hemoproteínas inducibles (masa de 55kDa).
• Amplia especificidad: varias producen lo mismo.
• 60 clases de reacciones x 150 isoformas.
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Enzimas Citocromo P-450 (14 familias)
• Contienen fosfatidilcolina. Introducen un átomo de Oxígeno a un sustrato específico + Agua.
• Sustratos lipófilos productos hidroxilados solubles.
• Predominan en el hígado (RE liso, mitocondrias).
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Diversidad y nomenclatura de los Citocromos P450
Existen múltiples formas del citocromo P450, originados
de genes distintos
Ya están secuenciados cerca de 800 de estos genes
Desde microorganismos hasta plantas y animales
La nomenclatura actual esta basada en una propuesta de
Daniel Nebert (1991) y esta determinada a partir de la
homología estructural
Símbolo del citocromo P450
Familia del gen; ≥ 40% de identidad
Subfamilia del gen; ≥ 55% de identidad
Miembro individual de subfamilia
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Traspasos de electrones
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METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
RESUMEN DE LAS REACCIONES INICIALES:
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Metabolismo de Xenobióticos, FASE I
Xenobiótico
COMPUESTO HIDROXILADO u Otro
Citocromo P450 - MONOOXIGENASAS
Principalmente HIDROXILACIÓN y en menor
proporción DESAMINACIÓN
DESULFURACIÓN
EPOXIDACIÓN
PEROXIGENACIÓN
y REDUCCIÓN
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Las reacciones catalizadas por el sistema de citocromo P450
Requieren la presencia de O2, NADPH y de la enzima
NADPH Citocromo P450 reductasa.
Catalizan la inserción inicial de un Átomo de oxigeno
en los sustratos - monooxigenados
Las reacciones catalizadas por el sistema de citocromo P450
Requieren la presencia de O2, NADPH y de la enzima
NADPH Citocromo P450 reductasa.
Catalizan la inserción inicial de un Átomo de oxigeno
en los sustratos - monooxigenados
AH + BH2 + O2 A—OH + B + H2O
RH + NADPH + H+ + O2 R—OH + NADP+ + H2O
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Hidroxilación
enzimática
Usando
NADPH
y
CITOCROMO
P-450
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Xenobiótico
Metabolito
reactivo
Metabolito
No tóxico
Se une de forma
Covalente a
macromoléculas
Hapteno
Producción de
anticuerpos
Daño celular
Daño celular
Mutación
Cáncer
Citrocromo P-450
GSH S-Transferasa o
Epóxido hidrolasa F A S E 1
F A S E 2
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Metabolismo de Xenobióticos. Fase II
Compuestos Hidroxilados u otros
CONJUGACIÓN
Metabolitos Polares (Hidrosolubles)
Excreción de compuestos NO TÓXICOS
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Glutatión es un tripéptido que contiene a los amino ácidos glutamato, cisteina, y glicina, unidos juntos en ese orden. El glutamato está unido a la cisteina por la vía del grupo carboxílico.
GSSG + NADPH + H+ 2GSH + NADP+
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Asi como la BILIRRUBINA es llevada por una secuencia de transformación y es
Eliminada en una forma NO TÓXICA, el HÍGADO nos destoxifica de muchas toxinas.
El resguardo de la función hepática cuidado de NO USAR XENOBIÓTICOS
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USAC Bioquímica. 22
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De la forma como se
presenta la
contaminación
ambiental, llevando
sustancias tóxicas a
las vías pluviales y
llegando a contaminar
los estuarios, de la
misma manera
nuestro consumo de
productos
industrializados y los
malos hábitos en la
dieta y la falta de
ejercicio, provoca en
nosotros efectos de
tipo “contaminante”
que pueden lesionar
nuestro organismo.
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Sólo actuando con sabiduría, podremos conservar nuestro medio interno…
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• Un buen indicio de MADUREZ es
• Dejar de actuar por el sentimiento y empezar a actuar por DECISIÓN…
• Fue un gusto atenderlos en esta última rotación docente.
• Mis mejores deseos para ustedes.
• ÉXITOS PARA EL 2012
• Dr. LEIVA