Metabolismo en El Ayuno

Endocrinol Nutr 2004;51(4):139-48 139

Metabolismo en el ayunoR. ALBERO, A. SANZ Y J. PLAYN

Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital UniversitarioMiguel Servet. Zaragoza. Espaa.

FASTING METABOLISM

Fasting is the metabolic state that occurs in the morning aftera night without food intake. Due to the lack of nutrients, thebody activates mechanisms to produce energy substrates thatensure metabolism of the brain and other vital organs. At thesame time, with the teleological aim of survival, peripheralconsumption is reduced. When fasting is prolonged, themetabolic process changes qualitatively and quantitatively: theenergy products consumed are modified (glucose, non-esterifiedfatty acids, ketone bodies), their oxidation is globally diminishedand, after the initial depletion of hepatic and muscular glycogenand protein catabolism, plasma glucose is maintained bygluconeogenesis, a process that depends mainly on thecatabolism of muscle and adipose tissue. Subsequently, musclecatabolism slows down, maximizing lipolysis. Recently, ourknowledge of the mechanisms involved in fasting, such as theglycemic threshold required to begin the metabolic cascade, hasincreased. However, in particular, new fields of knowledge thatare leading to greater insight into the intrinsic mechanisms offasting are the discovery of leptin, the involvement ofneuropeptide Y, the wide and varied hormonal changes thatoccur and their effects on several aspects of metabolism.

Key words: Glucose. Non-esterified fatty acids. Ketone bodies. Insulin. Leptin. Neuro-peptide Y. Sympathetic nervous system. Glycogenolysis. Glyconeogenesis. Proteoly-sis. Lipolysis.

INTRODUCCIN

El Diccionario de la Lengua Espaola de la Real Academia Es-paola define el ayuno como abstinencia de toda comida y bebi-da desde las doce de la noche antecedente. Desde un punto devista fisiopatolgico, se considera como la fase postabsortiva, quese define, por convencin, como la situacin metablica existentepor la maana despus de una noche sin comer1.

El ayuno no es ajeno, en absoluto, a la condicin humana.As, durante la mayor parte de su existencia sobre la Tierra, lahumanidad ha tenido que afrontar muchas situaciones de ham-bruna y de ayuno absoluto por carencia de alimentos. Por ello,se cree que en la evolucin de la especie han sobrevivido losque han sido capaces de almacenar reservas suficientes de grasa,situacin condicionada por el gen ahorrador, y que, en la po-ca actual, los descendientes de esos supervivientes son los que

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El ayuno es la situacin metablicaexistente por la maana despus deuna noche sin comer. Ante la falta deingreso de nutrientes, el organismopone en marcha unos mecanismosconducentes a la produccin desustratos energticos que aseguren elmetabolismo cerebral y otros rganosvitales, y disminuye simultneamenteel consumo perifrico, con el objetivoteleolgico de la supervivencia. Si elayuno se prolonga en el tiempo, losprocesos metablicos van cambiandoen sus caractersticas cualitativas ycuantitativas, de manera que semodifican los productos energticosconsumidos (glucosa, cidos grasoslibres y cuerpos cetnicos), disminuyeglobalmente su oxidacin y tras ladeplecin inicial de glucgenoheptico y muscular y el catabolismoprotenico, la fuente principal deglucosa es el hgado mediante lagluconeognesis. Los sustratosprovienen inicialmente delcatabolismo protenico y la liplisis,pero ms adelante la destruccinprotenica se ralentiza, maximizndosela liplisis. En los ltimos aos se hanproducido avances en el conocimientode los mecanismos implicados. As, seconoce mejor el umbral de glucemianecesario para comenzar la cascadade eventos. Pero, sobre todo, eldescubrimiento de la leptina, laimplicacin del neuropptido Y, losamplios y diversos cambioshormonales, as como susrepercusiones sobre variadosaspectos del metabolismo, estnayudando a comprender losmecanismos ntimos del ayuno.

Palabras clave: Glucosa. cidos grasos li-bres. Cuerpos cetnicos. Insulina. Leptina.Neuropptido Y. Sistema nervioso simptico.Glucogenlisis. Gluconeognesis. Protelisis.Liplisis.

Correspondencia: Dr. R. Albero.Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Miguel Servet.P.o Isabel La Catlica, 1-3. 50009 Zaragoza. Espaa.

Manuscrito recibido el 2-12-2003; aceptado para su publicacin el 26-1-2004.

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padecen obesidad, ante la amplia disponibilidad dealimentos2. Adems de este ayuno, forzado por laimposibilidad material de comer, por guerras, cats-trofes, naufragios, etc., el ayuno tiene tambin otrasconnotaciones. Se ha practicado por motivos religio-sos o de purificacin y facilitacin de estados ele-vados de conciencia, por lo que las religiones msextendidas, como el cristianismo, el judasmo y el is-lamismo, promueven en mayor o menor medida elayuno en determinadas pocas de sus respectivos ca-lendarios litrgicos. Asimismo, grandes personajesde la historia, como Jess, Buda y Mahoma, as comopolticos con gran influencia religiosa, como Gandhi,han ayunado durante perodos de hasta 40 das. Ennuestra sociedad tambin se practica el ayuno vo-luntario por motivos polticos o laborales, en formade huelgas de hambre. Por ltimo, existe el ayunoteraputico, empleado bajo supervisin mdica en laobesidad mrbida.

