Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia.

SECCIÓN 15

METABOLISMO Y NUTRICIÓND. Figuerola, L. Masana Marín, J.L. Álvarez-Sala Walther, A. Botey Puig, P. Briones Godino, R. Carmena

Rodríguez, A. Chabás Bergón, R. Enríquez de Salamanca, D. Espinós Pérez, M.a L. Girós Blasco, A. Martínez Vea, J. Montoliu Durán, T. Pàmpols Ros, F. Pérez Jiménez, E. Reynals, A. Ribes Rubio, M. Rodés Monegal,

J. Rubiés Prat, J. Salas Salvadó, A. Torras Rabasa y R. Trallero Casañas

ContinuarRetrocederSalir

Alteraciones del metabolismo hidrosalino
A. Martínez Vea y A. Torras Rabasa
TABLA 15.1. Composición iónica de los principalescompartimientos hídricos corporales

Cationes (mEq/L) Aniones (mEq/L)

Na+ K+ Ca++ Mg++ Cl– CO3H– PO4 Proteínas*

Plasma 142 4,3 2,5 1,1 104 24 2 8Líquido

intersticial 145 4,4 2,4 1,1 117 27 2,3 0Líquido

intracelular* 12 150 4,0 34 4,0 12 40 54

Todos los líquidos corporales, intracelulares o extracelula-res son soluciones diluidas constituidas principalmente porelectrólitos. El mantenimiento de un volumen apropiado deestos líquidos en los diversos compartimientos corporales tie-nen una enorme trascendencia para la vida. Las complejasactividades enzimáticas y electrofisiológicas necesarias paramantener la vida requieren un control estricto de la concen-tración iónica del medio ambiente. Así, el sodio desempeñaun papel fundamental en el mantenimiento de la osmolali-dad y del estado de hidratación de este medio. Otros electró-litos, como el potasio, el calcio y el magnesio, tiene una im-portancia vital en la fisiología neuromuscular y hormonal. Laconcentración de hidrogeniones es crucial para diversas fun-ciones enzimáticas celulares. Finalmente, los riñones desem-peñan un papel fundamental regulando la composición y elvolumen de los líquidos corporales.

Las alteraciones electrolíticas incluyen, por lo tanto, altera-ciones en la osmorregulación y en la distribución de los lí-quidos corporales (metabolismo hidrosalino), en la concen-tración de otros iones, como el potasio y el calcio, y en elequilibrio ácido-básico. El reconocimiento de estas situacio-nes, su análisis fisiopatológico y su abordaje terapéutico se-
rán el objeto del presente capítulo.
Características y composición de los compartimientos corporales

Agua corporalEn el adulto sano, el agua corporal representa aproxima-

damente el 60% de su peso; esta proporción es algo menoren las mujeres, alrededor del 50%, y disminuye al 50 y 45%del peso corporal en varones y mujeres, respectivamente,mayores de 60 años. Los niños en su primer año de vida po-seen mayor contenido de agua (65-75% del peso).

La mayor parte del agua corporal se distribuye en el espa-cio intracelular (40% del peso) y el resto (20%), en el espacioextracelular; en este último, el agua está repartida entre el es-pacio intravascular (4-5%) y el intersticial (15%). En el espa-cio extracelular se define un pequeño espacio denominadotranscelular, que comprende alrededor del 1-2% del agua to-tal corporal; en éste se incluyen pequeños compartimientosseparados por una capa de epitelio. Cuando aumenta de for-ma inusual se le denomina “tercer espacio”, debido a que ellíquido contenido en su interior no se intercambia fácilmen-te con el resto del líquido extracelular.

Composición químicaAunque los solutos de los espacios intracelular y extrace-

lular son similares, sus concentraciones difieren de forma no-table. Así, el espacio intracelular contiene grandes canti-dades de potasio, fosfato, magnesio y proteínas; por elcontrario, los electrólitos más importantes del espacio extra-celular son el sodio, el cloro, el calcio y el bicarbonato. Losprincipales cationes de los espacios extracelular e intracelu-lar son, respectivamente, el sodio y el potasio (tabla 15.1). Ladistribución de iones entre las células y el espacio extracelu-lar depende de su continuo transporte activo y pasivo a tra-vés de las membranas celulares. La bomba Na+K+ATPasa,que mantiene un bajo contenido de sodio y una elevadaconcentración de potasio en las células, es el más importan-te de estos sistemas de transporte. Las membranas que sepa-

ran el espacio vascular del espacio intersticial son permea-bles a muchos electrólitos, a diferencia de las membranasque separan el espacio extracelular del intracelular, que nopermiten el paso pasivo de electrólitos. Por el contrario, lamayoría de las membranas celulares son permeables al agua.La distribución de partículas osmóticas no iónicas como laglucosa depende de su transporte a través de las membranasy de su metabolismo celular. Así, la glucosa sólo se encuen-tra en cantidades significativas en el espacio extracelular, de-bido a que después de su entrada en la mayoría de las célu-las, es metabolizada y convertida en glucógeno y otrosmetabolitos. La urea pasa libremente por la mayoría de lasmembranas celulares, alcanzando concentraciones similaresen todos los espacios corporales. Las proteínas intravascula-res no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una pre-sión oncótica que retiene agua en el espacio intravascular.

Desplazamiento del agua entre los espacios intracelular y extracelular

El desplazamiento del agua entre estos espacios está deter-minado por la diferencia de concentración de solutos osmó-ticamente activos a cada lado de las membranas celulares.La medida del número total de solutos en una solución sedenomina osmolalidad; ésta se relaciona directamente conla concentración molar de todos los solutos y con el númerode partículas en las que se disocian en dicha solución. Losprincipales determinantes de la osmolalidad plasmática sonel sodio con sus aniones acompañantes, la glucosa y la urea.Cuando la osmolalidad de un compartimiento disminuye, elagua se desplaza al compartimiento de mayor osmolalidadcon el objeto de igualar las diferencias de osmolalidad.

La osmolalidad plasmática se determina por técnicas delaboratorio basadas en una propiedad física de las solucio-nes: la temperatura de congelación de una solución se redu-ce en proporción directa al número total de partículas libresen la solución. Los valores normales de la osmolalidad plas-mática medidas por este método oscilan alrededor de 282 ±4 mosm/kg (mmol/kg). La osmolalidad plasmática tambiénpuede calcularse a través de las concentraciones molares delos tres solutos mayores: sodio, glucosa y urea, mediante lafórmula:

Osmolalidad plasmática = 2 × Na (mEq/L) +

glucosa (mg/dL)+

BUN (mg/dL)

18 2,8

y en unidades SI:

*(g/dL) referido a células del músculo esquelético.

1827

TABLA 15.2. Balance diario de agua

Entradas (mL) Pérdidas (mL)

Ingestión de líquidos 1.400 Orina 1.500

Alimentos 850 InsensiblesPiel 500

Agua endógena 350 Pulmón 400

Heces 200

2 × Na (mmol/L) + glucosa (mmol/L) + BUN (mmol/L) == 290 mosm/kg

En ausencia de hiperglucemia o de insuficiencia renal, laosmolalidad del líquido extracelular está relacionada direc-tamente con la concentración plasmática del sodio y susaniones acompañantes y, a efectos prácticos, puede estimar-se como el doble de la concentración plasmática de sodio.

En determinadas circunstancias otros solutos también pue-den contribuir a la osmolalidad plasmática; así ocurre, porejemplo, con sustancias de bajo peso molecular, como elmetanol, el etanol o el etilenglicol, ingeridas accidental o vo-luntariamente o con el manitol administrado con fines tera-péuticos. En estos casos, la determinación del “hiato osmo-lal”, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por ellaboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10mosmol/kg), será de gran utilidad diagnóstica. Un hiato os-molal elevado indica la presencia en el plasma de una sus-tancia osmóticamente activa que no está incluida en el cálcu-lo de la osmolalidad plasmática.

La denominada osmolalidad efectiva es una medida delmovimiento de agua a través de membranas semipermea-bles; está determinada por los solutos que no penetran libre-mente en las células y que son capaces de crear un gradienteosmótico. Estos solutos son el sodio y sus aniones acompa-ñantes y la glucosa. La osmolalidad efectiva se calcula me-diante la siguiente fórmula:

Osmolalidad efectiva = 2 × Na (mEq/L) +

+glucosa (mg/dL)

= 285 mosm/kg18

Un aumento de la osmolalidad efectiva suele traducir laexistencia de un estado de deshidratación, mientras que undescenso generalmente indica la presencia de hiperhidrata-ción.

Regulación del volumen intravascular e intersticialLa transferencia de líquido entre los compartimientos vascu-

lar e intersticial ocurre en los capilares y los linfáticos y estádeterminada por los gradientes de presión hidrostática y depresión oncótica (fuerzas de Starling) entre el espacio intra-vascular y el intersticial. La mayor parte del líquido filtrado através de los capilares retorna a éstos en su porción más dis-tal, donde la presión hidrostática es más baja y la presión on-

METABOLISMO Y NUTRICIÓN

cótica más elevada debido a la salida previa de líquido fuera
del capilar; el resto de líquido vuelve a la circulación a travésde los linfáticos.
Balance hidrosalino y regulación renal

A pesar de las amplias variaciones en la ingesta, el volu-men y la composición de los líquidos corporales se mantie-nen constantes. Cualquier soluto añadido al organismo, yasea a través de la ingesta o por producción endógena, seequilibra mediante la eliminación del organismo, por excre-ción renal o utilización endógena, de una cantidad similar.El balance de agua se ajusta de forma muy precisa por las va-riaciones en la ingesta, controladas por los mecanismos de lased, y por la excreción renal.

De los aproximadamente 2,6 L de agua ingerida al día porun adulto, alrededor del 85% proviene del agua libre ingeri-da y de la contenida en los propios alimentos, mientras queel resto procede del agua endógena generada por la oxida-ción de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Es-tas entradas son contrarrestadas por la eliminación de agua através de la orina y las heces y por las pérdidas insensibles,por la piel y el tracto respiratorio (tabla 15.2).

De los 1.200 mosm de solutos ingeridos diariamente, alre-
dedor del 40% consiste en sodio (150-200 mEq), potasio (50-
1828

100 mEq) o cloro contenidos en los alimentos; otro 25-30% esurea generada por el metabolismo de las proteínas, y el restocorresponde en su mayor parte al sodio, potasio o cloro aña-didos incidentalmente a los alimentos. La mayoría de estosiones se elimina por la orina después de una serie de proce-sos de reabsorción-excreción a lo largo de los túbulos rena-les. Así, en condiciones normales, la eliminación diaria desodio y potasio es equivalente a las cantidades ingeridas, al-rededor de 200 y 100 mEq/día, respectivamente.

La eliminación renal de agua está controlada por la hor-mona antidiurética (ADH) y por la tasa de excreción de so-lutos. Junto con el agua excretada, el riñón debe eliminaralrededor de 600 mosm por día de solutos urinarios, princi-palmente en forma de urea y sales de sodio y potasio. De he-cho, es la capacidad máxima de dilución (50 mosm/L) y deconcentración urinaria (1.200 mmol/L) combinada con lacarga osmótica, lo que determina las variaciones diarias enel volumen urinario, desde 0,5 L (600 mosm: 1.200 mosm/L)hasta 12 L (600 mosm: 50 mosm/L). Así, el mínimo volumende orina necesario para excretar la producción diaria de so-lutos en una orina muy concentrada es de 0,5 L/día.

Regulación del balance hídricoLos factores que mantienen el equilibrio hídrico son la sen-

sación de sed y el manejo del agua por parte del riñón. Estoúltimo depende básicamente del filtrado glomerular (FG), dela reabsorción tubular proximal, de la reabsorción activa de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle y de la reab-sorción del agua en el túbulo colector bajo la influencia de laADH. Esta hormona y la sensación de sed están sujetas a lasmodificaciones de la osmolalidad plasmática. Un aumentode la osmolalidad plasmática, expresión de la pérdida deagua del organismo, estimula la sed y la secreción de ADH através de unos osmorreceptores situados en el hipotálamo.Por el contrario, su disminución induce una inhibición de lasecreción de ADH y de la sensación de sed. La ADH y la sedse estimulan cuando la osmolalidad plasmática supera los280-285 mosm/kg y los 290-295 mosm/kg, respectivamente.

La ADH aumenta la permeabilidad al agua en la parte dis-tal del túbulo distal y en el túbulo colector renal. Debido a lahipertonicidad medulointersticial del riñón, el agua pasaráhacia el intersticio renal y de ahí a los vasa recta renales y ala circulación sistémica. Otros estímulos “no osmóticos” adi-cionales para la secreción de ADH y la sensación de sed sonla hipertensión, la disminución del volumen efectivo circu-lante, algunas hormonas como el sistema renina-angiotensi-na, diversos estímulos neurogénicos, como el dolor, el estrésy la ansiedad, y varios fármacos.

Regulación renal de la natremiaEl riñón regula el volumen extracelular a través de su ca-

pacidad para controlar el sodio a lo largo de las nefronas. Encondiciones normales, cambios en la ingestión de sodio pro-vocan alteraciones en el volumen circulante que se traducenen modificaciones de la excreción urinaria de dicho ion conel objeto de mantener estable el volumen extracelular. La ex-pansión del volumen extracelular disminuye la reabsorciónrenal de sodio, mientras que la depleción de volumen la au-menta.

Total 2.600 2.600

en una disminución de la secreción del factor natriurético

La excreción renal de sodio se inicia con el filtrado de140L/día de agua plasmática que contienen 19.600 mEq de sodio (140L/día × 140 mEq/L). Los túbulos reabsorbencasi todo el sodio filtrado, dejando sólo 100-200 mEq para ser excretados en condiciones normales (< 1% del sodio fil-trado).

La excreción urinaria de sodio está regulada por los cam-bios en el FG y en la reabsorción tubular de dicho ion. Dadala gran cantidad de sodio que se filtra por el glomérulo, pe-queñas variaciones en el FG podrían representar grandescambios en la eliminación urinaria de este ion si la reabsor-ción tubular permaneciera constante. Sin embargo, este noes el caso, porque en condiciones normales el FG permane-ce relativamente constante por el proceso de autorregula-ción renal y porque, en ausencia de cambios en el volumenextracelular, existe una estrecha relación entre el FG y la re-absorción tubular de sodio. Este último fenómeno, denomi-nado balance glomerulotubular, se refleja en cambios parale-los en la reabsorción de sodio y en el FG.

Varios son los factores que intervienen en el mantenimien-to del balance glomerulotubular y regulan la reabsorción desodio:

1. Las fuerzas de Starling peritubulares (presión oncótica ehidrostática).

2. El sistema nervioso adrenérgico. La perfusión intrarrenalde catecolaminas provoca vasoconstricción y disminución de la excreción de sodio.

3. La aldosterona que estimula la reabsorción de sodio enla parte cortical del túbulo colector, intercambiándolo porhidrogeniones y potasio.

4. La angiotensina II, que estimula la secreción suprarrenalde aldosterona, provoca vasoconstricción intrarrenal y esti-mula directamente la reabsorción tubular proximal de sodio.

5. Las prostaglandinas renales, que disminuyen la reabsor-ción de sodio y se oponen a varios mecanismos vasoconstric-tores intrarrenales.

6. Hormonas natriuréticas. Se ha comprobado que la ex-pansión aguda de volumen y el aumento de la ingestión desal provocan distensión auricular e inducen la formación ysecreción de péptidos con acción natriurética y vasodilata-dora. Uno de estos péptidos es el factor natriurético auricu-

Fig. 15.1. Respuesta cardiovascular yrenal a la reducción de volumen.

↑ ADH ↑ Reni Angi Aldo

↑ Sed Ingesta de agua

Excreciónurinariade agua

Respuestarenal

lar, que actúa de una manera antagónica al sistema renina-angiotensina y cuyo papel tendría gran importancia en elmantenimiento de la presión arterial y de la natriuresis en di-versas circunstancias. Este factor favorece la relajación de lasarterias renales, aumenta el FG, inhibe el transporte de sodioen el túbulo colector y reduce, además, las concentraciones

ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO

de renina, aldosterona y ADH.

Alteraciones del metabolismo hidrosalino

Alteraciones de volumenLas alteraciones de volumen en los compartimientos cor-

porales pueden producirse tanto por defecto (reducción devolumen) como por exceso (hiperhidratación). Estas altera-ciones hacen referencia exclusiva a cambios en el volumendel medio extracelular.

Reducción de volumen extracelular. Deshidratación

El término deshidratación se refiere a la pérdida aislada deagua y a la consiguiente hipernatremia secundaria. En estoscasos los pacientes presentan signos y síntomas de hiperna-tremia con signos mínimos o ausentes de hipovolemia, yaque la reducción del volumen intravascular es mínima. Ellose debe a que la pérdida de agua es compartida por los espa-cios intracelular y extracelular; la mayor parte proviene delespacio intracelular (dos terceras partes), mientras que me-nos de una décima parte del agua perdida procede del com-partimiento vascular.

Por el contrario, la reducción de volumen, sinónimo dedisminución de volumen intravascular, ocurre cuando existeuna pérdida de sangre o de sodio y agua del espacio extrace-lular. Debido a que el volumen del espacio extracelular de-pende básicamente del contenido total de sodio, para queun paciente desarrolle hipovolemia, es casi una condiciónsine qua non que exista un déficit o reducción de sodio. La respuesta hemodinámica a la reducción de volumen (fig. 15.1) consiste en un estímulo de la actividad simpática,del sistema renina-angiotensina y de la secreción de ADH, y

1829

Volumen efectivocirculante

Barorreceptoresde baja y alta presión

na otensina IIsterona

↑ Sistema nervioso simpático

↓ Factor natriurético auricular

↓ Filtrado glomerular

↑ Reabsorción de sodio

Excreciónurinariade sodio

Vasoconstricción

Taquicardia

Respuestacardiovascular


TABLA 15.3. Causas de reducción de volumen

Pérdidas de sangreHemorragia de cualquier origen

Pérdidas extrarrenalesGastrointestinales: vómitos, aspiración nasogástrica, diarreas,

fístulas y drenajes biliares, pancreáticos, de intestino delgadoCutáneas: quemaduras, dermatitis gravesSecuestro en un “tercer espacio”: peritonitis, pancreatitis,

obstrucción intestinal, aplastamiento muscularPérdidas renales

DiuréticosDiabetes insípidaDiuresis osmóticaDéficit de aldosterona: insuficiencia suprarrenal,

hipoaldosteronismoNefropatías perdedoras de sal

auricular. Esta respuesta está mediada por el estímulo queejerce la hipovolemia sobre los barorreceptores vasculares.Como consecuencia de estos cambios hormonales, aumen-tan la sensación de sed, la reabsorción tubular de sodio yagua, y la frecuencia cardíaca, disminuye el filtrado glomeru-lar y se produce una vasoconstricción arterial que intentamantener la presión arterial.

Etiología. La reducción de volumen se debe a pérdidas desangre de cualquier origen o a pérdidas extrarrenales o rena-les de sodio y agua (tabla 15.3); las pérdidas digestivas son la causa más frecuente de hipovolemia. La disminución devolumen también puede producirse por pérdidas de líquidointersticial e intravascular a un “tercer espacio”. Las pérdi-das cutáneas raras veces provocan reducción de volumen,ya que el contenido de sodio en el sudor es bajo y el volu-men de agua que se pierde diariamente por la piel sólo es de500 mL. No obstante, pacientes con quemaduras o enferme-dades dermatológicas extensas pueden desarrollar signos dehipovolemia.

Cuadro clínico. Los síntomas inducidos por la reducción devolumen se deben a la disminución de la perfusión tisular ya la respuesta hemodinámica consiguiente. Inicialmente, lospacientes presentan debilidad, fatiga, sed y, en función de lagravedad de la hipovolemia, cefaleas, náuseas, calambres,hipotensión y mareos posturales. Si la hipovolemia es ligerao moderada, con pérdidas de hasta el 10% del volumen san-guíneo, que equivalen a una donación de 500 mL de sangre,la sintomatología suele ser escasa. Por el contrario, si la hipo-volemia es intensa, con pérdidas superiores al 15-25% del vo-lumen sanguíneo, es característica la aparición de shock hi-povolémico con hipotensión, taquicardia, vasoconstricciónperiférica con extremidades frías y cianóticas, estupor ycoma. Los signos físicos que sugieren la existencia de una re-ducción de volumen son la sequedad de piel y mucosas, lataquicardia en reposo, la hipotensión postural (descenso demás de 5-10 mmHg de la presión arterial en sedestación o bi-pedestación), la disminución de la presión venosa central,que se traduce en un aplanamiento o falta de visualizaciónde las venas yugulares en decúbito supino o en un regis-tro de presión venosa central baja (menos de 3 cmH2O), laoliguria y la hipotensión arterial. Los signos más fidedignosen la evaluación de la hipovolemia son la taquicardia y lahipotensión postural. La sequedad de piel y mucosas es unindicador valioso para evaluar el grado de hidratación de losniños, pero tiene poca sensibilidad en los adultos. Ello sedebe a la pérdida normal de la elasticidad de la piel de losancianos, a la mayor elasticidad de la piel de los pacientesmás jóvenes y a la sequedad de la mucosa oral debida a larespiración bucal y a otros factores independientes del ba-lance hídrico. Por último, la pérdida de peso es un índicecuantitativo muy preciso del déficit del volumen extracelularque presentan los pacientes.

Estudios complementarios. La respuesta renal a la reduc-

1830

ción de volumen se manifiesta por retención de agua y sodioy azoemia prerrenal. La orina está relativamente concentrada(osmolalidad urinaria superior a 450 mosmol/kg) y, con ex-cepción de las pérdidas renales de sodio, la concentraciónurinaria de sodio es baja (menor de 10-15 mEq/L). La reab-sorción tubular proximal de urea está aumentada, por lo que la relación BUN/creatinina plasmática es superior a 20:1 (nor-mal, 10-20:1). La creatinina plasmática aumentará sólo si lahipovolemia es suficientemente grave para disminuir el FG.

En muchas situaciones de reducción de volumen, comoocurre en las pérdidas a un “tercer espacio” o en las pérdidaspor drenajes biliares, el líquido que se pierde es isosmóticocon el plasma, con lo que la concentración plasmática de so-dio no se modifica sustancialmente. Sin embargo, la reduc-ción de volumen estimula la sed y la secreción de ADH, porlo que pueden aumentar la ingesta de líquidos y la reabsor-ción renal de agua, favoreciendo la retención de agua y laaparición de hiponatremia. Si la pérdida de agua es superiora la de sodio, el paciente presentará hipernatremia. Por últi-mo, dado que la albúmina y los hematíes están confinadosen el espacio vascular, una reducción del volumen plasmáti-co tenderá a elevar las cifras de hematócrito y albúmina plas-mática por un fenómeno de hemoconcentración. Los efectosde la reducción de volumen sobre el equilibrio ácido-básicoson variables y dependen del origen de la hipovolemia.

Diagnóstico. Los pasos diagnósticos que deben seguirseante una reducción de volumen se resumen en la figura 15.2.En primer lugar debe excluirse la existencia de pérdidas desangre por la historia clínica, la exploración física y la pre-sencia de un hematócrito inferior al 40%. No obstante, debi-do al fenómeno de hemoconcentración, el descenso del he-matócrito en las hemorragias agudas sólo es valorable alcabo de unas horas. Si no existen pérdidas sanguíneas, acontinuación se determinará el sodio urinario, que permitirádistinguir si el origen de las pérdidas de sodio y agua es renal(sodio superior a 20 mEq/L) o extrarrenal (sodio inferior a10-20 mEq/L). En la evaluación del sodio urinario deben te-nerse en cuenta situaciones clínicas que pueden conducir auna interpretación errónea del origen de la hipovolemia: a) la coexistencia de insuficiencia renal crónica que provocaque el sodio urinario sea superior a 20 mmol/L, a pesar de que las pérdidas sean de origen extrarrenal; b) el uso dediuréticos, puesto que en las pérdidas renales inducidas por estos fármacos, el sodio urinario puede ser inferior a 10 mEq/L si se han retirado los diuréticos varios días antes dela determinación analítica, y c) en pacientes con vómitos re-cientes y alcalosis metabólica, el exceso de bicarbonato ge-nerado se excreta por vía renal en forma de bicarbona-to sódico, con lo que el sodio urinario puede estar aumenta-do (más de 20 mEq/L); en estos casos es útil la determinacióndel cloro urinario, que será bajo (inferior a 10-20 mEq/L).

Por último, es de gran ayuda determinar el equilibrio áci-do-básico: la presencia de acidosis metabólica sugerirá queel origen de la hipovolemia está relacionado con pérdidas in-testinales (diarreas), cetoacidosis diabética, nefropatías per-dedoras de sal o estados de hipoaldosteronismo. Por el con-trario, una alcalosis metabólica orientará hacia pérdidasdigestivas altas (vómitos o aspiración nasogástrica) o al usode diuréticos.

Tratamiento. El objetivo del tratamiento es restaurar la nor-movolemia y corregir los trastornos hidroelectrolíticos y delequilibrio ácido-básico asociados. Esto puede hacerse me-diante la reposición de líquidos, en ocasiones por vía oral enlos casos de reducciones ligeras o moderadas, o, con mayorfrecuencia, por vía intravenosa.

Para la corrección de la hipovolemia se dispone de solu-ciones glucosadas hipotónicas al 5 o al 10% que no contie-nen sodio, aunque sí glucosa para proporcionar la osmolali-dad suficiente que evite la hemólisis de los hematíes,soluciones salinas isotónicas, hipotónicas (suero glucosali-
no) o hipertónicas de ClNa y soluciones poliónicas con una

En la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática


Reducción de volumen

Hematócrito> 40 %

Hematócrito< 40 %

Pérdida de sangre

Sodio urinario> 20 mEq/L

Sodio urinario< 10-20 mEq/L

PÉRDIDASRENALES

PÉRDIDASEXTRARRENALES

Acidosismetabólica

Alcalosismetabólica

Acidosismetabólica

Alcalosismetabólica

CetoacidosisdiabéticaHipoaldosteronismoNefropatíasperdedoras de sal

Diuréticos DiarreasFístulasintestinales

VómitosAspiraciónnasogástrica

Fig. 15.2. Algoritmo diagnóstico ante

TABLA 15.4. Situaciones con expansión del volumen extracelular

Con edemasCon disminución del volumen efectivo circulante

Insuficiencia cardíaca congestivaCirrosis hepáticaSíndrome nefrótico

Con aumento del volumen efectivo circulanteGlomerulonefritis agudaInsuficiencia renal

Edemas por fármacosEdema cíclico idiopáticoEdemas localizados

Obstrucción venosa: trombosis, compresión tumoralObstrucción linfática: compresión tumoralAumento de la permeabilidad capilar: inflamación,

traumatismos, quemaduras

Sin edemas y con aumento del volumen efectivo circulanteExceso primario de hormonas: hiperaldosteronismo primario,

síndrome de Cushing, secreción inadecuada de ADH

composición similar a la del líquido extracelular. Las solucio-nes que contienen sodio como principal soluto expandenpreferentemente el espacio extracelular, mientras que las so-luciones glucosadas expanden en mayor proporción el espa-cio intracelular y tienen un mínimo efecto sobre el espaciointravascular. Por último, existen diversos derivados sanguí-neos y soluciones de coloides, como la albúmina, el dextra-no, los polímeros de gelatina o el plasma, que permanecenen el espacio intravascular y expanden selectivamente el vo-lumen plasmático.

El tipo de soluciones que se debe perfundir depende bási-camente del origen del líquido perdido y de las concentra-ciones plasmáticas de sodio, potasio y bicarbonato del pa-ciente. Por regla general, los déficit del volumen extracelularse reemplazan con sueros salinos isotónicos (ClNa al 0,9%,equivalentes a una concentración de sodio de 154 mEq/L), ylas reducciones de volumen acompañadas de hipernatremia,con soluciones hipotónicas (sueros glucosado o glucosali-no), una vez que el volumen extracelular ha sido expandidocon soluciones isotónicas. Para prevenir la hipovolemia enlos individuos incapaces de ingerir líquidos, como sucede en los pacientes intervenidos quirúrgicamente, se adminis-tran sueros salinos hipotónicos; las pérdidas de sangre se co-rrigen con sangre o sus derivados, reservándose las solucio-nes que contienen albúmina para estados de hipovolemiaasociados a pérdidas proteicas.

Es difícil calcular el déficit de volumen que presentan lospacientes hipovolémicos; habitualmente se desconoce elpeso del paciente y las fórmulas que se utilizan para evaluarel déficit de sodio y agua (véase más adelante) no tienen encuenta el déficit de líquido isosmótico que también puedehaberse producido. Por todo ello, se aconseja evaluar diaria-mente, mediante el examen clínico y los datos de laborato-rio, el tratamiento de los pacientes hipovolémicos, para ase-gurar que éste es adecuado. La mitad del déficit de sodio yagua debe reponerse en las primeras 24 h. Un régimen reco-mendado en los pacientes hipovolémicos que no estén en si-tuaciones agudas puede consistir en la reposición de líqui-dos a una velocidad de 50-100 mL/h en exceso a la suma delvolumen urinario horario, las pérdidas obligadas insensibles(aproximadamente 30-40 mL/h) y cualquier otra pérdida quepresente el paciente. En situaciones de shock hipovolémico,el objetivo del tratamiento es normalizar las alteraciones he-modinámicas y mejorar la perfusión tisular. En las primeras

una reducción de volumen.

horas puede ser necesaria una fluidoterapia intensa (1-2 L)

hasta normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca yla presión venosa central y comprobar una mejoría en la ex-creción urinaria de agua y sodio y en el nivel de concienciadel paciente.

Aumentos del volumen extracelular. Hiperhidratación

Expansión del volumen extracelular con edemas gene-ralizados. Los edemas generalizados consisten en una acu-mulación excesiva de agua en el espacio intersticial, asocia-da invariablemente a una retención renal de sodio. Esteaumento del volumen del espacio intersticial está provocadopor alteraciones de las fuerzas de Starling que regulan el mo-vimiento de líquido entre los compartimientos vascular e in-tersticial. Un aumento de la presión hidrostática o una dismi-nución de la presión oncótica del capilar favorecen laaparición de edemas generalizados.

En cuanto a su etiopatogenia (tabla 15.4), los estados ede-matosos generalizados se clasifican según el estado del volu-men efectivo circulante, que es la parte del líquido extracelu-lar que se encuentra en el espacio vascular y que esperfundido eficazmente a los tejidos.

Edemas con disminución del volumen efectivo circulante.

1831


Insuficienciacardíaca congestiva

Cirrosis Síndromenefrótico

Enfermedad renalprimaria

↓ Gasto cardíaco↑ Presión hidrostática capilar

Ascitis↓ AlbúminaShunt arteriovenoso

↓ Albúmina ↓ Filtrado glomerular↑ Transporte de sodio (primario)

VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE

Actividad del sistemanervioso simpáticoRenina-angiotensina IIaldosterona

Reabsorción renal de sodio

EDEMAS

Reabsorción renalde sodio

VOLUMEN EFECTIVOCIRCULANTE

EDEMASHipertensión arterial

Fig. 15.3. Mecanismos fisiopatológicos

con ascitis y el síndrome nefrótico existe una disminucióndel volumen efectivo circulante que estimula, a través de me-canismos sensores (sistema de barorreceptores vasculares),la reabsorción renal de sodio y agua, y la aparición de ede-mas (fig. 15.3). Esta respuesta renal a la disminución del vo-lumen efectivo circulante está mediada por la activación delos sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldoste-rona y la ADH. La reducción que se aprecia en el flujo san-guíneo renal ocasiona un aumento de la fracción de filtra-ción (relación entre el FG y el flujo sanguíneo renal), con loque aumenta la presión oncótica y disminuye la presión hi-drostática peritubular, condicionando una mayor reabsor-ción proximal de agua y sal. La hipoperfusión renal y la rela-tiva baja concentración de sodio que llega al túbulo distalestimula a la mácula densa, que producirá renina y de formasecundaria aldosterona, favoreciéndose así la retención deagua y sodio por el túbulo distal.

En los edemas de origen cardíaco, la disminución de lafunción miocárdica provoca una reducción del gasto cardía-co con un descenso del volumen efectivo circulante y unasmayores presiones de llenado cardíaco. Estas últimas sontransmitidas a la circulación capilar, provocando una eleva-ción de la presión hidrostática capilar y la consiguiente trasu-dación de agua al espacio intersticial. La reducción que seaprecia en el volumen efectivo circulante facilita de formasecundaria la reexpansión del volumen plasmático, aumen-tando la trasudación de agua al espacio intersticial y la per-sistencia de los edemas.

En el síndrome nefrótico, la alteración primaria consisteen una disminución de la presión oncótica plasmática pro-ducida por la hipoproteinemia secundaria a las pérdidas deproteínas por la orina. La formación de edemas ocurre cuan-do la albúmina plasmática desciende por debajo de 2 g/L.Los edemas que aparecen en los estados de malnutrición oen las enteropatías malabsortivas tienen un mecanismo pato-génico similar. En algunos pacientes con síndrome nefróticose ha comprobado un aumento intrínseco de la reabsorcióntubular de sodio, que también podría contribuir a la forma-ción de edemas.

En los pacientes con cirrosis hepática, aun cuando el volu-men sanguíneo total se halla aumentado por la dilatación ve-nular y las pequeñas fístulas arteriovenosas características de
esta enfermedad, el volumen efectivo circulante se encuen-
1832

tra disminuido. Ello se debe a: a) anomalías de las fuerzas deStarling en la circulación hepatosplácnica que provocan tra-sudación de solutos y líquidos a la cavidad abdominal y laaparición de ascitis; b) la hipoalbuminemia que acompaña ala cirrosis hepática debido a un impedimento en la síntesisde albúmina, y c) fístulas arteriovenosas desarrolladas en lamicrocirculación que determinan que el volumen plasmáti-co existente sea relativamente inadecuado para el aumentode la capacitancia vascular. Por último, la retención de sodiopuede deberse a un aumento intrínseco de la reabsorción tu-bular de sodio, que también se ha descrito en los pacientescirróticos.

Edemas con aumento del volumen efectivo circulante. Exis-ten situaciones en las que la causa inicial de la formación deedemas generalizados se encuentra en el propio riñón; ésteretiene de manera primaria, y no como consecuencia de unvolumen efectivo circulante disminuido, una cantidad exce-siva de agua y sal (fig. 15.3). Esto puede observarse en enfer-medades renales primarias que se acompañan con un FGrelativamente conservado, como sucede en la glomerulone-fritis aguda o en la insuficiencia renal avanzada como conse-cuencia del balance hidrosalino positivo característico deesta enfermedad. En todos los estados, los edemas suelen es-tar asociados a hipertensión arterial.

Otras causas de edemas. 1. Edemas por fármacos. Diversosfármacos con acción vasodilatadora periférica, utilizados enel tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir laaparición de edemas. En unos casos son fármacos con ac-ción vasodilatadora directa, como la hidralazina, el minoxi-dilo y el diazóxido, que favorecen la retención renal de aguay sodio como consecuencia del estímulo que provocan so-bre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otros son va-sodilatadores con acción inhibidora de los canales celularesdel calcio; los antagonistas del calcio, como el nifedipino,producen edemas en partes declives, que no se deben a re-tención generalizada de líquido sino a trasudación vascularlocal; en este caso, el efecto beneficioso de los diuréticos noes constante. Otros fármacos que también pueden causaredemas son los antiinflamatorios no esteroides, preparadosque contienen estrógenos y preparados de glucocorticoidesdel tipo de la fludrocortisona.

2. Edema cíclico idiopático. Es un trastorno que se presen-ta preferentemente en mujeres, a menudo con problemas

de los estados hipervolémicos.

psicosociales, y que se caracteriza por episodios intermiten-tes, sobre todo diurnos, de edemas en las extremidades infe-riores y amplias variaciones en el peso. El mecanismo fisio-patológico consiste en la retención de sodio, si bien lalocalización del trastorno tubular en la reabsorción de sodioes desconocida. Se ha sugerido la existencia de algunas ano-malías en la permeabilidad capilar como posible mecanismopara la acumulación de sodio, ya que la retención de líquidoes mayor en ortostatismo. Esta anomalía en la permeabilidadvascular podría ser idiopática; en ocasiones está asociada auna historia familiar de diabetes o se relaciona con trastor-nos endocrinos hipotalámicos, quizá mediados por la prolac-tina o por la dopamina. Otro factor que también podría con-tribuir a la retención renal de sodio es una respuestaexagerada de la insulina a la ingestión de hidratos de carbo-no. El uso de diuréticos, especialmente tiazidas, frecuente enestos pacientes, puede agravar y en algunos casos originar laaparición de este cuadro. La ingesta de diuréticos provoca la mejoría o la desaparición de los edemas, pero activa deforma secundaria el sistema renina-aldosterona y favorece lareducción de potasio. La persistencia de estas alteraciones alcesar la toma de diuréticos induciría una retención de sodiopor efecto “rebote”, una recurrencia de los edemas y la reins-tauración del tratamiento diurético por parte del paciente. Eltratamiento del edema cíclico idiopático consiste en la re-ducción de la ingestión de sal, el reposo en posición horizon-tal varias horas al día y el uso de medias elásticas. Los diuréti-cos están contraindicados. En ocasiones, algunos fármacoscomo los inhibidores de la enzima de conversión de la an-giotensina (IECA), la progesterona, el agonista de los recep-tores dopaminérgicos bromocriptina y la dextroanfetaminason útiles.

3. Edemas localizados. Se deben a alteraciones de las fuer-zas de Starling restringidas a un órgano o territorio vasculardeterminado. Se producen por aumento de la presión hidros-tática capilar inducida por dilatación arteriolar o, con mayorfrecuencia, por obstrucción venosa (trombosis venosa) o lin-fática (procesos neoplásicos). También pueden estar cau-sados por un aumento de la permeabilidad capilar comoocurre en diversos procesos inflamatorios, traumatismos oquemaduras.

Expansión del volumen extracelular sin edemas. Existensituaciones con expansión tanto del volumen extracelularcomo del volumen efectivo circulante que cursan de formacaracterística sin edemas. Esto sucede en las produccionesprimarias excesivas de mineralcorticoides (hiperaldostero-nismo primario, síndrome de Cushing) o de ADH [síndromede secreción inapropiada de ADH (SIADH)]. Los hipermine-ralcorticismos se acompañan de hipertensión arterial, ten-dencia a una moderada hipernatremia e hipopotasemia; laausencia de edemas se justifica por el denominado fenóme-no de “escape renal de sodio”, mediante el cual, a partir deun momento, el riñón, ante la presencia de hipervolemia,deja de retener más sodio a pesar de persistir el exceso demineralcorticoides. En el SIADH no hay hipertensión arterialy es característica la hiponatremia junto a la ausencia deedemas y de signos de reducción de volumen.

Cuadro clínico de las expansiones de volumen. Los sín-tomas comunes a los trastornos hipervolémicos se relacio-nan con la aparición de edemas y la sobrecarga circulatoria,esta última en los casos asociados al aumento del volumenplasmático. Las fuerzas de Starling determinan la distribu-ción del exceso de sodio y agua en el espacio intersticial. Enlos estados de hipoproteinemia y en la insuficiencia renal, ladistribución de los edemas tiende a ser más difusa, en formade anasarca, mientras que en la insuficiencia cardíaca el lí-quido intersticial se acumula en áreas declives donde la pre-sión hidrostática capilar es más elevada; estas áreas están si-tuadas preferentemente en las extremidades inferiores en
pacientes en ortostatismo o en la región sacra en pacientesencamados. Son característicos de los estados edematosos
generalizados el incremento del peso corporal, la oliguria yla nicturia. En los casos en que existe sobrecarga circulato-ria, ésta se manifiesta en forma de hipertensión arterial, poraumento de la precarga cardíaca, y de edema pulmonar de-bido al aumento de las presiones de llenado cardíaco. Lapersistencia de los edemas periféricos favorece la aparición de celulitis, trombosis venosas, dolor y, a veces, limitación de la actividad funcional. En los casos de ascitis no son infre-cuentes los trastornos de la absorción intestinal, una mayorincidencia de reflujo esofágico y hernias abdominales, dis-nea por dificultad en la movilización diafragmática y, a ve-ces, peritonitis bacterianas espontáneas.