Las primeras experiencias controladas de restric-cin calrica son ya antiguas. En 1915, Benedict3 es-tudi el caso de un individuo que ayun 31 das. EnMinneapolis4, en 1950, se estudi el efecto de dietashipocalricas durante 168 das. Tambin hay publi-caciones de estudios de ayuno durante pocos das5-7y de ayunos prolongados8-11. Asimismo, hay algunosdatos en la bibliografa de la evolucin del ayuno enhuelguistas8,11-13. Adicionalmente, se dispone de ex-perimentacin animal, que aporta datos fundamenta-les en el conocimiento fisiopatolgico del ayuno14-17.Del anlisis de estas variedades, se extrae que haydiferentes tipos de ayuno. Por una parte, en cuanto asu modalidad y, por otra, en cuanto a su duracin.Cuando el ayuno es con restriccin total, no sola-mente de caloras, sino tambin de agua (accidentes,naufragios, etc.), la muerte se produce en pocosdas, con deshidratacin e insuficiencia renal, situa-cin que no se va a considerar en este artculo.Cuando no se restringe el agua (normalmente enhuelgas de hambre) o se toma con electrolitos y vi-taminas (ayuno teraputico), la supervivencia sealarga enormemente y ese modelo es el que servirde referencia. Respecto a su duracin, se puedendistinguir las alteraciones metablicas de los prime-ros 2 o 3 das, las que ocurren hasta las 2 semanas,aproximadamente, y el ayuno prolongado, a partirde ese momento.

Conocer los cambios metablicos que se producenen esta situacin ayuda a comprender mejor la fisiopa-tologa del hambre y de la saciedad, el metabolismohidrocarbonado, protenico y lipdico, as como aspec-tos muy interesantes de la fisiologa hormonal. Perodebe quedar claro que esta situacin no es equiparablea la de las anomalas metablicas que se producen enla anorexia nerviosa y en la desnutricin secundaria ainfecciones, tumores o situaciones de estrs, enferme-dades inflamatorias o intestinales, entre otras, ya queen estos procesos hay otros muchos mediadores dis-tintos de los del ayuno.

FISIOPATOLOGA

Ausencia de ayuno

Normalmente, en ausencia de ayuno, la ingesta denutrientes se produce de manera intermitente. El orga-nismo dispone de mecanismos fisiolgicos que inten-tan amortiguar las variaciones en las concentracionesplasmticas de glucosa; as, en el estado absortivo(posprandial) evita concentraciones elevadas, y en elpostabsortivo (de 4 a 6 h despus de la ingestin deuna comida), concentraciones bajas. Despus de la in-gesta y de los fenmenos de la digestin, fluyen al to-rrente circulatorio elementos como glucosa, aminoci-dos y cidos grasos libres, entre otros. Ante estallegada masiva de nutrientes y, en particular, de gluco-sa, el organismo incrementa la sntesis y secrecin deinsulina para evitar excursiones hiperglucmicas exce-sivas, de manera que se favorece un adecuado aporteenergtico al organismo con la metabolizacin perif-rica de glucosa, se inhiben la glucogenlisis y la glu-coneognesis, el exceso de glucosa se almacena enforma de glucgeno en el hgado y se favorece, ade-ms, el anabolismo lipdico y protenico.

Ayuno

Una vez que cesa el flujo de nutrientes desde el in-testino, unas 4 h despus de haber comido, comienzael estado postabsortivo, equiparable al ayuno, que sedefine como la situacin metablica que se producepor la maana tras permanecer sin comer durante 10 a14 h por la noche1. Puesto que no hay nuevos ingresosde energa desde el exterior y el consumo de glucosaprosigue, si el organismo no pusiera en marcha meca-nismos contrarios a los descritos anteriormente, queconducen al aporte endgeno de glucosa por diversosprocesos metablicos, se producira un descenso pato-lgico de sus concentraciones sanguneas.

Desde un punto de vista teleolgico, los cambiosmetablicos que se van produciendo persiguen, fun-damentalmente, la supervivencia, para lo que es b-sico asegurar el aporte suficiente de energa a los r-ganos vitales, preferentemente el cerebro y, a su vez,moderar la prdida demasiado rpida de las estruc-turas corporales que sirven como fuente de los pro-ductos energticos. Por ello, los procesos metabli-cos que se van sucediendo no son estticos, sino quevan variando en dependencia de la duracin del ayu-no, con adaptaciones permanentes para la mejorconservacin del organismo y, por ende, de la vida.Para conseguirlo se disminuye el consumo de gluco-sa en el msculo, el tejido adiposo y el hgado, y seponen en marcha mecanismos de produccin de glu-cosa y posteriormente de otros nutrientes, como ci-dos grasos libres (AGL) y cuerpos cetnicos, convariaciones evidentes en el catabolismo de los sus-tratos empleados en su sntesis o liberacin, ascomo en la cuanta y los tipos de nutrientes consu-midos en los diversos tejidos.

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Los cambios que se producen en el ayuno se puedenesquematizar de la siguiente manera (tabla 1): a) sea-les bioqumicas y hormonales, como disminucin dela glucemia, disminucin de la insulinemia, aumentode las hormonas contrarreguladoras, disminucin de laleptina, aumento del neuropptido Y, aumento de losglucocorticoides, disminucin de la hormona libera-dora del ACTH (CRH), disminucin de la actividaddel sistema nervioso simptico y modificacin de lasconcentraciones de diversas hormonas. Todas estas se-ales ponen en marcha: b) procesos metablicos,como glucogenlisis, protelisis, liplisis, gluconeo-gnesis, cetognesis y consumo energtico reducido;c) produccin de productos energticos, como gluco-sa, AGL y cuerpos cetnicos, entre otros, y d) cambiosen la composicin corporal, como en las reservas deglucgeno, el tejido adiposo, los msculos, el agua ylos electrolitos, el peso corporal, las vitaminas y el in-testino, entre otros.

Seales

1. Disminucin de la glucemia. Al comienzo de lafase postabsortiva se produce un leve descenso de laglucemia, objetivable ya en las primeras 24 h18. Se es-tima que es suficiente una disminucin pequea, yaque a partir de 75 mg/dl19 se pone en marcha una com-pleja reaccin del organismo que intenta asegurar elmetabolismo del cerebro y de otros rganos vitales.Las diversas seales y procesos metablicos desenca-denados evitan una disminucin excesiva y demasiadorpida de la glucemia, pero se produce un declinarlento, de manera que, tras 48 a 78 h de ayuno, la glu-cemia se estabiliza alrededor de 45 a 60 mg/dl20.

2. Disminucin de la insulinemia. Tras el discretodescenso de la glucemia (inferior a 75 mg/dl) se pro-duce disminucin de la insulinemia21, de manera quese ralentiza el consumo de glucosa en el msculo, enel tejido adiposo y en el hgado, fenmeno observableya el primer da de ayuno22. Sin embargo, el aporte al

cerebro y a los hemates est asegurado, puesto que eltransporte de glucosa a estos tejidos es independientede la insulina, ya que penetra por medio de los trans-portadores no insulinodependientes GLUT-1 (cerebroy hemates) y GLUT-3 (cerebro)1,23, por lo que la dis-minucin de la insulinemia no afecta en absoluto almetabolismo cerebral.

3. Aumento de las hormonas contrarreguladoras.Pero no slo ocurre ese descenso de la insulinemiacomo mecanismo adaptativo. Ya desde los primerosexperimentos se sabe que, adems de la inhibicin dela insulina, tras una pequea disminucin adicional dela glucemia, al alcanzar una concentracin de 67mg/dl24-27 se produce un incremento de las hormonascontrarreguladoras (glucagn, noradrenalina y corti-sol) que contribuye a reducir el consumo de glucosa y a estimular la liplisis, la gluconeognesis y la ceto-gnesis6,21,28. Asimismo, se objetiva una supresin delsistema nervioso simptico y de la funcin reproduc-tora, mientras que, por otra parte, se estimula el eje hi-potlamo-hipfiso-suprarrenal y se producen cambiosen el comportamiento alimentario29. Todos estos fen-menos no tenan una clara explicacin fisiopatolgicahasta el ltimo decenio, con el mejor conocimiento dela regulacin de la adiposidad corporal.

4. Disminucin de la leptinemia. La seal responsa-ble de estos cambios es la variacin del valor del fac-tor circulante anorexgeno, descrito por Coleman30,descubierto en 1994 y denominado leptina31, una hor-mona polipeptdica, anorexgena, que regula la grasacorporal32 y cuya concentracin en el hombre guardauna estrecha correlacin con el grado de adiposidad33.La dieta hipocalrica induce disminucin de las con-centraciones de leptina en proporcin directa a la pr-dida de tejido adiposo34, pero durante el ayuno, la dis-minucin de sus concentraciones es mucho mayor quela esperada por la simple prdida de grasa, por lo quese cree que la disminucin de la energa disponible enlas clulas adiposas reduce la cantidad de leptina se-gregada por unidad de masa grasa35. La disminucincombinada de insulinemia y leptinemia36 ejerce unaseal sobre el hipotlamo, con una serie de efectosneuroendocrinos, en el comportamiento y sobre el sis-tema nervioso autnomo29.

5. Aumento de los valores del neuropptido Y. Fisio-lgicamente, la insulina y la leptina atraviesan la ba-rrera hematoenceflica por mecanismos anlogos37,38 yactan en receptores hipotalmicos39,40. En ratas, la ad-ministracin directa de ambas hormonas en el sistemanervioso central produce una disminucin de la inges-ta alimentaria y una prdida de peso32,39-41. Tambininhibe la produccin, en el ncleo arcuato, del neuro-pptido Y, un potente estimulador de la ingesta ali-mentaria42,43, inhibidor de los estmulos simpticos44que favorece la sntesis y la acumulacin de grasa porestimulacin de la actividad lipoproteinlipasa45. Cuan-do hay hipoinsulinemia e hipoleptinemia, como en elayuno, se produce un aumento de las concentracionesde neuroptido Y. En estudios en animales, cuando


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TABLA 1. Metabolismo en el ayuno

Seales bioqumicas y hormonalesDisminucin de la glucemiaDisminucin de la insulinemiaAumento de las hormonas contrarreguladorasDisminucin de la leptinemiaAumento de las concentraciones de neuropptido YElevacin del cortisol plasmticoDisminucin de la hormona liberadora del ACTH (CRH)Disminucin de la actividad del sistema nervioso simpticoAlteraciones hormonales

Procesos metablicosGlucogenlisisProtelisisLiplisisGluconeognesisCetognesisConsumo energtico reducido

Productos energticosGlucosacidos grasos libresCuerpos cetnicos

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existe un exceso de neuropptido Y, se producen unasalteraciones neuroendocrinas caractersticas que con-sisten en hiperfagia, hipogonadismo hipotalmico,disminucin de la actividad del sistema nervioso sim-ptico15,16 y aumento de glucocorticoides. A su vez,los glucocorticoides aumentan la expresin del neuro-pptido Y46,47.