Por último, en los estados edematosos generalizados pue-den observarse diversos trastornos biológicos, como hipona-tremia dilucional acompañada de un sodio urinario dismi-nuido (inferior a 20 mEq/L), azoemia prerrenal con aumentode la relación BUN/creatinina plasmática (mayor de 20:1)como respuesta a la disminución del volumen efectivo circu-lante, e hipopotasemia por hiperaldosteronismo secundario.

Diagnóstico de las expansiones de volumen. La diferen-ciación del origen de los edemas se basa en su carácter loca-lizado o generalizado y en las manifestaciones clínicas y da-tos de laboratorio de las causas que los originan. Remitimosal lector a los capítulos correspondientes a las causas de losedemas (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, etc.)para completar el diagnóstico de estas entidades.

Tratamiento de las expansiones de volumen. En todoslos casos de formación de edemas, el tratamiento debe diri-girse a la enfermedad de base subyacente. Sin embargo, esnecesario aplicar una serie de medidas terapéuticas comu-nes a todos los estados edematosos.

Los principios fundamentales en el tratamiento de los ede-mas generalizados residen en:

1. Reposo en cama con elevación de las extremidades y lautilización de medias elásticas, para ayudar a movilizar losedemas y a minimizar la estasis venosa. El reposo en camaaumenta el retorno venoso y puede favorecer el estímulo demecanismos natriuréticos, como el factor natriurético auricu-lar, e inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-al-dosterona favoreciendo una mayor excreción de sodio.

2. La restricción salina estricta es necesaria para crear unbalance negativo de sodio (ingestión inferior a 25 mEq/día);estas dietas son inaceptables por la mayoría de los pacientes,por lo que la restricción de sal tiene más importancia para li-mitar el desarrollo posterior de edemas que para inducir suresolución. En la práctica, se aconseja inducir a la mitad laingestión de sodio (50-100 mEq/día); esto puede conseguirsesimplemente evitando las comidas con alto contenido de saly no añadiendo sal a los alimentos durante las comidas.

3. Los diuréticos inducen natriuresis y diuresis con dismi-nución del volumen intravascular y de la presión hidrostáticacapilar, lo que favorece el movimiento del líquido intersticialhacia el compartimiento vascular. Los diuréticos que se utili-zan comúnmente en el tratamiento de los edemas son losdiuréticos tiazídicos, los retenedores de potasio y los de asade Henle, siendo estos últimos los más potentes. En los ede-mas resistentes al tratamiento diurético puede ser útil asociardos diuréticos de diferente clase, como la furosemida y lametolazona. En la tabla 15.5 se resumen los sitios de acción ylas características de los diuréticos de uso más frecuente.

En ocasiones estas medidas generales no son efectivaspara el tratamiento de los edemas y es necesario utilizarotros alternativos más específicos: a) la extracción de líquidomediante pleurocentesis o paracentesis, en casos de insufi-ciencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; b) la expan-sión del volumen plasmático mediante la perfusión de plas-ma o de soluciones hiperoncóticas de albúmina y lareperfusión del líquido ascítico o implantación de un shuntperitoneovenoso en pacientes cirróticos; c) el tratamientofarmacológico con vasodilatadores e IECA en la insuficiencia


cardíaca y, por último, d) la hemofiltración arteriovenosa

1833


TABLA 15.5. Características de los diuréticos de uso más frecuente

Tipo de diuréticoLugar y mecanismo

PotenciaDosis Inicio de acción Efecto máximo Duración de acción Efectos indeseables

de acción (mg/día) (h) (h) (h) renales

Tiazidas Túbulo distalClorotiazida (↓ reabsorción ClNa) ++ 500-1.000 1-2 4 6-12 Hipopotasemia,Hidroclorotiazida ++ 50-100 1-2 4 12-18 hiponatremia,Clortalidona ++ 50-100 1-2 6 24 hiperuricemia,Metolazona ++ 2,5-10 1-2 2-4 24-48 alcalosis

Inhibidores Túbulo proximalmetabólica

de la anhidrasa (inhiben la anhidrasacarbónica carbónica) Acidosis tubularAcetazolamida + 250-500 1 2-4 6-8 proximal tipo II,

hipopotasemia,nefrolitiasis

Ahorradores Túbulo distal y porciónde potasio cortical de túbulo

colectorEspironolactona Antagoniza la aldosterona + 100-400 Días 1-2 días 2-3 días Acidosis tubularTriamtereno Inhiben el intercambio + 100-300 2 6-8 12-16 distal tipo IV,Amilorida Na+ H+ + 5-10 2 6-10 24 hiperpotasemia

De asa Porción gruesa del asa Hiponatremia,ascendente de Henle hipopotasemia,

Furosemida Inhiben el cotransporte ++++ 40-160 1 1-2 6 hipocalcemia,Na+K+Cl- (i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 2) alcalosis

Ácido etacrínico ++++ 50-200 30 min 2 6-8 metabólica,(i.v. 15 min) (i.v. 45 min) (i.v. 3) hiperuricemia

Bumetanida ++++ 2-8 30 min 1-2 4-5(i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 4)

continua en casos de edemas refractarios al tratamiento, en

1834

*A. Torras Rabasa.

Hiponatremia verdadera o síndrome hiposmolalEn general, las situaciones de hiponatremia (una vez des-

cartadas las seudohiponatremias) son la consecuencia deuna incapacidad para diluir suficientemente la orina y seacompañan siempre de hiposmolalidad plasmática. Esta in-capacidad puede deberse a: a) secreción continua de ADH apesar de la hiposmolalidad plasmática que debería frenarla(p. ej., en el SIADH o en la secreción fisiológica de ADH in-ducida por hipovolemia), o b) factores intrarrenales, comoun descenso del FG junto a un aumento de la reabsorciónproximal de sodio que impide la llegada de suficiente vo-lumen urinario a las partes distales o dilutoras de la nefrona(p. ej., en la insuficiencia renal grave). Existe un cuadro clíni-co en vías de caracterización en el que se asocia una ingestaexcesiva o compulsiva de agua a hiponatremia. Esta situa-ción se presenta con mayor frecuencia en pacientes psiquiá-tricos (polidipsia psicógena). Junto a un mecanismo alteradode la sed, se ha reconocido en algunos pacientes una SIADH.Otros factores, como los fármacos empleados en el trata-miento psiquiátrico, la nicotina en los fumadores y las tiazi-das administradas a los pacientes hipertensos, pueden cola-borar en este trastorno combinado. Con el fin de permitiruna aproximación más fácil y didáctica a estas situaciones,las hiponatremias se valoran de acuerdo con el volumenbajo, normal o alto del espacio extracelular (fig. 15.4).

Hiponatremia con volumen extracelular disminuido

Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua ysal, el efecto estimulante hipovolémico sobre la ADH predo-mina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatre-mia. Un factor adicional que impide la dilución de la orinareside en la disminución del volumen urinario que llega a laspartes distales (o dilutoras) de la nefrona, como consecuen-cia del aumento de la reabsorción proximal que es inducidapor la hipovolemia. La ingestión simultánea de agua acentúala hiponatremia.

La disminución del volumen extracelular se manifiesta clí-nicamente por pérdida de peso, hipotensión, taquicardia ysequedad de piel y mucosas. La hemoconcentración puedeser un dato complementario de interés. Cuando la causa dela pérdida de volumen extracelular es extrarrenal (p. ej., gas-

pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Alteraciones de la osmolalidad*

Hiponatremia

La hiponatremia, definida como una concentración plasmá-tica de sodio inferior a 130 mEq/L, es una situación relativa-mente frecuente en la práctica de la clínica hospitalaria, quepresenta una incidencia y una prevalencia diaria de alrededorde 1 y 2,5%, respectivamente. Excepto en los casos de seudohi-ponatremia, se considera sinónimo de síndrome hiposmolal.

Antes de iniciar el estudio de las verdaderas hiponatre-mias, conviene recordar la posible existencia de falsas hipo-natremias o seudohiponatremias. Esta particular situaciónpuede presentarse en pacientes con intensa hiperlipemia (p.ej., hiperlipemias familiares, síndrome nefrótico, pancreatitis,etc.) o importantes hiperproteinemias (p. ej., mieloma, ma-croglobulinemia, etc.). Estas sustancias, de elevado peso mo-lecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volu-men determinado de plasma; es decir, mientras que lanatremia por volumen de plasma es baja, ésta, por volumende agua plasmática, es normal. Estas falsas hiponatremias notienen significado clínico, los pacientes están asintomáticos,y se distinguen porque la osmolalidad plasmática es normal.

Un segundo tipo de seudohiponatremias se presenta en si-tuaciones en las que hay un exceso de sustancias osmótica-mente activas en el espacio extracelular que no penetran fá-cilmente en las células, como la glucosa, el manitol o laglicina; ello provoca el paso de agua del espacio intracelularal extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. Secalcula que, en situaciones de hiperglucemia, por cada 100mg/dL de ascenso de la glucemia, la natremia desciende 1,6mEq/L. En estos casos, la osmolalidad plasmática estará ele-vada por la propia glucosa. No se debe intentar corregir la hi-ponatremia de las seudohiponatremias.


Hiponatrema (< 135 mEq/L)

Mecanismo Déficit mixto↓ ↓ Na + ↓ H2O

Exceso de agua↑ H2O

Exceso de agua y sodio↑ Na + ↑ ↑ H2O

↓ VEC(hipovolemia)

↑ VEC(sin edema)

↑ ↑ VEC(edemas)

Causas

Pérdidas renales

DiuréticosEnfermedad de AddisonNefritis perdedora de salBicarbonaturiaDiuresis osmótica

Pérdidas extrarrenales

VómitosDiarreaTercer espacioQuemaduras

EstrésHipotiroidismoDéficit de glucocorticoides SIADH

Síndrome nefróticoCirrosis hepáticaInsuficiencia cardíaca

Insuficiencia renal agudaInsuficiencia renal crónica

Natriuria

Na urinario> 20 mEq/L

Na urinario< 10 mEq/L



Na urinario> 20 mEq/L

Tratamiento Perfusión salina Restricción hídrica Restricción hidrosalinaDiuréticos

Fig. 15.4. Diagnóstico de las hiponatremias verdaderas. SIADH: síndrom

trointestinal), el paciente se presentará oligúrico y con unanatriuria inferior a 10 mEq/L; en un intento real de ahorraragua y sodio, puede incluso desarrollarse una insuficiencia“renal funcional” con alta osmolalidad urinaria. En cambio,cuando la causa de la reducción extracelular reside en elpropio riñón (p. ej., diuréticos), el sodio urinario será supe-rior a 20 mEq/L.

Reducción de volumen de causa extrarrenal. Esta situa-ción, aparte de los datos clínicos ya mencionados propios dela reducción de volumen, se orientará definitivamente al ob-servar un sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Este cuadro seráevidente ante pérdidas gastrointestinales provocadas por vó-mitos y/o diarreas. Sin embargo, ante la falta de estos signosclínicos, puede sospecharse la existencia de un “tercer espa-cio”, por ejemplo, peritonitis, pancreatitis, quemaduras otraumatismos musculares, situaciones todas ellas que impli-can una pérdida de líquido y electrólitos intravasculares. Haysituaciones, denominadas de natriuria obligada, en las que apesar de la existencia de hipovolemia por pérdidas extrarre-nales, la natriuria puede “no” ser baja (superior a 20 mEq/L):a) uso concomitante de diuréticos; b) bicarbonaturia(anión) importante que “arrastra” eléctricamente sodio (ca-tión); por ejemplo, ante vómitos intensos que inducen unaimportante alcalosis metabólica; en este caso, sin embargo,el cloro urinario bajo (inferior a 10 mEq/L) continúa siendoun índice fiel; c) cetonuria por ayuno o diabetes con natriu-ria obligada, y d) insuficiencia renal importante.

Reducción de volumen de causa renal. Esta situación hi-povolémica e hiponatrémica se reconocerá por una natriuriasuperior a 20 mEq/L; deben descartarse antes las altas natriu-rias “obligadas” de causa extrarrenal ya mencionadas.

Uso de diuréticos. El uso o abuso de diuréticos es la situa-ción más frecuente de hiponatremia asociada a hipovolemia.
Varios factores influyen en su desarrollo: a) secreción de
ADH inducida por la hipovolemia; b) disminución de la re-absorción de ClNa en la porción ascendente del asa de Hen-le, que impide la dilución de la orina; c) la hipovolemia pro-voca tanto una disminución, aunque pequeña, del FG comoun aumento de reabsorción proximal de sodio, hechos quedisminuyen el flujo de orina a las partes distales de la nefro-na limitando la capacidad de eliminar agua libre; d) la caliu-resis y consiguiente hipopotasemia favorecen el paso de so-dio al espacio intracelular, y e) la continua ingestión deagua, si bien puede corregir parcialmente la hipovolemia,potencia en cambio la hiponatremia. Dado que tanto el uso“oculto” de diuréticos como la existencia de vómitos no ob-jetivables pueden manifestarse con signos más o menos evi-dentes de hipovolemia a hiponatremia, sólo la cifra de sodio(mejor la de cloro) en orina servirá para diferenciar ambassituaciones: mayor de 20 mEq/L con el uso de diuréticos ymenor de 10 mEq/L en los vómitos.

Nefropatías perdedoras de sal. En estas situaciones hay unaincapacidad renal para ahorrar sodio (y agua) especialmen-te manifiesta en condiciones de una limitación hidrosalina.Junto al cuadro de hipovolemia e hiponatremia con natriuriaelevada suele asociarse un grado variable de insuficiencia re-nal. Este último factor permite diferenciar dos situaciones clí-nicas: a) pacientes portadores de insuficiencia renal avanza-da (FG inferior a 15 mL/min) de cualquier etiología; sunatriuresis es fija y con un estrecho margen de regulaciónante restricciones sódicas; un insuficiente aporte sódico agra-vará la hipovolemia y con ello la función renal, y b) en pa-cientes portadores de nefropatías con afección preferente-mente medular, como pielonefritis crónicas, nefritis intersti-ciales en general, poliquistosis renal, etc., pueden cursar conpérdidas exageradas de sodio por orina, aun con un filtradoglomerular relativamente conservado.

Enfermedad de Addison. Debe sospecharse en pacientesportadores de signos de hipovolemia (hipotensión, modera-da insuficiencia renal prerrenal) junto a hiponatremia, hiper-

e de la secreción inapropiada de ADH; VEC: volumen extracelular.

1835

potasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollode este cuadro implica una dificultad para eliminar agua li-bre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mine-ralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; asu vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio,disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia,y b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalinaestimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia.

Diuresis osmótica. La diuresis osmótica inducida por unaimportante glucosuria en el curso de una descompensacióndiabética ocasiona unas pérdidas urinarias obligadas deagua y sodio que conducen a una situación de hipovolemiay, habitualmente, de hiponatremia. La situación de hipona-tremia es potenciada por la ingestión libre de agua. Con me-nor frecuencia, una diuresis osmótica inducida en un pa-ciente comatoso, y por lo tanto sin ingestión espontánea deagua, podría llegar a producir un verdadero balance negati-vo de agua y, como consecuencia, una hipernatremia.

La alta concentración de urea urinaria, tanto después dela desobstrucción en una insuficiencia renal obstructiva comodurante el curso de una perfusión de manitol, podría condu-cir igualmente, a través de una diuresis osmótica, a una situa-ción de hiponatremia. La bicarbonaturia que acompaña a laalcalosis metabólica o a la acidosis tubular renal proximalpuede provocar asimismo pérdidas renales de agua y electró-litos, que conducen también a una hiponatremia. Semejantesituación ocurriría en las cetonurias importantes (cetoacido-sis alcohólica o diabética).

Hiponatremia con volumen extracelular normal (o “mínimamente aumentado”)

Los pacientes con hiponatremia sin evidencia de hipovole-mia ni de edemas se incluyen en unas pocas y relativamenteraras situaciones, debidas a una retención primaria de aguay no de sodio. La inexistencia de signos de hipervolemia sedebe a que el agua retenida en el espacio extracelular diluyeeste compartimiento y pasa, por gradiente osmótico, en sumayor parte al espacio intracelular; sólo el 8% permanece enel espacio extracelular. Realmente es raro que el simpleaporte de agua sea causante de hiponatremia si son norma-les las funciones renal y cardíaca y la regulación suprarrenal.Las causas más frecuentes de hiponatremia con volumen ex-tracelular normal están en relación con una “secreción pri-maria e inadecuadamente alta de ADH”; estos niveles deADH no son secundarios, por tanto, a estímulos fisiológicoscomo la hipovolemia o la hiperosmolalidad.

Hiponatremia con niveles de ADH “primariamente”elevados. 1. Estrés emocional y dolor. Son estímulos, hastacierto punto fisiológicos para la secreción de ADH, que enciertas circunstancias, como en los postoperatorios, puedeninducir hiponatremia.

2. Agentes farmacológicos. Hay numerosos fármacos quebien por estimulación de la secreción de ADH, bien por au-mentar la sensibilidad renal a la ADH, pueden inducir hipo-natremia (tabla 15.6).

3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndromede Schwartz-Bartter. Existen niveles exageradamente altos deADH en relación con la hiposmolalidad plasmática. Este sín-


1836

TABLA 15.6. Fármacos antidiuréticos

Aumentan la Aumentan la acciónsecreción de ADH renal de la ADH

Nicotina TolbutamidaClofibrato ParacetamolVincristina FenforminaCiclofosfamida IndometacinaOpiáceos IsoproterenolCarbamazepinaClorpropamida

drome debe tenerse en cuenta tras la exclusión de otras cau-sas de hiponatremia o seudohiponatremia, cuando, además,la función renal, cardíaca, suprarrenal y tiroidea son norma-les; debe también evidenciarse tanto la ausencia de hipovo-lemia como de edemas. Este exceso de ADH provoca reten-ción de agua (sin sodio), con la consiguiente expansiónmínima del volumen extracelular. Las características biológi-cas de este cuadro incluyen, junto a hiponatremia e hipos-molalidad, una osmolalidad urinaria superior a la plasmáticay una natriuria elevada (superior a 20 mEq/L), debido tantoal aumento del FG como a la supresión de la aldosterona: elcuadro es reversible con la restricción acuosa. Una restric-ción estricta de la ingestión de sodio puede llevar, sin embar-go, a una baja excreción urinaria de este ion, mientras que elaumento del aclaramiento renal de ácido úrico ocasiona unahipouricemia característica. Las pérdidas renales aumenta-das de urea, así como el efecto dilucional, explican la hipo-uremia.

Las causas de dicho síndrome comprenden tres tipos fun-damentales de procesos: neoplasias, enfermedades pulmo-nares y alteraciones del SNC. En estos casos sería consecuen-cia de una secreción ectópica de ADH por los tejidoslesionados, y en otros se debería a una estimulación hipofisa-ria por parte de los procesos neurológicos o pulmonares.

Hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas)En estas situaciones hay un balance positivo simultáneo de

agua y de sodio, aunque proporcionalmente mayor de agua.Se desarrolla entonces una hiponatremia dilucional a pesarde que el capital sódico corporal en valores absolutos estéelevado. La detección de edemas sistémicos define esta si-tuación.

Cuadro clínico de la hiponatremia. La hiponatremia perse ocasiona una serie de manifestaciones clínicas, cuya in-tensidad depende tanto de la cifra de hiponatremia como dela rapidez de su instauración. Por debajo de 120 mEq/L lasmanifestaciones ya son potentes y consisten sobre todo en manifestaciones neurológicas como expresión del edemacerebral (cefalea, letargia, convulsiones, coma). Las manifes-taciones gastrointestinales (anorexia, náuseas), aunque másprecoces, son menos orientadoras; en cambio, los calambresmusculares son más específicos. Las hiponatremias crónicassuelen presentar síntomas menos intensos para una mismacifra de natremia; ello se debería a una pérdida protectorade solutos osmóticos intracerebrales (idiosmoles), que redu-ciría el gradiente osmótico y, con ello, el edema cerebral.

Tratamiento de la hiponatremia. El paso fundamental pre-vio al tratamiento de una hiponatremia es su diagnósticoetiológico adecuado. Su intensidad y la situación del volu-men extracelular indicarán el primer abordaje terapéutico.Ante manifestaciones neurológicas graves por hiponatremiasintensas (inferiores a 120 mEq/L), debe aumentarse con rapi-dez la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hiper-tónicas (al 20%) o con manitol. La posibilidad de inducir unedema pulmonar hace que estas medidas se reserven única-mente para situaciones graves y se prefiera un abordaje etio-lógico del tratamiento.

La hiponatremia con volumen extracelular disminuido setrata mediante la administración de soluciones salinas isotó-nicas (al 0,9%). La cantidad necesaria de miliequivalentes desodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula:

Na (mEq) = (140 - Na actual) × (0,6 × peso en kg)

donde:

0,6 × peso en kg = 60% del peso = agua total corporal

En la práctica suele administrarse la mitad de esta canti-dad en el transcurso de las primeras 12-24 h y luego se efec-túan reevaluaciones correctoras. Recientemente se ha descri-to una rara alteración neurológica consistente en una
mielinólisis pontina central relacionada con una corrección


Hipernatremia (> 145 mEq/L)

Mecanismo Pérdidas mixtas↓ ↓ H2O + Na

Pérdidas de agua↓ ↓ H2O

Exceso de sodio↑ ↑ Na

↓ VEC↓ Na total

VEC normalNa total normal

↑ VEC↑ Na total

(sin edemas)

Causas

Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales Síndrome de ConnSíndrome de CushingYatrógenoDiálisis

Tratamiento Soluciónsalina hipotónica

Administraciónde agua

Diuréticos y agua

Diuresis osmóticaGlucosaÚrea

Diarreas (niños)Sudación excesiva

Diabetes insípidacentral nefrogénica

CutáneasRespiratorias(insensibles)

Fig. 15.5. Diagnóstico de las hipernatremias. VEC: volumen extracelular

excesivamente rápida de hiponatremia graves: este cuadrose presenta con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos ydesnutridos y se manifiesta en forma de paraplejía o cuadri-plejía, cuadro seudobulbar e, incluso, puede evolucionar aun síndrome de locked in. Por este motivo se recomienda nocorregir una hiponatremia importante a valores superiores a130 mEq/L en menos de 48 h. En situaciones más leves pue-de ser suficiente permitir la ingestión de sal y la supresión dediuréticos si eran éstos los causantes. En casos de hipocorti-cismo se administrarán hormonas corticosuprarrenales.

La hiponatremia con volumen extracelular mínimamenteaumentado (sin edemas), SIADH, se trata sobre todo medianteuna restricción de la ingestión acuosa para inducir un balancenegativo de agua. Sin embargo, ante hiponatremias intensascon manifestaciones neurológicas se administrará al mismotiempo suero salino hipertónico al 20% (10 mL = 34 mEq deNa) junto a pequeñas dosis de furosemida (p. ej., 20 mg/12 h).

El tratamiento crónico de la SIADH incluye la posible utili-zación de fármacos como el litio o la demeclociclina, que in-hiben la acción de la ADH en el riñón. En los casos en que elexceso de ADH sea consecuencia de la administración defármacos, éstos se suprimirán.

El tratamiento de la hiponatremia con volumen extracelu-lar aumentado (edemas) se expone en el capítulo de Ede-mas. Fundamentalmente implica la restricción de líquidos yde sal, la administración de diuréticos y el tratamiento etioló-gico propio de cada caso.

Hipernatremia o síndromes hiperosmolalesSe considera hipernatremia una concentración plasmática

de sodio superior a 148 mEq/L. Tres situaciones fundamenta-les pueden llevar a la hipernatremia: a) insuficiente acciónde la ADH, tanto por déficit de producción central como porfalta de respuesta renal; b) pérdidas excesivas de agua en re-lación con el sodio, bien a través del riñón, bien a través depérdidas extrarrenales, y c) balances positivos de sal excesi-vos (yatrogenia, hiperaldosteronismo primario). En cualquie-
ra de los casos, una alteración de la sed puede ser un factor
fundamental. Este trastorno es menos frecuente que la hipo-natremia; su incidencia es mayor en los niños y en pacientesde edad avanzada.

Siguiendo un esquema didáctico semejante al de las hipo-natremias, las hipernatremias pueden abordarse de acuerdoal balance relativo de agua y sodio (fig. 15.5).

Hipernatremia por pérdidas de agua superiores a las de sodioEstos pacientes suelen presentar signos propios de hipovo-

lemia, como hipotensión, taquicardia y sequedad de piel ymucosas. Este tipo de hipernatremia puede deberse a: a) pér-didas hipotónicas extrarrenales a través de la piel duranteuna sudación copiosa en ambiente húmedo y caliente o, conmayor frecuencia, a través de pérdidas gastrointestinales, es-pecialmente en las diarreas infantiles; dado que los mecanis-mos renales de conservación de agua y sal se hallan intactos,en estos casos la osmolalidad urinaria suele ser alta y la na-triuria baja, y b) pérdidas hipotónicas a través del riñón du-rante la diuresis osmótica inducida por manitol, glucosa ourea; en estos casos, los agentes osmóticos urinarios “arras-tran obligadamente” cantidades importantes de agua y son,además, los responsables de la elevada densidad (no osmo-lalidad) urinaria; la natriuria suele ser superior a 20 mEq/L.Debe recordarse que tales agentes osmóticos provocan elpaso de agua del espacio intracelular al extracelular, lo quedisminuye la hipernatremia.

En la práctica, para que se desarrollen verdaderas hiperna-tremias por pérdidas hipotónicas de líquidos, suele ser nece-sario que coincida, además, una ingestión o aporte insufi-cientes de agua o un trastorno de la sed.

Hipertonicidad secundaria a hiperglucemia. La hiperto-nicidad secundaria a hiperglucemia es una situación relativa-mente común que requiere una cuidadosa evaluación. Elsíndrome de coma no cetósico hiperglucémico hiperosmolarse estudia en otro apartado. La glucosa es un soluto que in-duce una efectiva osmolalidad plasmática y, a la vez, a altasconcentraciones, es un potente diurético osmótico. En con-

.

secuencia, una hiperglucemia puede producir hipertonici-

1837

dad plasmática por dos mecanismos, uno por su propia pre-sencia en el medio extracelular y otro por las pérdidas de ori-na hipotónica por su efecto de diurético osmótico. La pérdi-da de agua y sodio conduce a una reducción del volumenextracelular que, en parte, puede ser mitigado por el paso deagua del espacio intracelular al extracelular; es por ello quelas hiperglucemias mantenidas no siempre se manifiestancon signos de disminución de volumen extracelular, a pesarde existir déficit importante de líquidos.

Una hiperglucemia puede acompañarse de hipernatre-mia, de hiponatremia o de natremia normal. La natremia de-pende de la magnitud de la diuresis osmótica asociada (quetiende a la hipernatremia) y de la cantidad de agua ingerida(la cual, a su vez, tiende a la hiponatremia). Si predomina ladiuresis osmótica, se llegará a una situación de hipernatre-mia e hipertonicidad; si, por el contrario, la ingesta de aguapredomina sobre la diuresis osmótica, la natremia será nor-mal o baja. A la hiponatremia contribuirá el desplazamientode agua al espacio extracelular inducido por la propia hiper-glucemia (descenso de 1,6 mEq/L de Na por cada 100 mg/dLde glucosa por encima de la normalidad).

Hipernatremia por pérdida “exclusiva” de agua

La pérdida de agua sin sal raras veces conduce a situacio-nes de hipovolemia clínica; esta circunstancia se debe a quesólo un tercio del déficit total de agua repercute directamen-te en el espacio extracelular; los dos tercios restantes provie-nen del espacio intracelular. La hipernatremia progresiva in-ducida por las pérdidas “exclusivas” de agua crea ungradiente osmótico que induce el paso de agua desde el es-pacio intracelular al extracelular; la hipovolemia queda conello relativamente minimizada. Esta situación puede presen-tarse en dos circunstancias fundamentales: a) pérdidas extra-renales de agua a través de la piel y la respiración, especial-mente durante los estados hipercatabólicos y febriles en losque coincidan unos aportes acuosos insuficientes (la osmo-lalidad urinaria será elevada y la natriuria variable y deacuerdo con la ingesta de sal), y b) pérdidas renales de agua;esta última situación incluye dos variantes:

Diabetes insípida central (niveles de ADH circulantes ba-jos). Se produce por un defecto total o parcial en la síntesisy/o secreción de ADH hipofisaria. Este defecto de instaura-ción brusca determina una incapacidad para concentraradecuadamente la orina y cursa con poliuria (2,5-8 L/día) yun elevado aclaramiento de agua libre; la osmolalidad urina-ria es baja y suele oscilar entre 50 y 200 mosm/L. Si el meca-nismo de la sed y el acceso al agua se mantienen intactos, lahipernatremia suele ser poco importante. Aproximadamenteen el 50% de los pacientes portadores de diabetes insípidacentral no se detecta una enfermedad subyacente causal yconstituyen las denominadas formas idiopáticas. Otro grupode causas está constituido por traumatismos cerebrales, hi-pofisectomías y neoplasias, tanto primitivas como metastási-cas. Otras etiologías son las encefalitis, la sarcoidosis, el gra-nuloma eosinófilo y la tuberculosis.

Diabetes insípida nefrogénica. Existen numerosas situacionesclínicas que impiden una respuesta renal adecuada de ADH;con todo, las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogéni-ca predominan sobre las congénitas (véase Tubulopatías).

Existen diversas pruebas para diferenciar los dos tipos dediabetes insípida tanto en sus formas completas como in-completas, que permiten a su vez el diagnóstico diferencialcon otros síndromes poliúricos, en especial la polidipsia pri-maria o potomanía. La prueba más utilizada es la de la “des-hidratación”, con la correspondiente determinación secuen-cial de la osmolalidad urinaria, que en condicionesnormales debería aumentar progresivamente. Una limitaciónde la capacidad de concentración urinaria tras la deshidrata-ción permite, con algunas excepciones, sentar el diagnósticode diabetes insípida. Ésta se filiará como central o como ne-frogénica según que este defecto se corrija o no con la admi-nistración exógena de ADH.


1838

Hipernatremia por balance positivo de sodioEl desarrollo de hipernatremia con un sodio corporal total

alto es una situación mucho menos frecuente que las reseña-das anteriormente. Con la excepción de una hipernatremiamoderada en los síndromes de exceso de mineralcorticoi-des, la mayoría de los casos son yatrógenos. En este últimogrupo se halla la administración de excesivas cantidades debicarbonato sódico durante las maniobras de reanimación,el tratamiento de una acidosis láctica o como resultado de lapreparación inadecuada de la solución de diálisis durante eltratamiento dialítico en pacientes con insuficiencia renal. Laingesta de agua de mar puede inducir hipernatremias graves.

Cuadro clínico de la hipernatremia. La mayoría de lossíntomas de la hipernatremia se refieren al SNC; habitual-mente se relacionan tanto con la magnitud de la hipernatre-mia como con la rapidez de su instauración, siendo todo elloexpresión del grado de deshidratación celular. En cualquiercaso, la sed es una manifestación constante. Los síntomasneurológicos plasmáticos son especialmente manifiestos apartir de osmolalidades de 350 mosm/kg o de natremiassuperiores a 160 mEq/L. Mientras en su inicio puede manifes-tarse sólo por irritabilidad e hipertonicidad muscular, poste-riormente aparecen alteraciones del sensorio con convulsio-nes, coma y muerte. La deshidratación de las célulascerebrales, y con ella la reducción o encogimiento del vo-lumen encefálico, pueden ocasionar microtraumatismosvasculares que justificarían el líquido xantocrómico o franca-mente hemorrágico que a veces se produce en las situacio-nes agudas. El desarrollo crónico de una hipernatremia datiempo a que las células cerebrales puedan generar los deno-minados idiosmoles, como la taurina, que con el correspon-diente aumento de la osmolalidad intracelular impediríanuna excesiva deshidratación intracelular; en este sentido de-bería tenerse precaución en la corrección excesivamenterápida de las hipernatremias crónicas, dado que se podríainducir un edema cerebral si todavía permaneciesen activoslos idiosmoles intracelulares.

Tratamiento de las hipernatremias. El tratamiento de lahipernatremia va dirigido tanto a la restauración de la osmo-lalidad plasmática, para evitar las manifestaciones neurológi-cas, como al control de la causa desencadenante y a la nor-malización del volumen extracelular.

En la hipernatremia con hipovolemia se administrarán ini-cialmente soluciones salinas isotónicas hasta que los signosde hipovolemia se hayan controlado; se seguirá luego conuna perfusión hipotónica (solución salina al 0,45% o glucosa-da al 5%) hasta corregir la hipernatremia.

En la hipernatremia sin hipovolemia, el tratamiento seefectuará mediante la sustitución exclusiva de agua: esta res-titución, según los casos, puede efectuarse por vía oral o pa-renteral (glucosa al 5%). El volumen de agua preciso para di-luir la hipernatremia, considerando que el 60% del pesocorporal es agua y que el sodio corporal total es el adecua-do, en un paciente de 75 kg con una natremia de 154 mEq/Lse calcula mediante la siguiente fórmula:

Hipernatremia actual × agua total actual == Natremia total × agua total corregida

es decir

154 mEq/L × 45 La = 140 mEq/L × XX = (154/140) × 45 = 49,5 Lb

donde: a 60% peso corporal (= 0,6 × 75 kg)b 49,5 L = agua total corporal precisa para “diluir”la natremia hasta 140 mEq/L

luego: el volumen real de agua a “añadir” en forma de gluco-sado al 5% sería:

49,5 L - 45 L = 4,5 L

Es aconsejable no disminuir la osmolalidad plasmática

a una velocidad superior a 2 mosm/kg/h, ni administrar más del 50% del déficit de agua calculado en las primeras 24 h.Tratamiento etiológico. Diabetes insípida central. El trata-miento agudo de las formas completas impone la administra-ción de vasopresina acuosa, 5-10 U, por vía intramuscular osubcutánea cada 4-6 h, hasta controlar la poliuria. Para el tra-tamiento crónico se utilizan el tanato de vasopresina en sus-pensión oleosa por vía intramuscular, con una duración deacción de 24-72 h, o las preparaciones intranasales de lisina-vasopresina cada 3-4 h o de desamino-8-D-arginina (dDAVP)10-20 mg cada 12-24 h (este último compuesto carece deefecto presor). En casos de diabetes insípida central parcialpuede utilizarse la clorpropamida (250-500 mg/día), que au-menta la acción de la ADH endógena, o el clofibrato (500mg/día), que estimula la liberación de la ADH hipofisaria; eneste sentido también se emplea la carbamazepina (400-600mg/día).

Diabetes insípida nefrogénica. En estos casos, la poliuriapuede disminuirse al reducir la carga de solutos que llega alas partes distales o dilutorias de la nefrona. De ahí que unadieta hipoproteica e hiposódica pueda ser útil. Por último,los diuréticos tiazídicos, al inducir una contracción del volu-men extracelular, provocan una reabsorción tubular proxi-
mal de agua y sodio que reduce su llegada a la nefrona dis-tal: con ello se limita la dilución urinaria. La administración
induce una reducción similar en el potasio sérico.

J. Montol

de sal hace ineficaz este tratamiento.

Bibliografía especial

BERL T, SCHRIER RW. Disorders of water metabolism. En: SCHRIER RW(ed). Renal and electrolyte disorders. Boston, Little, Brown, 1986;1-80.

COGAN MG. Hypovolemic and hypervolemic disorders. En: COGAN MG(ed). Fluid and electrolytes. Physiology and pathophysiology.Nueva Jersey, Appleton and Lange, 1991; 39-76.

CHUNG H, KLUGE R, SCHRIER RW, ANDERSON RJ. Clinical assessment ofextracellular fluid volume in hyponatremia. Am J Med 1987; 83:905-908.

GABOW PA. Hypo-hypernatremia. En: CAMERON S, DAVISON AM, GRÜN-FELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Textbook of clinical nephro-logy, vol. 2. Oxford, Oxford University Press, 1992; 869-894.

GREGER R, HEIDLAND A. Action and clinical use of diuretics. En: CAME-RON S, DAVISON AM, GRÜNFELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Text-book of clinical nephrology. Oxford, Oxford University Press,1992; 197-223.

ILLOWSKY BP, KIRCH DG. Polydipsia and hyponatremia in psychiatricpatients. Am J Psychiat 1988; 145: 675-683.

KAMEL KS, ETHIER JH, RICHARDSON RMA, BEAR RA, HALPERIN ML. Urineelectrolytes and osmolality: When and how to use them. Am JNephrol 1990; 10: 89-102.

NARINGS RG, JONES ER, STOM MC, RUDNICK MR, BASTL CP. Diagnosticstrategies in disorders of fluid, electrolyte and acid-base homeos-tasis. Am J Med 1982; 72: 496-520.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO

SCHRIER RW. Body fluid volume regulation in health and disease: A

Alteraciones del metabolismo del potasio
iu Durán
Consideraciones fisiológicasEl cuerpo humano contiene unos 3.500 mEq de potasio. El

98% se halla localizado en el espacio intracelular, sobre todoen el músculo esquelético, y sólo el 2% se encuentra en el es-pacio extracelular. La regulación del balance externo de po-tasio se efectúa primordialmente a través de la eliminaciónrenal, puesto que las pérdidas fecales de potasio son sólounos 10 mEq/día a no ser que exista diarrea.

La concentración sérica de potasio puede verse influidapor variaciones del balance externo y también por intercam-bios entre los compartimientos intracelular y extracelular.

Transferencia entre líquido intracelular y extracelularEl compartimiento intracelular funciona como un reser-

vorio que garantiza la constancia de la concentración extra-celular de potasio. Para que el potasio sérico descienda 1 mEq/L se requiere una pérdida de 100-200 mEq de potasioy, a la inversa, si se administran grandes cantidades de dichoion en poco tiempo, aumenta la captación intracelular y seamortigua el previsible aumento en su concentración sérica.La ATPasa (Na+K+) de la membrana celular transporta activa-mente potasio al interior de la célula. La actividad de esta en-zima, y por tanto la captación intracelular de potasio, au-mentan tras la estimulación con agonistas β2-adrenérgicos ocon insulina, independientemente de la entrada celular deglucosa.

Las alteraciones del pH extracelular constituyen otro fac-tor que influye en la distribución transcelular de potasio. Laacidosis, ya sea metabólica o respiratoria, hace pasar potasiodel interior de la célula al espacio extracelular, y, por el con-trario, la alcalosis, metabólica o respiratoria, conduce el po-tasio desde el espacio extracelular al intracelular. Una dismi-nución de pH de 0,1 U produce un aumento de alrededor de0,5 mEq/L en el potasio sérico, y un aumento de pH de 0,1 U

La hiperosmolalidad del líquido extracelular, por ejemplola que ocurre en estados de hiperglucemia grave, conduce auna deshidratación intracelular y, por consiguiente, a un au-mento de la concentración intracelular de potasio. En estascondiciones, el paso pasivo de potasio desde el comparti-miento intracelular al extracelular se ve facilitado y puedecausar hiperpotasemia.