En el ayuno, la disminucin de la insulinemia y laleptinemia, as como la consecuente elevacin delneuropptido Y, reproduce dichas alteraciones neuro-endocrinas, con hipogonadismo, aumento de los glu-cocorticoides y disminucin de la actividad del siste-ma nervioso simptico, aunque, lgicamente, no seproduce hiperfagia, a pesar del incremento inicial dela sensacin de hambre, ya que en el ayuno obviamen-te no se ingieren alimentos, bien porque se carece deellos o por decisin propia del individuo. Posterior-mente, el aumento de los valores circulantes de cuer-pos cetnicos produce anorexia, por lo que el hambredesaparece.

6. Elevacin del cortisol plasmtico. El valor ele-vado del neuropptido Y en el ayuno estimula el ejehipotlamo-hipfiso-suprarrenal28,48, con mayor pro-duccin de corticotropina (ACTH) y cortisol. Estahormona contribuye a disminuir el consumo de glu-cosa, por resistencia a la insulina, as como a favore-cer la protelisis y la liplisis, fuentes de los sustratosimprescindibles para la gluconeognesis heptica yrenal.

7. Disminucin de CRH. La elevacin del cortisolno est mediada por el CRH que, de hecho, est inhi-bido49,50, situacin que contrasta con lo que ocurre enel estrs, en que hay aumento de la expresin del gende CRH51. Puesto que el eje est estimulado, a pesarde que el CRH est inhibido, es evidente que los me-canismos implicados en dicha activacin son otros.Por una parte, el propio aumento de neuropptido Yestimula el eje en el hipotlamo por otra va diferentedel CRH52-54 y, por otra, los glucocorticoides estable-cen una retroactivacin positiva con el neuropptido Y,por lo que se origina una situacin de estmulo auto-mantenido. Hay, adems, otros secretagogos de laACTH, como la urocortina55 y la arginina vasopresi-na56, que pueden activar el eje cuando las reservas cor-porales de energa estn agotadas. Puesto que el CRHnormalmente reduce la ingestin alimentaria57, esti-mula el sistema nervioso simptico58, aumenta el gastode energa59 y produce prdida de peso, su disminu-cin en el ayuno produce el efecto contrario, lo queconstituye un eslabn ms en los mecanismos defensi-vos ante esta situacin.

8. Disminucin de la actividad del sistema nerviososimptico. Este aspecto ha planteado controversias. Enlos primeros estudios3,60, y en otros ms recientes5, seha constatado disminucin del metabolismo basal. Enla hipoglucemia se sabe que hay un incremento en lascatecolaminas61, pero en el ayuno de corta duracin sehan encontrado inmodificadas5, aumentadas62,63 o dis-minuidas64. El incremento de neuropptido Y disminu-

ye la actividad del sistema simptico15,16, pero es posi-ble que inicialmente est incrementada. As, en huma-nos sometidos a ayuno durante 4 das, se observa unaelevacin de la noradrenalina6 y un incremento delgasto de energa basal. Tambin se ha descrito un au-mento de la liberacin de noradrenalina en el tejidoadiposo en respuesta a 72 h de ayuno en sujetos sanos,sin cambios en la secrecin orgnica total, lo que se-ala el importante papel que el sistema nervioso sim-ptico puede tener en la liplisis7. Se especula que laseal de elevacin de la noradrenalina es el pequeodescenso de la glucemia que aparece el primer da deayuno18 y que la razn del aumento del gasto energti-co es el incremento de la noradrenalina y la gluconeo-gnesis heptica, proceso que consume energa65. Sinembargo, Zauner et al6 han observado que al cuartoda se produce una disminucin del gasto energtico,por lo que cabe la posibilidad de que en el ayuno pro-longado haya disminucin del gasto calrico, como seha descrito3,5,60, y slo en las fases iniciales haya unaumento.