Fisiología renal del potasioEl 10-12% del potasio circulante se halla unido a las proteí-

nas plasmáticas. El resto se filtra libremente por el gloméruloy se absorbe en un 30-50% por el túbulo proximal. Pero sonlos segmentos terminales de la nefrona (porción gruesa as-cendente del asa de Henle, túbulo contorneado distal y tubocolector) los que regulan la cantidad de potasio que en últi-mo término aparecerá en la orina. Virtualmente todo el pota-sio de la dieta, que por lo común oscila entre 50 y 200mEq/día, se elimina con la orina debido a la secreción tubu-lar de potasio por parte de los segmentos terminales de la ne-frona. Estas regiones de la nefrona aumentan la secreción depotasio si se incrementa la ingesta y efectúan una reabsor-ción neta de este ion en estados de hipopotasemia. Es decir,estos segmentos de la nefrona regulan el balance externo depotasio ajustando su eliminación renal en función de la in-gesta. En la porción gruesa ascendente del asa de Henle, elpotasio se reabsorbe junto con el sodio por un mecanismoacoplado a la reabsorción de cloro. En este segmento de lanefrona, la luz es electropositiva, lo cual dificulta la secre-ción de potasio. En cambio, en el túbulo contorneado distaly en el tubo colector la entrada de sodio en las células pro-duce electronegatividad luminal, que favorece la secreciónde potasio, la cual ocurre sobre todo en estos dos últimossegmentos.

La secreción distal de potasio está regulada por varios ele-mentos: el aporte de sodio al túbulo distal, la ingestión depotasio en la dieta, el flujo tubular, el pH plasmático, la al-

1839

dosterona y los aniones no reabsorbibles. Al aumentar elaporte de sodio al túbulo distal se acelera el intercambio de sodio por potasio y se incrementa la excreción urinaria de po-tasio. Tanto un aumento del contenido de potasio en la dietacomo un aumento del pH plasmático elevan el contenido in-tracelular de potasio y, por consiguiente, facilitan su secre-ción en la orina.

La excreción urinaria de aniones no reabsorbibles comosulfatos, carbenicilina o penicilina, produce una mayor elec-tronegatividad en la luz de los segmentos distales de la ne-frona, con lo que se incrementa la secreción de potasio. Losmineralcorticoides como la aldosterona tienen efecto caliu-rético porque aumentan la permeabilidad de la membranaluminal del túbulo contorneado distal y el tubo colector parael potasio. Al final, los aumentos de flujo tubular, como en ladiuresis osmótica, también promueven la secreción de pota-sio. En general, todos estos factores actúan modulando ungradiente electroquímico que es favorable al movimiento pa-sivo de potasio desde el interior de las células hacia el líqui-do tubular y, por consiguiente, aumentan la secreción netade potasio. A la inversa, la reducción en el aporte de sodio altúbulo distal, la disminución del pH sanguíneo, la restricciónde potasio y el déficit de mineralcorticoides reducen la ex-creción urinaria de potasio.

Estas influencias moderadoras pueden actuar de maneraconjunta. Así, por ejemplo, las pérdidas urinarias de potasioen el hiperaldosteronismo primario se ven acentuadas poruna sobrecarga de sodio en la dieta, que aumenta el aportede sodio a la nefrona distal, y reducidas por dietas hiposódi-cas, que limitan la cantidad de sodio disponible para ser in-tercambiado por potasio.

La adaptación renal a una sobrecarga de potasio tarda 24-36 h en producirse, pero la respuesta del riñón a la restric-ción dietética de potasio es más lenta y no está completa-mente desarrollada hasta que han pasado 7-10 días. Inclusoentonces, las pérdidas urinarias de potasio raras veces estánpor debajo de 20 mEq/día.

Potasio y excitabilidad neuromuscularEl potasio interviene en diversos procesos enzimáticos,

pero su efecto fisiológico más importante es la influencia so-bre los mecanismos de activación de los tejidos excitables,como el corazón, el músculo esquelético y el músculo liso.La polarización de la membrana de estos tejidos depende so-bre todo del cociente entre las concentraciones de potasiointracelular y extracelular. Las principales manifestacionesclínicas de hipopotasemia e hiperpotasemia están causadaspor alteraciones de los fenómenos de membrana en los teji-dos excitables y se traducen en trastornos de la conducción


1840

tumores renales productores de renina. Lo mismo ocurre enel síndrome de Cushing, porque los niveles altos de hormo-nas glucocorticoides ejercen cierto efecto mineralcorticoide.La hipopotasemia es una de las alteraciones metabólicasmás constantes de los síndromes paraneoplásicos con produc-ción ectópica de ACTH. La ingesta crónica de regaliz puedeproducir un síndrome similar al hiperaldosteronismo pri-mario, porque el regaliz contiene ácido glicirricínico, unasustancia con actividad fisiológica parecida a la de la aldos-terona. Algunos tabacos de mascar también contienen ácidoglicirricínico y pueden ocasionar el mismo síndrome. Existenen el mercado pomadas que contienen 9-α-fluoroprednisolo-na, compuesto con una intensa acción mineralcorticoide. Eluso tópico de estas pomadas a veces permite suficiente ab-sorción de la sustancia activa como para provocar hipopota-semia, con hipertensión o sin ella.

En el síndrome de Bartter la hipopotasemia se origina porpérdidas renales de potasio que pueden deberse a dos meca-nismos: por una parte existen pérdidas de sodio y cloro queconducen a un estado de hiperaldosteronismo secundario yaumenta la excreción urinaria de potasio, pero independien-temente de esto, también parece existir un defecto tubularen la conservación de potasio.

Prácticamente todos los diuréticos que ejercen su mecanis-mo de acción antes de las últimas porciones del túbulo distalaumentan las pérdidas urinarias de potasio. El principal fac-tor responsable de esta caliuresis es el aumento de la ofertade sodio a los segmentos distales de la nefrona. La diuresisosmótica también incrementa la eliminación urinaria de po-tasio, ya que el aumento de flujo tubular facilita la secreciónneta de potasio.

La hipopotasemia es una de las manifestaciones de la aci-dosis tubular renal, tanto proximal como distal. En la acidosistubular renal proximal, el aumento de llegada de bicarbona-to sódico al túbulo distal favorece la secreción de potasio enla orina, porque allí aumenta concomitantemente la ofertade sodio y, además, porque el ion bicarbonato incrementa laelectronegatividad intraluminal. En la acidosis tubular renalde tipo distal se produce asimismo un aumento en la secre-ción distal urinaria de potasio por mecanismos no del todoconocidos.

Durante el tratamiento con algunos antibióticos puedeaparecer hipopotasemia. La carbenicilina y otras penicilinasactúan como aniones no reabsorbibles que aumentan laelectronegatividad de la luz del túbulo distal y así promue-ven la secreción de potasio. La amfotericina B aumenta lapermeabilidad de la membrana luminal al potasio y así facili-ta su excreción urinaria. La gentamicina y otros aminoglucó-sidos producen una alteración en la conservación de potasiopor el túbulo renal, que puede llegar a ocasionar hipopotase-mia y que con frecuencia se asocia a hipomagnesemia porpérdidas urinarias excesivas de magnesio.

El síndrome de Liddle es un trastorno tubular muy poco fre-cuente, que tiene incidencia familiar y que se caracteriza porhipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldoste-rona normal. Mejora con triamtereno, pero no con antagonis-tas de la aldosterona como la espironolactona. El trastornoparece residir en una hiperreabsorción de sodio acoplada a una hipersecreción de potasio por parte del túbulo distal, através de un mecanismo no dependiente de los mineralcorti-coides.

En algunos casos de leucemia aguda, en particular mono-cítica, se produce hipopotasemia por pérdidas urinarias depotasio que se han asociado a la eliminación urinaria de liso-zima.

La otra vía por la que principalmente se producen pérdi-das de potasio es a través del tubo digestivo. Los vómitos re-petidos o la aspiración nasogástrica pueden producir una im-portante reducción de potasio. Existen personas con vómitosautoinducidos que se presentan con hipopotasemia y que engeneral no reconocen que vomitan. Sin embargo, la vía porla que se pierde el potasio con los vómitos no es fundamen-talmente la digestiva, porque la concentración gástrica de

cardíaca y de la función neuromuscular.

Hipopotasemia

El potasio sérico se mantiene normalmente entre 3,5 y 5 mEq/L. En general, la hipopotasemia crónica refleja una re-ducción en el potasio corporal total, pero también puede ha-ber hipopotasemia sin déficit de potasio corporal total cuan-do se produce el paso de potasio del compartimientoextracelular al intracelular.

Etiología. Una disminución importante de la ingestión depotasio puede producir hipopotasemia, porque la capacidaddel riñón para conservar potasio es limitada y, además, tarda7-10 días en funcionar al máximo de su capacidad.

La hipopotasemia por pérdidas renales de potasio puededeberse a varios mecanismos. Los estados en los que existeun exceso de mineralcorticoides aceleran la secreción tubu-lar distal de potasio. Por tanto, existe hipopotasemia en el hi-peraldosteronismo primario y también con mucha frecuenciaen el secundario, debido a hipertensión maligna, insuficien-cia cardíaca o en los poco frecuentes hemangiopericitomas,


TABLA 15.7. Causas de hipopotasemia

Disminución de potasio en la ingesta

Pérdidas renalesExceso de mineralcorticoides

Hiperaldosteronismo primario o secundarioSíndrome de CushingHiperproducción de ACTHIngestión de regalizMascar tabacoUso de pomadas con 9-α-fluoroprednisolona

Síndrome de BartterDiuréticos, diuresis osmóticaAcidosis tubular renal, proximal o distalEmpleo de antibióticos

CarbenicilinaGentamicinaAmfotericina B

Síndrome de LiddleLeucemia aguda

Pérdidas digestivasVómitosDiarreaAdenoma vellosoUreterosigmoidostomíaAbuso de laxantes

Paso de potasio del líquido extracelular al intracelularAlcalosisParálisis periódica hipopotasémicaEnfermedad médica agudaTratamiento con agonistas β2-adrenérgicosIntoxicación por barioTratamiento con insulinaTratamiento con vitamina B12

Deportistas

Hipopotasemia

ST-T

U

Fig. 15.6. Alteraciones electrocardiográficas en los trastornos delpotasio. La hipopotasemia produce aplanamiento o inversión de laonda T con ondas U prominentes, causando una “prolongación” del

potasio sólo es de 5-10 mEq/L. En realidad, con los vómitosel potasio se pierde sobre todo por el riñón, debido al estadode hiperaldosteronismo secundario que origina la reducciónhidrosalina. En cambio, la diarrea puede producir pérdidassignificativas de potasio, porque el líquido diarreico contiene30 mEq/L de potasio. Las pérdidas más importantes ocurrenen las diarreas secretoras y en el adenoma velloso de colon,que segrega potasio a partir del adenoma. El abuso de laxan-tes es una de las causas más frecuentes de hipopotasemia,aunque suele ser difícil que los pacientes reconozcan estehábito. La ureterosigmoidostomía o la obstrucción de un asaileal son otras causas de hipopotasemia por aumento de se-creción de potasio en la luz del tubo digestivo.

Finalmente, también puede existir hipopotasemia sin quese hayan producido pérdidas externas de potasio. Ello ocu-rre cuando el potasio pasa del compartimiento extracelularal intracelular. Ya se ha comentado que la alcalosis favoreceeste paso. La parálisis periódica hipopotasémica es una enfer-medad generalmente familiar en la que se producen episo-dios recurrentes de parálisis arrefléxica secundarios a hipo-potasemia. La fisiopatología del síndrome consiste en el pasode potasio al compartimiento intracelular. Los ataques pue-den desencadenarse tras comidas ricas en hidratos de carbo-no y prevenirse con el uso crónico de acetazolamida. Unaforma de esta enfermedad se asocia a hipertiroidismo y esfrecuente en varones de origen oriental. Diversos pacientescon enfermedades agudas, como el infarto de miocardio, pre-sentan hipopotasemia durante sus primeros días de hospitali-zación. Se interpreta que los niveles altos de catecolaminasendógenas coincidentes con la fase aguda de la enfermedadfavorecen la captación intracelular de potasio a través de unestímulo β2 adrenérgico. El mismo mecanismo opera en la hi-popotasemia que a veces se observa después del tratamientocon agonistas β2-adrenérgicos como el salbutamol o el feno-terol, por ejemplo en las crisis de asma.

El tratamiento con insulina o con vitamina B12 tambiénpromueve el paso de potasio del líquido extracelular al intra-celular y puede ocasionar hipopotasemia.

La intoxicación por bario redistribuye el potasio hacia elinterior de la célula y puede producir parálisis hipopotasé-mica.

Los deportistas entrenados, en especial los corredores delarga distancia, también pueden presentar hipopotasemiacrónica por un mecanismo de redistribución del potasio alespacio intracelular. La tabla 15.7 resume las causas de hipo-potasemia.

Cuadro clínico. Las manifestaciones más acusadas de la hi-popotasemia se refieren al sistema neuromuscular. Con con-centraciones de potasio sérico entre 2 y 2,5 mEq/L aparecedebilidad muscular que puede transformarse en parálisis arre-fléxica si el potasio sérico disminuye aún más. En el tubo di-gestivo, este trastorno se manifiesta en forma de íleo paralíti-co. En casos graves, la parálisis muscular conduce a lainsuficiencia respiratoria.

Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de potasiodel músculo esquelético puede acompañarse de rabdomióli-sis y mioglobinuria.

En el corazón, la hipopotasemia produce trastornos elec-trocardiográficos. Los más frecuentes son el aplanamiento delas ondas T y la aparición de ondas U. La conjunción delaplanamiento de ondas T con la existencia de ondas U pue-de dar lugar a la impresión errónea de una prolongación delintervalo QT (fig. 15.6). La hipopotasemia predispone al de-sarrollo de extrasístoles auriculares y ventriculares, y en casosgraves puede llegar a la taquicardia y la fibrilación ventricular.En enfermos tratados con digital, la hipopotasemia potenciala toxicidad digitálica.

En el riñón, la reducción de potasio produce un descensomoderado y reversible del filtrado glomerular. También indu-ce diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia re-sistentes a la hormona antidiurética. Como la hipopotasemia
induce un aumento en la producción renal de amonio, en pa-
cientes con hepatopatías predispone al desarrollo de encefa-lopatía hepática. La hipopotasemia grave (potasio sérico in-ferior a 2 mEq/L) inhibe la reabsorción de cloro en la porciónascendente del asa de Henle y resulta en pérdidas urinariasexcesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica.Con la hipopotasemia crónica y prolongada se desarrollancambios estructurales en el riñón, que se caracterizan por lavacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Es-tos cambios pueden producir un grado discreto de insufi-ciencia renal crónica pero es muy raro que se llegue a la ure-

1841

intervalo QT.

mia terminal. La hipopotasemia crónica puede favorecer eldesarrollo de quistes renales.

La hipopotasemia también induce una serie de cambiosendocrinos. Inhibe la secreción de insulina y aldosterona y es-timula la de renina. Al mismo tiempo, aumenta la producciónde prostaglandinas por el riñón. La inhibición de la libera-ción de insulina puede producir hiperglucemia y en ocasio-nes se diagnostica erróneamente diabetes mellitus.

Tratamiento. Consiste en la administración de sales de pota-sio, además de corregir el trastorno responsable de la hipo-potasemia. En general se puede utilizar la vía oral, pero siexisten trastornos digestivos o bien cuando aparecen mani-festaciones neuromusculares de hipopotasemia, es aconseja-ble administrar el potasio por vía intravenosa. Para evitar elriesgo de hiperpotasemia es preferible utilizar soluciones conuna concentración de potasio no superior a 50 mEq/L, y ad-ministrarlo a una velocidad que no exceda los 20 mEq/h. Lacantidad total de potasio administrada en un día debe ser in-ferior a 200 mEq. La sal utilizada para la administración intra-venosa de potasio es el cloruro potásico, aunque cuandoexiste hipofosfatemia concomitante, como por ejemplo en lacetoacidosis diabética, el potasio también puede perfundirsecomo fosfato potásico. Durante la reposición por vía parente-ral, el potasio sérico debe monitorizarse con intervalos fre-cuentes, dependiendo del estado clínico del enfermo. El clo-ruro potásico debe administrarse en una vena grande, paraprevenir el riesgo de flebitis, pero hay que evitar su adminis-tración en vías centrales (intracardíacas) porque puedenproducirse arritmias graves. Para que el potasio sérico au-mente 1 mEq se requieren aproximadamente 100-200 mEqde potasio.

Para la administración oral son más convenientes las salesorgánicas de potasio, como el gluconato o el citrato, porqueproducen menos irritación gastrointestinal que el cloruro po-tásico. Además, las tabletas de cloruro potásico con recubri-miento entérico pueden causar úlceras en el intestino delga-do. Sin embargo, el gluconato y el citrato potásico carecende eficacia en la alcalosis metabólica hipopotasémica conhipocloremia, y en esta circunstancia se requieren suplemen-tos de cloruro potásico.

La administración conjunta de diuréticos que retienen po-tasio, como la espironolactona o el triamtereno, y de sales depotasio es peligrosa porque puede producir hiperpotasemia,incluso en personas con función renal normal y, por lo tanto,


1842

el filtrado glomerular ha descendido hasta niveles muy bajos.Sin embargo, los grados moderados de insuficiencia renalpueden complicarse con hiperpotasemia si se administran al mismo tiempo sales de potasio, transfusiones con sangreque ha estado mucho tiempo almacenada o antibióticos quecontienen sales de potasio, como la penicilina. Además, elhipercatabolismo que acompaña muchos estados de insufi-ciencia renal también puede favorecer la aparición de hiper-potasemia.

También se produce hiperpotasemia con reducciones mo-deradas del filtrado glomerular si existe una disminución dela secreción de potasio por las regiones terminales de la ne-frona. Esto ocurre en la enfermedad de Addison, con el usode diuréticos conservadores de potasio, como la espironolac-tona, el triamtereno y la amilorida, y en el hipoaldosteronis-mo hiporreninémico. Este último síndrome se caracteriza porel desarrollo de hiperpotasemia en pacientes con insuficien-cia renal crónica de grado moderado (filtrado glomerular su-perior a 20 mL/min). Generalmente se asocia a niveles bajosde renina, que a su vez ocasionan un estado de hipoaldoste-ronismo. Se cree que dicha disminución de la renina se debea un defecto de su secreción. Ocurre sobre todo, pero no ex-clusivamente, en la nefropatía diabética, en la uropatía obs-tructiva y en nefropatías intersticiales crónicas. La hiperpota-semia empeora con dietas hiposódicas. Las cifras de potasiopueden normalizarse mediante la administración de mineral-corticoides como la alfafluorhidrocortisona. Existe a menudouna acidosis tubular hiperclorémica asociada y, de hecho, elsíndrome se conoce también con el nombre de acidosis tu-bular renal tipo IV. La indometacina u otros antiinflamatoriosno esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas inter-fieren a través de este mecanismo en la producción de reni-na y pueden causar una forma reversible de hipoaldostero-nismo hiporreninémico. El captopril y la heparina puedeninhibir la síntesis de aldosterona y predisponer al desarrollode hiperpotasemia. La ciclosporina también es capaz de in-ducir hiperpotasemia por mecanismos aún no totalmenteaclarados. La trimetoprima inhibe directamente la secrecióndistal de potasio por un mecanismo similar al de la amiloriday los pacientes tratados con trimetoprima-sulfametoxazolpueden desarrollar hiperpotasemia.

Algunos pacientes con trasplantes renales, lupus eritemato-so sistémico, drepanocitosis, amiloidosis y mieloma múltiplepresentan hiperpotasemia por un defecto específico del tú-bulo distal en la secreción de potasio, independiente delefecto de la aldosterona.

Otro mecanismo de aparición de hiperpotasemia es elpaso de potasio del compartimiento intracelular al extracelu-lar. Esto ocurre en la acidosis o en circunstancias que causandestrucción celular, como traumatismos importantes, quema-duras, rabdomiólisis, hemólisis o lisis tumoral inducida porquimioterapia.

La parálisis periódica hiperpotasémica es una enfermedadque se transmite con carácter autosómico dominante y en laque los episodios bruscos de hiperpotasemia provocan pará-lisis muscular. La hiperpotasemia se produce por el paso depotasio del líquido intracelular al extracelular, y se desenca-dena a menudo por el ejercicio o la ingestión de potasio. Lafrecuencia de los ataques se reduce mediante el tratamientocrónico con diuréticos como la acetazolamida.

La hiperosmolalidad que acompaña a la hiperglucemia in-tensa puede inducir hiperpotasemia, en especial en diabéti-cos con insuficiencia renal. El mecanismo probable es que ladeshidratación intracelular aumenta la concentración in-tracelular de potasio y facilita el paso pasivo de este ion al lí-quido extracelular. Otros factores que pueden influir en estasituación son la falta de insulina y el posible hipoaldostero-nismo hiporreninémico asociado.

Los bloqueadores β2-adrenérgicos, como el propranolol, la

intoxicación digitálica masiva, el uso del anestésico succinil-colina y la perfusión del aminoácido arginina promueven elpaso de potasio al espacio extracelular o bien impiden su
captación intracelular y pueden causar hiperpotasemia, en
debe evitarse.

Hiperpotasemia

Etiología. En primer lugar, hay que asegurarse de que la hiperpotasemia es verdadera y de que no se trata de una seu-dohiperpotasemia. La causa más frecuente de seudohiperpo-tasemia consiste en la aplicación de un torniquete de-masiado apretado y abrir y cerrar la mano antes de la extrac-ción de sangre. Esta maniobra puede aumentar el potasiohasta 2,5 mEq/L por encima de su valor real. La hemólisis de la muestra de sangre antes de que se lleve a cabo la deter-minación química es otra fuente de error. La leucocitosis ex-trema, con recuentos leucocitarios superiores a 70.000/µL enalgunos casos de leucemia o la trombocitosis intensa, con ci-fras de plaquetas superiores a 1.000.000/µL, causan seudohi-perpotasemia, porque durante el proceso de coagulación dela sangre, los leucocitos y las plaquetas, que son ricos en po-tasio, liberan sus depósitos intracelulares de este ion al espa-cio extracelular. Esta contribución al potasio sérico puedeser eliminada si, en lugar de medir éste, se determina el pota-sio en plasma. Para diferenciar entre la hiperpotasemia ver-dadera y la seudohiperpotasemia también es útil obtener unECG, con el objeto de ver si refleja signos de hiperpotasemia.

Las causas más frecuentes de hiperpotasemia verdaderason la insuficiencia renal aguda o crónica. En general, en lainsuficiencia renal no se desarrolla hiperpotasemia hasta que


TABLA 15.8. Causas de hiperpotasemia

SeudohiperpotasemiaTorniquete excesivamente apretadoMuestra hemolizadaLeucocitosis o trombocitosis intensas

Déficit de eliminación renalInsuficiencia renal aguda o crónicaEnfermedad de AddisonDiuréticos conservadores de potasio

EspironolactonaTriamterenoAmilorida

Hipoaldosteronismo hiporreninémicoCaptoprilHeparinaCiclosporinaTrimetoprimaTrasplante renalLupus eritematoso sistémicoDrepanocitosisAmiloidosisMieloma múltiple

Paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelularAcidosisDestrucción celular

TraumatismoQuemadurasRabdomiólisisHemólisisLisis tumoral

Parálisis periódica hiperpotasémicaHiperglucemia graveFármacos

PropranololIntoxicación digitálicaSuccinilcolinaArginina

V3

A BII

K+ 6,8 K+ 9,1

1

2

3

Hipopotasemia

Fig. 15.7. Alteraciones electrocardiográficas debidas a hiperpotasemia.Inicialmente (A), la hiperpotasemia (K+ 6,8 mEq/L) produce ondas T al-tas y picudas. Al agravarse (B) (K+ 9,1 mEq/L) se pierde la onda P (1),se ensancha el QRS (2) y el QRS converge con la onda T (3).

particular en pacientes con compromiso de la función renal.Las diferentes causas de hiperpotasemia se hallan resumidasen la tabla 15.8.

Cuadro clínico. La hiperpotasemia se manifiesta principal-mente en forma de alteraciones neuromusculares y cardía-cas.

En el sistema neuromuscular puede producir parestesias,debilidad muscular e incluso parálisis fláccida. En los pacien-tes con insuficiencia renal, la debilidad brusca de las piernaso la dificultad para andar deben hacer sospechar hiperpota-semia. Sin embargo, el principal peligro lo constituye su efec-to sobre la conducción cardíaca. Por este motivo, el ECG esfundamental para valorar el riesgo que entraña la hiperpota-semia. La manifestación electrocardiográfica más precoz dehiperpotasemia consiste en la aparición de ondas T picudas,y aparece en concentraciones séricas de potasio de alrede-dor de 6,5 mEq/L. Con niveles de potasio sérico superiores a7-8 mEq/L se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda P ymás tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS(fig. 15.7). Cuando el potasio sérico excede los 8 mEq/L, elQRS puede converger con la onda T y formar una onda si-nuosa. Finalmente se produce paro cardíaco. En cualquierpunto de esta progresión pueden aparecer arritmias ventricu-lares.

La hiperpotasemia también tiene una serie de efectos hor-monales. Estimula la secreción de aldosterona por las supra-renales y la de insulina y glucagón por el páncreas y, en cam-bio, inhibe la producción de renina.

Tratamiento. En el tratamiento de la hiperpotasemia se utili-zan tres tipos de maniobras: a) agentes como la glucosa y lainsulina, el bicarbonato o el salbutamol, que promueven la transferencia de potasio del líquido extracelular al intrace-lular; b) medidas que aumentan la eliminación de potasiodel cuerpo, como las resinas de intercambio catiónico y la
diálisis, y c) el empleo del calcio, que no modifica la concen-
tración de potasio sérico pero contrarresta el efecto de la hi-perpotasemia en la excitabilidad cardíaca.

La administración de 40 g de glucosa intravenosa juntocon 10 U de insulina de acción rápida intravenosa reduce en-seguida, aunque transitoriamente, el potasio sérico. Estacombinación puede darse en un período de 15-30 min. Loque produce la entrada de potasio dentro de las células es lainsulina; la glucosa se da conjuntamente para prevenir la hi-poglucemia. No es recomendable superar una proporción deinsulina de 1 U por cada 4 g de glucosa porque puede produ-cir hipoglucemia, sobre todo en pacientes de edad avanza-da. En enfermos con hiperglucemia intensa es suficiente condar insulina aislada y no se requiere la administración con-comitante de glucosa.

El bicarbonato sódico, a razón de 40-150 mEq por vía intra-venosa en 30 min, hace pasar el potasio al interior de las cé-lulas, sobre todo en enfermos acidóticos, pero también enpacientes con un pH sanguíneo normal. Con este tratamientohay que valorar el riesgo de hiperhidratación extracelular.

Recientemente se ha podido demostrar que la estimula-ción β2-adrenérgica con sustancias como el salbutamol facili-ta la captación intracelular de potasio por un mecanismodirecto e independiente de cambios de pH, insulina o aldos-terona. La administración de 0,5 mg por vía intravenosa desalbutamol es un método rápido, seguro y eficaz de tratar lahiperpotasemia. Su único efecto secundario es la inducciónde taquicardia transitoria y generalmente bien tolerada.

El sistema más fácil de eliminar potasio del organismo esel uso de resinas de intercambio catiónico que lo eliminan deltubo digestivo intercambiándolo por calcio. Se suelen admi-nistrar 20 g de resina por vía oral 3 o 4 veces al día. La resinatambién puede administrarse por enema, 100 g disueltos en200 mL de sorbitol al 20%.

El problema principal de las resinas de intercambio catió-nico es que tardan 6-12 h en ser efectivas y, por consiguiente,tienen una utilidad limitada en el tratamiento agudo de la hi-perpotasemia.

En situaciones de cardiotoxicidad por hiperpotasemia gra-ve, cuando han desaparecido las ondas P y se ensanchan loscomplejos QRS, hay que administrar de inmediato gluconatocálcico, 10-30 mL de una solución al 20% en un período de 10a 20 min. El calcio antagoniza el efecto del potasio sobre elcorazón, aunque no modifica su concentración sérica.

Por último, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal propor-ciona otro mecanismo que conduce a la eliminación del po-tasio corporal y la corrección de la hiperpotasemia, y son

1843

particularmente útiles en la insuficiencia renal aguda o encasos de hipercatabolismo.


BROWN RS. Potassium homeostasis and clinical implications. Am JMed 1984; 77 (5A): 3-10.

EPSTEIN FH, ROSA RM. Adrenergic control of serum potassium. N EnglJ Med 1983; 309: 1.450-1.451.

GREENBERG S, REISER IW, CHOU SY, PORUSH JG. Trimethoprim-sulfa-methoxazole induces reversible hyperkalemia. Ann Intern Med1993; 119: 291-295.

LENS XM, MONTOLIU J, CASES A, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment ofhyperkalemia in renal failure: Salbutamol v. insulin. Nephrol Dial


Transplant 1989; 4: 228-232.

1844

J. Montoliu

MONTOLIU J, ALMIRALL J, PONZ E, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment ofhyperkalemia with salbutamol inhalation. J Intern Med 1990; 228:35-37.

MONTOLIU J, LENS XM, REVERT L. Potassium lowering effect of albuterolfor hyperkalemia in renal failure. Arch Intern Med 1987; 147: 713-717.

PONCE SP, JENNINGS AE, MADIAS NE, HARRINGTON JT. Drug-inducedhyperkalemia. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 357-370.

STERNS RH, COX M, FEIG PU, SINGER I. Internal potassium balance andthe control of the plasma potassium concentration. Medicine (Bal-timore) 1981; 60: 339-354.

TORRES VE, YOUNG WF JR, OFFORD KP, HATTERY RR. Association ofhypokalemia, aldosteronism and renal cysts. N Engl J Med 1990;322: 345-351.

Alteraciones del metabolismo del calcio, del fosfato y del magnesio

Durán

Alteraciones del metabolismo del calcio

El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes. Unagran parte del calcio circulante (40%) se halla unido a proteí-nas. El resto existe en forma de iones libres (calcio iónico),que corresponde aproximadamente al 50% del calcio plas-mático, o bien formando complejos de sustancias como elcitrato o el fosfato (5-15% del calcio circulante). El calcio ió-nico es el único fisiopatológicamente activo, pero la mayoríade los laboratorios miden el calcio total. El calcio iónico pue-de variar de forma independiente del calcio total. Así, porejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total,pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente nopresenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalo-sis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, dis-minuyendo así la proporción de calcio libre circulante. Enestas circunstancias, puede aparecer tetania a pesar de uncalcio total normal.

El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxiladaen el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transfor-ma en 1,25-(OH)2-D3, en un proceso que es estimulado por laparathormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. El1,25-(OH)2-D3 es la forma más activa de vitamina D. Aumentala absorción intestinal de calcio y actúa junto con la PTH so-bre el hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumentala reabsorción de calcio por el túbulo renal.

Las glándulas paratiroides contienen receptores para el1,25-(OH)2-D3, que inhibe directamente la secreción de PTH.En la sección Endocrinología (Enfermedades de las glándu-las paratiroides) se estudian con mayor amplitud todos losfactores que intervienen en la homeostasia del calcio y del

perplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinomade paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasiaes frecuente, en especial cuando forma parte de los síndro-mes familiares que se agrupan colectivamente bajo la deno-minación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple(MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, osíndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisa-rios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison, y eltipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma ycarcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares dehiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados aMEN.

Hiperparatiroidismo secundario. Aparece en la insuficien-cia renal crónica. Cuando es intensa y se acompaña de unagran hiperplasia de las paratiroides puede producir hipercal-cemia. Los niveles de PTH están muy elevados, y no se redu-cen a pesar de la hipercalcemia. En estos casos probable-mente el principal factor patogénico sea la gran cantidad detejido paratiroideo funcionante.

El hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario,se estudia ampliamente en la sección Endocrinología (Enfer-medades de las paratiroides).

Administración de litio. Produce hipercalcemia con niveleselevados de PTH en el 10% de los casos. Probablemente mo-difica la relación calcio-PTH, de manera que se necesitanmayores niveles de calcemia para inhibir la secreción dePTH. Al acompañarse de hipocalcemia obliga al diagnósticodiferencial con la hipercalcemia familiar hipocalciúrica, de-nominada también hipercalcemia benigna familiar (véasemás adelante).

Hipercalcemia asociada a neoplasias. Atendiendo a los me-canismos fisiopatológicos responsables, cabe distinguir tresgrandes grupos:

1. Neoplasias hematológicas. El ejemplo característico esel mieloma, pero también hay que incluir diversos tipos delinfoma, de los cuales el asociado a hipercalcemia más co-mún es la leucemia-linfoma de células T del adulto inducidopor retrovirus (HTLV-I). Las neoplasias hematológicas produ-cen hipercalcemia por factores locales o sistémicos. Entre losfactores locales, el más importante es la elaboración del fac-tor activador de los osteoclastos, que favorece la resorciónósea en las zonas contiguas a las células neoplásicas. El fac-tor activador de los osteoclastos es una denominación colec-tiva que incluye citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y losfactores de necrosis tumoral alfa (caquectinas) y beta (linfo-toxinas). Entre los factores sistémicos, que actúan a distan-

fósforo.

Hipercalcemia

Etiología. Entre el 70 y el 80% de los casos de hipercalcemiaestán asociados a neoplasias o se deben a hiperparatiroidis-mo. El principal ejemplo de hipercalcemia mediada por PTHlo constituye el hiperparatiroidismo primario.

Hiperparatiroidismo primario. Se debe en el 80-85% de loscasos a un adenoma único de las paratiroides, en el 15% a hi-

cia, están la producción de 1,25-(OH)2-D3 por parte de algu-nos linfomas y también se pueden elaborar otras sustanciasde naturaleza mal conocida que, una vez segregadas por lascélulas tumorales, son capaces de inducir hiperreabsorciónósea por vía humoral, sin que las células neoplásicas esténen contacto con el hueso.

2. Tumores sólidos con metástasis óseas. Producen la de-nominada hipercalcemia osteolítica local y representan apro-ximadamente el 25% de las hipercalcemias tumorales. Losejemplos más característicos son los carcinomas de mama,pulmón y páncreas. Si bien el mecanismo a través del cual seproduce la destrucción del hueso no se conoce bien, se haninvocado factores paracrinos que activarían a los osteoclas-tos, como linfotoxinas, caquectinas, IL-1, IL-2, factores detransformación del crecimiento y PGE.

3. Tumores sólidos sin metástasis óseas. Representan el80% de los casos de hipercalcemia de origen tumoral y reci-ben también el nombre de hipercalcemia tumoral maligna.Los ejemplos más característicos son los tumores de pulmón,piel, riñón, páncreas, ovario, esófago y otros. La hipercalce-mia se desarrolla a través de la producción por parte de la neoplasia de una sustancia que por vía humoral estimula la reabsorción osteoclástica.

Este factor humoral ha podido ser identificado y se cono-ce como proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrPse fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerceefectos biológicos similares y produce hipercalcemia a travésde la reabsorción osteoclástica del hueso. Sin embargo, laPTHrP es estructuralmente distinta a la PTH y no es reconoci-da en las pruebas clínicas empleadas para medir niveles dePTH. Por este motivo, los pacientes con hipercalcemia para-neoplástica humoral mediada por PTHrP tienen niveles dePTH bajos o indetectables ya que se hallan inhibidos por lahipercalcemia.

Sarcoidosis y otras granulomatosis. La hipercalcemia seasocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en parti-cular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis,la histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulo-mas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes consarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50%presenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemiaestá mediada por la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en los macrófa-gos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforoaumentado.

Intoxicación por vitamina D. La ingesta o administraciónintramuscular en cantidades excesivas de vitamina D (másde 50.000 U) produce hipercalcemia e hipercalciuria difícilesde controlar, debido a que la vitamina se deposita y es libe-rada en músculos, hígado y tejido adiposo durante muchotiempo. Además, la hidroxilación hepática tiene gran capaci-dad por el sustrato, generando gran cantidad de 25-(OH)-D3,que ocupa los receptores del 1,25-(OH)2-D3, desde los cuales,meses después, es liberada a la circulación. Cuando se admi-nistra 25-(OH)-D3 directamente en cantidades tóxicas, su afi-nidad de alrededor de 1/500 respecto al 1,25-(OH)2-D3 por losreceptores de éste y su vida media superior a los 15 días de-terminan que su cuadro sea prolongado. El 1,25-(OH)2-D3, laα1-hidroxivitamina D3 y el dihidrotaquisterol se caracterizanporque sus efectos tóxicos aparecen a los pocos días de ini-ciar su administración, pero dada su vida media más corta[menos de 15 h para el 1,25-(OH)2-D3 y de 1-2 días para losotros dos], su intoxicación es más breve.

Hipercalcemia idiopática infantil. Es un trastorno poco fre-cuente en el que coexisten varias malformaciones congéni-tas y, especialmente, estenosis aórtica junto con hipercalce-mia durante el primer año de vida, debido a una especialsensibilidad a pequeñas dosis de vitamina D.

Hipercalcemia por inmovilización. La hipercalciuria aisladaes más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes in-movilizados. La hipercalcemia puede presentarse en indivi-duos menores de 25 años, con remodelación ósea aumenta-da y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal

AL

con parálisis, o bien en pacientes con un recambio óseo au-

mentado, secundario a otras enfermedades (enfermedad dePaget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es una reabsor-ción ósea incrementada en relación con la formación, pormecanismos no conocidos.

Síndrome de leche-alcalinos. El clásico síndrome debido ala ingesta excesiva de leche y bicarbonato por úlcera pépticaapenas se ve en clínica. En cambio, el uso de carbonato decalcio para prevenir la osteoporosis esteroide o de otra causapuede ocasionar hipercalcemia en el 20% de estos pacientes.Se postula que algunos pacientes presentarían una predispo-sición hereditaria para absorber mucho calcio a pesar de laelevada ingesta de 2 g o más de calcio elemento por día. Lahipercalcemia moderada resultante provoca una diuresiscon excreción de sodio y frena la PTH, lo que a su vez incre-menta la reabsorción de bicarbonato y provoca alcalosis.

Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (hipercalcemia benig-na familiar). Los pacientes suelen estudiarse por hipercalce-mia en ausencia de signos de hiperparatiroidismo primario.A diferencia de éste, presentan hipocalciuria (menos de 100mg/día, con el cociente aclaramiento de calcio/aclaramientode creatinina [CCa/CCr] inferior a 0,01) con aumento de la re-absorción tubular de calcio. En su fisiopatología se implican:a) una alteración en el dintel de respuesta, siendo necesariasunas calcemias más elevadas para inhibir la PTH, y b) unamenor sensibilidad del riñón a los niveles de calcio y dePTH. Se transmite por herencia autosómica dominante.

Hipertiroidismo. El 5-10% de los pacientes con hipertiroidis-mo presentan hipercalcemia asintomática (no suele ser su-perior a 11,5 mg/dL). En esta enfermedad hay un aumentoacusado del recambio óseo y de la sensibilidad del organis-mo a la PTH. Recientemente se ha comprobado que las hor-monas tiroideas podrían estimular la reabsorción ósea por laactivación de factores locales como la IL-1.

Administración de diuréticos tiazídicos. En estas circunstan-cias, los individuos sanos sólo muestran una elevación transi-toria y ligera del calcio sérico, debida a una hemoconcentra-ción de las proteínas plasmáticas y a la disminución urinariade calcio que se observa con estos fármacos. Sin embargo,en pacientes con un aumento de resorción ósea secundarioa hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, inmovilizacióno administración de vitamina D, las tiazidas parecen poten-ciar el proceso de disolución ósea y favorecer la apariciónde hipercalcemia franca.