9. Alteraciones hormonales. En el ayuno se alterandiversos ejes endocrinolgicos. Como ya se ha ex-puesto, la disminucin de la insulina es la primera se-al hormonal, acompaada por una disminucin de laleptina. El consecuente incremento del neuropptidoY produce una situacin de hipogonadismo y de au-mento de la funcin suprarrenal. El hipogonadismoparece contribuir claramente a la supervivencia en lamujer, y colabora en la disminucin de la energa con-sumida, ya que el embarazo y la lactancia significanun gasto energtico enorme, lo que puede causar unefecto devastador en una situacin de emergenciacomo es el ayuno, en el que lo primordial es sobrevi-vir con el mayor ahorro posible de energa, que se re-serva para las funciones vitales. El hipogonadismomasculino no parece que tenga tanta relevancia desdeel punto de vista de la supervivencia, pero el descensode la testosterona probablemente contribuya a la dis-minucin del gasto energtico muscular, al disminuirel anabolismo protenico. El mecanismo de produc-cin en los varones est mediado por un descenso delos valores de lutropina (LH), por disminucin de laamplitud de su secrecin, sin cambios en su frecuen-cia, mientras la folitropina (FSH) casi no se modifi-ca66,67; en cambio, en mujeres delgadas se produce dis-minucin de la frecuencia episdica de la LH68. Elaumento del cortisol, ya citado28,48,52-54, disminuye elconsumo de glucosa y favorece la protelisis y la lip-lisis necesarias para la gluconeognesis. El factor decrecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) y susprotenas transportadoras disminuyen, mientras que lahormona de crecimiento (GH) est elevada60,69,70 por laretroactivacin de la IGF-I71, aunque en nuestra expe-riencia no se modifica72. Tambin se establece ciertogrado de resistencia heptica a la accin de la GH73,74.La combinacin del aumento de la GH y la disminu-cin del IGF-I contribuye a disminuir el gasto energ-tico para crecer o realizar procesos anabolizantes y


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para aumentar la liplisis, que sirve como fuente desustratos energticos. Respecto a la funcin tiroidea,el ayuno disminuye la actividad de la 5desyodasa tipoI, por lo que descienden las concentraciones de triyo-dotironina (T3) y aumenta las de rT372,75,76. Ya se ha co-mentado la elevacin de noradrenalina en el punto an-terior. El aumento de glucagn es fundamental para laglucogenlisis y para el metabolismo heptico, modu-lando la gluconeognesis y la cetognesis, adems desu accin antilipognica77,78, y produce tambin unagran natriuresis27, lo que provoca hiperaldosteronismosecundario. Todas estas alteraciones hormonales seimbrican a las dems seales y procesos metablicos;as, producen energa y contienen el gasto energticocon el propsito de asegurar la supervivencia, de ma-nera que se evita la actividad reproductora (hipogona-dismo), se disminuye el anabolismo (disminucin deinsulina, testosterona e IGF-I), se disminuye el gastoenergtico y la calorignesis (disminucin de insulinay T3), se produce resistencia al consumo de glucosa(aumento de glucocorticoides y de GH) y se favorecela glucogenlisis (aumento de glucagn y disminucinde la insulina), la gluconeognesis a travs del estmu-lo de la liplisis y el catabolismo protenico (aumentode glucocorticoides, GH y noradrenalina) y cetogne-sis (elevacin de glucocorticoides, GH, noradrenalinay glucagn, y disminucin de insulina). En nuestra ex-periencia, no se modifican las concentraciones de pro-lactina72.

Procesos metablicos

1. Glucogenlisis. La hipoinsulinemia, junto conla elevacin del glucagn, pone en marcha la gluco-genlisis heptica (escisin del glucgeno, que dalugar a la liberacin de glucosa) mediada por la fos-forilasa78. Este mecanismo aporta inicialmente unos110 mg/min hasta su deplecin, que ocurre despusde unas 12 h de ayuno1, lo que significa el 75% detoda la glucosa producida por el hgado en esta faseinicial, ya que el 25% restante proviene de la gluco-neognesis, que coexiste en esa pequea proporcincon la glucogenlisis79.

2. Protelisis. La combinacin de hipoinsulinemia yaumento de cortisol, GH y noradrenalina inhibe elanabolismo protenico e inicia su catabolismo18, por loque fluyen a la circulacin unos 70-90 g/da de amino-cidos, fundamentalmente alanina. Pero la proporcinde este aminocido en el msculo es inferior al 8%,por lo que se sabe que la mayora del que llega al h-gado se produce por transaminacin del piruvato he-ptico y muscular80. La intensidad de este proceso dis-minuye con la prolongacin del ayuno.

3. Liplisis. Una vez que se agotan las reservas deglucgeno heptico, si persiste el ayuno, la hipoinsuli-nemia, la hiperglucagonemia, la hipoglucemia leve yla elevacin de las hormonas contrainsulares ponen enmarcha la liplisis, con escisin de los triglicridos englicerol y AGL, que son vertidos a la sangre en gran-

des cantidades1. En el ayuno prolongado este procesoes la fuente fundamental de material energtico.

4. Gluconeognesis. Una vez agotadas las reservashepticas de glucgeno, que se produce en unas 12 hde ayuno81, toda la glucosa aportada a la circulacinproviene de la gluconeognesis79. Este proceso de glu-coneognesis se realiza en la fase postabsortiva casiexclusivamente en el hgado, con una escasa contribu-cin del rin, que se estima que es de alrededor del5% pero, si el ayuno se prolonga, la gluconeognesisrenal aumenta considerablemente, y llega hasta el25% a las 60 h de ayuno y al 50% en fases de ayunoprologado82,83. Slo estos 2 rganos (el hgado y el ri-n) son capaces de realizar este proceso, ya que sonlos nicos dotados de glucosa-6-fosfatasa, enzima im-prescindible para la sntesis de glucosa. Los sustratosempleados son aminocidos, lactato, piruvato y glice-rol1, que se originan en el msculo, el tejido adiposo yel intestino, mediados por el descenso de la insulina yelevacin de cortisol, GH, glucagn y noradrenalina.Los aminocidos provienen del catabolismo musculary de otras fuentes. La alanina, adems de en el mscu-lo, se origina en una mayor cuanta por la transamina-cin que producen los aminocidos ramificados (leu-cina, isoleucina y valina) en el piruvato del hgado yen el proveniente del consumo del glucgeno muscu-lar80. Adems, otra fuente es el intestino, que capta ac-tivamente la glutamina muscular y la transforma enalanina84. La hipoinsulinemia acelera la rotura del glu-cagn muscular, con gran produccin de lactato que,ante la inhibicin del ciclo de Krebs por la beta oxida-cin de los AGL, es transaminado a alanina (ciclo glu-cosa-alanina) o liberado a la circulacin, y llega al h-gado, donde sirve para sintetizar glucosa (ciclo deCori)84. El glicerol es aportado al plasma desde las c-lulas adiposas, junto con cidos grasos libres, por li-plisis inducida por la hipoinsulinemia e incrementode las hormonas contrainsulares. La energa necesariapara realizar la gluconeognesis proviene de la oxida-cin de los AGL y la activacin de la enzima clave dedicho proceso, la piruvato carboxilasa, est estimuladapor el producto final de la beta oxidacin de los AGL,la acetil coenzima A1. La gluconeognesis renal se re-aliza a expensas de la glutamina, que acarrea produc-cin de amonio, necesario, a su vez, para la elimina-cin de cuerpos cetnicos80.

5. Cetognesis. La liplisis puesta en marcha trasla deplecin del glucgeno heptico aumenta los va-lores plasmticos de glicerol y de AGL85. El aporteelevado de estos ltimos a todo el organismo incre-menta su oxidacin generalizada, incluyendo elmsculo y el hgado. En las mitocondrias sufren unabeta oxidacin, con gran formacin de acetil coenzi-ma A y citrato, y se produce una inhibicin del ciclode Krebs, con la consecuente disminucin del meta-bolismo de la glucosa. Todos estos procesos hacenque la acetil coenzima A derive hacia la formacinde grandes cantidades de cuerpos cetnicos (acetoa-cetato y betahidroxibutirato)1.


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6. Consumo energtico reducido. Al comienzo delayuno se preserva el metabolismo cerebral y disminu-ye el perifrico. El descenso inicial de la glucemia,junto con la hipoinsulinemia que se produce concomi-tantemente, disminuye el consumo de la glucosa en elmsculo, el tejido adiposo y el hgado22. La disminu-cin de las concentraciones de insulina tambin con-tribuye al menor transporte de aminocidos al interiorde las clulas, lo que produce un ahorro energtico aldesaparecer el anabolismo protenico, por lo que apa-rece la protelisis. Al disponer de menor cantidad deglucosa proveniente de la circulacin, el msculo con-sume inicialmente sus reservas de glucgeno, que nosirven ms que para su oxidacin local, sin que la glu-cosa pueda salir al organismo, ya que carece de la en-zima glucosa-6-fosfatasa, aunque s se vierte al torren-te circulatorio lactato, que puede transformarse englucosa o en alanina. La tasa de produccin de calordisminuye en el ayuno ms de lo que se podra esperarde la prdida de peso y del tejido magro86,87.

A medida que se prolonga el ayuno, se van ponien-do en marcha todas las alteraciones descritas en losepgrafes de seales bioqumicas y hormonales yprocesos metablicos, que contribuyen, manco-munadamente, a disminuir el gasto calrico total ycambiar el origen energtico y preservan siempre elmetabolismo cerebral. Si solamente los productosdel catabolismo protenico fueran los sustratos de lagluconeognesis, la prdida protenica sera dema-siado rpida, con unos efectos catastrficos para lasupervivencia. Para evitarlo, si el ayuno persiste enel tiempo, se producen varios mecanismos adaptati-vos que permiten disminuir dicho catabolismo. Enprimer lugar, la liplisis se va incrementando y elglicerol liberado contribuye a la gluconeognesis,por lo que se requieren menos aminocidos para esteproceso y la protelisis disminuye. Adems, la pro-duccin total de glucosa endgena disminuye, yaque diversos tejidos perifricos emplean otros sus-tratos energticos. As, el msculo, despus de con-sumir su glucgeno, emplea glucosa de la circula-cin en cantidad reducida y, ms adelante, AGL ycuerpos cetnicos, para finalmente consumir prefe-rentemente AGL. El cerebro sigue consumiendoalgo de glucosa e incrementa considerablemente elconsumo de cuerpos cetnicos88, pero no es capaz demetabolizar los AGL. De esta manera, en el ayunoprolongado el tejido adiposo pasa a ser la principalfuente de energa, lo que es beneficioso para el orga-nismo, puesto que su disminucin o prdida no estan grave como la protenica, ya que su principal mi-sin es ser reservorio energtico y, adems, cada gra-mo aporta 9 kcal, en lugar de las 4 de los hidratos decarbono y las protenas.