Insuficiencia renal aguda. En especial cuando ésta se debea rabdomiólisis, en su fase poliúrica, se puede observar hi-percalcemia con cierta frecuencia. Hasta ahora se suponíaque durante la fase oligúrica se depositaban calcio y fosfatoen los músculos lesionados y que la hipercalcemia de la fasediurética se debía a la disolución de estos complejos de cal-cio y fosfato. Datos recientes indican que la hipocalcemia de la fase oligúrica puede ser secundaria a la disminución de síntesis de 1,25-(OH)2-D3, en la que a su vez puede influir de ma-nera decisiva la hiperfosfatemia propia de la insuficiencia renal. Durante la fase poliúrica, la hipercalcemia se asocia aniveles altos de 1,25-(OH)2-D3 y PTH y, por lo tanto, podríaser debida a un estado de hiperparatiroidismo secundario,persistente al recuperar el filtrado glomerular, siendo los ni-veles altos de PTH los responsables de un aumento en la sín-tesis renal de 1,25-(OH)2-D3.

Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica.Puede acompañarse de hipercalcemia, ya sea espontánea o inducida por pequeñas dosis de vitamina D. El aluminio se deposita en el frente de mineralización del hueso e impi-de la aposición de calcio, cuya concentración extracelularaumenta.

Otras hipercalcemias. Se han referido excepcionalmentecasos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o susderivados como ácido retinoico). Se producirían por el au-mento de recambio óseo. La administración de estrógenos oantiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer demama puede asociarse a hipercalcemia, quizá por efecto ci-tolítico. Por último, en la evolución del SIDA (véase más ade-lante) se han descrito casos de hipercalcemia.

TERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIO

1845


TABLA 15.9. Causas de hipercalcemia

Mediada por PTHHiperparatiroidismo primarioLitioHiperparatiroidismo secundario intenso en la insuficiencia

renal.

Asociada a neoplasiasHematológicas

Destrucción local de hueso (mieloma, linfomas)Mediación tumoral (calcitriol, PTHrP) (linfomas)

Tumores sólidosMetástasis óseas con destrucción local de hueso

Mediación humoral (PTHrP)

Por vitamina DIntoxicación por vitamina DProducción de calcitriol en enfermedades granulomatosas

(sarcoidosis, tuberculosis)Hipercalcemia idiopática infantil

Asociada a un aumento del recambio óseoInmovilizaciónHipertiroidismoIntoxicación por vitamina ATiazidas

Otras causasFase diurética de la insuficiencia renal agudaSíndrome de leche y alcalinosIntoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónicaHipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna

familiar)

PTHrP: proteína relacionada con la parathormona.

En la tabla 15.9 se resumen las principales causas de hiper-calcemia.

Cuadro clínico. La sintomatología de la hipercalcemia esmuy variable, dependiendo del nivel de calcio sérico y de laenfermedad fundamental. En un extremo del espectro clíni-co se encuentra el paciente asintomático con hipercalcemiadescubierta en un análisis sistemático, y en el otro extremo,el paciente comatoso como consecuencia de una crisis hi-percalcémica.

La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médi-ca que se caracteriza por hipercalcemia intensa (superior a
15 mg/dL), insuficiencia renal y obnubilación progresiva. Si
1846

Limites normales

600

500

400

300

200

100

50

PT

H (

i) (p

g/m

L)

* * * * ** * * * * *** * * * *** * *

**

***

* **

** *

**

*

* ** *

* ** **

*** * *

* *

10

Normal

12

Hiperparatiroidismoprimario

no se trata, puede complicarse con la aparición de insufi-ciencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares.La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en lasneoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiper-paratiroidismo primario.

La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda,puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. Elacortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográficomás característico de hipercalcemia. La hipercalcemia po-tencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducirarritmias importantes.

En individuos hipercalcémicos y, particularmente, en el hi-perparatiroidismo primario existe un aumento de incidenciade úlcera péptica y de pancreatitis.

En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de lahormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colec-tor e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica,con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia.La hipercalcemia puede producir una disminución aguda yreversible del filtrado glomerular posiblemente debida a vaso-constricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemiapueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatíaintersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica.

Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producircalcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductospancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, va-sos sanguíneos, cartílago auricular y en la córnea y conjunti-va (queratopatía en banda).

Para el diagnóstico de la causa de la hipercalcemia es pri-mordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismoprimario, los niveles de PTH están elevados, mientras que enla hipercalcemia asociada a neoplasias están normales o dis-minuidos (fig. 15.8).

Tratamiento. En los pacientes sin insuficiencia renal impor-tante, el tratamiento inicial de la hipercalcemia suele ser laexpansión de volumen con suero fisiológico (2-4 L/día) com-binada con la administración de dosis altas de furosemida in-travenosa (80 mg/6 h). Estas dos medidas aumentan la elimi-nación urinaria de calcio al disminuir su reabsorción por eltúbulo renal. Hay que tener precaución por el peligro de so-brecarga cardiovascular en individuos con reserva cardíacalimitada y por el posible desarrollo de hipopotasemia e hipo-magnesemia.

En el caso de hipercalcemias moderadas o graves que no
respondan a la expansión de volumen más furosemida, se
** * * ** * * * * ** * *

14

Hipercalcemia asociadaa neoplasias

Calcemia(mg/dL)

Fig. 15.8. Niveles séricos de calcio yPTH en individuos sanos, en el hiperpara-tiroidismo primario y en la hipercalcemiaasociada a neoplasias.

puede añadir calcitonina o plicamicina. La calcitonina facili-ta la fijación ósea del calcio; se administra por vía intraveno-sa o subcutánea en dosis de 4 U/kg/12 h. En los pacientesque responden, los niveles de calcio empiezan a descendera las pocas horas. Sin embargo, el 25% de los casos no res-ponden a este fármaco, y aun en el caso de que sea eficaz, amenudo se desarrollan resistencias con rapidez. A pesar deestas limitaciones, la calcitonina es un fármaco útil en mu-chos casos.

La plicamicina es un antibiótico antitumoral que reduce elcalcio sérico porque inhibe la síntesis de RNA en los osteo-clastos. Se administra por vía intravenosa a dosis de 25 µg/kgy es relativamente segura, aun en presencia de insuficienciarenal. Sus principales efectos secundarios son toxicidad he-pática, trombocitopenia y disfunción plaquetaria. Despuésde su administración, el calcio empieza a disminuir a las 12-14 h y el efecto persiste entre 3 y 7 días. Es útil en todo tipode hipercalcemias, pero especialmente en las asociadas aneoplasias.

Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal decalcio, ya sea directamente o por inhibición del metabolis-mo de la vitamina D. Su efecto también puede incluir inhibi-ción de la resorción ósea. Su máxima eficacia es en la hiper-calcemia de la intoxicación por vitamina D y en la de lasarcoidosis, pero también son eficaces en el tratamiento dela hipercalcemia en algunas neoplasias, especialmente elmieloma y el cáncer de mama. Se recomiendan dosis de 1mg/kg/día de prednisona. El efecto hipercalcemiante tarda 2-3 días en empezar a ponerse de manifiesto. Los glucocorti-coides suelen carecer de eficacia en el hiperparatiroidismoprimario.

El tratamiento con fosfatos por vía oral disminuye la calce-mia porque reduce la resorción ósea y la absorción intestinalde calcio. Son particularmente útiles en los enfermos condisminución de fosfato en plasma. Las dosis son de 1,5-3 g defósforo elemental por día. Nunca hay que administrar fosfa-tos a pacientes con hiperfosfatemia porque existe un elevadoriesgo de calcificación extravascular. El uso de fosfatos porvía intravenosa no es recomendable, porque se han dado ca-sos de paro cardíaco y muerte súbita y porque existen seriasposibilidades de inducir calcificaciones metastásicas en ór-ganos vitales.

Los difosfonatos son análogos del pirofosfato, que se fijana la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de loscristales. Tienen una vida media prolongada y persisten en elhueso varias semanas tras su administración intravenosa. Sonútiles en la hipercalcemia por aumento de reabsorción ósea,como por ejemplo, la debida a neoplasias. Tienen poca toxi-cidad y hay muchos tipos que están siendo evaluados clíni-camente.

En pacientes hipercalcémicos con función renal seriamen-te comprometida, o cuando se requiera una reducción rápi-da de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es

AL

reducción del calcio iónico con la correspondiente sintoma-tología, en ausencia de hipocalcemia. La causa más frecuen-te de esta situación es la hiperventilación en el curso de lascrisis de ansiedad, aunque puede observarse también trastransfusiones y en rabdomiólisis intensas.

Entre las causas de hipocalcemia crónica destaca la hipo-función de las glándulas paratiroides. Para el estudio detalla-do del hipoparatiroidismo idiopático y adquirido, así comodel seudohipoparatiroidismo, véase Enfermedades de lasglándulas paratiroides (sección Endocrinología).

La hipomagnesemia es una de las causas más frecuentesde hipocalcemia en la actualidad. El mecanismo por el quela hipomagnesemia conduce a la hipocalcemia es doble: porun lado, suprime la secreción de PTH por las paratiroides y,por el otro, la hipomagnesemia produce resistencia del hue-so a la acción de la PTH. El magnesio es inferior a 1 mg/dL yla hipocalcemia sólo se corrige al aportar magnesio, siendoresistente a la perfusión de PTH y a la administración de cal-cio y vitamina D.

El déficit de vitamina D puede causar hipocalcemia y se daen varias circunstancias. Hoy en día y en nuestro medio espoco frecuente observar hipovitaminosis D por defecto denutrición. El déficit de vitamina D es consecuencia de trastor-nos gastrointestinales malabsortivos: gastrectomía parcial,pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, resección intesti-nal, entre otros. Las enfermedades hepáticas disminuyen laformación de 25-(OH)-D3, y varias sustancias como el alco-hol, el fenobarbital y la difenilhidantoína aceleran la conver-sión de 25-(OH)-D3 en metabolitos inactivos y pueden pro-ducir hipocalcemia por este mecanismo. En el síndromenefrótico con filtrado glomerular normal, el calcio sérico to-tal disminuye principalmente como consecuencia de la hi-poalbuminemia, pero estudios recientes indican que tam-bién se reduce el calcio iónico, ya que con la proteinuria se pierde la globulina transportadora de vitamina D y se reducen los niveles séricos de 25-(OH)-D3. El raquitismo de-pendiente de la vitamina D es un trastorno familiar que secaracteriza por hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparati-roidismo secundario, causado por la deficiencia de la hidro-xilasa que el riñón convierte al 25-(OH)-D3 en 1,25-(OH)2-D3.Responde bien a la administración de 1,25-(OH)2-D3.

La hipocalcemia de la insuficiencia renal se debe a variascausas. La hiperfosfatemia disminuye los niveles de calcio sé-rico y, asimismo, dificulta la producción de 1,25-(OH)2-D3 porel ya de por sí insuficiente parénquima renal. El descenso de1,25-(OH)2-D3 disminuye la absorción intestinal de calcio ytambién limita la respuesta del hueso a la acción calcémicade la PTH.

La hiperfosfatemia de cualquier causa, ya sea debida aaporte exógeno en enemas, lisis de células tumorales, rabdo-miólisis, etc., disminuye directamente los niveles de calciosérico.

De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas pue-den acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición decalcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Estemismo síndrome puede aparecer tras la corrección del hiper-paratiroidismo primario mediante la extirpación del adeno-ma de paratiroides o bien tras el trasplante renal funcionan-te, que tiende a suprimir el hiperparatiroidismo secundariopropio de la insuficiencia renal crónica.

El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta durantela fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido total-mente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenó-meno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal,y que la respuesta de la paratiroides a la hipocalcemia resul-tante es inadecuada, produciéndose un estado de hipopara-tiroidismo relativo. En la tabla 15.10 se resumen las principa-les causas de hipocalcemia.

Cuadro clínico. La tetania producida por un aumento de lairritabilidad neuromuscular es el signo clínico fundamentalde la hipocalcemia. Empieza con parestesias circumorales yacras para seguir con espasmos musculares que terminan


la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis.

Hipocalcemia

Etiología. Siempre que se compruebe una hipocalcemia,hay que realizar su corrección mediante la albúmina, quetransporta aproximadamente el 50% del ion calcio. Cuandoexiste hipoalbuminemia suficientemente acusada, apareceuna hipocalcemia total pero, al mantenerse constante la cal-cemia iónica, no se producen síntomas. La corrección sepuede realizar de modo aproximado basándose en que porla disminución de 1 g/L de albúmina cabe esperar unareducción de 0,8 mg/dL en la calcemia total. En centros es-pecializados se dispone de técnicas que permiten medir di-rectamente el calcio iónico, con lo cual se elimina este pro-blema.

Procede recordar en este contexto que, en algunas cir-cunstancias, se produce una redistribución entre las fraccio-nes libre y ligada de calcio sérico. Ello puede causar una

1847

las articulaciones. La patogenia de la enfermedad consiste


TABLA 15.10. Causas de hipocalcemia

HipoalbuminemiaHipoparatiroidismoSeudohipoparatiroidismoHipomagnesemiaDéficit de vitamina D

NutricionalMalabsorciónHepatopatíasFármacos que facilitan la degradación de la vitamina D

FenobarbitalAlcoholDifenilhidantoína

Síndrome nefróticoRaquitismo dependiente de la vitamina D

Insuficiencia renalHiperfosfatemiaSíndrome del hueso hambrientoPancreatitis

en el característico espasmo carpopedal. La tetania latentepuede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente lazona del nervio facial para producir una contracción de losmúsculos faciales (signo de Chvostek) o inflando un mangui-to de presión por encima del nivel de presión arterial sistóli-ca durante 3 min para producir el espasmo carpal (signo deTrousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasio-nar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niñoscon hipocalcemia crónica de inicio temprano, particular-mente si se debe a seudohipoparatiroidismo, pueden presen-tar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia importanteocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar todauna variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoa-tetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre,los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcifi-caciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismoexisten con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: der-matitis, eccema, psoriasis, alopecia, presencia de surcostransversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es ca-racterística del hipoparatiroidismo asociado a otros déficitendocrinos (síndrome de candidiasis-endocrinopatía). La hi-pocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si lahipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desa-rrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos.

En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el in-tervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, dis-minuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir aldesarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares.

Tratamiento. La hipocalcemia aguda sintomática se tratacon la administración intravenosa de 200-300 mg de calcio,por lo general en forma de gluconato cálcico. Una ampollade 10 mL de gluconato cálcico al 10% contiene 90 mg de cal-cio. El gluconato es preferible al cloruro cálcico porque esteúltimo tiene un efecto irritante si se extravasa. Hay que evitarmezclar el calcio con soluciones que contengan bicarbona-to, porque precipitan. La posible hipomagnesemia requiereidentificación y corrección adecuadas.

El tratamiento de la hipocalcemia crónica, ya sea debida ahipoparatiroidismo o a déficit de vitamina D, se basa en elaporte de vitamina D y suplementos de calcio por vía oral. Elcalcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cál-cico, a dosis de 2-4 g por día. El preparado de vitamina D quese escoja dependerá de la enfermedad de base y de la fami-liaridad del médico con el producto. Actualmente, los com-puestos más utilizados son el 25-(OH)-D3 (calcifediol) y el1,25-(OH)2-D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situacionesen las que se encuentra disminuida la actividad de la 25-hi-droxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de25-(OH)-D3, como en el síndrome nefrótico o las alteracionesde la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la venta-ja de su mayor rapidez de acción. En caso de acumulación,

1848

los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor ra-pidez, en cuestión de días o como máximo una semana. Enel hipoparatiroidismo, las dosis de calcifediol oscilan entre50 y 200 µg/día y las de calcitriol entre 0,5 y 2 µg/día. En la in-suficiencia renal, la hipocalcemia sintomática es poco fre-cuente, y el tratamiento se dirige especialmente a corregir laosteodistrofia renal, impidiendo la absorción intestinal defosfatos con hidróxido de aluminio y aportando la vitaminaD que el riñón es incapaz de producir. El calcitriol tiene unagran utilidad en esta situación.

Alteraciones del metabolismo del fosfato

El fósforo existe en el organismo fijado al oxígeno, y porello suele hablarse más de fosfato (PO4) que de fósforo. Elfosfato tiene gran importancia para muchos aspectos de lafunción celular. El fosfato intracelular sirve de sustrato parala formación de los enlaces de alto nivel energético del ATP,es un constituyente importante de los fosfolípidos de la mem-brana celular e interviene en la regulación del calcio intrace-lular a través del control de la captación de calcio por partede las mitocondrias. El fosfato influye en algunas reaccionesenzimáticas, como la hidroxilación renal de la 25-(OH)-D3 a1,25-(OH)2-D3, e interviene en el mecanismo que regula la ca-pacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno, por surelación con la síntesis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) in-traeritrocitario.

El 80% del fosfato ingerido con la dieta se absorbe en elyeyuno y el duodeno. La absorción intestinal de fosfato se vefacilitada en gran medida por la vitamina D3.

La concentración de fosfato sérico es regulada principal-mente por el riñón. La reabsorción tubular de fosfato dis-minuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en ladieta. La distribución de fosfato a través de las membranascelulares es influida por varios factores, entre los que se en-cuentran la concentración intracelular de fosfato y el meta-
bolismo celular de glucosa.
Hiperfosfatemia

Etiología. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es lainsuficiencia renal. Hay que tener en cuenta que en la insufi-ciencia renal crónica, debido al efecto fosfatúrico compensa-dor que ejerce la PTH, los niveles de fosfato no aumentanhasta que el filtrado glomerular ha descendido por debajo delos 25 mL/min. La insuficiencia renal aguda debida a rabdo-miólisis se acompaña de hiperfosfatemia especialmente acu-sada, porque a la falta de excreción renal se une la libe-ración de fosfato endógeno procedente del catabolismomuscular.

La hiperfosfatemia es un signo característico de hipoparati-roidismo y es una consecuencia de la falta de acción fosfatú-rica de la PTH. Otras enfermedades endocrinas capaces deinducir hiperfosfatemia son el hipertiroidismo y la acrome-galia.

Los difosfonatos que a veces se utilizan en el tratamientode la enfermedad de Paget se asocian a hiperfosfatemia. Elmecanismo es quizá mixto, por aumento de la reabsorcióntubular de fosfato y por alteración de su mecanismo de distri-bución intracelular.

La acidosis láctica y la acidosis respiratoria crónica puedenproducir ligeras elevaciones del fosfato sérico. El mecanismoes desconocido.

La calcinosis tumoral es un trastorno por lo general fami-liar que se caracteriza por hiperfosfatemia, normocalcemia ydepósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor de

en un aumento primario en la reabsorción de fosfato por par-te del túbulo renal.

El excesivo aporte exógeno de fosfatos puede conducir ahiperfosfatemia. Esta circunstancia se da sobre todo en losniños a los que se administran enemas hipertónicos con fos-fato y en adultos con cierto grado de insuficiencia renal queabusan de laxantes, muchos de los cuales contienen cantida-des significativas de fosfatos. Con la liberación de grandescantidades de fosfato intracelular también puede producirsehiperfosfatemia intensa. Sirven de ejemplos la rabdomiólisisde cualquier causa y el tratamiento quimioterápico de unagran variedad de leucemias y linfomas. La lisis celular liberafosfatos que se acumulan en sangre.

La disproteinemia del mieloma, de la macroglobulinemiade Waldenströn y de otras discrasias de células plasmáticaspuede producir seudohiperfosfatemia al interferir la bandamonoclonal en el sistema analítico de determinación del fos-fato.

Cuadro clínico. La hiperfosfatemia induce la formación decomplejos insolubles de fosfato cálcico, resultando en hipo-calcemia y las calcificaciones metastásicas en tejidos blan-dos. La hiperfosfatemia aguda puede causar tetania, hipoten-sión, insuficiencia renal aguda y paro cardíaco por depósitosde fosfato cálcico en el corazón. El riesgo de insuficiencia re-nal aguda por la acumulación de fosfato en los túbulos rena-les es particularmente notable tras el tratamiento quimioterá-pico de procesos linfoproliferativos, cuando suele coexistir elfactor sobreañadido de la hiperuricemia.

La incidencia de calcificaciones metastásicas es directa-mente proporcional al producto calcio-fósforo. Con produc-tos superiores a 70 ya se dan calcificaciones metastásicas,que pueden verse favorecidas por la alcalosis local de algu-nos órganos como la córnea, el estómago, el pulmón y el ri-ñón.

La hiperfosfatemia crónica de la insuficiencia renal es unode los principales factores responsables de la característicaosteodistrofia. Aparte de producir hipocalcemia por un me-canismo directo, disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 por elparénquima renal y ejerce un efecto inhibidor sobre la resor-ción ósea. Estos dos últimos mecanismos agravan la hipocal-cemia.

Tratamiento. Si la creatinina sérica es normal, la hiperfosfa-temia aguda se trata con hidratación forzada (3-6 L de suerofisiológico/24 h) y acetazolamida (15 mg/kg cada 4 h). Estasmedidas aumentan la eliminación urinaria de fosfato. Si exis-te insuficiencia renal importante, el único tratamiento efecti-vo es la diálisis.

La hiperfosforemia crónica de la uremia irreversible se tra-ta con una dieta pobre en fosfatos y con quelantes intestina-les del fósforo como el hidróxido de aluminio, 4-6 g/día, o elcarbonato cálcico 4-6 g/día.

AL

de la hipofosfatemia moderada observada en el hiperparati-roidismo tanto primario como secundario (con función renalnormal).

En el síndrome de Fanconi, la disfunción del túbulo proxi-mal impide la reabsorción de fosfato, siendo la hipofosfate-mia resultante una de las características típicas del trastorno,junto con aminoaciduria, glucosuria, hiperuricosuria y acido-sis tubular renal. El raquitismo resistente a la vitamina D es untrastorno familiar que se transmite con carácter ligado alsexo y que se caracteriza por hipofosfatemia con pérdidas re-nales de fosfato, normocalcemia, retraso del crecimiento yraquitismo. La causa de la enfermedad probablemente radi-que en un trastorno primario de la reabsorción de fosfato enel riñón y también en el intestino. No se corrige con vitaminaD. La glucosa y el fosfato compiten por la reabsorción en eltúbulo proximal. Por este motivo, la glucosuria puede inducirpérdidas urinarias de fosfato y facilitar la aparición de hipo-fosfatemia. Algunos casos de hipercalciuria idiopática seacompañan de hiperfosfaturia y discreta hipofosfatemia. Elmecanismo no se conoce, pero el hiperparatiroidismo pare-ce descartado como causa, ya que incluso se da en las for-mas absortivas de hipercalciuria, que cursan con niveles ba-jos de PTH. Después del trasplante renal no es infrecuenteobservar hipofosfatemia por pérdidas urinarias excesivas defosfatos. Al parecer, la PTH no interviene en la patogenia de este fenómeno.

El paso de fosfato del compartimiento extracelular al intra-celular para formar compuestos fosforilados puede producirhipofosfatemia y ocurre tras la administración de insulina ode sueros glucosados, en la alcalosis respiratoria y con pau-tas de nutrición parenteral que no incorporen suplementos defosfato. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética esfrecuente observar fosfatos inferiores a 2 mg/dL. Intervienenel efecto fosfatúrico de la glucosuria, la administración de in-sulina y sueros glucosados y un posible estado basal ya algodeficiente en fosfato.

El alcoholismo crónico es, con toda probabilidad, la causamás frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitaliza-dos. Se hallan implicados múltiples factores. Antes de llegaral hospital predisponen a la hipofosfatemia la falta de ingestaadecuada, malabsorción, déficit de vitamina D con hiperpa-ratiroidismo secundario, etc. Una vez ingresado no es infre-cuente que el alcohólico desarrolle alcalosis respiratoriacomo consecuencia de encefalopatía hepática o delirium tre-mens y que sea tratado con soluciones glucosadas. Todo ellose combina para producir hipofosfatemia acusada, general-mente a las 24 h del ingreso.

La tabla 15.11 resume las principales causas de hipofosfa-temia.

Cuadro clínico. Las dos anormalidades celulares más im-portantes en los estados de hipofosfatemia son la disminu-


TABLA 15.11. Causas de hipofosfatemia

MalabsorciónHidróxido de aluminioDéficit de vitamina DPérdidas renales

DiuréticosExpansión del volumen extracelularHiperparatiroidismoSíndrome de FanconiRaquitismo resistente a la vitamina DGlucosuriaHipercalciuria idiopáticaTrasplante renal

Redistribución al compartimiento intracelularSuero glucosadoInsulinaAlcalosis respiratoriaNutrición parenteral sin fosfatos

Tratamiento de la acidosis diabéticaAlcoholismo

Hipofosfatemia

Etiología. Los estados diarreicos crónicos, los síndromes demalabsorción y la excesiva ingestión de alcalinos que con-tengan hidróxido de aluminio pueden producir hipofosfate-mia por pérdidas digestivas de fosfato.

El déficit de vitamina D se acompaña con frecuencia de hi-pofosfatemia, a la que se llega por un doble mecanismo: dis-minución de la absorción intestinal de fosfato secundaria alpropio déficit de vitamina D y pérdidas urinarias de fosfatoproducidas por el hiperparatiroidismo secundario que resul-ta de la hipocalcemia propia de esta deficiencia vitamínica.

La hipofosfatemia por pérdidas renales de fosfato apareceen varias circunstancias. La administración de diuréticos queactúan en el túbulo proximal, como la acetazolamida, redu-ce la reabsorción proximal de fosfato, al igual que lo hace laexpansión del volumen extracelular con suero fisiológico o bi-carbonato. La PTH es responsable, por su efecto fosfatúrico,

1849

ción de ATP intracelular y la reducción del contenido de 2,3-DPG de los hematíes, con la consiguiente dificultad para li-berar el oxígeno de la hemoglobina y un estado de hipoxiatisular relativa. La disminución de ATP afecta los procesoscelulares que requieren energía. Estas dos anomalías son po-siblemente la base de los trastornos clínicos asociados a lahipofosfatemia. En general se requieren niveles de fosfato in-feriores a 1,5 mg/dL para producir síntomas.

La hipofosfatemia se asocia a una miopatía caracterizadapor debilidad muscular proximal y anomalías del electromio-grama. En casos extremos puede afectar la musculatura res-piratoria y producir insuficiencia ventilatoria. Se han descritoepisodios de rabdomiólisis aguda con gran aumento de lacreatinfosfocinasa, especialmente en alcohólicos que desa-rrollan hipofosfatemia. Además de la miopatía periférica pue-de darse una miocardiopatía congestiva reversible.

Además de la reducción del 2,3-DPG eritrocitario, la hipo-fosfatemia es capaz de inducir varios trastornos hematológi-cos, como anemia hemolítica, disfunción plaquetaria y dismi-nución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos, peroestas anomalías suelen ser discretas y rara vez adquieren sig-nificación clínica.

En el hueso, la hipofosfatemia prolongada produce osteo-malacia por un mecanismo directo o independiente de cual-quier cambio de vitamina D.

Si la hipofosfatemia es intensa puede causar una encefalo-patía metabólica con confusión, obnubilación, convulsionesy coma.

Tratamiento. El fosfato se administra preferiblemente porvía oral, siempre que sea posible. La dosis es de 2 g/4 h.Cuando se haya llegado a un nivel sérico de 2,5 mL/dL hayque suspender la administración oral de fosfatos.

Si la vía oral no es posible, se puede administrar por vía in-travenosa (2 mg/kg/6 h). Ello sólo es justificable en el trata-miento urgente de pacientes agudos con hipofosfatemia in-tensa y sintomática. Hay que monitorizar con frecuencia losniveles séricos. El tratamiento profiláctico con fosfato intrave-noso sólo tiene una indicación: la nutrición parenteral. Se re-comiendan 450 mg de fosfato por cada 1.000 kcal perfundi-


das.

reciben antiácidos o laxantes que contengan magnesio.

1850

El sulfato de magnesio es usado a menudo por los obste-tras en el tratamiento de la eclampsia. Ello puede inducir hi-permagnesemia tanto en la madre como en el recién nacido.

La insuficiencia suprarrenal y la hipotermia son otras doscausas infrecuentes de hipermagnesemia.

Cuadro clínico. La hipermagnesemia inhibe la liberaciónpresináptica de acetilcolina, con lo que bloquea la transmi-sión neuromuscular y deprime asimismo el sistema de con-ducción del corazón. En consecuencia, con niveles altos demagnesio (7 mmol/L), pueden aparecer parálisis muscular,cuadriplejía e insuficiencia ventilatoria, junto con bradiarrit-mias, que pueden llegar al bloqueo auriculoventricular com-pleto y al paro cardíaco. El magnesio tiene efecto vasodilata-dor periférico, que se traduce en hipotensión. En contra de loque generalmente se cree, la hipermagnesemia no deprimede modo significativo el SNC, y los pacientes suelen estarconscientes, aunque den la impresión de obnubilación porno poder utilizar los medios usuales de comunicación comoconsecuencia de la paresia muscular.

La hipermagnesemia crónica moderada de la insuficienciarenal no produce síntomas.

Tratamiento. Si la hipermagnesemia es acusada y el pacien-te tiene sintomatología muscular o cardíaca, el tratamientoinmediato es la administración de gluconato cálcico. El cal-cio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico.La hemodiálisis con un baño de diálisis sin magnesio es otrométodo efectivo para corregir rápidamente la hipermagnese-mia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal.

La hipermagnesemia crónica moderada y asintomática ha-

Alteraciones del metabolismo del magnesio

El magnesio es el segundo ion intracelular más abundan-te, después del potasio. El magnesio se absorbe en el intesti-no delgado. Con una dieta normal se absorbe el 30-60% delmagnesio ingerido. Al parecer, el tubo digestivo modula laabsorción de magnesio con respecto a las necesidades delorganismo. En caso de privación, aumenta la absorción in-testinal de magnesio, y si se incrementa su ingestión, dismi-nuye recíprocamente la absorción intestinal. El riñón es elotro órgano que regula el contenido corporal de magnesio.El magnesio se reabsorbe principalmente en la porción grue-sa ascendente del asa de Henle. No se conocen con exacti-tud los mecanismos hormonales que regulan este proceso re-absortivo, pero la eliminación urinaria de magnesio aumentasi se produce una sobrecarga oral de este ion. Por el contra-rio, si se imponen restricciones dietéticas de magnesio, la eli-
minación urinaria disminuye.
Hipermagnesemia

Etiología. La causa más frecuente de hipermagnesemia es lainsuficiencia renal. Los enfermos con insuficiencia renal co-rren el riesgo de desarrollar hipermagnesemia sintomática si

bitualmente no requiere tratamiento.

Hipomagnesemia

Etiología. La hipomagnesemia puede ser debida en primerlugar a un déficit de absorción intestinal, como el que acom-paña a los síndromes de malabsorción. Se han descrito igual-mente pacientes con un defecto aislado en la absorción gas-trointestinal de magnesio (hipomagnesemia primaria). Unaproporción considerable de niños con kwashiorkor presen-tan reducción del magnesio. Sin embargo, la causa más fre-cuente de hipomagnesemia en nuestro ambiente probable-mente sea el alcoholismo. Aunque se ha comprobado que laintoxicación aguda con etanol aumenta la eliminación urina-ria de magnesio, otros factores, como la reducción de inges-ta, los vómitos, la diarrea, la malabsorción por pancreatitiscrónica, la hepatopatía con hiperaldosteronismo secundario,etc., son más importantes en la producción de déficit demagnesio en el paciente alcohólico.

Otro mecanismo de producción de hipomagnesemia es através de pérdidas renales. Estos casos se identifican por unamagnesuria elevada (superior a 1 mEq o a 12 mg/24 h) coin-cidiendo con la hipomagnesemia. Las pérdidas renales demagnesio pueden ser consecuencia de un trastorno familiarprimario de la función tubular renal o bien ser secundarios aluso de diuréticos, la hiperaldosteronismo primario o secun-dario, al síndrome de Bartter, a la secreción inadecuada dehormona antidiurética, a la nefrotoxicidad de algunos anti-bióticos, especialmente aminoglucósidos, a diuresis postobs-tructiva y a la diuresis que se produce tras el trasplante renalfuncionante. Tanto el sodio como el calcio están relaciona-dos con el magnesio para su reabsorción tubular y, por con-siguiente, en las circunstancias en que aumenta la natriuria(como en la expansión del volumen extracelular) o la calciu-ria (como en el hiperparatiroidismo), también se incremen-tan las pérdidas urinarias de magnesio. El cisplatino produceuna tubulopatía con pérdidas urinarias elevadas de magne-sio que puede acompañarse de hipomagnesemia.

Durante la corrección de la cetoacidosis diabética es fre-cuente observar hipomagnesemia, que puede llegar a ser in-tensa. Intervienen principalmente dos factores: en primer lu-

TABLA 15.12. Causas de hipomagnesemia

Déficit de absorción intestinalMalabsorciónHipomagnesemia primariaKwashiorkorAlcoholismo

Pérdidas renalesNefropatía familiar con pérdida de magnesioDiuréticos HiperaldosteronismoSíndrome de BartterSíndrome de la secreción inadecuada de ADHAntibióticosCisplatinoDiuresis postobstructivaTrasplante renalHipercalciuria (hiperparatiroidismo)NatriuresisAcidosis diabética

Redistribución de magnesioAcidosis diabética (durante el tratamiento)Tratamiento de la acidosis urémicaNutrición parenteral

Otras causasVitamina DPosparatiroidectomíaHipertiroidismoCiclosporina A

gar, la diuresis osmótica y la eliminación urinaria de ácidosorgánicos fuerzan pérdidas considerables de magnesio conla orina, y en segundo lugar se produce un paso de magnesiohacia el compartimiento intracelular. El paso de magnesio alinterior de la célula también ocurre tras la corrección de laacidosis metabólica de la insuficiencia renal o en la nutriciónparenteral desprovista de magnesio.

Finalmente, puede aparecer hipomagnesemia en circuns-tancias como la administración de vitamina D, después de pa-ratiroidectomía (por depósito de magnesio en el hueso) o enel hipertiroidismo, por mecanismo aún no aclarado. En la ta-bla 15.12 se resumen las causas de hipomagnesemia.

Cuadro clínico. En numerosos enfermos, la disminución demagnesio sérico no ocasiona manifestaciones clínicas. Cuan-do aparecen síntomas (generalmente con niveles de magne-sio inferiores a 1,5 mg/dL) se localizan de modo principal enel sistema neuromuscular, con astenia, hiperexcitabilidadmuscular manifestada en forma de fasciculaciones, mioclo-nías, signos de Chvostek y Trousseau positivos o incluso teta-nía franca. Cuando hay hipomagnesemia, se facilita la libera-ción de acetilcolina en la placa motora y se produce el
cuadro clínico de hiperexcitabilidad neuromuscular. Puede
A. Bote

existir también encefalopatía metabólica, con desorientación,convulsiones y obnubilación.

Aunque la hipomagnesemia es capaz de provocar tetaniapor sí misma, la gran mayoría de los casos de tetania queaparecen durante el curso de la reducción de magnesio sedeben a hipocalcemia. El mecanismo se expone en el aparta-do de Hipocalcemia.

La disminución de magnesio favorece la aparición de arrit-mias graves ventriculares, especial pero no exclusivamenteen enfermos digitalizados.

La reducción de magnesio también limita la capacidad re-nal de conservación del potasio, de manera que es muy co-mún observar hipopotasemia junto a hipomagnesemia. La hi-popotasemia es en estos casos refractaria a la administraciónde potasio, pero se corrige al aportar magnesio.

Tratamiento. Consiste en la administración de alguna salmagnésica por vía parenteral. La más usada es el sulfato mag-nésico. El tratamiento de la hipomagnesemia no es habitual-mente un problema urgente, y la dosis total puede repartirsea lo largo de 3 días. Aunque no hay normas fijas, las dosis re-comendables son de unos 150 mEq de magnesio por vía in-tramuscular distribuidos en 3 días o bien 100 mEq de magne-sio por vía intravenosa en el mismo período de tiempo.


BILEZIKIAN JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Med1992; 326: 1.196-1.203.

BROADUS AE, MANGIN M, IKEDA K. Humoral hypercalcemia of cancer:Identification of a novel parathyroid hormone like peptide. N EnglJ Med 1988; 319: 556-563.

BUDAYR AA, NISSENSON RA, KLEIN RF, PUN KK, CLARK OH, DIEP D et al.Increased serum levels of a parathyroid hormone-like protein inmalignancy-associated hypercalcemia. Ann Intern Med 1989; III:807-812.

BURTIS WJ, BRADY TG, ORLOFF JJ, ERSBAK JB, WARRELL RP Jr, OLSON BR, etal. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hor-mone-related protein in patients with humoral hypercalcemia ofcancer. N Engl J Med 1990; 322: 1.106-1.112.

BUSSE JC, GELBARD MA, BYRNES JJ, HELLMAN R, VAAMONDE CA. Pseudohy-perphosphatemia and dysproteinemia. Arch Intern Med 1987; 147:2.045-2.046.

HEATH DA. Hypercalcaemia in malignancy. Fluids and biphosphona-tes are best when life is threatened. Br Med J 1989; 298: 1.468-1.469.

KNOCHEL JP. The clinical status of hypophosphatemia: An update. NEngl J Med 1985; 313: 447-449.

MONTOLIU J, MACIÀ J, SALAMERO P, PARRA P, GALLART M. Severe hyper-calcemia indicating relapse of acute myelocytic leukemia afterbone marrow transplantation Nephron 1992; 62: 357-358.

MUNDI GR, IBBOTSON KJ, D’SOUZA SM, SIMPSON EL, JACOBS JW, MARTIN TJ.The hypercalcemia of cancer. Clinical implications and patho-

ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO

genic mechanisms. N Engl J Med 1984; 310: 1.718-1.727.

Alteraciones del equilibrio ácido-básico
y Puig
Consideraciones fisiológicas

A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) proce-dentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de áci-do carbónico, la concentración en sangre arterial y líquidointersticial se mantiene muy baja, en comparación con otrosiones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estre-chos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, yaque los hidrogeniones (protones) son tan activos que peque-

ños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alte-rar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. Elorganismo se defiende de estos cambios con los sistemastampón, los cuales captan o liberan protones de forma inme-diata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación últi-ma del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los lí-mites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8.

En el líquido extracelular, el principal sistema tampón esel formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (áci-do carbónico). Es el más importante, por ser el más abun-

1851

hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentración

dante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con elanhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria,y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La re-lación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sis-tema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Has-selbalch:

pH = pK + log [HCO–

3]

[H2CO3]

donde pK es la constante de disociación de ácido carbóni-co (H2CO3 ⇔ H+ + HCO–

3) y tiene un valor de 6,1 a 37 °C;[HCO–

3] es la concentración de bicarbonato en plasma ex-presado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácidocarbónico en plasma y que es igual a αpCO2 (en mmHg),donde α es la constante de solubilidad del anhídrido carbó-nico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O ⇔ H2CO3). Por tan-to, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá delcociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 di-suelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que encondiciones normales, con una presión parcial de CO2

(pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de20/1. Así, el pH normal es:

pH = 6,1 + log 24111

= 6,1 + log 20 = 7,40,03 × 40

De todas formas, el pH arterial proporciona una informa-ción cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básicode los líquidos corporales. Los protones difunden con mu-cha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceraspartes de la sobrecarga de ácido o de base en un momentodado difunden al espacio intracelular y son neutralizadospor los tampones intracelulares, los más importantes de loscuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonatoóseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor de 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las cé-lulas. La capacidad tampón total del organismo es de unos15 mmol/kg/día.

El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. Lafuente más importante de producción endógena de ácidosvolátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos gra-sos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es trans-portado por los hematíes donde, por la acción de la anhidra-sa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protonesasí formados son tamponados por la hemoglobina (tampónintracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambiocon cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entrabicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida decloro), que se combina con el protón para formar ácido car-bónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 di-funde a través de la membrana del hematíe y el epitelio alveo-lar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisularse mantiene constante y sus niveles en sangre dependen dela ventilación pulmonar. El control de la ventilación está me-diado por quimiorreceptores localizados en el centro respira-torio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensi-bles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial,respectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminarla producción endógena de CO2, utiliza la variación de lapCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta) a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidospor alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la con-centración de hidrogeniones (descenso del pH) produce unestímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consi-guiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma pro-porcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de man-tener constante el cociente HCO–

3/pCO2, con lo que seneutraliza el descenso del pH.

La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del me-


tabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina ycisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes

1852

son la combustión incompleta de hidratos de carbono y gra-sas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabo-lismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el meta-bolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación deprotones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, laproducción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El ri-ñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones ymantener constante la concentración de bicarbonato en plas-ma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son bási-camente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regenera-ción de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado.

1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtradopor el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsor-berse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido juntocon sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada ionbicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión quees transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, yde NH4

+. El factor principal que regula esta reabsorción es elmismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, undescenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) au-menta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa,en este segmento. La angiotensina II es un potente reguladorde la absorción proximal de bicarbonato. También influye lapCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que undescenso la disminuye. La hipopotasemia también incremen-ta esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumen-to de la concentración intracelular de hidrogeniones.

2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera si-multánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no voláti-les) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de lanefrona. En las células de los túbulos colector cortical y me-dular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta haciala orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe ha-cia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interiorde estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se for-man a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasacarbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretadospor la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados deinmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secreta-dos se combinan con tampones urinarios (provenientes de lafiltración glomerular), principalmente fosfato disódico(Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (aci-dez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secre-tados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos,como la glutamina, en segmentos más proximales, para for-mar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amó-nico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico.Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneracióndistal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio.Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio eneste segmento distal aumentan la excreción ácida por la ori-na. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y laexcreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical deltúbulo colector. Independientemente, cualquier aumento dela oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asocia-ción con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hi-drogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la aci-dosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que unaumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato.En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal deexcretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situa-ción favorable al paso de protones de la célula tubular a laorina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reduci-da de sodio en las porciones distales de la nefrona reducenbastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.

Valoración analítica del equilibrio ácido-básicoPara la valoración completa del equilibrio ácido-básico

de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmá-tica de bicarbonato ([HCO–

3]), la pCO2 y en ocasiones el hia-

TABLA 15.13. Equivalencia entre pH y concentración de iones hidrógeno

pH H+ (nmol/L)

7,70 207,60 257,50 327,45 357,40 407,35 457,30 507,25 567,20 637,10 797 1006,90 126

to aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentesdel sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferi-ble efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si esvenosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoa-gulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y rea-lizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condi-ciones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo ce-lular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. Elbicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al veno-so. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se de-termina directamente por técnicas electroquímicas estándar.El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cadavez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar deforma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L,con lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecua-ción de Henderson:

[H+] (nmol/L) = 24 pCO2 (mmHg)0

[HCO–3] (mmol/L)

Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los re-sultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tresvalores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalen-cia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestraen la tabla 15.13. El contenido plasmático de CO2 total es unvalor que se mide independientemente como la cantidad deCO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2

disuelto (igual a la pCO2 en mmHg × 0,031) y el CO2 unido aproteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en másde 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinacionesque se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácido-básico como el bicarbonato estándar, el exceso de base,etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre totalin vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, porlo que las consideramos confusas e innecesarias.

Anomalías del equilibrio ácido-básicoLos términos acidemia y alcalemia significan aumento y

disminución, respectivamente, de la concentración plasmáti-ca de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o
alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan
TABLA 15.14. Respuesta fisiológica en los diferente

AlteraciónTrastorno

EfectoRespuesta

primario secundaria

Acidosis metabólica ↓ [HCO–3] ↓ pH (↑ [H+]) ↓ pCO2

Alcalosis metabólica ↑ [HCO–3] ↑ pH (↓ [H+]) ↑ pCO2

Acidosis respiratoria ↑ pCO2 ↓ pH (↑ [H+]) ↑ [HCO–3]

Alcalosis respiratoria ↓ pCO2 ↑ pH (↓ [H+]) ↓ [HCO–3]

* Estas relaciones matemáticas son valores medios, fruto de observaciones empírica** En los trastornos respiratorios agudos n [H+] = 0,75 × n pCO2.

dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrioácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastor-nos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es porun aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un des-censo de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es unaumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos enplasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica,respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tam-pón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej.,bicarbonato) determina una variación en el mismo sentidodel otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el co-ciente HCO–

3/pCO2, amortiguando la alteración primaria delpH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defien-de con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y vi-ceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una aci-dosis respiratoria secundaria. Los mismo ocurre con lostrastornos respiratorios (tabla 15.14). Con la excepción de laalcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensa-dores no llegan a normalizar por completo la concentraciónde hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria esinmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a laexcreción o retención de bicarbonato, los trastornos respira-torios se clasifican en agudos o crónicos.

Además de estos cuatro trastornos simples del equilibrioácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos ano-malías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede des-viar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten unaacidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien pre-sentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO–

3] normales(cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosismetabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrollauna alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtosson en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescin-dible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoracióndel hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente enel caso de una acidosis metabólica.

Hiato aniónicoPartiendo de que la cantidad de aniones en el organismo

iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmentemedibles, se define como hiato aniónico o intervalo anióni-co (anion gap):

Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO–3])

El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). Elmismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes in-determinados) = (Cl– + HCO–

3 + aniones indeterminados), loque es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados -aniones indeterminados.

Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y,de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL deproteínas con carga negativa equivale aproximadamente a1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfa-to, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoáci-dos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gam-maglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, elpotasio.

El hiato aniónico disminuido puede observarse cuandoaumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio,


litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los

1853

s tipos de alteraciones del equilibrio ácido-básico

Relación con el Tiempo de máximatrastorno primario* compensación

n pCO2 = 1-1,5 × n [HCO–3] 6-12 h

n pCO2 = 0,5-1 × n [HCO–3] 6-12 h

n [HCO–3] = 0,3-0,4 × n pCO2** 3-5 días

n [HCO–3] = 0,4-0,5 × n pCO2** 3-5 días

s. pCO2 en mmHg; (HCO–3) en mmol/L.

TABLA 15.15. Causas de acidosis metabólica

Hiato aniónico aumentado (normoclorémica)Aumento de la producción de ácidos (orgánicos)

CetoacidosisDiabética*Alcohólica*Por ayuno prolongado

Acidosis láctica (tabla 15.16)Intoxicaciones

Salicilatos*Metanol*

aniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por elcontrario, un aumento del hiato aniónico se observa en casode hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o porincrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto últi-mo ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, ceto-ácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilen-glicol, metanol o paraldehído); b) administración de salessódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico(diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) car-benicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cual-quier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de


1854

Etilenglicol*Paraldehído

Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos)Insuficiencia renal agudaInsuficiencia renal crónica

Hiato aniónico normal (hiperclorémica)Pérdidas digestivas de bicarbonato

DiarreaDrenajes del intestino delgado (fístula pancreática)Ureterosigmoidostomía

Causas de origen renalTúbulo proximal (pérdida de bicarbonato)

Acidosis tubular proximal (tipo II)Inhibidores de la anhidrasa carbónica

Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato)Acidosis tubular distal (tipo I)HipoaldosteronismosDiuréticos: triamtereno, espironolactona, etc.

Administración de ácidosCloruro amónico, cálcico, etc.Clorhidratos de arginina, de lisina, etc.Hiperalimentación

una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospe-chará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso delbicarbonato) más exagerado que la positividad en la reac-ción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta dis-crepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido be-tahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir enalcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada in-gesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recu-rrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibu-tírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa.Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glu-cemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico porexclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalo-sis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respirato-ria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumoníapor aspiración. Además, suele haber signos de deshidrata-ción. El ayuno prolongado puede acompañarse también decetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las gra-sas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidro-xibutírico.

La acidosis láctica se produce por acumulación de ácidoláctico en sangre como resultado de un aumento de su sínte-sis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una altera-ción en la respiración celular (metabolismo oxidativo). Ellactato se produce y se elimina mediante una única reaccióna través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ ⇔lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzi-ma láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasmade la mayoría de las células. El ácido láctico es un productofinal del metabolismo de la glucosa y su única vía de degra-dación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condi-ciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvatoen el citoplasma por una producción aumentada y una utili-zación disminuida, puesto que, al estar las funciones mito-condriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisiscomo principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la pi-ruvato-deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piru-

*Puede asociarse a acidosis láctica.

vato (fig. 15.9). La consecuencia es una producción exagera-

2-3 mmol/L.

Acidosis metabólica

Fisiopatología. La acidosis metabólica se caracteriza por undescenso del pH (aumento de [H+]), de la concentraciónplasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2

(trastorno secundario). El descenso de la pCO2 correspondea un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Sila acidosis metabólica no está complicada, la caída de lapCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bi-carbonato en mmol/L (tabla 15.14).

Los sensores predominantes en este estímulo son los qui-miorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica espermeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arte-rial y la concentración de bicarbonato descienden más rá-pidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosismetabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener la máxima compensación respiratoria. Si la disminución de la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles depCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis res-piratoria concomitante, como puede ocurrir en un pacienteafecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acido-sis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez.Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis meta-bólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puedeocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enferme-dad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Raravez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis me-tabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excre-ción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfatourinario y a los pocos días la producción de amonio, que lle-ga a ser el mecanismo cuantitativamente más importantepara la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de5 a 10 veces.

Patogenia. La acidosis metabólica se produce por dos me-canismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (au-mento de producción o falta de excreción) o pérdida de bi-carbonato del líquido extracelular. Las causas que laprovocan se exponen en la tabla 15.15, y pueden clasificarseen dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico au-mentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyoanión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbona-to con normocloremia, y aquellas otras con hiato anióniconormal en que el descenso del ion bicarbonato es igual alaumento del ion cloro. Ello implica una función renal con-servada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgá-nicos.

Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normo-clorémica). La causa más frecuente de acidosis metabólicaaguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles.La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insu-linodependientes mal controlados. La falta de insulina y unacombustión inadecuada de los hidratos de carbono produ-cen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutíri-co. La existencia de estos metabolitos en suero y orina seconfirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketos-tix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundantede ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste


Glucosa

PiruvatoLDH

Lactato

Citoplasma

Gluconeogénesis

Piruvato-carboxilasa

Piruvato-deshidrogenasa

Acetil-CoA

Ácidos grasosOxaloacetato Citrato

CicloATC

NAD+

NADH+

Mitocondria

Fig. 15.9. Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un pro-ducto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degrada-ción es su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmá-tica de lactato está en relación con la concentración de piruvato, queaumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el áci-do pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermea-ble al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas:a) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetil-coenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarbo-xílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesisde grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloa-cetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricar-boxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa.

TABLA 15.16. Causas de acidosis láctica

Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria)Ejercicio exageradoConvulsiones generalizadas

Hipoxia tisularHipoperfusión tisular

ShockInsuficiencia aguda del ventrículo izquierdoDisminución del gasto cardíaco

Hipoxemia arterialAsfixiaHipoxemia (pO2 < 35 mmHg)Intoxicaciones por monóxido de carbonoAnemia intensa

Medicamentos y otras sustanciasAlcoholBiguanidas (fenformina, metformina, buformina)Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida,

estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina,paracetamol, ácido nalidíxico y otros

Fructosa, sorbitolAdrenalina, noradrenalinaZidovudina (AZT)

Ciertas enfermedadesDiabetes mellitusInsuficiencia hepáticaSepsisNeoplasias (leucemia)Insuficiencia renalFerropeniaPancreatitisSIDA

Acidosis láctica idiopática (espontánea)Acidosis láctica congénitaDeficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)Deficiencia de fructosa-bifosfatasaDeficiencia de piruvato-carboxilasaDeficiencia de piruvato-deshidrogenasa

da de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. Asu vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto,la síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Porel contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido lác-tico.

En condiciones normales, el lactato se produce en los he-matíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético,etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y elhígado. La cantidad de lactato producido diariamente es deunos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior(0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Losniveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen laacidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que au-mentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tie-nen significación dudosa. En la tabla 15.16 se enumeran lascausas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse endos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causamás frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son losestados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando apare-ce esta complicación. La coexistencia de anemia favorece laaparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuen-cia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y larespuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que dismi-nuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo viciosoque agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran gru-po de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La inges-ta de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del áci-do láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis apartir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la co-existencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (quedisminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshi-dratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal,pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otrofactor que puede también aumentar la lactoacidemia es laaparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia alco-

hólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto esti-mulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácidopirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metaboli-zador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosishepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, lalactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a tras-tornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito aci-dosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y alSIDA. La acidosis láctica también puede aparecer comocomplicación de una diabetes mellitus: la insulina estimulala actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluco-neogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabéti-co provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. Lavasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son facto-res coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al com-prometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral confructosa puede desencadenar también una acidosis láctica.La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a unadefectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, laisoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejem-plos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe elfactor agravante inicial de estímulo del centro respiratorio(alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosisláctica. Hay también una forma espontánea de etiología des-conocida que aparece en enfermos deteriorados y que casisiempre es de evolución fatal.

Las intoxicaciones de sustancias que una vez metaboliza-das se transforman en ácidos foráneos al organismo provoca-rán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumen-tado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además deácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido sa-licílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se

1855

dos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos or-

han identificado los ácidos acumulados en la intoxicaciónpor paraldehído.

La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constitu-ye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica yse debe sobre todo a una acumulación por falta de excre-ción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumen-tar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354µmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 µmol/L)hay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro(unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L)del bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólicahiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defectoprincipal es el descenso en la capacidad de excretar amonio,a pesar de haber un aumento adaptativo en su producciónrenal en las nefronas restantes. Algunos pacientes puedenperder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus ni-veles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Nor-malmente, la acidificación de la orina y la formación de aci-dez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). Labicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunquesuele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo rarasveces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de laexcreción de ácidos en las nefronas indemnes, producidapor la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosismetabólica de lenta instauración, actúan los tampones intra-celulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contri-buye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuan-do ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas lasnefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbo-nato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensosmás rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la co-existencia de otro factor causante de la acidosis metabólica(sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.).

Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hipercloré-mica). Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (dia-rreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o bilia-res) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido aque el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto elvolumen como la composición de estos líquidos ricos en ionbicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio,por lo que se asocian con frecuencia a hipopotasemia. Lasderivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidosto-mía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólicadebido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en in-tercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuen-cia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica comoun problema adicional. La excepción es la diarrea congénitaperdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica.

Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis meta-bólica por dos mecanismos básicos según la alteración seaproximal o distal:

1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbo-nato filtrado. La alteración de este segmento producirá unaacidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato.Esto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos norma-les; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posibleque la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsor-ción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, esmuy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con fre-cuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la fun-ción del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adul-to, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria deBence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proxi-mal es la administración de inhibidores de la anhidrasa car-bónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pa-cientes con hiperparatiroidismo primario.

2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vezque se secretan hidrogeniones para formar amonio y acideztitulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está ele-vado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de


5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para

1856

descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuenciase asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia)y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acido-sis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabóli-ca e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insufi-ciencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzadacon insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticia-les, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detec-ta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde adosis elevadas de 9-α-fluorhidrocortisona. La hiperpotasemiainhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, alaumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotase-mia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la aci-dosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles nor-males o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, eldefecto primario sería un trastorno tubular de la excreciónde potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espirono-lactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorcióndistal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio,dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hi-perpotasémica.

La administración de sustancias ácidas es causa de acido-sis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tan-to cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc.,que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimen-tación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (ar-ginina, lisina e histidina) también puede provocarse una aci-dosis metabólica.

Cuadro clínico y diagnóstico. La expresividad clínica de laacidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico sebasa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estu-dios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica pro-duce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocár-dica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso yagudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acido-sis metabólica aguda se produce hiperventilación que puedeser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asociaa descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sin-tomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia,vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, es-tupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocár-dica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por unamayor liberación de catecolaminas producida por la propiaacidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taqui-cardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pul-monar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un des-censo en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. Laacidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihe-moglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxige-nación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosismetabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. Lahiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólocuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología dela enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto.Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descensoen los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curvade disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda.

Los datos de laboratorio característicos son el descenso dela bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compen-sador de la pCO

2. A menudo se observa hiperpotasemia porsalida de potasio intracelular (en intercambio con hidroge-niones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursancon acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidasdigestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, ceto-acidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agrava una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insufi-ciencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U dedescenso del pH hay un incremento de la potasemia prome-dio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuandola acidosis metabólica es causada por acumulación de áci-

gánicos.

La acumulación de lactato constituye una forma particularde acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompa-ña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debi-do a que puede aparecer en situaciones con un aumentoprevio de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnósticose sospecha ante un aumento del hiato aniónico como únicodato de laboratorio, y debe confirmarse con la determina-ción plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexistecon frecuencia un proceso que hace difícil valorar la com-pensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedadpulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumu-lación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco inter-cambio de potasio intracelular con escasa tendencia a lahiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insufi-ciencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña tambiénde hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo in-tracelular y déficit de excreción renal, respectivamente.

Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudoen circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que seacompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Es-tos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estu-dio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. Yase ha explicado de que modo la desproporción en la compen-sación respiratoria (tabla 15.14) facilita el diagnóstico de alca-losis o acidosis respiratoria sobreañadida. La coexistencia deacidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuandoel incremento del hiato aniónico es mayor que el decrementodel bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante unpaciente con alcoholismo crónico que es evaluado despuésde varios días de vómitos intensos y frecuentes.

Tratamiento. El tratamiento de la acidosis metabólica con-siste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, yadministrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuandosea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a 15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la ad-ministración de bicarbonato no sería necesaria ya que el ri-ñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en va-rios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, serequiere la administración intravenosa de bicarbonato aun-que la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla ge-neral, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad deldéficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de co-rregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular encomparación con el del LCR. El volumen aparente de distri-bución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso cor-poral (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato(en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato enplasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) × 0,4 × peso corpo-ral (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a lasnecesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas debicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el pe-ríodo de tratamiento. Durante la administración intravenosadeben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) so-brecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren gran-des cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacien-tes con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal;b) hipopotasemia como resultado del desplazamiento deeste ion del líquido extracelular al intracelular al corregir laacidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por per-sistencia (durante varios días incluso) de una hiperventila-ción (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH dellíquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorre-ceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosismetabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el trata-miento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismode ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse lacausa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provo-carse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones,y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en for-ma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede pro-
ducir arritmias importantes e incluso mortales.
En la cetoacedosis diabética, la administración de insulinaprovoca un incremento en la utilización de glucosa y, conse-cuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por loque raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pa-cientes diabéticos, la hiperventilación está controlada porlos quimiorreceptores carotídeos más que por los centrales(alteración del SNC). La administración de bicarbonato pro-voca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, quese equilibra rápidamente a través de la barrera hematoence-fálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letalpara el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajoslos niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tra-tamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuan-do el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato enplasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contrac-tilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alco-hólica, generalmente, es suficiente la administración de solu-ciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En lasintoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., ade-más de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxicomediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renalaguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialíti-co mantiene el bicarbonato en plasma normal.

En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o mo-derada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbo-natemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bi-carbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 gse va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmá-tico alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sin-tomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La admi-nistración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puededesencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocal-cemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar losedemas y la hipertensión.

Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea)de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse repo-sición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbona-to son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) eltratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbona-to administrado es rápidamente excretado por la orina. Sepueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato,dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El trata-miento de la acidosis tubular distal es mucho más sencillo,ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) ode citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorarlos trastornos del potasio y el calcio.

En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo prin-cipal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxige-nación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, adminis-trar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, sonimprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vaso-constrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemiatisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/Les necesaria su administración por vía intravenosa a dosis amenudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que laproducción de ácido láctico puede mantenerse elevada des-de el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, paraevitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamientocon furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficien-cia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato.Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por unagente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoaci-dosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que con-tengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investi-gando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de la


piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados.

Alcalosis metabólica

Fisiopatología. La alcalosis metabólica se caracteriza porun aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentraciónplasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2

1857

TABLA 15.17. Causas de la alcalosis metabólica

Con reducción de volumen (déficit de cloro)Vómitos, aspiración gástricaDiuréticos (tiazidas, del asa)Alcalosis posthipercápnicaClorodiarrea congénitaAdenoma velloso del colonOtras causas: hipoparatiroidismo, hipomagnesemia,

hiperaldosteronismos secundarios, etc.

HipermineralcorticismosSíndrome de CushingHiperaldosteronismo primarioSíndrome de BartterOtros mineralcorticismos: regaliz, ciertas pomadas, aerosol nasal,

carbenoxolona, tabaco de mascar, síndrome de Liddle

Reducción intensa de potasio (potasemia < 2 mmol/L)

Por administración de álcalisBicarbonatoSíndrome leche-alcalinosAniones orgánicos

LactatoCitrato (transfusiones)Acetato (diálisis)

(trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe aque el descenso en la concentración de hidrogeniones depri-me el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivalea 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L) (ta-bla 15.14). Esta hipoventilación compensadora estará limita-da por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se pro-duce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 50-55 mmHg.

La administración de bicarbonato en un individuo normalprovoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido aque el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en ex-ceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabóli-ca hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdi-da exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor demantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicar-bonato por la orina.

El álcali puede proceder de la administración exógena oendógena de bicarbonato. La generación endógena es lamás frecuente y generalmente proviene de la pérdida de áci-do clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal deácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, encantidad superior a la que ingresa en el organismo a travésde la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento,existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la co-existencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosisporque en ésta una gran proporción de sodio plasmático vaunido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtradoconduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto,toda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen secorregirá con la administración de cloruro sódico. De estaforma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se pro-porciona cloro como anión alternativo en la reabsorción desodio. El resultado final es que puede excretarse el excesode bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo impor-tante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorti-cismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogenio-nes y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmentocortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineral-corticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puestoque por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tantoaumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe nireducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, estetipo de alcalosis metabólica no responde a la administraciónde cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclara-do es el déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopo-tasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ionpotasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de lanefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogenio-nes y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstan-te, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferioro igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica,de forma que los descensos inferiores se consideran comoconsecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínicaconfluyen a la vez varios de estos mecanismos.

Patogenia. Las principales causas de alcalosis metabólica seresumen en la tabla 15.17. Las más frecuentes son los vómi-tos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástricorepresentan para el organismo un suplemento de bicarbona-to equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en unprincipio, determina un aumento de la excreción renal de bi-carbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidasgástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menu-do reducida por los vómitos, se produce una contracción delvolumen extracelular con la consiguiente reabsorción proxi-mal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunquecesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrijael déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos ylos del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intrave-nosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódi-ca, pueden provocar una importante alcalosis metabólicadebido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina


(“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen y

1858

el hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosishasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientescon hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), lainsuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento com-pensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora larespiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plas-ma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) yaque el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente,esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientescon dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuenciauna disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalo-sis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a me-nos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. Laclorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditariaasociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en in-tercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico dereabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está con-servado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogenionesy se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene porla reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secunda-rio. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabóli-ca por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producenpor el colon.

Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la al-dosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagera-da de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en laporción distal de la nefrona con la consiguiente generaciónde bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperal-dosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser lige-ra o moderada. En cambio, es más acusada en la secreciónectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que tam-bién se asocia una importante reducción de potasio. Estosestados se caracterizan por una expansión del volumen dellíquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismoes múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción delion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se aso-cia una importante reducción de potasio, un hiperaldostero-nismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas desodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosismetabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastor-no de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabó-lica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por elsodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige conla administración de triamtereno.

Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalo-
sis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una

intensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferiora 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasiopuede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólicade otra etiología.

Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícil-mente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que hayauna función renal deteriorada. Este es el caso del síndromede leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatíahipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la in-gestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefro-patía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumu-lación transitoria de bicarbonato también puede aparecerpor un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, comoocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis dia-bética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica,tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después detransfusiones masivas en las que se administra al pacientegran cantidad de citrato.

Cuadro clínico y diagnóstico. No hay síntoma alguno nisigno clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalo-sis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confu-sión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipo-ventilación importante en pacientes con insuficiencia renal.También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las for-mas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania eirritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico,difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica.En las formas crónicas, dado que por lo general se acompa-ñan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidadmuscular e hiporreflexia.

Los datos de laboratorio característicos son el aumento dela concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto aun aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hayhipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 Ude aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L).Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. Elhallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopota-sémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ec-tópica de ACTH. La determinación de la concentración decloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una al-calosis metabólica. En las formas con reducción de volu-men, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L.Por el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndro-me de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual condiuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L yson resistentes al tratamiento con cloruro sódico.

La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alca-losis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse obser-vando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respi-ratoria asociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada)al esperado (tabla 15.14).

Tratamiento. En las formas que cursan con reducción delvolumen (vómitos, diuréticos) la administración de clorurosódico es suficiente para que el organismo elimine el excesode bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste unahipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobretodo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientesque toman digoxina. En las demás causas, la administraciónde cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben ad-ministrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineral-corticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit depotasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambiocon potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatoriosno esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias depotasio.

Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa querequiere la administración de sustancias acidificantes. Esta-rían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis meta-bólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2

superior a 60 mmHg). La administración de cloruro amóni-

co, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos comola arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía in-travenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma decompuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causarhiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, es-


tán contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.

Acidosis respiratoria

Fisiopatología. La acidosis respiratoria se caracteriza por undescenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevaciónde la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicar-bonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos esmuy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveo-lo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casisiempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosisrespiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generadosson amortiguados por los tampones intracelulares, ya que elbicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La ca-pacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en laacidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximoque se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2, la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descensobrusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelu-lar de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonate-mia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horasempieza a producirse un estímulo de la reabsorción proxi-mal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones(amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente au-mento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismocompensador se completa en 3-5 días, según el incrementode la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbona-to plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de in-cremento de la pCO2 (tabla 15.14) hasta niveles de 80mmHg. El resultado final es la elevación de la concentraciónsanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compen-sación renal, los valores de amonio urinario y excreción netade ácido se normalizan, lográndose una nueva situación es-table que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, re-duce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de laque se observaba en la fase aguda. En estos estados cróni-cos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala laproducción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2.

Patogenia. Las causas de la acidosis respiratoria se indicanen la tabla 15.18. Una acidosis respiratoria aguda se producepor una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos,anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipo-potasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular(aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas,por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y porparo cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acido-sis respiratoria crónica son la enfermedad pulmonar obstruc-tiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosisintensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Lasenfermedades tanto agudas como crónicas que interfierenen el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edemapulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapniamás que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada esti-mula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que eloxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga mus-cular o en casos de grave enfermedad.

Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicasdependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración.La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia,confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las pro-piedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede apareceringurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como

1859


TABLA 15.18. Causas de acidosis respiratoria

Depresión del centro respiratorioSobredosis de sedantes, anestesiaInfarto, traumatismo o tumor cerebralHipoventilación alveolar primariaPoliomielitis bulbarSíndrome de Pickwick

Enfermedades del aparato respiratorioObstrucción aguda de las vías aéreasEnfermedad pulmonar obstructiva crónicaNeumonitis o edema pulmonar graveNeumotórax, hemotórax, etc.Distrés respiratorioCifoscoliosis acusadaTraumatismo torácico

Paro cardíaco

Enfermedades neuromuscularesSíndrome de Guillain-BarréHipopotasemia intensaCrisis de miasteniaFármacos: curare, succinilcolina, aminoglucósidos, etc.Otras enfermedades: poliomielitis, esclerosis múltiple, esclerosis

lateral amiotrófica, etc.

TABLA 15.19. Causas de alcalosis respiratoria

HipoxiaEnfermedad pulmonar

NeumoníaAsmaEmbolia pulmonarEdema pulmonarFibrosis intersticial

Grandes alturasAnemia intensa

Alteraciones del SNCAccidente vascular cerebralEncefalitis, meningitisTumor cerebralTraumatismo

AnsiedadFiebreEjercicioSepsis por gramnegativosCirrosis hepáticaEmbarazoIntoxicación por salicilatos, xantinas, etc.Ventilación mecánica excesiva

también edema de papila. No es infrecuente observar ingur-gitación conjuntival y rubicundez facial.

El laboratorio muestra en las formas agudas una acidemiacon elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicar-bonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es unacombinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis lácti-ca. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos delpH se acompañan de incrementos significativos del bicarbo-nato en plasma. En pacientes con grados moderados de hi-percapnia crónica pueden observarse niveles de pH norma-les o incluso algo elevados, sin que exista una explicaciónpara esta sobrecompensación. No obstante, las elevacionessignificativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre sedeben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los tras-tornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en elequilibrio transcelular de potasio.

Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un esta-do hipercápnico, por la retención compensadora del bicar-bonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicosasociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada enuna retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de aci-dosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contra-rio, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado(tabla 15.14) en una hipercapnia crónica de más de 5 días in-dica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y aci-dosis respiratoria crónica.

Tratamiento. El tratamiento de la forma aguda debe dirigir-se a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es nece-saria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia.La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está in-dicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej.,neumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxige-noterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio

1860

agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasmadesciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoriaaguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula laglucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácidoláctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanis-mo la cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empie-zan a manifestarse los mecanismos compensadores renales.El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regenera-ción tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador,mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica,es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descen-so de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasma 4-5 mmol/L (tabla 15.14). Este mecanismo compensador re-nal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornosdel equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración dehidrogeniones en plasma.

Patogenia. Las principales causas de alcalosis respiratoria seindican en la tabla 15.19. La hiperventilación aguda con fre-cuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunquetambién puede estar causada por enfermedades gravescomo una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embo-lia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva.Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, into-xicación por salicilatos, enfermedades que afectan directa-mente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tu-mor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menosfrecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicashepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC.

Cuadro clínico y diagnóstico. La hipocapnia aguda comoconsecuencia del descenso del calcio iónico del líquido ex-tracelular produce, debido al descenso de la concentraciónde hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesias en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, encasos muy graves, tetania. También pueden observarse tras-tornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoriacrónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatologíapropia de la enfermedad causal.

El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con au-mento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en lasformas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma yapenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosisrespiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforoen el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respirato-ria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabóli-cos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) o
alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en
en tales pacientes.

Alcalosis respiratoria

Fisiopatología. La alcalosis respiratoria se caracteriza porun aumento del pH debido a una disminución de la pCO2

como consecuencia de una hiperventilación. Al descenderla concentración de hidrogeniones se produce como res-puesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio in-tracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbona-to en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se

la concentración de bicarbonato en plasma (tabla 15.14),como se ha descrito en apartados anteriores.

Tratamiento. El tratamiento de la alcalosis respiratoria sebasa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación porcrisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar alpaciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de venti-mask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasaesta maniobra está indicada la sedación.

ALTERACION

A. Ribes Rubio y M

forma autosómica recesiva.


COGAN MG, RECTOR FC JR. Acido-base disorders. En: BRENNER BM, RECTOR FC JR (eds). The kidney, 4.a ed. Filadelfia, WB Saunders,1991; 737-804.

KAEHNY WD, GABON PA. Pathogenesis and management of metabolicacidosis and alkalosis. En: SCHRIER RW (ed). Renal and electrolytedisorders. Boston, Little Brown, 1986; 141-186.

SEDLIN DW, GIEBISH G (eds). Regulation of acid-base balance. NuevaYork, Raven Press, 1989.

ES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos

Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y delos ácidos orgánicos son enfermedades genéticas, la mayoríade ellas de carácter autosómico recesivo. Sus vías metabóli-cas están muy relacionadas entre sí y, en consecuencia, lossíntomas clínicos no son específicos de cada enfermedadsino de un grupo de ellas. Esto es especialmente cierto en lasformas de presentación neonatal. Sin embargo, los trastornosen el metabolismo de los aminoácidos y ácidos orgánicospueden presentarse más tardíamente e incluso en la edadadulta, en cuyo caso la sintomatología clínica puede ser másespecífica.

Cada uno de los aminoácidos tiene una vía de degrada-ción propia, y los componentes que se generan a través deella (amonio, acil-CoA, piruvato e intermediarios del ciclo deKrebs) se utilizan para sintetizar otros aminoácidos, hidratosde carbono y lípidos. Los intermediarios de dicho catabolis-mo son, en general, ácidos carboxílicos que contienen ade-más una gran variedad de otros grupos funcionales. Dichosintermediarios se denominan ácidos orgánicos.

La disminución o la ausencia de actividad de una enzimaespecífica o la alteración de una proteína de transporte pro-vocarán la interrupción de una determinada vía metabólicay, en consecuencia, un aumento en las concentraciones delos aminoácidos o de los ácidos orgánicos anteriores al blo-queo metabólico y una disminución en la síntesis de los pro-ductos posteriores a él.

La terminología que se utiliza habitualmente para descri-bir estas enfermedades es la de aminoacidopatía o aciduriaorgánica dependiendo de si el sustrato que no puede meta-bolizarse es un aminoácido o un ácido orgánico.

Para muchas de las enfermedades de este grupo no exis-ten datos estadísticos de frecuencia en la población general(con excepción de los referidos a la fenilcetonuria), ya quesólo se efectúan estudios metabólicos en individuos que pre-sentan una sintomatología clínica sugestiva para esta área deinvestigación. Sin embargo, algunos estudios indican que lafrecuencia global de estas enfermedades podría situarse entorno a 1:3.000.

En las formas neonatales y del lactante, los síntomas inicia-les son en general los de una encefalopatía aguda, y aunqueel diagnóstico diferencial es muy amplio, es importante esta-blecer una aproximación rápida respecto al origen de dichaencefalopatía.

El primer paso en el diagnóstico del paciente debe ser, evi-dentemente, la evaluación clínica. La historia familiar es im-portante, en especial si revela que han existido muertes neo-natales previas de causa desconocida. Sin embargo, unahistoria familiar negativa no descarta la posibilidad de uno de dichos trastornos, dado que muchos de ellos se heredan de

. Rodés Monegal

Los resultados de la exploración física (ictericia, hepato-megalia, retraso en el crecimiento, cataratas, dismorfia facial,olor especial) pueden alertar al clínico hacia un posiblediagnóstico específico, pero éste siempre debe verificarsemediante las pruebas de laboratorio. En la mayoría de los ca-sos, el diagnóstico puede establecerse mediante el análisisde metabolitos acumulados en líquidos biológicos; por estemotivo, antes de iniciar cualquier tratamiento es muy impor-tante extraer muestras de sangre y orina y conservarlas a –20 °C hasta el momento de su análisis.

Trastornos del ciclo de la urea y del metabolismo de la ornitina

El ciclo de la urea es el responsable de eliminar el amonioque se produce en el organismo. La biosíntesis de la urea serealiza primordialmente en el hígado, mediante un sistemade seis reacciones enzimáticas (fig. 15.10). La alteración dela ureagénesis, tanto por defecto enzimático como por otrascausas secundarias que interfieran en este proceso, provocahiperamonemia, que es la principal responsable de la ence-falopatía metabólica que sufren estos pacientes. La sintoma-tología clínica puede presentarse a cualquier edad, pero hayperíodos más críticos: período neonatal, de los 6 a los 12 me-ses (asociado generalmente a una alimentación más rica enproteínas) y la pubertad.

El tratamiento de estos trastornos se basa fundamental-mente en: a) limitar la ingestión de nitrógeno a las necesida-des de aminoácidos esenciales, controlando el catabolismode las proteínas endógenas; b) suministrar las sustancias queno se sintetizan debido al defecto enzimático; c) suplemen-tar los componentes que puedan ser deficientes como conse-cuencia de la restricción de alimentos proteicos naturales(calcio, fósforo, minerales, oligoelementos, vitaminas, carni-tina, etc.), y d) aumentar la eliminación de nitrógeno admi-nistrando benzoato o fenilacetato de sodio.

El pronóstico es muy variable y depende en gran parte dela actividad enzimática residual y del grado de afectaciónirreversible en el momento del diagnóstico. La rapidez en eldiagnóstico y la instauración del tratamiento son esenciales.

La herencia es autosómica recesiva, excepto en la defi-ciencia de ornitina-transcarbamilasa (OCT), que está ligadaal cromosoma X. El diagnóstico prenatal es posible en todasellas, menos en la deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa.

Deficiencia de carbamilfosfato-sintetasaClínicamente se distinguen dos tipos: el neonatal, con hi-

1861

peramonemia, taquipnea, convulsiones y coma; a pesar del


OROTATO

AMONIO

N - ACETILGLUTAMATO

Acil-CoA

CoA

GLUTAMATO6 1

2

3

4

5

7

+

+

2 ATP

HCO3

GLUTAMINA

GLUTAMATO

CARBAMILFOSFATO

ORNITINA

CITRULINA

CITRULINA

ARGININSUCCINATO

ARGININA

ORNITINA

UREA

FUMARATO

ARGININA

CARBAMILFOSFATOATPAMP

ASPARTATO

MITOCONDRIA

CITOSOL

Fig. 15.10. Ciclo de la urea o ciclo deKrebs-Henseleit. 1: carbamilfosfato-sinteta-sa; 2: ornitina-transcarbamilasa; 3: arginin-succinato-sintetasa; 4: argininsuccinato-lia-sa; 5: argininasa; 6: N-acetilglutamato sin-tetasa; 7: defecto en el transporte de orni-tina.

tratamiento, en la mayoría de los casos se produce muerteneonatal, y la forma tardía con deficiencia parcial. La super-vivencia puede ser prolongada aunque con posibles proble-mas neurológicos.

El diagnóstico definitivo se realiza por análisis de la enzi-ma en biopsia de hígado o duodeno.

Deficiencia de ornitina-transcarbamilasaEs el defecto enzimático del ciclo de la urea más frecuen-

te. Su herencia está ligada al cromosoma X, por lo que la ma-yoría de los varones hemicigotos desarrollan con rapidezuna hiperamonemia grave y raras veces sobreviven al perío-do neonatal. Se han descrito casos con deficiencia parcial deaparición tardía, incluso en la edad adulta, que presentansólo trastornos del comportamiento y otros síntomas leves.

En las mujeres heterocigotas las manifestaciones clínicasson muy variables. El diagnóstico diferencial con las otrasenfermedades del ciclo de la urea se basa en el incrementode la concentración de ácido orótico en orina (fig. 15.10).

El diagnóstico de mujeres heterocigotas requiere la prácti-ca de una prueba de sobrecarga con alopurinol, el cual pro-voca un bloqueo en la biosíntesis de las pirimidinas aumen-tando así la eliminación de ácido orótico y orotidina enorina. Sin embargo, el método definitivo para detectar a lasportadoras se basa en los estudios de la mutación mediantebiología molecular, ya que actualmente el gen de este tras-torno ha sido clonado y secuenciado, y se han descrito va-rias mutaciones y deleciones.

Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa (citrulinemia)Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa, que se presenta

con un aumento de citrulina en líquidos biológicos, asocia-do a hiperamonemia y aumento moderado de ácido oróticoen orina. Descrita en 1962, desde entonces se han publicadounos 75 casos. Existen tres variantes: a) la neonatal se presen-ta a los pocos días de vida con todos los síntomas de hiper-amonemia grave; en la mayoría de los casos la muerte sobre-viene a los pocos días de vida; b) la subaguda aparece entrelos 1-6 meses de vida, y cursa con un retraso psicomotor va-riable, y c) la tardía puede aparecer en la infancia o en laedad adulta (variante japonesa), con síntomas de psicosis yparálisis.

1862

Deficiencia de argininsuccinato-liasa (aciduriaargininsuccínica)

Deficiencia de argininsuccinato-liasa que se presenta congran aumento de ácido argininsuccínico en líquidos biológi-cos y tejidos. Se han descrito tres variantes; a) la neonatal; b) la subaguda, que se manifiesta entre los 2 meses y los 2 años, con hiperamonemia, rechazo del alimento, retraso psi-comotor, convulsiones, hepatomegalia, pelo seco y quebradi-zo (tricorrexis nudosa) como consecuencias de una impor-tante carencia de arginina; el tratamiento precoz puede aliviarbastante los síntomas, y c) la tardía, a partir de los 2 años, consintomatología y pronóstico similares a la forma subaguda.