Productos energticos

1. Glucosa. Puesto que lo primordial es asegurarla energa necesaria para el cerebro y otros rganos

vitales, las alteraciones simultneas del metabolis-mo de los 3 metabolismos principales conducen,como se acaba de exponer, al aporte adecuado denutrientes a dichos rganos. El consumo basal deglucosa en el ayuno es de 2 mg/kg/min, de los queel cerebro consume, aproximadamente, la mitad19.Esto significa que en un varn de 70 kg se produceun consumo de glucosa de 140 mg/min, que es lacantidad que el organismo se encarga de producir alprincipio del ayuno. La glucogenlisis proporcionaunos 110 mg/min y la gluconeognesis 30-40mg/min, es decir, el 75 y el 25%, respectivamente.Al agotarse el glucgeno, lo que ocurre en unas 12h, el 100% de la glucosa heptica se produce por lagluconeognesis, a la que se aade progresivamentela gluconeognesis renal. La cantidad de glucosa dela gluconeognesis que proviene de cada sustrato seestima que es 20 g desde el glicerol, 75 desde losaminocidos y el resto desde el lactato liberado des-de el msculo por la gluclisis anaerobia80. A medi-da que el organismo va empleando como fuente deenerga los AGL y los cuerpos cetnicos, la produc-cin de glucosa se va reduciendo, de manera que alas 72 h disminuye aproximadamente a la mitad, esdecir, a 1 mg/min89.

2. AGL. La liplisis libera a la circulacin glicerol yAGL. Estos ltimos alcanzan su mxima concentra-cin a los 3 das de ayuno, se mantienen elevados du-rante todo el ayuno85 y pueden seguir distintas vasmetablicas. Por una parte, sirven para producir trigli-cridos en el hgado. Por otra, pueden sufrir una betaoxidacin y convertirse en cuerpos cetnicos, tambinen el hgado. Pero, adems, sirven directamente comocombustible en todo el organismo90. Ya se ha comenta-do que de su oxidacin heptica se obtiene la energanecesaria para la gluconeognesis, y su consumo enotros tejidos, como el msculo, disminuye el consumode glucosa, con el consiguiente ahorro81. Sin embargo,el cerebro no los puede consumir.

3. Cuerpos cetnicos. La mayor produccin de es-tos productos se alcanza a los 2 o 3 das de ayuno85,pero su concentracin en sangre no se incrementa de manera exagerada ya que, con excepcin del h-gado, la mayora de los tejidos, incluido el cerebro,los consumen88. De esta manera, el consumo alterna-tivo tanto de AGL como de cuerpos cetnicos dismi-nuye las necesidades del consumo de glucosa. El va-lor plasmtico aumenta a partir del quinto da,aproximadamente, y se alcanza el mximo tras 3 se-manas de ayuno. A pesar de su consumo perifricoaumentado y del ahorro energtico, tambin se pro-duce una tasa importante de cetonuria que llega almximo entre el quinto y sptimo das91. Para su eli-minacin se requiere amonio, cuya produccin va ligada a la gluconeognesis renal a travs de la glu-tamina80.

4. Glicerol, aminocidos, lactato, piruvato. Sirvencomo sustrato para la formacin de glucosa o cuerposcetnicos, pero no producen energa directamente.


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Cambios en la composicin corporal

1. Reservas de glucgeno. El glucgeno heptico deun adulto de 70 kg suele ser de alrededor de 80 g92 yla tasa de glucogenlisis, en el ayuno, de 110 mg/min,lo que lleva a su deplecin en 12 h. El glucgeno mus-cular est en una cantidad de 300 a 400 g92 y slo seutiliza para producir energa localmente, sin que seproduzca salida de la glucosa a la sangre, y se consu-me progresivamente. La deplecin total del glucgenomuscular con el ejercicio ocurre bastante rpidamente.As, en la maratn el vaciamiento completo se sueleproducir hacia el kilmetro 22 y en un partido de ft-bol, hacia los 90 min93. En el ayuno la deplecin esms lenta y se produce en los primeros das94.

2. Tejido adiposo. El tejido adiposo es la mayor re-serva energtica del organismo, que se estima en unas135.000 kcal, y los cambios metablicos descritosconducen fundamentalmente al consumo preferente degrasa. Como ya se ha comentado, a los 3 das de ayu-no, la liplisis est estimulada al mximo, con produc-cin permanente de glicerol y AGL, lo que conduce auna prdida constante de grasa corporal, estimada enunos 160 g el primer da, y posterior y paulatino incre-mento, que llega ser de unos 220 g el cuadragsimoda de ayuno. Se han observado diferencias entre obe-sos y delgados. Despus de 60 h de ayuno, en obesoscasi toda la energa proviene de la grasa, mientras queen sujetos delgados hay una importante prdida prote-nica95. Tras 43 das de ayuno, la prdida de grasa pue-de llegar a ser del 60%13.

3. Msculos. Las reservas de protenas en un varnde 70 kg se estiman en unos 6 kg, que equivalen aunos 24 kg de msculo, fundamentalmente1. En elayuno, el conjunto de procesos descritos produce pro-telisis, con salida a la sangre de alanina y otros ami-nocidos, que sirven para la gluconeognesis. Durantela primera semana se pierden en la orina de 10 a 14 gde nitrgeno, en forma de urea, equivalente a una pr-dida de 75 g de protenas al da, que corresponden a300 g de msculo. La excrecin va disminuyendo pro-gresivamente, con estabilizacin hacia los 10 das. Enfases avanzadas del ayuno, hacia las 4 semanas, la ex-crecin de nitrgeno disminuye hasta 3-5 g al da, enforma de amonio, correspondientes a unos 25 g deprotenas, es decir, unos 100 g de msculo96. Todo ellocontribuye a una prdida de masa muscular que cuan-titativamente es menos importante que la producidapor prdida de tejido graso. Se han observado diferen-cias entre sujetos delgados y obesos. En estos ltimos,las prdidas de protenas y el porcentaje de energaderivada de las protenas son la mitad que en delga-dos, consumiendo preferentemente grasa95,97. La pr-dida del 50% de las reservas protenicas es incompati-ble con la vida.