Otros defectos del ciclo de la ureaOtros trastornos menos frecuentes del ciclo de la urea son

los siguientes: argininemia, deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa, hiperornitinemia con hiperamoniemia y homoci-trulinuria.

Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina

La hiperfenilalaninemia se define como el aumento de fe-nilalanina en sangre en condiciones de ayuno. La causa másfrecuente de hiperfenilalaninemia es la fenilcetonuria (PKU)o deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa (tabla 15.20); sinembargo, existen otras causas que se deben considerar en eldiagnóstico diferencial, ya que de ellas dependerá el trata-miento (fig. 15.11).

Los resultados de un diagnóstico y un tratamiento preco-ces son extraordinarios, ya que se evita la aparición de lossíntomas. Por este motivo, en la mayoría de los países existenprogramas de detección precoz que se aplican a todos los re-cién nacidos. Se calcula una prevalencia media de 1:12.000recién nacidos, aunque existe una considerable variación se-gún los grupos étnicos.

Otro tipo de hiperfenilalaninemias comprende las produci-das por defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopteri-na (BH4), que se conocen como hiperfenilalaninemias malig-nas, pues los pacientes presentan trastornos neurológicosprogresivos a pesar de que se normalice el nivel de fenilala-nina en sangre.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

TABLA 15.20. Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina

Enfermedad y/o deficiencia enzimática Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico

Fenilcetonuria clásica (PKU)(deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa)

Hiperfenilalaninemia benigna(alrededor de 5% de actividadfenilalanina-hidroxilasa)

Hiperfenilalaninemia transitoriaRetraso en la maduración de laenzima fenilalanina-hidroxilasa

Deficiencia de dihidro-pteridina-reductasa (DHPR) (defecto en elreciclaje de BH4)

Deficiencia en la síntesis de BH4

(Hay varias enzimas implicadas:GTPCH, PPH4S y otras menosconocidas)

Tirosinemia hereditaria tipo IDeficiencia defumarilacetoacetasa

Tirosinemia tipo IIDeficiencia de tirosinaaminotransferasa (síndrome de Richner-Hanhart)

Alcaptonuria. Deficiencia dehomogentisato-oxidasa

Retraso mental,convulsiones,hiperactividad, defectosen la pigmentación,eccemas, olor a moho,microcefalia

Normal. Pueden presentarretraso mental los casosmás intensos

Normal, sin consecuenciasclínicas

Retraso mental, deterioroprogresivo del sistemanervioso, convulsiones,microcefalia

Clínica similar a laproducida pordeficiencia de DHPR

Forma aguda. Primerassemanas de vida conafectación hepáticagrave: diarrea, vómitos,hepatomegalia, melenasy síndrome de Fanconi

Forma crónica. Lossíntomas aparecen haciael primer año de vida.Clínica similar a laanterior pero más suave,con raquitismo. El 37%de los pacientespresentan hepatoma

Los primeros síntomaspueden aparecer entrelos 15 días y los 8 años:erosiones corneales,hiperqueratosis, retrasomental medio omoderado en algunoscasos

Los síntomas aparecen enla edad adulta:pigmentación de loscartílagos y tejidoconjuntivo (ocronosis),con posterior apariciónde artritis

Fenilalanina en suero superior a 600µmol/L. Aumento de fenilalanina ysus metabolitos: fenilpiruvato,fenilacetato y fenillactato en orina

Análisis de DNA por estudio depolimorfismos. Diagnóstico prenatalpor análisis de DNA en amniocitoscultivados y vellosidades coriales

Fenilalanina en suero de 600 µmol/Lpero que se normaliza másrápidamente que en la PKU. Enorina niveles normales o aumentostransitorios de fenilalanina y susmetabolitos

Niveles de fenilalanina aumentadosigual que en la PKU, pero senormalizan a los 3 o 4 días

Aumento de fenilalanina en sangre yorina variable. Diagnóstico mediantesobrecarga de BH4. Debeconfirmarse con el estudioenzimático en fibroblastos e hígado.Diagnóstico prenatal enzimático enamniocitos cultivados y porvaloración de pterinas en líquidoamniótico

Aumento de fenilalanina en sangre yorina variable. Disminución de larelación biopterinas/neopterinas. Seha realizado el diagnóstico prenatalde la deficiencia de PPH4S ytambién es posible para la GTPCH

Plasma: aumento de tirosina ymetionina. Orina: succinilacetona, elmetabolito específico; además hayaumento de: tirosina, metionina y delos ácidos p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenilpirúvico y δ-aminolevulínico

Diagnóstico por valoración de laenzima en fibroblastos

Aumento de tirosina en plasma y orina.En orina destaca la ausencia desuccinilacetona y la presencia de p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenil-pirúvico y p-hidroxifenilacético

Valoración de ácido homogentísico enorina. Un dato característico es elennegrecimiento de la orina

Dieta baja en fenilalaninamanteniendo niveles ensangre de 180-420 µmol/L, sies posible indefinidamente.La respuesta al tratamiento esmuy buena

No requiere restricción dietéticaprolongada. Benigna

No requiere tratamiento exceptode forma esporádica. Benigna

BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófanoy ácido fólico, junto conrestricción de fenilalanina,mejoran la funciónneurológica

BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófanojunto con restricción defenilalanina. Respuesta altratamiento muy variable. Setrata de un grupo deenfermedades genéticamentemuy heterogéneas

Dieta restringida en fenilalanina,tirosina y metionina. Muchospacientes mueren comoconsecuencia deinsuficiencia hepáticadurante el primer año devida. Otros consiguensobrevivir hasta laadolescencia. El trasplantehepático suele serbeneficioso. El tratamientocon NTBC parece seresperanzador

El tratamiento con dietarestringida en fenilalanina ytirosina consigue resolver losproblemas oculocutáneos

No existe tratamiento efectivo.Supervivencia normal

BH4: tetrahidrobiopterina; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidrolasa; PPH4S: piruvo

En la tabla 15.20 se resumen otras alteraciones que afectanel metabolismo de la fenilalanina y la tirosina.

Albinismo

Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades here-ditarias, caracterizadas por una deficiencia en la síntesis de

melanina. El pigmento melanina se sintetiza en unos orgánu-los citoplasmáticos especializados denominados melanoci-tos. La conversión enzimática del aminóacido tirosina en me-lanina está catalizada por una oxidasa aerobia, la tirosinasa.

Clásicamente se diferencian dos formas de albinismo: elalbinismo oculocutáneo y el albinismo ocular. El primero secaracteriza por una disminución de melanina en ojos, piel y

iltetrahidropterina; NTBC: 2-2-nitro-4-trifluometilbenzoil –1,3-ciclohexanodiona.

1863


Feniletilamina

L-FENILALANINAL-FENILALANINA L-TIROSINA

Fenilpiruvato p-OH-fenilpiruvato

O-hidroxifenil-acetato

Fenillactato

Fenilacetato

Fenilacetilglutamina

Homogentisato

Maleilacetoacetato

Fumarilacetoacetato

Fumarato, acetoacetato

CO2 + H2O

p-OH-fenillactato

CO2

O2

Succinilaceto-acetato

Succinilacetona

CO2

O2

3

41

5

6

7

2

Fig. 15.11. Vía metabólica de la fenila-lanina y de la tirosina. 1: fenilalanina-hi-droxilasa; 2: fenilalanina-aminotransfera-sa; 3: fenilalanina-descarboxilasa; 4: tiro-sina-aminotransferasa; 5: p-OH-fenilpirúvi-co-dioxigenasa; 6: homogentisato-oxida-sa; 7: fumarilacetoacetasa.

pelo, además de hipoplasia de la fóvea, iris translúcido, foto-fobia, nistagmo, disminución de la agudeza visual y ausenciade visión binocular. Predispone al desarrollo de neoplasiasde piel (especialmente el carcinoma escamoso). Se habla dealbinismo ocular cuando la hipomelanosis afecta sólo a losojos. Se han encontrado ligeras alteraciones en la pigmenta-ción de la piel en estos pacientes. Sin embargo, como la prin-

1864

SERINA

GLICINA

Tetrahidrofolato

METIONINA

S-a

S-ade

HOMOCISTEÍNA

5-metiltetra-hidrofolato

5,10-metilentetra-hidrofolato

P

CISTATIONINA

CISTEÍNA

SO3=

SO4=

4

5

9

6

7

8

cipal característica clínica es la afectación ocular, se siguemanteniendo el mismo nombre.

El término albinoidismo se refiere a las condiciones de hi-pomelanosis en las que no hay nistagmo, fotofobia ni dismi-nución de la agudeza visual.

Se han descrito más de 10 entidades con los síntomas clí-nicos de albinismo oculocutáneo y cuatro con característi-

denosilmetionina

nosilhomocisteína

ROTEÍNAS

1

2

3

Fig. 15.12. Metabolismo de los aminoá-cidos sulfurados. 1: metionina-adenosil-transferasa; 2: S-adenosilmetionina depen-diente de metiltransferasa; 3: S-adenosil-homocisteína-hidrolasa; 4: cistationina-β-sintetasa; 5: cistationina-liasa; 6: 5-metilte-trahidrofolato-homocisteína-metiltransfera-sa (metionina-sintasa); 7: serina-hidroxi-metiltransferasa; 8: 5,10-metilentetrahidro-folato-reductasa; 9: sulfito-oxidasa.

cas de albinismo ocular. Estas enfermedades pueden distin-guirse por criterios clínicos, ultrastructurales y bioquímicos,por su actividad tirosinasa, por sus características genéticas y por su prevalencia en distintas poblaciones. Recientementese han descrito 40 mutaciones en el gen de la tirosinasa, loque en un futuro permitirá una mejor comprensión de esta

ALTERACIO

acidemia metilmalónica se describen más adelante. Cabe se-

TABLA 15.21. Trastornos del metabo

Enfermedad y/o deficiencia enzimática

Cuadro clínico

Homocistinuria clásica pordeficiencia decistationina-β-sintetasa

Homocistinuria pordeficiencia de 5,10-metilentetrahidrofolato-reductasa

Homocistinuria pordeficiencia en la síntesisde metilcobalamina(CbIE, CbIG)

Deficiencia hepática demetioninaadenosiltransferasa

Cistationinuria o deficienciade cistationinaliasa

Deficiencia de cofactormolibdeno: deficienciacombinada de sulfito-oxidasa, xantino-deshidrogenasa yaldehído-oxidasa

Sulfocisteinuria: deficienciaaislada de sulfito-oxidasa

Existen pacientes con déficitenzimático total y otros conuna actividad residual del 1-5%.

El fenotipo clásico se caracterizapor afectación de los sistemasnervioso central, ocular,esquelético y vascular

Incidencia: 1:45.000

Gran heterogeneidad clínica,desde afectación grave congran retraso del desarrollo yatrofia cerebral hastatrastornos del comportamientoo retraso leve en laadolescencia

Anemia megaloblástica y retrasopsicomotor. Primeros síntomasalrededor del primer año devida. Se ha descrito unpaciente adulto con CbIG

En los pocos pacientesestudiados no se hanobservado anormalidadesclínicas

Sólo algunos pacientes presentanretraso mental

No tienen un fenotipo específico

Síntomas neonatales:convulsiones y anormalidadesneurológicas graves, luxacióndel cristalino, retraso mental ydismorfias craneales

Similar a la descrita en ladeficiencia de cofactormolibdeno

Valom

Valod

Dets

Aumlícmvec

Aumlí

Detsmmcfi

Elevye

Conce

ExctixSdDdv

Commd

CbIE: cobalamina E; CbIG: cobalamina G.

ñalar que la homocistinuria más importante, en cuanto a sufrecuencia, es la deficiencia de cistationina-β-sintetasa, por

NES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

enfermedad.

Trastornos del metabolismo de los aminoácidossulfurados

Las reacciones de transulfuración que afectan el metabo-lismo de la metionina, la homocisteína y la cistationina semuestran en la figura 15.12 y los trastornos de su metabolis-mo se resumen en la tabla 15.21. Los trastornos del metabo-lismo de las cobalaminas que producen homocistinuria y

eeo

qo

axu

qei

ob

n

in

roaui

ee

e

lo que se la conoce con el nombre de homocistinuria clásica.

Hiperglicinemia no cetósica

Este trastorno se produce por un error congénito del meta-bolismo, de carácter autosómico recesivo, debido a un blo-queo en el sistema de degradación de la glicina (SDG) quecataliza la transformación de glicina en CO2, NH3 y metilente-trahidrofolato. Esta enfermedad se caracteriza por un impor-tante incremento de glicina en líquidos biológicos especial-mente en el LCR.

Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos: laforma neonatal y la forma tardía. La hiperglicinemia neonatales la más común; la mayoría de los pacientes son sanos alnacer, pero a las 48 h de vida empiezan a manifestar un dete-rioro neurológico progresivo con hipotonía muscular, con-

1865

lismo de los aminoácidos sulfurados

Diagnóstico Tratamiento y pronóstico

ración de homocistina yetionina en plasma y orinaración de la enzima en cultivo fibroblastoscción de heterocigotos porbrecarga de metionina

ento de homocistina enuidos fisiológicos conncentración normal o baja deetionina. Confirmación porloración de la enzima entractos tisulares (hígado oltivo de fibroblastos)

ento de homocistina enuidos fisiológicos rminación de metionina-

ntetasa en fibroblastos enedio de cultivo pobre enetilcobalamina. Análisis demplementación genética enroblastos

ados niveles de metionina de sulfóxido de metionina plasma

centraciones elevadas destationina y sus metabolitos líquidos fisiológicos

eción aumentada de: sulfitos,sulfatos, S-sulfo-L-cisteína,ntina e hipoxantina y taurina.lfatos y ácido úrico muysminuidos en orina.iagnóstico prenatal: valoración sulfito-oxidasa enllosidades coriónicas

o en la deficiencia de cofactorolibdeno sin aumento xantina e hipoxantina

El 50% de los pacientes responden ala vitamina B6

Con dieta pobre en metionina ysuplementos de cistina y betaínala evolución clínica es buena

El 25% de los pacientes mueren porvasculopatía antes de los 30 años

Los heterocigotos pueden presentarun riesgo aumentado devasculopatía oclusiva prematura,periférica y cerebral

Administración de betaína, folato ysuplemento con metionina.Terapia parcialmente beneficiosa.Pronóstico variable desde muertedurante la infancia hastasupervivencia prolongada con retraso mental medio

El tratamiento conhidroxicobalamina ha sidoefectivo para la mayoría de lospacientes con CbIE, en cambiolos CbIG requieren además unsuplemento de ácido fólico ybetaína. Supervivenciaprolongada sin retraso mental, sise administra tempranamente el tratamiento

Dieta baja en metionina

La mayoría de los pacientesresponden al tratamiento con vitamina B6

No hay tratamiento efectivo; elcofactor molibdeno es muyinestable

La mayoría de los pacientes muerenen la infancia y los quesobreviven están intensamenteafectados

Similar al descrito en la deficienciade cofactor molibdeno

vulsiones, crisis de apnea y letargia o coma; también son ca-racterísticas las crisis de hipo. La mayoría de los pacientesmueren durante las primeras semanas de vida, mientras quelos que sobreviven presentan un retraso psicomotor grave.Durante las primeras semanas presentan EEG característico,el patrón brote-supresión (burst-supression pattern), que de-saparece al final del primer mes de vida, pasando a un traza-do hipsarrítmico. El examen neuropatológico revela altera-ciones difusas de la mielinización.

En la forma de presentación tardía (infancia-adolescen-cia) la sintomatología puede ser sólo la de un retraso de lasfunciones psicomotoras.

El diagnóstico se establece midiendo la relación glicina-LCRcon respecto a glicina-plasma; esta relación es característica ygeneralmente superior a 0,09, mientras que en controles y enlas hiperglicinemias secundarias esta relación es inferior a0,04. El diagnóstico enzimático es definitivo y se realiza valo-


1866

TABLA 15.22. Trastornos genéticos del transporte

Enfermedad y/o aminoácidosalterados

Cuadro clínico

Cistinuria clásica (cistina,lisina, arginina y ornitina)

Cistinuria aislada (cistina)

Iminoglicinuria familiar(glicina, prolina ehidroxiprolina)

Hiperaminoaciduria dibásicatipo 1 (lisina, arginina y ornitina)

Intolerancia a las proteínascon lisinuria ohiperaminoaciduriadibásica tipo 2 (lisina,arginina y ornitina)

Enfermedad de Hartnup(aminoácidos neutros,monoamino-monocarboxílicos)

Síndrome oculocerebrorrenalo enfermedad de Lowe(todos los aminoácidosen general)

Nefrolitiasis por cistina. Se handescrito tres variantes según la afectación del sistema detransporte intestinal y según la eliminación de cistina,lisina, arginina y ornitina de los heterocigotos

Benigna, con riesgo denefrolitiasis por cistina

Benigna. Frecuencia 1/60.000.Existe una variante conaumento aislado de glicina,(podría tratarse deheterocigotos)

Benigna. En algunos casos,estatura baja. Podría tratarsede heterocigotos conhiperaminoaciduria dibásicatipo 2

Sintomatología clínica parecida ala de las deficiencias del ciclode la urea. Hepatomegalia yosteoporosis. Desarrollomental normal en la mayoríade los pacientes. Puedenpresentar problemaspulmonares graves; elmecanismo se desconoce

Es un defecto de transportemonogénico pero conmanifestación clínicamultifactorial, intermitente yvariable. Pelagra (por déficitde triptófano), ataxiacerebelosa y trastornospsiquiátricos

Afecta a varones hemicigotos.Fase 1 (infancia):

manifestaciones neurológicasy oftalmológicas. Puedeaparecer síndrome de Fanconi

Fase 2 (niños): raquitismointenso, retraso de crecimientoy síndrome de Fanconi

Fase 3. El paciente muere porinanición, neumonía y lesiónrenal crónica

Aumdeor

Aná

Aumde

Aumgla

Aumurores

AumordiácHde

AumamunExso

No sbiqucu

Síndhitugl

rando la actividad en hígado, riñón o cerebro. El diagnósticoprenatal se lleva a cabo a partir de la biopsia coriónica, siendoesta la única medida preventiva, ya que no existe todavía un
tratamiento efectivo para esta grave enfermedad.
Trastornos del transporte de aminoácidos en la membrana

Se han descrito trastornos en el transporte de aminoácidosen las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal.

Trastornos en el transporte de aminoácidos en la membranacitoplasmática

En la tabla 15.22 se describen los trastornos genéticos deltransporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática.

de aminoácidos en la membrana citoplasmática


ento de la excreción en orina cistina, lisina, arginina ynitina en las tres varianteslisis de los cálculos renales

ento aislado de la eliminación cistina

ento en la eliminación deicina, prolina e hidroxiprolina,partir de los 6 meses de vida

ento en la eliminacióninaria de lisina, arginina ynitina. Niveles normales detos aminoácidos en plasma

ento de lisina, arginina ynitina en orina. Nivelessminuidos de estos amino-idos en plasma.

iperamoniemia y aumento ácido orótico posprandial

ento en orina de losinoácidos neutros que tienen sistema de transporte común.creción de indoles trasbrecarga de triptófano

e ha identificado el defectooquímico o molecular, por loe el diagnóstico requiere unaidadosa evaluación clínica.rome de Fanconi:peraminoaciduria, acidosisbular renal, fosfaturia yucosuria

Hidratación masiva (2,5-3 L/1,73m2/día). Alcalinización (pH > 7,5)permanente de la orina conbicarbonato sódico (100 mmolHCO–

3/1,73 m2/día) o citratopotásico. Restricción proteica,particularmente metionina. d-penicilamina (2 g/1,73 m2/día).Intervención quirúrgica

El mismo que el de la cistinuriaclásica

No requiere tratamiento, dado quela glicina no es un aminoácido no esencial

Benigna

Restricción proteica (niños 1,0-1,5g/kg/día; adultos 0,5-0,8 g/kg/día)y suplemento con citrulina (2,5-8,5 g/día). Benzoato yfenilacetato sódico. Suplementocon N-acetillisina enexperimentación. El pronósticode los pacientes tratados esbueno

Nicotinamida (50-250 mg). Elpronóstico es bueno y muchospacientes mejoran con la edad

El tratamiento es específico paracada órgano afectado. Es la únicaenfermedad de este grupo ligadaal cromosoma X

IO

Trastornos del transporte de aminoácidos en la membranamitocondrial

La hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinu-ria se produce por un defecto en el transporte de ornitina através de la membrana mitocondrial, que origina una altera-ción de la ureagénesis. Los síntomas clínicos de esta enfer-medad son los relacionados con la hiperamoniemia.

Trastornos del transporte de aminoácidos en la membranalisosomal

La cistinosis es un trastorno congénito que consiste en laalteración del flujo de salida de la cistina desde los lisoso-mas, debido probablemente a un defecto de las proteínasimplicadas en su transporte. Esta entidad se caracteriza porla acumulación intracelular de cistina, principalmente en loslisosomas, observándose cristales de cistina en muchos teji-dos: córnea, conjuntiva, médula ósea, ganglios linfáticos yleucocitos.

La principal manifestación clínica de esta enfermedad es laafectación renal. Se han descrito tres tipos de cistinosis: en eltipo 1 o forma nefropática infantil, los niños son normales alnacer, pero pueden presentar el síndrome de Fanconi a los 6-12 meses de edad; hay insuficiencia renal progresiva, querequiere diálisis o trasplante hacia los 10 años de vida aproxi-madamente; en el tipo 2 o forma intermedia juvenil, la nefro-patía es tardía con signos de intensidad media, y en el tipo 3o forma benigna adulta, los depósitos de cistina se formansólo en la córnea, produciendo cefaleas y fotofobia; el riñónno está afectado.

Es necesario descartar la cistinosis en todos los niños quepresenten síndrome de Fanconi con raquitismo resistente ala vitamina D. El diagnóstico se confirma valorando cuantita-tivamente la cistina libre en leucocitos o en cultivo de fibro-blastos. Puede efectuarse el diagnóstico prenatal mediante lavaloración de cistina en amniocitos o en vellosidades corió-nicas.

El tratamiento es sintomático de la nefropatía y de las com-plicaciones oftalmológicas. La administración de cisteaminaha sido beneficiosa en algunos pacientes. Este fármaco entraen el lisosoma y forma un compuesto con la cisteína que cru-za la membrana lisosomal, favoreciendo de esta forma su eli-minación. El trasplante renal es el tratamiento más promete-dor, aunque sólo consigue eliminar cistina acumulada en

ALTERAC

retraso mental, aunque también se han descrito pacientesasintomáticos. El tratamiento con manganeso y vitamina Cpuede ser beneficioso.

Hiperlisinemia periódica con intolerancia a la lisinaEste trastorno se caracteriza por hiperlisinemias periódicas

con hiperamoniemia. Se han descrito pocos casos y no se co-noce todavía el defecto enzimático.

Alteraciones en la degradación de la betalanina y ácido 4-gammaaminobutírico (GABA)

Se han descrito 8 pacientes con incremento de betalaninay GABA en líquidos biológicos, pero el defecto enzimáticono está todavía dilucidado. Estos pacientes presentan retrasomental grave, hipotonía y convulsiones.

CarnosinemiaEs la deficiencia de carnosinasa y se ha descrito en 30 pa-

cientes. La sintomatología clínica varía desde un retrasomental grave hasta la normalidad. En un caso se observómiopatía, y en otros, alteración de la función visual.

HomocarnosinosisSe ha descrito el aumento de homocarnosina en el LCR y

el cerebro de 4 miembros de una misma familia. Su cuadroclínico se caracteriza por displejía espástica progresiva, retra-so mental y pigmentación retiniana, con aparición de los sín-tomas entre los 6 y los 29 años.

HipersarcosinemiaDeficiencia de sarcosina, que origina un aumento de sar-

cosina en plasma y orina. Se ha podido comprobar la defi-ciencia enzimática en hígado, pero no en otros tejidos. Estaentidad se halla asociada a retraso mental, debilidad muscu-lar y hepatosplenomegalia, aunque esta deficiencia tambiénse ha encontrado en personas sanas, por lo que la asocia-ción entre defecto enzimático y síntomas clínicos es todavíadudosa.

HidroxiquinureninuriaCausada por la deficiencia de quinureninasa, sus manifes-

taciones clínicas son muy variables, desde alteraciones de laconducta hasta retraso mental. En algunos casos se ha com-probado una respuesta positiva a la administración de fosfa-


co). El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de

este órgano, pero no la que permanece en otros tejidos.

Otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos

HistidinemiaEs la deficiencia de histidasa en la piel y el hígado. Esta

enfermedad, de carácter autosómico recesivo, se manifiestacon aumento de histidina en plasma y orina. El 50% de lospacientes presentan retraso mental, dificultades en el habla yalteraciones del comportamiento.

Aciduria urocánicaProducida por la deficiencia de urocanato-hidratasa hepá-

tica, se manifiesta con retraso mental y trastornos del com-portamiento. Es un defecto muy poco frecuente, del que sehan descrito sólo 6 casos.

Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolinaLos errores congénitos del metabolismo de estos aminoá-

cidos son benignos, excepto la deficiencia de prolidasa, quese manifiesta con múltiples úlceras en las extremidades infe-riores, esplenomegalia, osteoporosis de los huesos largos y

to de piridoxal.

Acidurias orgánicas en el metabolismo de los aminoácidos ramificados

Todas las enfermedades que aquí se describen tienen ca-rácter autosómico recesivo. El diagnóstico se realiza median-te el análisis de ácidos orgánicos en orina y se confirma porla correspondiente determinación enzimática en cultivo defibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas.

Enfermedad del jarabe de arceSe debe a una deficiencia del complejo multienzimático

deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (fig. 15.13)y se caracteriza por un incremento en plasma y orina de losaminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloi-soleucina) y de los correspondientes alfacetoácidos (alface-toisovalérico, alfacetobetametilvalérico y alfacetoisocaproi-

1867

actividad metilmalonil-CoA-mutasa, que requiere adenosilco-


LEUCINA ISOLEUCINA VALINA

Ácido 2-oxoisocaproico

Isovaleril-CoA

3-metilcrotonil-CoA

3-metilglutaconil-CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

Acetoacetato

Ácido 2-oxo-3-metilvalérico

2-metilbutiril-CoA

Tiglil-CoA

2-metil-3-hidroxibutiril-CoA

2-metilacetoacetil-CoA

Ácido 2-oxoisovalérico

Isobutiril-CoA

Metilacrilil-CoA

3-hidroxiisobutiril-CoA

Metilmalónico

Propionil-CoA

Metilmalonil-CoA

Succinil-CoA

1

2

3

4

5

Acetil-CoA

1 1

?7

?8

9

10

Fig. 15.13. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Se numeran los déficit enzimáticos conocidos. 1: deshidrogenasa de losalfacetoácidos ramificados (jarabe de arce); 2: isovaleril-CoA-deshidrogenasa; 3: betametilcrotonil-CoA-carboxilasa; 4: 3-metilglutaconil-CoA-hidra-tasa; 5: hidroximetilglutaril-CoA-liasa; 6: 3-cetotiolasa, 7 y 8: no se sabe con absoluta certeza cuál de las dos enzimas (3-hiroxiisobutiril-CoA-desa-cilasa o metilmalonil-semialdehído-deshidrogenasa) es la causante de la aciduria 3-hidroxiisobutírica; 9: propionil-CoA-carboxilasa; 10: metilmalo-

los pacientes tiene un olor característico a jarabe de arce,azúcar quemado o curry.

Esta entidad presenta una considerable heterogeneidadclínica que se relaciona directamente con la actividad enzi-mática residual. La forma clásica está asociada a una activi-dad enzimática prácticamente inexistente, mientras que enla forma intermedia e intermitente los niveles de actividadson un poco más elevados.

En la forma clásica los síntomas iniciales suelen aparecerdurante la primera semana de vida y se caracterizan por vó-mitos, letargia, hipertonía y opistótonos, junto con una inten-sa acidosis metabólica y cetoacidosis. Es habitual que el pa-ciente fallezca durante las primeras semanas de vida,aunque es posible evitar la muerte si se consigue un diagnós-tico rápido y se aplica de inmediato una dieta restringida enleucina, isoleucina y valina. El pronóstico es muy variable.

De la forma intermedia se han descrito varios casos en pa-cientes adultos. Esta es una forma leve de enfermedad, cuyaúnica sintomatología es el retraso psicomotor.

Acidemia isovaléricaDebida a una deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogena-

sa (fig.15.13). Se caracteriza por un incremento de isovaleril-glicina y de los ácidos isovalérico y 3-hidroxiisovalérico enplasma y orina. Dichos ácidos confieren a los pacientes unolor corporal parecido al de pies sudados o queso. Se handescrito dos formas clínicas: la forma aguda, de presentaciónneonatal, cursa con vómitos, acidosis metabólica, cetosis,leucopenia, letargia y coma. En muchos casos los pacientesfallecen durante la primera semana de vida. Los que sobrevi-ven siguen el curso de la forma crónica, que se caracterizapor episodios recurrentes de vómitos y letargia, aunque eldesarrollo psicomotor es normal en la mayoría de los casos.En ambas formas, el tratamiento con glicina y carnitina favo-rece la eliminación de ácido isovalérico, que es un neurotó-xico muy importante y el que causa los síntomas de esta en-fermedad.

nil-CoA-mutasa.

1868

Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica

Se debe a la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA-liasa.Los primeros síntomas pueden ser neonatales o aparecermás tardíamente durante la infancia. Una característica deeste trastorno es la hipoglucemia hipocetósica en períodosde ayuno, ya que la actividad hidroximetaglutaril-CoA-liasaes indispensable para la formación de cuerpos cetónicos(fig. 15.13).

El tratamiento consiste en evitar el ayuno prolongado, yadministrar una dieta rica en hidratos de carbono y restringi-da en leucina.

Deficiencia de betacetotiolasaBajo este término se agrupa un conjunto heterogéneo de

déficit enzimáticos mitocondriales y citosólicos. Han sido pu-blicados 23 casos de estas deficiencias.

La presentación clínica es bastante heterogénea, aunquesus características fundamentales son los episodios recurren-tes de acidosis metabólica con cetosis, generalmente sin hi-poglucemia. El primer episodio suele ocurrir entre los 10 ylos 18 meses de vida.

La evolución a largo plazo es muy buena. Se ha de restrin-gir la alimentación proteica (1,8 g/kg/día) y evitar el ayunoprolongado.

Acidemia propiónica y acidemia metilmalónicaLa acidemia propiónica se debe a una deficiencia de pro-

pionil-CoA-carboxilasa (fig. 15.13). Esta entidad se caracteri-za por una elevada concentración de ácido propiónico, tan-to en plasma como en orina, y por una excreción de me-tabolitos derivados del ácido propiónico, de los cuales, losácidos 3-hidroxipropiónico y metilcítrico son los más impor-tantes para establecer el diagnóstico.

La acidemia metilmalónica se debe a una deficiencia en la

O

balamina (adenosil-B12) como cofactor. Esta enzima es un dí-mero compuesto por dos subunidades idénticas. Se han des-crito 7 variantes genéticas.

Cuadro clínico. Tanto la acidemia propiónica como la aci-demia metilmalónica tienen fundamentalmente dos formasde presentación clínica:

Forma neonatal. Los primeros síntomas son el rechazo delalimento y la succión débil. En un estadio más avanzadopueden aparecer problemas neurovegetativos con distrés res-piratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y estado coma-toso.

La deshidratación y la hepatomegalia son también hallaz-gos frecuentes.

Forma tardía intermitente. En este grupo se han descrito pa-cientes con síntomas neurológicos, fundamentalmente extra-piramidales, después del primer año de vida. También sehan comunicado casos de adolescentes con acidemia metil-malónica y homocistinuria con anemia megaloblástica,como principal característica. Cabe citar que recientementese ha descrito un caso de acidemia propiónica de presenta-ción adulta, cuyas principales manifestaciones clínicas fue-ron corea y demencia.

Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de las formasmás graves de acidemia propiónica y metilmalónica se basa

ALTERACI

en la restricción dietética de los precursores del propionato.

Fig. 15.14. Betaoxidación mitocondrial.El mecanismo de transporte y liberaciónde los ácidos grasos de cadena larga alinterior de la mitocondria se realiza a tra-vés de un transportador de membranacitoplasmática (todavía no identifica-do). CPT I: carnitina-palmitoiltransferasa I; translocasa acilcarnitina-translocasa yCPT II: carnitina-palmitoiltransferasa II. Laformación de acil-CoA a partir de los áci-dos grasos requiere la acción concertadade cuatro enzimas. Los ácidos grasos quehan acortado de esta forma su cadenacarbonada en dos átomos de carbono,vuelven a entrar en la espiral de la betao-xidación. ETF/ETFH: flavoproteína trans-feridora de electrones; NAD/NADH: nicoti-namida adenina dinucleótido.

Ácidos grde cadena

Membranacitoplasmática

Membranamitocondrialexterna

Acil-Co

En ciertas formas se administran hidroxicobalamina, ácidofólico y betaína. La administración de carnitina es beneficio-sa en todos los casos.

El pronóstico es muy variable y depende en gran medidade la rapidez de instauración del tratamiento.

Deficiencia múltiple de carboxilasasComo deficiencia múltiple de carboxilasas se describen

dos errores congénitos del metabolismo, que se caracterizanpor la presencia de una deficiencia en la actividad de las car-boxilasas dependientes de biotina. Estas deficiencias son se-cundarias a una deficiencia de holocarboxilasa-sintetasa obien de biotinidasa. Se manifiestan en el período neonatal o infantil, con acidosis metabólica, alopecia, dermatitis y al-teraciones neurológicas. El déficit de biotinidasa puedeacompañarse de ataxia y atrofia óptica y auditiva. Suelen res-


a

ponder al tratamiento con biotina.

Deficiencias de la betaoxidación mitocondrialde los ácidos grasos

Las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de losácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, decarácter autosómico recesivo. Entre ellas, la deficiencia
de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media, es la más fre-
1869

soslarga

Carnitina Ácidos grasosde cadena media

Transportador

CPT I

Translocasa

CPT II

A Carnitina

Acilcarnitina

Acilcarnitina

Acetil-CoA

ETF

ETFH

H2O

NAD

NADH

ENZIMA

Acil-CoA-deshidrogenasa

Enoil-CoA-hidratasa

3-hidroxiacetil-CoA-deshidrogenasa

3-Cetoacetil-CoA-tiolasa

Enoil-CoA

3-hidroxiacetil-CoA

3-Cetoacetil-CoA

Acil-CoA

Cuerposcetónicos

Ciclode Krebs

episodio agudo, es necesario, en muchas ocasiones, efectuar


TABLA 15.23. Principales características clínicas de las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial

TrastornoHipoglucemia

Hepatomegalia MiocardiopatíaTrastornos del ritmo Debilidad

Otros síntomashipocetósica cardíaco muscular/miopatía

CUD + + + – +CPT-I + + + + + Tubulopatía proximal y

distal, nefromegaliaCPT-II ± ± ± + + Rabdomiólisis, mioglobinuria,

nefromegalia, episodiosagudos provocados por ejercicio prolongado

ACT + + + + +VLCAD + + + ? +LCAD + + + + +LCHAD + + + + + Episodios de mioglobinuria,

neuropatía periférica,retinitis pigmentaria

MCAD + + – – –SCAD ± + – – + Algunos pacientes

presentan sólo hipotonía;otros, comahiperamonémico neonatal

SCHAD + + – – +ETF/ETF-Qo + + ± ± + Las formas graves

pueden cursar condismorfia facial, quistesrenales y malformacionescerebrales

CUD: deficiencia primaria de carnitina; CPT-I: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa I; CPT-II: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa II; ACT: deficienciade acilcarnitina-translocasa; VLCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga; LCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga;LCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; MCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media; SCAD: deficiencia deacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta; SCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA

cuente. En algunos países se han realizado estudios piloto enla población general y se ha encontrado una frecuencia en-tre 1:6.000 y 1:15.000. La principal característica clínica es lahipoglucemia hipocetósica relacionada con el ayuno; sin em-bargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abar-ca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotoníahasta pacientes con debilidad muscular y miocardiopatía.

El reconocimiento clínico es a menudo difícil, dado que lasintomatología clínica puede ser intermitente; por otro lado,las pruebas sistemáticas de laboratorio no son informativas,en particular si las muestras de plasma y orina no han sidorecogidas durante el episodio de descompensación aguda.

Estos trastornos se asocian a un riesgo elevado de mortali-dad y se han descrito incluso varios casos de muerte súbita.

ciencia múltiple de deshidrogenasas.

1870

TABLA 15.24. Otras a


Cuadro clínico

Aciduria glutárica tipo Iglutaril-CoA-deshidrogenasa(metabolismo de lisina,hidroxilisina y triptófano)

Aciduria 2-hidroxiglutárica

Primeros síntomas a los 3-18meses de vida, aunque se handescrito pacientes adultos;discinesia, coreoatetosis,distonía, macrocefalia. Latomografía computarizada y la resonancia magnéticamuestran imágenes de atrofiacerebral generalizada, másevidente en los lóbulos frontaly temporal

Primeros síntomas a los 1,5-30años. Durante la infancia seobserva sólo un leve retrasopsicomotor; posteriormente laataxia cerebelosa y el retrasomental son los datos másdestacados. Se han observadoconvulsiones y macrocefaliaen varios pacientes

Incremen preen

Increm2-h(isóconse oinc

No obstante, una vez establecido el diagnóstico e instauradoel tratamiento, el pronóstico es excelente en la mayoría delos casos. En la figura 15.14 se ilustra el proceso fisiológicode la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos.

Hasta el momento, se han descrito 11 trastornos en estavía metabólica, cuyas principales similitudes y diferencias semuestran en la tabla 15.23.

La primera aproximación diagnóstica consiste en el estu-dio de los ácidos orgánicos en orina, de los ácidos grasos li-bres y de la carnitina plasmática. La biopsia de piel con el finde valorar las correspondientes actividades enzimáticas, per-mite el diagnóstico definitivo.

Si las muestras de plasma y orina no se recogen durante el

-deshidrogenasa de cadena corta, ETF/ETF-Qo: aciduria glutárica tipo II o defi-

cidurias orgánicas


ento de ácido glutárico orina. Algunos pacientes sólosentan dicho incremento el LCR

ento de ácido idroxiglutárico en orinamero con la figuración L). En el LCR bservan mayores

rementos

Muy variable desde encefalopatíaaguda infantil y muerte súbita,hasta afectación moderadadebido a la distonía ycoreoatetosis, sin retraso mentalen muchos pacientes. No seconsidera una enfermedadtratable, aunque la dieta baja enlisina, hidroxilisina y triptófanojunto con la administración deriboflavina y carnitina parecefavorecer el curso clínico dealgunos pacientes

Supervivencia prolongada, retrasomental profundo a medio. Noexiste tratamiento efectivo


Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS

TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas (continuación)

Aciduria 4-hidroxi-butírica/semialdehídosuccínico-deshidrogenasa(metabolismo del ácido4-aminobutírico)

Aciduria mevalónicamevalonato cinasa(biosíntesis del colesterol)

Aciduria N-acetilaspárticaenfermedad de Canavan(deficiencia deaspartoacilasa)

Aciduria piroglutámica(metabolismo delglutatión)Deficiencia de glutatión-sintetasa

Deficiencia de 5-oxoprolinasa

Incremento de ácido 4-hidroxibutírico en orina

La excreción y la concentración en LCR disminuyen con la edad

Incremento de ácido mevalónicoen orina

Incremento de ácido N-acetilaspártico en orina

Incremento de ácidopiroglutámico en orina

Incremento de ácidopiroglutámico en orina

Supervivencia prolongada, retrasomental profundo a medio. Noexiste tratamiento efectivo

En la forma clínica más gravegeneralmente los pacientesfallecen durante la infancia.Aunque no existe un tratamientocompletamente eficaz, la administración deglucocorticoides parece mejorarlas crisis episódicas

En general los pacientes fallecenentre los 1-4 años de vida

Corrección de la acidosis,administración de vitamina E.Pronóstico variable; algunospacientes fallecen antes delprimer año de vida; en otros lasupervivencia es prolongada, con cierto retraso mental

Desconocido

En general los primeros síntomasaparecen durante la infancia:hipotonía, ataxia, retrasopsicomotor, dispraxia ocular,convulsiones. Algunospacientes presentan unaexagerada hiperactividad,mientras que otros se muestranextremadamentesomnolientos. Se ha descritoun paciente de 23 años con oligofrenia

Presentación variable: neonatal o infantil. Retraso psicomotor,dismorfia, cataratas, hepatos-plenomegalia, linfadenopatía yanemia. Se han descritoalgunos pacientes con clínicamenos grave: retrasopsicomotor, hipotonía,miopatía y ataxia

Manifestaciones clínicas durantelos primeros meses de vida.Hipotonía, involuciónpsicomotriz, megalencefalia,atrofia óptica, espasticidad.Degeneración espongiosa delcerebro (anatomía patológica)

Neonatal: acidosis metabólicacrónica y anemia hemolíticaprogresiva.

Juvenil y adulta: retraso mental y ataxia cerebelosa

Se han descrito muy pocos casos.Clínica variable, desdeenterocolitis y cálculos renalesde oxalato hasta cursoasintomático

una prueba de ayuno o de sobrecarga de grasas, con el finde establecer la orientación diagnóstica.

Aunque existe un alto riesgo de mortalidad y morbilidad,el pronóstico es muy bueno en la mayoría de los casos si seestablece un diagnóstico y un tratamiento precoces. Este últi-mo consiste en evitar el ayuno prolongado, junto con la ad-ministración de una dieta rica en hidratos de carbono. En lospacientes con trastornos que impliquen los ácidos grasos decadena larga se recomienda suplementar la dieta con trigli-céridos de cadena media. La carnitina y la riboflavina son

neurológicos, mientras que la acidosis metabólica, la hiper-amoniemia o los episodios de vómitos acetonémicos en ge-neral están ausentes.


BOULTON AA, BAKER GB, WOOD JD (eds). Neuromethods 3Amino acids.Clifton, Nueva Jersey, Humana Press, 1985.

BREMER HJ, DURAN M, KAMELING JP, PRZYREMBEL H, WADMAN SK (eds).Disturbances of amino acids metabolism: Clinical chemistry anddiagnosis. Munich, Urban und Schwarzenberg, 1981.

COATES PM, TANKA K (eds). New developments in fatty acid oxidation.Nueva York, Wiley-Liss, 1992.

FERNANDES J, SAUDUBRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases.Berlín, Springer, 1990.

HOMMES FA (ed). Techniques in diagnostic human biochemicalgenetics. Nueva York, John Wiley, 1991.

KAUFMAN S (ed). Amino acids in health and disease: New perspecti-ves. Nueva York, Alan R. Liss, 1987.

MATSUMOTO I (ed). Advances in chemical diagnosis and treatment ofmetabolic disorders. Nueva York, John Wiley, 1992.

SCRIVER CHR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basisof inherited diseases. Nueva York, McGraw-Hill, 1989.

útiles en algunos pacientes.

Otras acidurias orgánicas

En la tabla 15.24 se han agrupado las acidurias orgánicasque pertenecen a vías metabólicas muy distintas y en las quelos síntomas clínicos no son los habituales de las aciduriasorgánicas descritas en los apartados anteriores (a excepciónde la deficiencia generalizada de glutatión-sintetasa). En lapresentación clínica de este grupo dominan los síntomas

1871

tes de este c

1872

Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas

D. Espinós Pérez y J.L. Álvarez-Sala Walther

Las purinas y las pirimidinas son componentes esencialesde las nucleoproteínas. Mientras en la práctica clínica las al-teraciones metabólicas de las purinas son muy frecuentes,destacando entre ellas la gota úrica, las alteraciones del me-

iclo son sintetizados, transformados, reutilizados

y catabolizados (fig. 15.15). En la regulación de esta vía inter-mediaria parece trascendental el papel que desempeña el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Cualquier elevación ensu concentración intracelular conduce a un incremento en la síntesis de purinas y de ácido úrico. El PRPP intervie-ne en dos tipos de reacciones. Por un lado, actúa como sus-trato, junto con la glutamina, en la formación de bases purí-nicas, actuando como enzima la PRPP-glutamina-amidotrans-ferasa. Por otra parte, participa en el escalón metabólico enel que las bases purínicas libres se transforman en ribonucle-ótidos. El PRPP, que se sintetiza por la transferencia de ungrupo pirofosfato del ATP a una ribosa-5-fosfato, tambiénpuede ser utilizado en otros pasos intermedios, como en lagénesis de nucleótidos pirimidínicos o en la formación de ni-cotinamida o de ribonucleótidos nicotínicos.

Las alteraciones del metabolismo de las purinas, en defini-tiva, del ácido úrico, puede producirse como consecuenciade diferentes tipos de trastornos o mecanismos patogénicos:

1. Aumento de la síntesis endógena de purinas.2. Producción exagerada de ácido úrico como consecuen-

cia de un incremento en el recambio celular, principalmenteen el ámbito de las enfermedades mieloproliferativas.

3. Disminución en la eliminación renal de ácido úrico.4. Exceso de aporte exógeno a través de la dieta, como

consecuencia de una alimentación muy cuantiosa o dema-siado rica en ácidos nucleicos.

Por cualquiera de estos mecanismos se puede produciruna hiperuricemia, situación que lleva a la saturación delsuero por moléculas de uratos. A 37 °C esto sucede cuandola uricemia rebasa los 7 mg/dL. La precipitación secundariadel metabolito en las articulaciones y en otros tejidos del or-ganismo origina el cuadro clínico que se conoce como gotaúrica. Por este motivo, en la clasificación de las alteracionesdel metabolismo de las purinas, la hiperuricemia y la gota sesitúan conjuntamente (tabla 15.25).

Gota úricaEste término se utiliza para describir un síndrome clínico

que es la expresión común de un grupo de enfermedades ca-racterizadas por cursar con una alteración en el metabolismodel ácido úrico. El rasgo bioquímico necesario para que lagota se manifieste es la hiperuricemia, a la que puede llegarsepor varios mecanismos distintos, a veces complejos y hetero-géneos. No obstante, debe diferenciarse netamente entre lahiperuricemia, que es una anomalía química, a menudo ino-cua y que no implica, en sí misma, enfermedad alguna, y lagota, que es una afección en la que, además de la hiperurice-mia, se presentan ciertos rasgos clínicos, sobre todo articula-res, muy característicos, a veces acompañados de la apari-ción de tofos, es decir, depósitos tisulares de uratos.

La gota úrica primaria se produce, sobre todo, como con-secuencia de una alteración en la regulación del metabolis-mo del ácido úrico. Existe tanto una mayor producción deuratos (aumento de su pool miscible, hasta los 20 o 30 g, e hi-peruricemia) como una disminución relativa en la elimina-ción urinaria del metabolito (hiperuricosuria relativa). En al-gunos casos, este último trastorno llega a ser el mecanismomás importante (70% de las ocasiones) o, incluso, el únicoen la producción de la enfermedad (gota úrica primaria re-nal). Tales casos se han atribuido a una excesiva reabsorciónpostsecreción de uratos o, alternativamente, a una secrecióninsuficiente de ácido úrico. Podría hablarse, entonces, de

tabolismo de las pirimidinas son excepcionales.

Alteraciones del metabolismo de las purinas

Las purinas, ampliamente involucradas en los procesosmetabólicos como sustratos, cofactores o moléculas regula-doras, tienen en la especie humana dos orígenes distintos.Proceden, en parte, de los alimentos ingeridos con la dieta,en especial de los de origen animal y, sobre todo, de los ri-cos en núcleos celulares (vísceras). Derivan, por otro lado,de la destrucción de las propias células y de sus nucleopro-teínas. Además, el organismo tiene capacidad, aunque limi-tada, para la formación endógena de ácidos nucleicos (sínte-sis ex novo). Desde hace años se conoce perfectamente cuáles, en esta vía, el origen metabólico de cada uno de los áto-mos constituyentes del anillo purínico.

Las purinas y los nucleótidos purínicos ingeridos a diariocon la dieta, una vez en la luz intestinal, son hidrolizados pordiversas enzimas pancreáticas. Algunos son degradados has-ta bases purínicas libres, mientras que otros lo son sólo hastanucleósidos de purina, que se absorben intactos a través dela mucosa intestinal. Las purinas, tras ser asimiladas, puedentransformarse en nucleótidos por la acción de la adenina-fos-forribosiltransferasa (APRTasa) o de la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRTasa).

El catabolismo de las nucleoproteínas da lugar a la forma-ción, por oxidación de las bases purínicas, de ácido úrico,que en la especie humana es un producto metabólico final.Normalmente existe un equilibrio dinámico entre la produc-ción y la eliminación del ácido úrico. Con una dieta exentade purinas, el pool de uratos es de unos 1.200 mg en el varónadulto y de unos 600 mg en la mujer. En el varón, el porcen-taje de renovación diaria oscila entre un 50 y un 60%, por loque, con una dieta libre de purinas, se sintetizan y se elimi-nan diariamente unos 600-700 mg del metabolito. Su excre-ción se efectúa por vía urinaria en unas dos terceras partes(0,4-1,2 g/día) y por vía digestiva en casi el tercio restante(algo por el sudor y otras secreciones endógenas). La valora-ción de la fracción fecal carece de interés clínico, ya que nu-merosas bacterias colónicas son capaces, por disponer dedistintos tipos de uricasas, de actuar secuencialmente sobrela molécula de ácido úrico, hasta degradarla a anhídrido car-bónico y amoníaco. El análisis de la fracción excretada conla orina tiene, por el contrario, un valor considerable. Estaeliminación se lleva a cabo a través de un complejo procesode reabsorción y secreción tubular. En el glomérulo renal sefiltra la totalidad del ácido úrico libre, que representa el 95%del total plasmático, ya que el 5% restante se encuentra liga-do a las proteínas, sobre todo a la albúmina. En la zona ini-cial del túbulo proximal se reabsorbe hasta el 98% del meta-bolito filtrado, que es luego parcialmente secretado en un50-85%. En el túbulo distal se lleva a cabo una segunda reab-sorción (denominada “postsecreción”), que determina queen la orina de 24 h de un individuo sano sólo se encuentrealrededor del 15% del urato filtrado en un inicio.

El metabolismo de las purinas comprende un conjunto dereacciones enzimáticas por las que los diversos componen-

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Y DE LAS PIRIMIDINAS

Ácidos nucleicos

Ribosa-5-fosfato

ATP

Glutamina PRPP

Ácido guanílico Ácido inosínico

2

1Ácido orótico

Orotidina fosfato

Ácidos nucleicos

Ácido adenílico

89

Uridina fosfato

Guanosina

Guanina

Inosina

Hipoxantina

PRPP

Xantina

Adenosina

Adenina

6

10

3

10

6

7

711

5

10

6

PRPP

3

PRPP

4

Ácido úrico

Fig. 15.15. Esquema simplificado del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas. PRPP: 5-fosforribosil-1-pirofosfato; 1: fosforribosilpirofosfa-to-sintetasa; 2: amidotransferasa; 3: hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa; 4: adenosina-fosforribosiltransferasa; 5: adenosindesaminasa;6: purina-nucleosidofosforilasa; 7: xantina-oxidasa; 8: orótico-fosforribosiltransferasa; 9: orotidinamonofosfato-descarboxilasa; 10: nucleotidasa; 11:guanasa.

TABLA 15.25. Clasificación de las alteraciones del metabolismo de las purinas

Hiperuricemias hereditarias o primariasGota úrica idiopáticaReducción en la excreción renal de uratosIncremento en la producción endógena de uratosDéficit completo de hipoxantina-guanina-

fosforribosiltransferasa o síndrome de Lesch-NyhanDéficit parcial de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa

o síndrome de Kelley-SeegmillerHiperactividad de fosforribosilpirofosfato-sintetasaDéficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis tipo I

(enfermedad de Von Gierke)

Hiperuricemias adquiridas o secundariasInsuficiencia renal crónicaIncremento del recambio metabólico de purinas: síndromes

mieloproliferativos y linfoproliferativos, anemiashemolíticas, psoriasis intensas

Fármacos y tóxicos

Otras deficiencias enzimáticas específicasDéficit de xantina-oxidasa o xantinuriaDéficit de adenosindesaminasaDéficit de purina-nucleosidofosforilasaDéficit de purina-5-nucleotidasaDéficit de adenina-fosforribosiltransferasaDéficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa

una auténtica tubulopatía congénita, con hiperuricemia y sinhiperuricosuria.

La gota úrica primaria es una anomalía de característicasgenéticas, con un patrón hereditario poligénico, en el quelos factores exógenos (fármacos, tóxicos) o dietéticos (car-nes, alcohol) parecen tener una importancia secundaria,aunque en absoluto despreciable. El estudio de esta enfer-

medad, mucho más habitual en los varones (95% de los ca-sos) y en las mujeres posmenopáusicas, se efectúa en la sec-ción Reumatología.

Gota secundariaLa gota úrica y la hiperuricemia se asocian, a veces, a en-

fermedades muy diversas. Se habla entonces de gota secun-daria. Ésta puede acompañar, en primer lugar, a todos lostrastornos en los que existe un recambio exagerado de nu-cleoproteínas, como sucede en los síndromes linfoprolifera-tivos y mieloproliferativos, sobre todo tras instaurar un tra-tamiento citostático, y en algunas anemias hemolíticascrónicas. En todos estos casos, el pool de uratos se encuentramuy incrementado, lo que se traduce en hiperuricemia e hi-peruricosuria. La gota puede ser secundaria, en segundo lu-gar, a una insuficiencia renal crónica (gota úrica secundariarenal), en la que si bien existe una producción normal deuratos, su eliminación urinaria no se lleva a cabo correcta-mente. Se trata de una alteración poco frecuente, en la quela hiperuricemia se combina con hipouricosuria. Esta situa-ción puede confundirse con la que se observa en la insufi-ciencia renal secundaria a una gota úrica primaria. En tercerlugar, es posible que aparezca una hiperuricemia e, incluso,una gota secundaria tras la utilización de determinados fár-macos, como tiazidas, salicilatos, etc., todos ellos caracteri-zados por dificultar la secreción renal de uratos. Estos com-puestos, aunque rara vez ocasionan una crisis de gota enindividuos sanos, sí pueden precipitarla en enfermos afectosde una gota primaria silente.

Síndrome de Lesch-NyhanAlgunas hiperuricemias primarias se deben a deficiencias

enzimáticas específicas (fig. 15.15). Entre ellas destaca la de-

1873

ficiencia de HGPRTasa que, cuando no es completa, pro-duce gota grave y, cuando es total, determina el síndrome deLesch-Nyhan. Se trata de una enfermedad hereditaria, que se transmite ligada al cromosoma X y que se caracteriza porhiperuricemia y gota en niños varones. La HGPRTasa es unpolipéptido de 217 aminoácidos, codificado por un gensituado en la región q26-27 del cromosoma X. Consta de 8 intrones y 9 exones y transcribe un mRNA de 1,6 kb con654 nucleótidos. El déficit enzimático de HGPRTasa resultade mutaciones del gen. Las mutaciones son muy heterogé-neas. En la HGPRTasa-Madrid la mutación genética se produ-ce en el tercer exón, por sustitución de una guanina por unatimidina en la posición 16.680, lo que se expresa en la enzi-ma por el cambio de una valina por una glicina en el residuo71. Hay un 15% de casos de síndrome de Lesch-Nyhan pordeleción, y también se ha señalado la duplicación parcial del gen. Para un mejor conocimiento de este proceso resultade interés la obtención de una línea celular (B103 4C) pro-cedente de un neuroma de rata, carente de la enzima HGPR-Tasa. En la actualidad se puede conocer rápidamente eltrastorno molecular aplicando técnicas de fluorescen-cia complementaria y de reacción en cadena de la polimera-sa (PCR).

La enzima actúa en todas las células, pero su concentra-ción es especialmente alta en los núcleos grises de la baseencefálica, donde la vía sintética ex novo de las purinas esmuy escasa y en los que casi toda la generación de nucleóti-dos depende de la función de esta enzima.

El déficit de HGPRTasa se presenta en la clínica de dos for-mas distintas. En la primera, o síndrome de Lesch-Nyhan, la más frecuente (75% de los casos), existe una ausenciatotal de actividad enzimática. Cursa con graves alteracionesneurológicas (parálisis cerebral, coreoatetosis, espasticidad,etc.), incluida la automutilación. En la segunda forma, sín-drome de Kelley-Seegmiller, el déficit es parcial o funcional y se expresa por hiperuricemia y, en ocasiones, manifesta-ciones neurológicas de escasa gravedad, excluyéndose laautomutilación. Los enfermos afectos de síndrome de Lesch-Nyhan muestran un retraso madurativo en el que las defi-ciencias neurológicas aparecen pasados los primeros mesestras el nacimiento. Inicialmente hay movimientos atetósicosfinos, en las manos y en los pies, que luego evolucionanhacia movimientos coreiformes. Se aprecia hipotonía muscu-lar, con caída de la cabeza, crisis hipertónicas y distónicas y,en fases más avanzadas, espasticidad. La disartria es muy im-portante y reduce, en gran medida, la capacidad para expre-sarse y comunicarse. Un rasgo tristemente característico es la impulsión a la automutilación, que se presenta por tempo-radas y por crisis. Los pacientes se muerden los labios, la len-gua y las extremidades y se golpean contra los objetos pró-ximos o contra el personal que los atiende. Las lesionesbucales que se producen los propios enfermos obligan a lasextracciones dentarias y/o a la adaptación de dispositivosespeciales protectores, especialmente de los labios. No sehan descrito parámetros bioquímicos que se relacionen conlas bases mutilantes, por lo que no resulta factible predecirsu aparición; no obstante, la elevación plasmática de xantinaconduce a la formación excesiva de moléculas convul-sionantes, como la quinurenina y el ácido quinolínico, altiempo que se reduce la producción de moléculas anticon-vulsionantes, como la serotonina y el ácido gammaaminobu-tírico (GABA). Es interesante señalar que la quinurenina y elácido quinolínico, productos derivados del triptófano, pue-den estar elevados en el LCR de pacientes con procesos in-flamatorios o isquémicos cerebrales, lo que se considera se-cundario a una activación inmune desencadenada por elinterferón gamma (IFN-γ). Se ha visto que la administraciónde IFN-γ estimula la formación de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa en las células gliales, que es la primera enzimadel metabolismo de la quinurenina.

La hiperuricemia es la expresión bioquímica fenotípica deldefecto enzimático. La hipoxantina, que aumenta considera-blemente al no poder convertirse en ácido inosínico, abando-


1874

na la célula y, una vez llegada al hepatocito, se transforma,por acción de la xantina-oxidasa, en ácido úrico. La uricosu-ria puede alcanzar los 150 mg/kg/día. Como consecuencia,son posibles la cristaluria, la nefrolitiasis y la nefropatía obs-tructiva. La artropatía gotosa no es frecuente, al contrario delo que sucede en el déficit parcial de HGPRTasa.

El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en laidentificación del cuadro clínico, la automutilación es el ras-go más característico, y en la valoración de la hiperuricemia.El análisis de la actividad de la enzima en fibroblastos o he-matíes o, incluso, en amniocitos en el período prenatal sirvepara confirmarlo.

Desde un punto de vista terapéutico, es importante actuarsobre la hiperuricemia mediante la administración de alopu-rinol, un inhibidor de la xantina-oxidasa. Se ha buscado elalivio de las manifestaciones neurológicas frenando, con nu-cleótidos, la síntesis ex novo de purinas. El L-hidroxitriptófa-no reduce o puede anular temporalmente la pulsión hacia laautomutilación. Según lo señalado anteriormente la adminis-tración de serotonina y de GABA puede evitar las descargasconvulsivas. Un camino terapéutico esperanzador para el fu-turo se cifra en la transferencia genética, con la que ya sehan conseguido algunas experiencias.

Otras deficiencias enzimáticas específicasLa xantinuria es un raro trastorno hereditario, de carácter

autosómico recesivo, que se atribuye a un defecto de xanti-na-oxidasa. Dos tercios de los casos cursan de forma asinto-mática, mientras que los restantes se manifiestan con una li-tiasis renal y, en ocasiones, con una miopatía o una sinovitiscristalina. Existe hiperuricemia e hipouricosuria.

El déficit de adenosindesaminasa (ADA), que también setransmite con carácter autosómico recesivo, produce unaacumulación celular de productos especialmente tóxicospara los linfocitos, como la adenosina, el desoxiATP, la deso-xiadenosina.

El déficit de ADA produce diversos grados de inmunodefi-ciencia. Las formas graves cursan con ausencia de la enzima,mientras que los valores residuales de 1-2% pueden teneruna expresión clínica moderada, con menor acumulaciónde tóxicos. Las formas menos graves se inician al cabo de va-rios años y realmente el trastorno metabólico es menos acu-sado que en las graves y precoces. Las diferencias de expre-sión fenotípica parecen guardar relación con determinadostipos de mutaciones y comprenden desde el síndrome de in-munodeficiencia combinada (85-90%) hasta formas más le-ves (15%) y de aparición tardía. Éstas mantienen la inmuni-dad humoral. La forma grave, inmunodeficiencia combinada(celular y humoral), ocasiona una clara predisposición a pa-decer infecciones, incluso por gérmenes habitualmente cata-logados como oportunistas. El diagnóstico se establece valo-rando la actividad en la enzima en fibroblastos o hematíes.En la orina se eliminan la desoxiadenosina, la adenosina ylos derivados metilados de la adenosina.

El pronóstico es malo, pero ya hay resultados satisfactorioscon el trasplante de médula, la sustitución enzimática y pron-to se utilizará la terapéutica genética. El tratamiento con po-lietilglicol, que modifica la ADA, puede mejorar el déficit in-munológico de los enfermos. Se ha señalado en la cortezacerebral de animales de experimentación la existencia de unritmo nictameral en los niveles de las enzimas del metabolis-mo de la adenosina: 5-nucleotidasa, S-adenosilhomocisteína-hidrolasa, ADA y adenosincinasa. Hay también un ritmo enlos niveles de inosina, hipoxantina y nucleótidos de adenina.

La deficiencia de purina nucleosidofosforilasa, asimismoautosómica recesiva, determina la acumulación sérica, uri-naria y celular de inosina (que inhibe la actividad de laADA). Cursa con hipouricemia e hipouricosuria y origina,además de cierta inmunodeficiencia celular (linfocitopeniaT), una serie de manifestaciones neurológicas muy semejan-tes a las que aparecen en el síndrome de Lesch-Nyhan. Elpronóstico es, sin embargo, más favorable.

El déficit de APRTasa es autosómico recesivo y, en su for-ma homocigota, suele originar, ya en la infancia, nefrolitiasis.La forma heterocigota, que se detecta hasta en el 1% de lapoblación general, es asintomática.

El déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa se transmiteligado al cromosoma X y cursa con hipouricemia. La hiper-actividad de la enzima ocasiona, por el contrario, hiperurice-mia y se manifiesta clínicamente por sordera, nefrolitiasis y
artritis gotosa. Las formas heterocigotas son asintomáticas.
ciones hematológicas diversas (anemia hipocrómica, mega-

loblastosis, leucopenia, etc.). La cristaluria puede condicio-nar la aparición de una nefrolitiasis. La administración deuridina mejora el cuadro clínico en muchos casos. Las for-mas heterocigotas son asintomáticas y la oroticoaciduria esmínima.

Las otras dos anomalías hereditarias del metabolismo delas pirimidinas, ambas autosómicas recesivas, afectan enzi-mas de la vía degradativa de los nucleótidos pirimidínicos.La deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa ocasiona unaanemia hemolítica congénita no esferocítica (véase Hemato-logía). El déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa produ-ce la denominada pirimidinemia, enfermedad sin trascen-dencia clínica y que casi siempre aparece como un merohallazgo de laboratorio.


BRAVO MATA M, ESCRIBANO REY MD, ALONSO MARTÍN A, ALONSO FERNÁNDEZ

JR. Cistationuria congénita B6 dependiente. An Esp Pediatr 1993;39: 260-264.

GARCIA PUIG J, MATEOS FA, JIMÉNEZ ML, ARCAS J, MIRANDA ME, ORTIZ

VÁZQUEZ J. Espectro clínico de la deficiencia de hipoxantina-gua-nina fosforribosiltransferasa: estudio de 12 pacientes. Med Clin(Barc) 1994; 102: 681-687.

HISCHHORN R. Overview of biochemical abnormalities and moleculargenetics of adenosine deaminase deficiency. Pediatr Res 1993; 33:S35-S41.

RIVIELLO JJ Jr, REZVANI I, GIGEORGE AM, FOLEY CM. Cerebral edema causing death in children with maple syrup urine disease. J Pe-diatr 1991; 119: 42-45.

SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basisof inherited disease, 7.a ed. Nueva York, McGraw Hill 1995.

SCULLEY DG, DWASON PA, EMMERSON BT, GORDON RB. A review of themolecular basis of hypoxanthineguanine phosphoribosyl transfe-

PORFIRIAS

rase (HPRT) deficiency. Hum Genet 1992; 90: 195-207.

Porfirias
e Salamanca
TABLA 15.26. Funciones de las hemoproteínas

Unión reversible con el oxígenoHemoglobinaMioglobina

Reacciones con el oxígeno molecularCitocromo P450 (monooxigenasa)Triptófano-oxigenasa (dioxigenasa)Citocromo-oxidasa (oxidasa)

Reacciones con peróxidosPeroxidasaCatalasa

Reacciones de transferencia de electronesCitocromos

Biosíntesis del hem

El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formacióndel producto final, el hem, grupo prostético de diversas he-moproteínas cuyas principales funciones se resumen en la ta-bla 15.26. El hem actúa también como cofactor en la oxida-ción de prostaglandinas e indolamina y en la producción deGMP cíclico.

Aunque la biosíntesis del hem se realiza en casi todas lascélulas del organismo, la médula ósea y el hígado son los lu-gares en los que la porfirinosíntesis es especialmente activa.Un adulto normal sintetiza unos 7 µmol/kg/día de hem, de loscuales al menos el 80% se destina a la formación de hemoglo-bina, para lo cual se requiere un gasto de unos 300 mg/día deácido deltaminolevulínico (ALA) en la médula ósea. El híga-do consume unos 50 mg/día de ALA para sintetizar el 15% delhem total, y aproximadamente dos tercios de dicha cantidadse utilizan para la formación del importantísimo citocromomicrosómico P450.

En los hepatocitos, la ALA-sintetasa se comporta como en-zima limitante de la biosíntesis del hem. A su vez, este pro-ducto final regula la síntesis (más que la actividad) de la en-zima; no sólo inhibe su transcripción y traducción sino queprobablemente bloquea también su tránsito desde su origencitosólico hasta su destino mitocondrial.

Hoy en día se admite la existencia de uno o varios pools odepósitos (mitocondrial, microsómico y, sobre todo, citosóli-co) de hem libre regulador. Las concentraciones adecuadasde tales depósitos mantienen reprimida la síntesis de ALA-

R. Enríquez d

sintetasa, mientras que dicho freno cede en respuesta al va-ciamiento del hem libre regulador. Muy diversos xenobióti-cos (fármacos, tóxicos) y circunstancias (p. ej., el ayuno) re-sultan inductores de la ALA-sintetasa porque disminuyen lasreservas de hem libre al interferir en su ruta biosintética o alconsumir o degradar en exceso el hem o las hemoproteínasfabricadas.

En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis delhem muestra ciertas particularidades. Las enzimas de estaruta metabólica están expresadas en función del grado de di-ferenciación celular. La ALA-sintetasa medular es inducida

Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas

Las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas sonmuy poco frecuentes. Hasta el momento actual se conocentres trastornos hereditarios específicos. El primero de ellos, laaciduria orótica congénita, resulta de un déficit de enzimasde la vía sintética de las pirimidinas (fig. 15.15). El gen quelas codifica se encuentra en el cromosoma 3.

Su estudio puede realizarse con bastante exactitud utili-zando cromatografía en capa fina, cromatografía líquida dealta presión e intercambio catiónico de aminoácidos. Se hademostrado en el hígado de ratas un claro ritmo circadianode las enzimas orotatofosforribosiltransferasa, pirimidina-nu-cleósido-fosforilasa y dihidrouracildehidrogenasa, lo quehace posible planteamientos terapéuticos antitumorales conpreparados fluopirimidínicos. La aciduria orótica tipo I sedebe a un defecto de orótico-fosforribosiltransferasa, detransmisión autosómica recesiva, mientras que la tipo II seatribuye a una deficiencia, del mismo patrón hereditario, deorotidina-5-fosfato-descarboxilasa. Las formas homocigotascursan con retraso mental, insuficiencia madurativa y altera-

1875


TABLA 15.27. Valores normales de la excreción de porfirinas y de sus precursores

Orina Heces

Precursores (mg/L)Ácido deltaminolevulínico < 5 (38 µmol) –Porfobilinógeno < 3 (13 µmol) –

Fracciones (µg/L o g seco)Coproporfirina < 150 (230 nmol) < 25 (38 nmol)Uroporfirina < 15 (18 nmol) –Protoporfirina – < 90 (160 nmol)

Carboxilporfirinas (%)8-COOH (uroporfirina) < 30 < 47-COOH < 10 < 16-COOH < 3 < 25-COOH < 6 < 6Isocopro (P) Trazas4-COOH (coproporfirina) > 60 < 402-COOH (protoporfirina) > 50

por estímulos (hipoxia) que no influyen sobre la enzima he-pática y, en cambio, es refractaria a los inductores usuales deesta última. Tales hechos traducen la existencia de una iso-enzima eritroide codificada por un gen distinto y adicionallocalizado en el cromosoma X. El hem no ejerce en el tejidoeritroide un control tan estrecho sobre la ALA-sintetasa y esprobable que regule también su propia síntesis modulandola capacidad de liberación del hierro por la transferrina.

La contribución del riñón en la biosíntesis del hem aún noha sido suficientemente estudiada; la ALA-sintetasa renal esmás refractaria a la inducción que la hepática. La porfirino-síntesis se produce sobre todo en las células de la corteza(túbulo contorneado proximal), al igual que la actividad delas monoxigenasas.

Fisiopatología de la excreción de porfirinasLa ruta biosintética del hem es no sólo muy activa sino

también altamente eficiente. Sólo se “pierden” cada día porexcretas escasos miligramos de los precursores, ALA y porfo-bilinógeno (PBG) y algunos centenares de microgramos deporfirinas (tabla 15.27). La concentración de porfirinas no su-pera 1 µg/g de tejido hepático fresco, 1 µg/dL de plasma o100 µg/dL de hematíes, a expensas, en esta última localiza-ción, de protoporfirina en su mayor parte ligada al cinc.

Los denominados precursores de las porfirinas, ALA yPBG, son sencillas moléculas excretadas exclusivamente pororina. Sólo las porfirinas plasmáticas libres (no unidas a albú-mina o hemopexina) e hidrosolubles pueden atravesar el fil-tro renal o las membranas dializadoras. Las porfirinas (y susporfirinógenos) se eliminan por vía urinaria y biliofecal enrazón de su hidrosolubilidad, que depende en forma directadel número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la uro-porfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se ex-creta casi con exclusividad por la orina, mientras que la hi-drófoba protoporfirina dicarboxílica lo hace sólo por víabiliofecal. La coproporfirina tetracarboxílica (y su porfirinó-geno) se elimina a través de ambas vías (fig. 15.16), con pre-dominio de la segunda; de esta dualidad excretora se deri-
van interesantes repercusiones fisiopatológicas, ya que los
1876

ALA PBG Uroporfirina Coproporfirina Protoporfirina

Orina Heces

Fig. 15.16. Vías de excreción de las porfirinas. ALA: ácido deltami-nolevulínico; PBG: porfobilinógeno.

trastornos de los sistemas biliar y renal ejercen una lógica in-fluencia sobre la eliminación de dicha porfirina. En efecto,en situaciones colestásicas, congénitas o adquiridas, se difi-culta la excreción biliar de coproporfirina, por lo que éstaderiva hacia la ruta urinaria. Los pacientes afectos de icteri-cia obstructiva, hepatitis ictérica o colestasis yatrógena pre-sentan una notable coproporfirinuria, asociada a una acusa-da disminución de la coproporfirinorrea. La incrementadaeliminación urinaria de coproporfirina de los hepatópatascrónicos, descrita hace ya 90 años por GARROD, no dependetanto de la gravedad de la lesión hepática como del grado decolestasis asociada.

En condiciones normales, el 70-75% de la coproporfirinaurinaria pertenece al isómero III, predominio observableigualmente en el tejido hepático. En cambio, en la bilis la re-lación de isómeros III/I de coproporfirina es de 1/2,5, lo quetraduce claramente la excreción preferente del isómero IIIpor vía renal y la del isómero I por vía biliar. La mencionadasimetría estructural de la serie isomérica I podría condicio-nar su acoplamiento más sencillo a un hipotético transporta-dor hepático.

En las hiperbilirrubinemias conjugadas hereditarias (sín-dromes de Rotor y de Dubin-Johnson), la excreción fecal decoproporfirina está disminuida, mientras que la urinaria seincrementa o permanece normal pero, en todos los casos,con predominio del isómero I, que alcanza el 65-80% del to-tal. Tal modificación en la distribución isomérica de la co-proporfirina es también objetivable en otras situaciones co-lestásicas, si bien en el síndrome de Dubin-Johnson puedencoexistir alteraciones de la porfirinosíntesis hepática.

En cambio, en la hepatopatía alcohólica y en el etilismoagudo o crónico se puede apreciar coproporfirinuria de isó-mero III cuyo origen debe residir en modificaciones del me-tabolismo porfirínico y en una posible oxidación incrementa-da del coproporfirinógeno III.

Más recientes, escasos y difíciles de interpretar son los es-tudios realizados hasta la fecha sobre la biosíntesis del hemen la insuficiencia renal. En las nefropatías crónicas suelecomprobarse una disminución de la eliminación urinaria decoproporfirina, pero sin incremento concomitante de sus ta-sas plasmáticas o fecales, lo que plantea el dilema de si sedebe a que el riñón no es capaz de filtrar adecuadamente di-cha porfirina o bien a que el túbulo no la excreta como con-secuencia de una reducida síntesis renal. En cambio, la con-centración de ALA se halla disminuida en orina e incre-mentada en suero. La acusada hipoactividad de la ALA-des-hidrasa eritrocitaria, especialmente evidente en los pacienteshemodializados, no parece depender de la uremia, de laeventual siderosis ni de la impregnación alumínica; hay cier-ta evidencia experimental de que en el plasma de estos en-fermos existe un factor proteico, o unido a proteínas, con ca-pacidad inhibidora sobre dicha enzima.

Clasificación de las porfiriasLas porfirias son errores congénitos del metabolismo de

las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de lassiete variedades de porfiria (fig. 15.17) es consecuencia de la hipoactividad de una de las enzimas que participan en labiosíntesis del hem, con excepción de la enzima primera y li-mitante, cuya síntesis y actividad se incrementa en todos loscasos de forma compensatoria.

Dado que la porfirinosíntesis es especialmente activa enlos tejidos eritroide y hepático y que sus respectivos mecanis-mos de control traducen rasgos diferenciadores, resulta lógi-ca y comprensible (aunque criticable) la clásica subdivisiónde las porfirias (tabla 15.28) en eritropoyéticas y hepáticas.Con esta distinción sólo se pretende destacar la localizaciónpredominante, pero no exclusiva, de la expresividad del de-fecto metabólico.

En la figura 15.17 se identifica cada variedad de porfiriacon el número de catálogo de MCKUSICK de los fenotipos au-
tosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al

PORFIRIAS

Vía metabólica

ALA

PBG

HMB

Uroporfirinógeno I

Heptágeno I

Hexágeno I

Pentágeno I

Coproporfirinógeno I

Uroporfirinógeno III

Heptágeno III

Hexágeno III

Pentágeno III

Coproporfirinógeno III

Protoporfirinógeno

Protoporfirina

HEM

Enzimas

ALA-deshidrasaEC 4.2.1.24

Uroporfirinógeno-sintetasaEC 4.3.1.8

Uroporfirinógeno-cosintetasaEC 4.2.1.75

Uroporfirinógeno-descarboxilasaEC 4.1.1.37

Coproporfirinógeno-oxidasaEC 1.3.3.3

Protoporfirinógeno-oxidasaEC 1.3.3.4

HEM-sintetasaEC 4.99.1.1

Variedad de porfiria McKusick

Aguda de Doss

Aguda intermitente

De Günther

Cutánea tarda

Coproporfiria

Variegata

Protoporfiria

12.527

17.600

28.370

17.610

12.130

17.620

17.700

Fig. 15.17. Biosíntesis del hem y tipos de porfiria en relación con la enzimopatía que las origina. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobili-nógeno; HMB: hidroximetilbilano.

TABLA 15.28. Clasificación de las porfirias

Tipos porfirias Según origen Según sintomatología

Congénita de Günther Eritropoyética CutáneaProtoporfiria Eritropoyética CutáneaCutánea tarda Hepática CutáneaVariegata Hepática MixtaCoproporfiria Hepática MixtaAguda de Doss Hepática Aguda

cromosoma X, lo que puede resultar de utilidad tanto paraencuadrar los distintos subtipos de una misma enfermedadcomo para facilitar búsquedas bibliográficas.

Según su posible expresividad clínica, las porfirias se clasi-fican en cutáneas, agudas y mixtas (tabla 15.28).

Patogenia de la fotosensibilidadCinco de las siete variedades de porfiria pueden manifes-

tarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos originadospor la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas.La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen lasporfirinas las capacita para absorber energía lumínica de lon-gitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las molé-culas porfirínicas quedan en estado de excitación.

Aunque el mecanismo de producción de las reaccionesfotoquímicas inducidas por las porfirinas pudiera ser común,se diferencian dos patrones clínicos de respuesta cutánea:

1. Fotosensibilidad aguda o respuesta fototóxica, caracteri-zada por sensación urente, dolor y prurito asociados a ede-ma. Ello ocurre en la protoporfiria eritropoyética y tras la ad-ministración parenteral de hematoporfirina.

2. Fotosensibilidad crónica, gradual inicialmente indolora,con producción de ampollas, erosiones, costras, cicatrices ehiperfragilidad dérmica. Este cuadro se observa en las otrasvariedades de porfirias cutáneas.

Tales diferencias clínicas se atribuyen a las distintas pro-piedades fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las

Aguda intermitente Hepática Aguda

porfirinas hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción foto-tóxica sobre estructuras diana lipófilas y se acumulan prefe-

rentemente en la mitocondria, mientras que las porfirinas po-licarboxílicas (uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarsesobre todo en los lisosomas. La uroporfirina I, independiente-mente de su efecto fotosensibilizante, estimula la síntesis decolágeno por los fibroblastos, lo que podría explicar la fre-cuente presencia de lesiones esclerodermiformes en las por-firias de Günther y cutánea tarda.

La patogenia de la hiperpigmentación y de la hipertricosis,habituales en algunas porfirias, aún no se ha aclarado.