4. Agua y electrolitos. La mayor prdida al comenzarel ayuno es de agua, inducida por natriuresis secunda-ria al incremento del glucagn27. Tambin influye en lapoliuria el catabolismo del tejido magro, con libera-

cin de 3 partes de agua por una de protenas, y la ce-tonuria. La excrecin de los cuerpos cetnicos requierela eliminacin simultnea de amonio, fosfato y sulfato,con un mximo hacia el decimoquinto da de ayuno;cuando, posteriormente, la protelisis es menor, dismi-nuye la excrecin de cidos titulables, amonio, sulfatoy fosfato96. La prdida de agua va acompaada de eli-minacin de electrolitos, como sodio, potasio y mag-nesio. Se estima que en un mes de ayuno la prdida deagua corporal puede llegar a ser de alrededor de 11,8 l.Pero, como defensa, se establecen mecanismos deadaptacin, inducidos por incremento de la actividadde la renina plasmtica y de la aldosterona, lo que mo-dera las prdidas de Na y, en consecuencia, de agua.La excrecin urinaria de Na disminuye considerable-mente en 7 das, pasando de 166 65 a 35 8 mEq/l9.Tambin hay retencin de K, aunque menos completaque la del Na, ya que los primeros 10 das la potasuriaes de 41 mEq/da, con prdidas de 480 a 820 mEq du-rante el primer mes; asimismo, disminuye la excrecinde calcio y magnesio96.

5. Peso corporal. La prdida inicial es grande, de al-rededor de 2 o 3 kg/da o incluso ms en algunos ca-sos, a expensas fundamentalmente de agua, aunquetambin se destruye msculo y grasa9. A corto plazo,la prdida en sujetos obesos tras 60 h de ayuno es me-nor que en sujetos delgados (el 2,4 frente al 3,9%)95.Tras una semana, disminuye la prdida de agua y per-siste la de grasa y msculo, con disminucin posteriorde la prdida de masa magra, de manera que, a partirdel dcimo da, en promedio, se pierden de 3 a 5kg/semana98. Durante un mes se pueden perder entre 8y 20 kg. En nuestra experiencia, con un ayuno prolon-gado durante 4 semanas, la prdida media de peso en18 pacientes fue de 18,78 kg, que significaba porcen-tualmente el 17% del peso inicial9.

6. Vitaminas. La mayora de las vitaminas tienen re-servas orgnicas suficientes para que en ayunos dehasta un mes no haya deficiencias. Sin embargo, lasreservas de tiamina (vitamina B1) son escasas y, pues-to que se consume en el metabolismo de los hidratosde carbono y participa en reacciones de descarboxila-cin, descarboxilacin oxidativa y trancetolizacin, enel ciclo de las pentosas, en el paso de piruvato a cidoactico y en el ciclo de Krebs; si en la realimentacinno se administra, la ingesta de hidratos de carbonopuede desencadenar encefalopata de Wernicke y psi-cosis de Korsakoff99.

7. Intestino. El intestino, fisiolgicamente, tiene unalto ndice de recambio y su aporte nutricional es do-ble. Por una parte (45%) capta nutrientes desde su luzy, por otra, desde la va circulatoria, con gran afinidadpor glutamina, aspartato y cuerpos cetnicos. En elayuno, la falta de aporte luminal produce atrofia ydisminucin de los villi y de la migracin celular, y disminucin de la produccin de IgA secretora. De-sempea un papel importante en el ayuno al captarglutamina y transformarla en alanina, para la gluconeo-gnesis heptica80.


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9. Otros. Se han descrito muertes sbitas por arritmiasventriculares en relacin con deplecin proteica y alte-raciones en las concentraciones de cobre, potasio ymagnesio100. Tras 10 das de ayuno se ha observado dis-minucin de los valores de factor VIII y del antgeno dedicho factor, sin otras anomalas en la coagulacin101.

Como conclusin, el metabolismo del ayuno, comose ha puesto en evidencia, no es un proceso esttico nihomogneo, sino que va evolucionando a medida quese prolonga en el tiempo. Los primeros das se ponenen marcha unos mecanismos metablicos adaptativosiniciales que van cambiando si posteriormente aumen-ta su duracin. As, a largo plazo, hay procesos quecesan, como la glucogenlisis; otros se intensifican,como la liplisis y cetognesis; otros sufren oscilacio-nes, como la gluconeognesis heptica, que se incre-menta y posteriormente disminuye, y otros aparecen,como la gluconeognesis renal. Tambin hay variacio-nes en los sustratos energticos consumidos por el ce-rebro (slo glucosa inicialmente y, ms adelante, fun-damentalmente cuerpos cetnicos y poca glucosa) ypor el msculo (glucosa del propio glucgeno inicial-mente y ms tarde glucosa de la circulacin, AGL ycuerpos cetnicos), as como en el reservorio emplea-do para producir la energa, que en fases avanzadas esfundamentalmente la grasa corporal.

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