Patogenia de las crisis porfíricasAlgunos pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas su-

fren los denominados “ataques agudos” o crisis porfíricas, alas que se podría designar, de forma simplista pero didáctica,como abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen unaconstelación de signos y síntomas que inducen a frecuenteserrores diagnósticos y yatrógenos y que hoy en día se atribu-yen a disfunción global del sistema nervioso, como se resu-me a continuación:

Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial yprincipal), dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos,estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensiónpostural.

Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente varia-dos, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndro-me de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades, es-palda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos, paresia yparálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios.

En toda crisis porfírica se detecta una excreción urinarianotablemente elevada de los precursores porfirínicos, ALA yPBG; también se hallan incrementadas las concentracionesurinarias de ALA en el saturnismo y en la tirosinemia heredi-taria, enfermedades ambas que muestran síntomas muy se-mejantes a los de las crisis porfíricas. Por lo tanto, ha resulta-do muy tentador atribuir una capacidad neurotóxica al ALAque, por otra parte y en contraste con el PGB, ha mostradoactividad farmacológica in vitro.

La posible importancia patogénica de un estado de déficit
de hem en las porfirias agudas es una hipótesis muy sugesti-
1877

va que se ha visto reforzada tras la comprobación de la ac-ción terapéutica del hem exógeno durante las crisis porfíri-cas.


1878

Datos bioquímicos. La comprobación de la hipoactividadde la uroporfirinógeno-cosintetasa eritrocitaria no suele sernecesaria para establecer el diagnóstico, pero permite detec-tar a los portadores del gen porfírico. Más del 80% de la co-proporfirina y la uroporfirina acumuladas o excretadas perte-necen a la serie isomérica I. La orina tiene un aspecto vinosopor la presencia de gran cantidad de uroporfirina y, en me-nor cuantía, coproporfirina, la cual se halla notablemente in-crementada en heces. Se detectan elevadas concentracionesde estas porfirinas en plasma y en hematíes. El examen deuna muestra de sangre con un microscopio de fluorescencia(excitación próxima a 400 nm y emisión a 600 nm) permiteobservar y fotografiar a una población de hematíes (10%)que fluorescen con una tonalidad rojo-anaranjada.

Tratamiento. Evitar en lo posible la exposición a la luz solares una medida obvia en todas las porfirias cutáneas y espe-cialmente importante en esta variedad mutilante. La mayoríade las pomadas protectoras comerciales tienen escasa utili-dad, ya que sólo absorben radiaciones de longitud de ondadel ultravioleta B, entre 290 y 320 nm (espectro de quemadu-ra solar). Para lograr protección frente a las radiaciones com-prendidas entre 380 y 650 nm se requieren filtros que conten-gan óxido de cinc o dióxido de titanio, los cuales suelen serrechazados por antiestéticos por parte de los pacientes.

Los carotenoides parecen incrementar la tolerancia a laexposición solar, aunque no disminuyen la tasa de porfirinascirculantes ni ejercen un efecto pantalla; su acción podríadepender de la propiedad barredora o amortiguadora de ra-dicales libres.

En ocasiones, la anemia hemolítica y el hiperesplenismoplantean la indicación de esplenectomía. La incrementadaeritropoyesis puede ser frenada mediante transfusiones reite-radas, las cuales, efectivamente, reducen la porfirinuria y me-joran la fotosensibilidad, pero entrañan el riesgo de transmi-sión de enfermedades infecciosas. También se han devalorar los posibles efectos secundarios de la administraciónoral prolongada de colestiramina (4 g cada 6 h) o, mejoraún, de carbón activado (60 g cada 8 h), adsorbentes ambosde las porfirinas intestinales.

El trasplante de médula ósea podría ser una medida tera-péutica útil en esta enfermedad.

Porfirias

Porfiria congénita de Günther

Esta variedad de porfiria debería designarse con la deno-minación más apropiada de uroporfiria eritropoyética para re-flejar tanto la uroporfirinuria masiva como la localizaciónpredominante en la expresividad del trastorno. GÜNTHER fueel médico del conocido paciente Petry, fallecido en 1929, cu-yas excretas permitieron a FISHER realizar profundos y pione-ros estudios bioquímicos sobre las porfirinas. Aunque fue laprimera de las porfirias reconocida y publicada (1874), se es-tima que sólo se han detectado hasta la actualidad unos 100-200 casos pertenecientes a muy diversos grupos raciales. EnEspaña existen al menos 10 casos, pero la mayoría de ellosno han sido publicados.

Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la en-zimopatía básica causante de esta enfermedad es una hipo-actividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa, defecto objeti-vable en hematíes, cultivo de fibroblastos y quizás en célulasdel líquido amniótico. La enfermedad se transmite de formaautosómica recesiva. Los homocigotos muestran actividadesenzimáticas residuales de aproximadamente el 10-30% delvalor normal, mientras que los asintomáticos heterocigotospresentan actividades intermedias entre las de los pacientesy las de los controles. No se ha confirmado la hipótesis deque los pacientes con porfiria de Günther de comienzo clíni-co tardío sean heterocigotos. Recientes estudios indican quela gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutaciónexónica en el gen de la enzima.

Cuadro clínico. La primera manifestación de la enfermedadpuede ser advertida por los padres del paciente, quienes re-fieren que el niño tiñe los pañales con su orina rojiza o semuestra particularmente inquieto ante la exposición a la luzsolar incluso tras el vidrio de los cristales. Su piel expuestaestá eritematosa, a veces edematosa, e hipersensible, perono sufre la posterior descamación que caracteriza a las que-maduras solares comunes. Los repetidos episodios agudosde fotosensibilización adoptan luego un carácter erosivoam-pollar, con hiperfragilidad cutánea y formación de heridastórpidas y cicatrices mutilantes que afectan sobre todo las zo-nas más distales expuestas al sol. Las puntas de los dedos delas manos resultan progresivamente amputadas, con lesionesóseas y rigideces cicatrizales. También sufren las consecuen-cias los cartílagos nasales y auriculares, por lo que la faciesadopta un aspecto muy característico. Las frecuentes zonasesclerodermiformes pueden originar alopecia del cuero ca-belludo y pérdida de cejas y pestañas. A menudo, los pacien-tes refieren fotofobia y presentan conjuntivitis crónica, quera-titis, ectropión, simbléfaron y, en ocasiones, escleromalacia ycataratas con repercusiones evidentes sobre la visión.

La hiperpigmentación melánica y la hipertricosis facialson a veces tan acusadas que el aspecto del paciente consti-tuye un pretexto para invocar un paralelismo absurdo y sen-sacionalista con la leyenda del “hombre lobo”.

Los dientes suelen mostrar una coloración marrón a sim-ple vista o rosa-rojiza bajo luz ultravioleta (eritrodoncia) porla acumulación de uroporfirina en la dentina.

La frecuente anemia hemolítica asociada, de patogenia os-cura e intensidad variable, presenta un curso intermitente eimprevisible, y condiciona la también común esplenomega-lia.

Protoporfiria eritropoyética

Probablemente es la porfiria que ocupa el segundo lugaren cuanto a frecuencia, tras la variedad cutánea tarda. Unos500 casos, mejor o peor confirmados bioquímicamente, hansido detectados en Gran Bretaña y más de 200 en Holanda,mientras que en otros países, por ejemplo España o Italia, nollegan al medio centenar los pacientes diagnosticados.

Patogenia. En células eritroides de médula ósea, hepatoci-tos y cultivos de linfocitos o fibroblastos de estos pacientesse comprueba una notable hipoactividad de la ferroquelata-sa o hem-sintetasa. El defecto enzimático y la presencia dehematíes fluorescentes aislados (hallazgo no siempre asocia-do a un incremento de la tasa de protoporfirina globular) setransmiten con carácter autosómico dominante, pero, curio-samente, la enfermedad parece heredarse como un trastornoautosómico recesivo, quizás a través de un hipotético siste-ma de tres alelos del que derivarían seis genotipos posibles,incluido el normal.

Cuadro clínico. Aunque el diagnóstico de esta enfermedadsuele realizarse tardíamente, la sintomatología se inicia engeneral en los primeros años o en la primera década de lavida. En zonas expuestas a la luz solar o cubiertas con ropastranslúcidas, el paciente nota una sensación urente aguda,con posterior desarrollo de eritema, edema e incluso pete-quias. Rara vez aparecen ampollas y vesículas, lesiones éstasque, junto a hiperpigmentación e hipertricosis, son más ca-

racterísticas de otras porfirias cutáneas. Los reiterados episo-dios de fotosensibilidad ocasionan trastornos ungueales, hi-perqueratosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de laszonas malares, la nariz y el dorso de las manos. Alrededor dela boca pueden observarse escaras y, sobre todo, pliegues li-neales. A partir de la cuarta o quinta décadas de la vida, lospacientes suelen referir una mejoría de su fotosensibilidad,lo que quizá sea en parte debido a que se han habituado aevitar la exposición al sol.

El examen histológico de la piel en zonas expuestas a laluz revela depósitos de inmunoglobulinas, complemento, fi-bronectina, componente P amiloide y material hialino amor-fo PAS-positivo, que engruesan las paredes de los capilaresde la dermis superior.

La protoporfiria eritropoyética no debe considerarse unaenfermedad puramente dermatológica y siempre benigna, yaque algunas complicaciones hepatobiliares pueden ensom-brecer su pronóstico. La incrementada eliminación biliar de bilirrubina y de protoporfirina favorece la formación de cálcu-los de bilirrubinato cálcico que contienen concentracionesmuy elevadas de dicha porfirina. La biopsia hepática de al-gunos pacientes puede revelar “porfirinostasis” intrahepática,es decir, agregados de protoporfirina que en el microscopiode luz polarizada adoptan imágenes en cruz de Malta y que en la microscopia electrónica consisten en agujas ci-toplasmáticas. Estos pacientes no suelen evidenciar alte-raciones bioquímicas del funcionalismo hepático, aunquepueden presentar muy precozmente alteraciones ultrastruc-turales en hepatocitos y canalículos biliares. Se tiene conoci-miento de que al menos 30 pacientes afectos de protoporfiriaeritropoyética han desarrollado una cirrosis hepática portal.Ésta, al asociarse a colestasis, suele evolucionar hacia insufi-ciencia funcional rápidamente progresiva y fatal. La presen-tación de esta temible, aunque infrecuente complicación, noes predecible y la normalidad previa en las pruebas bioquí-micas habituales de funcionalismo hepático no constituyegarantía alguna. Se consideran factores de riesgo de lesiónhepática el consumo de alcohol, tasas de protoporfirina eri-trocitaria superior a 2.000 µg/dL y la demostración histológi-ca hepática de fibrosis, necrosis y grandes depósitos de pro-toporfirina.

Datos bioquímicos. Se comprueba la acumulación de pro-toporfirina en hematíes, plasma y, de forma más irregular, enheces; los valores plasmáticos se correlacionan más estrecha-mente con los fecales que con los eritrocitarios. La excreciónurinaria de porfirinas y sus precursores es normal.

El examen de una muestra de sangre fresca bajo microsco-pio de fluorescencia permite visualizar algunos fluorocitosdurante escasos segundos.

El barrido fluorimétrico de 1 mL de plasma diluido en 3 mL de tampón fosfato salino (PBS) usando una longitud deonda de excitación de 405 nm (o mejor aún 411 nm) eviden-cia un claro pico máximo de emisión próximo a 635 nm, loque refleja la presencia de protoporfirina y, por tanto, esta-blece el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética.

La concentración sérica de hemopexina puede estar dis-minuida, probablemente como consecuencia de la capta-ción hepática del complejo protoporfirina-hemopexina y delacelerado catabolismo de esta proteína.

Algunos pacientes muestran una moderada anemia micro-cítica e hipocrómica no originada por ferropenia.

Tratamiento. Son aplicables las medidas de fotoprotecciónantes indicadas. Los betacarotenos siempre se han empleadoampliamente en esta porfiria, aunque autores tan autoriza-dos como MAGNUS dudan de su verdadera eficacia; se debenalcanzar niveles séricos superiores a 600 µg/dL, para lo quese requieren, en adultos, dosis diarias de 120-180 mg.

Al igual que en la porfiria de Günther, la eritropoyesis pue-de frenarse transitoriamente mediante la administración dehematina o la realización de transfusiones, y la presunta cir-culación enterohepática de porfirinas dificultarse mediante

la ingesta oral de adsorbentes. Sin embargo, estas medidasno deben aplicarse de forma sistemática.

La utilización de ácidos biliares podría constituir unaatractiva terapéutica orientada a impedir la excesiva acumu-lación hepática de protoporfirina y, por consiguiente, el de-sarrollo de complicaciones hepáticas. La administración oralde ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) durante 12 díasa 5 pacientes no incrementó sino que, curiosamente, dismi-nuyó la excreción biliofecal de protoporfirina y su concen-tración eritrocitaria, lo que permite suponer que el ácidobiliar reduce la síntesis de esta porfirina y/o facilita su meta-bolización.

Algunos pacientes afectos de una hepatopatía muy gravese han visto beneficiados con el trasplante hepático. Dado elorigen fundamentalmente eritropoyético del trastorno meta-bólico, resulta lógico comprobar la persistencia de elevadastasas eritrocitarias de protoporfirina, las cuales, no obstante,descienden tras la intervención. Con el paso del tiempo sepodrá valorar si el nuevo órgano es también lesionado por el

PORFIRIAS

exceso de dicha porfirina.

Porfiria aguda intermitente

Bajo el término de porfirias hepáticas agudas se agrupantodas las variedades de porfiria que pueden expresarse clíni-camente en forma de las citadas crisis abdominopsiconeuro-lógicas, es decir, las porfirias exclusivamente agudas (inter-mitente y de Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiriahereditaria).

La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de valorar(entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los portadores delgen porfírico son asintomáticos. El gran porfirinólogo GOLD-BERG estima que la prevalencia de tales portadores en Europaes de 1/20.000. Por su especial frecuencia en el norte de Sue-cia, la porfiria aguda intermitente es comúnmente denomi-nada porfiria sueca. La afirmación de que el 0,2% de los en-fermos psiquiátricos padecen esta porfiria merece ser con-firmada. Mediante estudios enzimáticos realizados en 1992sobre un colectivo de más de 2.000 donantes de sangre fin-landeses, MUSTAJOKI et al detectaron una sorprendente preva-lencia del 0,18%. En España se han diagnosticado menos deun centenar de casos, cifra que sufrirá un notable incremen-to cuando realmente se considere la posibilidad de porfiriaaguda en el diagnóstico diferencial de muy diversos proce-sos de difícil filiación.

Patogenia. Alrededor del 85% de los pacientes muestranuna hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, lin-focitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas) de la uro-porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente conuna reducción, también del 50%, de la concentración de laproteína enzimática. El defecto se transmite de forma autosó-mica dominante. Estos casos se consideran, por tanto, mate-rial inmunológico con reacción cruzada (CRIM) (cross reacti-ve immunological material) negativos, ya que no se detecta lapresencia de material enzimático inmunorreactivo catalítica-mente inactivo. La hipoactividad enzimática es consecuen-cia de la reducida presencia de enzima y constituye la varie-dad tipo I.

Existen variantes o mutaciones CRIM-positivas en las que síse comprueba la existencia de proteína enzimática con unaactividad catalítica defectuosa. En estos casos, la presenciade proteína inmunológicamente reconocida representa el85% (tipo II) o el 280% (tipo III) del valor normal, coincidentecon actividades catalíticas reducidas al 50%, por lo que la re-lación proteína/actividad es 1,7 y 5,7, respectivamente.

Algunos pacientes afectados de porfiria aguda intermiten-te demostrada presentan una actividad y una concentraciónde uroporfirinógeno I-sintetasa eritrocitaria normales. Tal va-riante (tipo IV) es consecuencia de una mutación en el pri-mer exón del gen y, debido a esta localización, sólo se afectala expresión de la enzima en tejidos no eritroides. Existen

1879


TABLA 15.29. Fármacos considerados inseguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas

Alcuronio Dapsona Hidralazina ParametadionaAlfaxalona Destropropoxifeno Hidroclorotiazida (?) PargilinaAlilmetilbenzamida Diazepam (?) Hidroxizina PentazocinaAlprazolam Ciclofenaco Hioscina, butilbromuro PentilenotetrazolAluminio (?) Dicloralfenazona Imipramina PentoxifilinaAmilobarbitona Difenhidramina (?) Iproniazida PerhexilinaAmidopirina Dihidralazina Isometepteno PipebuzonaAminofilina Dihidroergotamina Isoniazida (?) Pipemídico, ácidoAminoglutetimida Dihidrogesterona (?) Isopropil meprobamato PirazinamidaAminopirina Diltiazem Lidocaína PirazolonasAmiodarona Dimenhidrinato Lisurida, maleato PiroxicamAmitriptilina (?) Dipirona Lofepramina PiritramidaAndrógenos (?) Dixiracina Loprazolam PirrocaínaAnfepramona Doxiciclina Loxapina PivampicilinaAnfetaminas (?) Drostanolona Maprotilina (?) PrazepamAnticonceptivos orales Drotaverina Mazindol PrenilaminaAntipirina Enflurano Mefenámico, ácido (?) Prilocaína (?)Apronalina Epirizol Mefenesina PrimidonaAstemizol Ergotamínicos Mefenitoína ProbenecidAuranofina Eritromicina (?) Megestrol, acetato ProgesteronaAurotiomalato sódico Espironolactona Mepivacaína PrometazinaAvapirazona Estanazolol Meprobamato PropifenazonaAzapropazona Estrógenos Mercaptopurina Propranilid (?)Barbitúricos Etamsilato Mercurio Protoxifeno (?)Bemegrida Etanol Mesantoína RifampicinaBenciltiouracilo Etclorvinol Mestranol SuccinimidasBendroflumetiazida Etidocaína Mesuximida SulfacetamidaBenoxaprofeno Etinamato Metanfetamina SulfadimidinaBepridil Etinilestradiol Metenolona Sulfadoxina (?)Benzobromarona Etionamida Metildopa SulfametoxazolBromocriptina Etomidato Metilsulfonal SulfamidasBusulfán Etosuximida Metiprilón SulfasalazinaCaptopril Etotoína Metirapona SulfinpirazonaCarbamazepina Fenacetina Metisergida SulfonalCarbromal Fenazona Metoclopramida (?) SulfonilureasCarisoprodol Fenelzina Metohexital SulpiridaCefalosporinas Fenfluramina Metotrexato SultiamoCiclofosfamida Fenilbutazona (?) Metoxiflurano SultopridaCicloserina Fenilhidrazina Metronidazol TamoxifenoCiclosporina Fenitoína Miconazol TeofilinaCimetidina Fenobarbital Minoxidilo TerfenadinaCinaricina Fenofibrato Nalidíxico, ácido Tetraciclinas (?)Clemastina Fenoxibenzamina Nifedipino TetrazepamClobazam (?) Fensuximida Niketamida TilidinaClomipramina Fentermina Nitrazepam TinidazolClonazepam (?) Flucloxacilina (?) Nitrofurantoína (?) TiopentalClonidina Flufenámico, ácido Noretinodrel TioridazinaClorambucilo (?) Flunarizina Nortriptilina (?) TolazamidaCloramfenicol Flunitrazepam Novobiocina TolbutamidaClordiazepóxido Flurazepam Orfenadrina TranilciprominaClorfentermina Fluroxeno Oxanamida TrazodonaCloroformo Furosemida (?) Oxazepam (?) TrimetadionaClorometazona Glimidina Oxazolidinodionas TremietoprimaClorpropamida Glutetimida Oxibato sódico (?) Trimipramina (?)Clorzoxazona Gramicidina Oxicodona TroxidonaCocaína (?) Griseofulvina Oxifenbutazona Valproato sódico (?)Colistina Guaifenesina Oximetazolina ValpromidaCotrimoxazol Halotano Oximetolona VerapamiloDanazol Hidantoína Oxitetraciclina Viloxacina

En cursiva se indican los fármacos con toxicidad comprobada en clínica humana.

dos isoenzimas (eritroide y no eritroide) de la uroporfirinóge-no-sintetasa, codificadas por dos especies distintas de mRNAtranscritas por sendos promotores a partir de un único gen.El primer promotor es activo en tejidos no eritroides, mien-tras que el segundo, ubicado en distinta posición, sólo es ac-tivo en células eritroides.

Cuadro clínico. La existencia de hipoactividad de la uropor-firinógeno I-sintetasa no es causa suficiente para el desarrollode las crisis o ataques agudos porfíricos; es necesaria la ac-tuación, reconocible o no, de diversos factores desencade-nantes. Entre ellos destacan fármacos muy diversos cuya ac-ción porfirinogenética se ha demostrado por la experienciaclínica o por su capacidad de modificar el metabolismo delas porfirinas o del hem en experimentación animal o en cul-

tos contradictorios). Los restantes corresponden a fármacos con toxicidad probable

1880

tivos celulares. En la tabla 15.29 se indican los fármacos con-siderados inseguros para los individuos portadores de algunode los genes responsables de las porfirias hepáticas agudas yse destacan en cursiva los medicamentos que reiteradamen-te se han asociado en clínica humana al desencadenamientode crisis porfíricas.

En la tabla 15.30 se resumen los fármacos considerados enla actualidad como razonablemente “seguros”.

De forma excepcional, las crisis porfíricas se inician antesde la pubertad y rara vez después de los 50 años. Son másfrecuentes en las mujeres que en los varones; en las primerassuelen aparecer entre los 20 y los 30 años, y en los segundosentre los 30 y los 40 años. El comienzo y el final de la gesta-ción y el período premenstrual son momentos especialmentedelicados. Aunque se han citado experiencias contrarias, el

Los signos de interrogación significan toxicidad posible en clínica humana (da-en clínica humana.

PORFIRIAS

TABLA 15.30. Fármacos considerados seguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas

Acetazolamina Cumarinas Hexamina PetidinaAcetilcolina Dantrón Hidrocortisona (?) Pentolamina, mesilatoAcetilsalicílico, ácido Desferoxamina Hierro Pipotiazina, palmitatoAciclovir Dexametasona Ibuprofeno PiracetamActinomicina D Dextromoramida Indometacina (?) PirbuterolAdenosinmonofosfato Dextrosa Insulina PirenzepinaAdrenalina Diamorfina Ketamina (?) PirimetaminaAlclofenaco Diazóxido Ketoprofeno Prazosín (?)Alfatocoferil acetato Dicicloverina Ketotifeno Prednisolona (?)Alimemazina Dicumarol Labetalol PrimaquinaAlopurinol Difenoxilato Levomepromazina ProbucolAmfotericina Diflunisal Litio ProcaínaAmilorida Digitálicos Loperamida ProcainamidaAminocaproico, ácido Dihidrocodeína Lorazepam (?) ProclorperazinaAminoglucósidos Dimercaprol Magnesio, sulfato ProguanilAmoxicilina Dimeticona Mebendazol (?) PromazinaAmpicilina Dipiridamol Mecamilamina Propantelina, bromuroAscórbico, ácido Disopiramida (?) Meclocina PropiltiouraciloAtenolol Domperidona Melfalán (?) PropofolAtropina Dosulepina Mequitazina PropranololAzatioprina Doxorubicina Mersalilo ProstigminaBeclometasona Droperidol Mesalazina Proximetacaína (?)Betacarotenos EDTA Metadona QuinidinaBiguanidas Estazolam Metanfetamina (?) QuininaBloqueadores beta Estreptomicina Metenamina, mandelato Ranitidina (?)Bromazepam (?) Etacrínico, ácido Metformina ReserpinaBromuros Etambutol Metilfenidato ResorcinolBumetanida Etilbenzatropina Metiluracilo SalbutamolBupivacaína Etohepatazina, citrato Metilpropranolol SennaBuprenorfina Famotidina Metopimazina SeudoefedrinaBuserelina Fenbufen Metropropol SuccinilcolinaButacaína Fenformina Metotrimeprazina (?) SulindacoCantaxantina Fenoprofeno Mianserina SuxametonioCarbimazol Fentanilo Midazolam (?) TalampicilinaCarpipramina Flucitosina Minaxolona Temazepam (?)Ciclicina Flufenazina Morfina TetracaínaCiclopropano Flurbiprofeno Nadolol Tiaprofénico, ácidoCinc Fólico, ácido Naftidrofurilo, oxalato Tienílico, ácidoCiproterona, acetato (?) Fructosa Naproxeno TimololCisplatino FSH Natamincina TiouracilosClofibrato Fusídico, ácido Nefopam (?) TiroxinaClomifeno, citrato Gentamicina Neostigmina TolazolinaCloral, hidrato Glafenina Niflúmico, ácido Tranexámico, ácidoClorfeniramina Glicerina, trinitrato Oxibuprocaína TriamterenoClormetiazol (?) Glipizida Óxido nitroso TriazolamCloroquina (?) Glucagón Oxitocina TribebutinaClorotiazida (?) Glucocorticoides Oxolínico, ácido Triclorometiazida (?)Clorpromazina Glucosa Pancuronio, bromuro (?) TrifluoperazinaCloxacilina Guanetidina Paracetamol TrinitrinaCo-codamol Haloperidol Paraldehído TripelenaminaCodeína Hematina Penicilamina TubocurarinaColchicina Heparina Penicilina Vincristina (?)Corticotropina (ACTH) Heptaminol Pentolinio Vitaminas

Warfarina

Los signos de interrogación significan seguridad no absolutamente comprobada.

uso de anticonceptivos orales se reseña a menudo como de-sencadenante de manifestaciones clínicas. Tales datos con-tribuyen a destacar el importante papel que desempeñan lashormonas sexuales.

La frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfí-ricas son sumamente variables. Algunos pacientes sólo pade-cen un episodio agudo, mientras que otros sufren ataquesmuy reiterados que oscilan desde ligeras molestias abdomi-nales hasta crisis de evolución mortal. Tal variabilidad clíni-ca depende no sólo de la actuación de factores precipitantessino, indudablemente, también del tipo de mutación genéti-ca responsable de la porfiria. En un futuro no muy lejano seestablecerán correlaciones fenotípicas-genotípicas que per-mitirán identificar a los pacientes de mayor riesgo.

Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de dolor abdomi-nal, continuo o cólico, irradiado a la espalda, con dolor a lapalpación pero sin verdaderos signos de irritación perito-neal, timpanismo por dilatación de asas intestinales, náu-seas, vómitos y estreñimiento, más habitual que la diarrea.
Entre los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean
debe citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los erroresque lamentablemente han conducido a muchos pacientes ala sala de operaciones.

Alrededor del 75% de los pacientes presentan, previa, si-multánea o, sobre todo, posteriormente, manifestacionesneurológicas tipo neuropatía periférica con predominio mo-tor y electromiográficamente axonal. El enfermo refiere pa-restesias, calambres y dolores musculares en extremidades ycintura, lugares en los que se inicia una debilidad progresivay simétrica; la parálisis puede llegar a afectar la musculaturarespiratoria y obligar al empleo de ventilación asistida mecá-nicamente, evolución que es anunciada por disfonía previa.La arreflexia aquílea es un signo de inicio precoz y recupera-ción tardía. En la crisis plenamente establecida cabe temerla aparición de convulsiones (20%).

En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal e hiperten-sión arterial, transitoria en general pero que puede ser per-manente y originar, junto a la posible nefropatía por analgési-cos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal crónica.Algunos pacientes evidencian hipotensión postural.

1881

La incidencia de manifestaciones psíquicas es asimismoelevada (50-70%), lo que contribuye especialmente a loserrores diagnósticos y yatrógenos. Los cambios de carácter,la irritabilidad y el insomnio son frecuentes en los pródro-mos de las crisis; posteriormente, el paciente presenta cua-dros variopintos de ansiedad, depresión, psicosis, confusióny alucinaciones.

Con toda propiedad, la porfiria aguda merecería tambiénlos adjetivos de “pequeña o gran simuladora”. Las manifesta-ciones clínicas son tan polimorfas como amplio es el abani-co del diagnóstico diferencial. El dolor abdominal es el sínto-ma principal (presente en más del 90% de los casos); supresentación no explicable por otra causa debe inducir a lasospecha de crisis porfírica si se asocia a dolor y debilidaden la musculatura de las extremidades o la espalda, taquicar-dia e hipertensión, alteraciones psíquicas y emisión de ori-nas oscuras.

Datos bioquímicos. Durante la crisis se excretan por orinagrandes cantidades de los precursores porfirínicos, ALA yPBG, y de uroporfirina. La presencia de esta porfirina es yamotivo de que la orina tenga una tonalidad más o menosseudocolúrica, pero lo que resulta más característico es quela orina se oscurezca aún más cuando, ligeramente acidifica-da, se la expone a la luz solar durante unas horas, hecho quese debe a la formación no enzimática de compuestos polipi-rrólicos a partir del monopirrol PBG.

La presencia de cantidades patológicas de PBG en orinaes patognomónica de porfiria hepática aguda. Puede demos-trarse fácil y rápidamente mediante la sencilla prueba cuali-tativa de Hoesch: a 1 mL de una solución de reactivo de Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL de HCl 6 M) se le añaden una o dos gotas de orina reciénemitida; si existe una elevada concentración de PBG apareceinmediatamente una coloración rosada tras una agitaciónsuave. Dicha solución reactiva es estable en la nevera duran-te meses, por lo que su empleo debería ser sistemático en to-dos los servicios de urgencias.

Durante las crisis porfíricas se incrementan las cifras séri-cas de urea y descienden las de potasio y sodio. La hipona-tremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a dilu-ción por secreción inadecuada de hormona antidiurética. Esusual observar una ligera leucocitosis así como un incremen-to de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Seha descrito también un aumento de los valores séricos de co-lesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina. Pueden pro-ducirse episodios de hiperglucemia o hipoglucemia.

La comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la uro-porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desminasa) reviste particularimportancia en la detección de los portadores del gen porfíri-co, la mayoría de los cuales excretan cantidades normalesde ALA y PBG. Conviene tener en cuenta que el 10-20% delos individuos afectados de la variedad tipo I (la más co-mún) muestran actividades enzimáticas correspondientes allímite inferior de la normalidad.

Superada la crisis porfírica, la excreción urinaria de pre-cursores tiende a descender pero puede ser muy elevada yoscilante a pesar de la completa normalización de la situa-ción clínica del paciente.

Tratamiento. En las porfirias hepáticas agudas reviste granimportancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisisporfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control,evitando en lo posible las asociaciones medicamentosas. Eluso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito. Es reco-mendable que la paciente evite el embarazo hasta que ha-yan transcurrido al menos 2 años de su última crisis. Los regí-menes de adelgazamiento son peligrosos; la dieta debe serrica en hidratos de carbono. No se requieren en general su-plementos vitamínicos ni de minerales, aunque la ferropeniaha de ser prontamente corregida; merece confirmarse la pre-sunta utilidad de la administración de pequeñas dosis orales


de ácido fólico.

1882

Toda intervención quirúrgica entraña un riesgo que es pre-ciso prever. Pueden emplearse atropina y morfina como pre-medicación, suxametonio y d-tubocurarina, como relajantesmusculares, y morfina, diamorfina, petidina y fentanilo comoanalgésicos en el postoperatorio. Los anestésicos inhalatoriosmás seguros son el óxido nitroso y los ya antiguos ciclopro-pano y éter; el enflurano e incluso el halotano se han utiliza-do con asiduidad y seguridad en muchos casos a pesar de figurar como fármacos inseguros. Entre los anestésicos intra-venosos destacan por su inocuidad la ketamina, mientrasque son especialmente peligrosos el etomidato y, sobre todo,la tiopentona y otros barbitúricos. Son preferibles los anesté-sicos locales de la familia de la procaína a los derivados dela lidocaína, aunque la bupivacaína se ha utilizado amplia-mente sin complicaciones.

Tratamiento de las crisis porfíricas. El paciente debe vigilar-se de forma intensiva y continua para corregir las alteracio-nes del balance hidroelectrolítico, tratar oportunamente lasinfecciones que surjan y monitorizar su función respiratoriapor la posibilidad de que requiera asistencia mecánica. Se ledeben aportar 2.000-2.500 cal, con un mínimo de 400 g de hi-dratos de carbono, a través de las vías oral, enteral y/o paren-teral.

El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de loscasos con analgésicos simples (ácido acetilsalicílico, parace-tamol, dihidrocodeína), pero en ocasiones se deben utilizaropioides (petidina, morfina, buprenorfina) sin restricciones ysuspenderlos por completo en el momento oportuno.

La promazina, la clorpromazina y la proclorpromazina sonútiles para el control no sólo de las náuseas y vómitos sinotambién de las manifestaciones psíquicas, a las que se presta-rá el adecuado soporte psicológico. El propranolol o el ate-nolol son eficaces para controlar la taquicardia y la hiperten-sión resultantes de la hiperactividad simpática, pero se ha devigilar la posible aparición de hipotensión postural.

La presencia de convulsiones plantea enormes dificulta-des terapéuticas, ya que la inmensa mayoría de los fármacosanticonvulsionantes están a priori contraindicados. Si las cri-sis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensióny la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras lasbenzodiazepinas que el valproato sódico.

Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atri-buye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libreregulador, resulta lógico el intento terapéutico de adminis-trar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utiliza-da con aparente éxito, si bien faltan estudios controladosque atestigüen su verdadera eficacia en una enfermedad so-metida a remisiones espontáneas y rápidas. Aunque es fácilla obtención artesanal de hematina, no es recomendable yaque su solución es sumamente inestable y sus productos dedegradación inducen trastornos de la coagulación, trombo-flebitis e, incluso, lesión renal. En EE.UU. existe comercializa-da una forma liofilizada de hidróxido de hemina y en Europase puede adquirir argininato de hem que es estable en formade solución: su dosis óptima es de 2-3 mg/kg/día durante 4 días consecutivos, administrada mediante perfusión lenta(15-20 min) en ClNa al 0,9% a través de una vena periféricade gran calibre o, preferiblemente, central.

Especial atención debe prestarse a la pronta y generosacorrección transfusional de la anemia que a menudo desa-rrollan los pacientes porfíricos ingresados en unidades de vi-gilancia intensiva.

La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace unos20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional enlos países “porfírico-conscientes”, gracias al diagnóstico pre-coz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado ma-nejo clínico de las crisis.

Porfiria de Doss

El alemán DOSS describió en 1979 2 casos de una nueva
forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad

aguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hi-poactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) dela enzima ALA-deshidrasa, originada por una mutación en sugen estructural, que da lugar a la presencia de material enzi-mático catalíticamente anormal (CRIM-positivo). Sólo se co-nocen unos 5 casos de esta variedad homocigota de las porfi-rias, que se transmite de forma autosómica recesiva.

A diferencia de lo que ocurre en el saturnismo, la activi-dad enzimática eritrocitaria no se consigue restaurar in vitrotras la activación con cinc o ditiotreitol. Como lógica conse-cuencia se incrementa notablemente la excreción urinariade ALA; la porfirinuria se halla también elevada a expensassobre todo de la coproporfina y, al igual que sucede en todaslas porfirias homocigotas, la concentración eritrocitaria deprotoporfirina está algo aumentada.

En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (activi-dad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos sehallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a losefectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos ysíntomas de saturnismo con plumbemias apenas elevadas.

Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respec-to a la porfiria aguda intermitente son igualmente aplicablesa esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutivamediante la administración de ghosts o membranas eritroci-tarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una

intermitente. No se aplicarán en cambio los tratamientos quemás adelante se detallan respecto a la porfiria cutánea tarda;a los pacientes que presenten lesiones cutáneas se les reco-

PORFIRIAS

medida de utilidad temporal.

Coproporfiria hereditaria

Las series más numerosas (superiores a 100 casos) hansido publicadas por autores franceses y británicos. En Espa-ña sólo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente si-milar a la de Italia.

Patogenia. La actividad defectuosa de la coproporfirinóge-no-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitosy los fibroblastos. Su transmisión es autosómica dominante.Como en todas las porfirias, se desreprime la síntesis de laALA-sintetasa. La posible existencia de crisis porfíricas en lasporfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hi-peractividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno I-sintetasa.

Se han descrito dos variantes homocigotas; una de ellas sedenomina harderoporfiria por la presencia predominante enheces de la porfirina tricarboxílica harderoporfirina.

Cuadro clínico. Los casos sintomáticos, excepcionales, sue-len presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesio-nes dérmicas. Aquéllas son idénticas a las de la porfiria agu-da intermitente, y éstas a las de la porfiria cutánea tarda.

Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos esbaja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunica-do casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respirato-ria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presen-taron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factoresdesencadenantes.

Datos bioquímicos. La incrementada excreción urinaria ysobre todo fecal de coproporfirina III permite sospechar eldiagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA yPBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y seeleva de modo considerable durante las crisis. Un notableporcentaje de portadores asintomáticos evidencian un perfilexcretor de porfirinas rigurosamente normal, por lo que sudetección sólo es posible mediante la comprobación de lahipoactividad enzimática.

El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales permiti-rá comprobar la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinasde la serie P y descartar así el diagnóstico de porfiria cutáneatarda.

Tratamiento. Las crisis porfíricas deben ser evitadas y trata-das con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda

mendarán medidas generales para evitar la exposición solar.

Porfiria variegata

La designación de esta porfiria, también mixta, pretendereflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas.También se la denomina protocoproporfiria, por sus rasgosde excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genéti-ca sudafricana, por su importante prevalencia (3/1.000) entrela población blanca de Sudáfrica. Con mucha menor fre-cuencia se ha detectado esta variedad de porfiria en diversospaíses; su prevalencia parece ser curiosamente elevada enFinlandia (1,3/100.000 habitantes adultos). En España se handiagnosticado alrededor de 50 casos sintomáticos.

Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la por-firia variegata, está originada por una actividad defectuosade la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmitede forma autosómica dominante, si bien algunos autores hancomprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquela-tasa, que podría deberse a cambios estructurales de una desus dos hipotéticas isoenzimas. La actividad de la uroporfiri-nógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa) no sólo no se incre-menta de forma compensatoria sino que incluso se encuen-tra ligeramente disminuida, lo que posibilitaría el desen-cadenamiento de crisis porfíricas. También se ha descrito lacoexistencia en un mismo paciente de dos defectos enzimá-ticos, es decir, de dos variedades de porfiria, lo que se ha de-nominado porfiria dual, recibiendo en ocasiones el nombrede la ciudad en la que se detectaron tales casos (p. ej., porfi-ria de Chester).

Cuadro clínico. Los pacientes afectos de porfiria variegatapueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a laporfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria opresentar un cuadro de fotodermatosis indistinguible clínicae histológicamente del de la porfiria cutánea tarda. La inci-dencia de manifestaciones cutáneas parece ser mayor queen la coproporfiria hereditaria y, como es lógico, varía enfunción de las horas de insolación de los diversos países.Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos pre-sentan un síndrome dérmico (en contraste con el 45% de losfinlandeses) que constituye la única manifestación de la en-fermedad en el 50% de los casos. No obstante, cabe recordarque alrededor del 80% de los portadores del gen porfíricopermanecen asintomáticos durante toda su vida.

Datos bioquímicos. También en esta variedad mixta de por-firia, la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser nor-mal durante las fases quiescentes, mientras que se incremen-ta notablemente sólo durante las crisis porfíricas, momentoen el que la porfinuria también se eleva a expensas sobretodo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíti-cos más característicos de la porfiria variegata es el aumentonotable de la excreción fecal de porfirinas, con predominiode la protoporfirina sobre la coproporfirina y presencia de porfirinas ligadas a péptidos (porfirina X). La ausencia de san-gre oculta en heces permitirá comprobar el origen endógenode dicha porfirinorrea y evitar falsos resultados positivos. Losportadores prepuberales pueden mostrar porfirinas fecalesnormales. La comprobación de elevadas concentraciones deporfirinas en bilis podría ser de utilidad para el diagnósticode pacientes asintomáticos con porfirinorrea normal. El aná-lisis cromatográfico de las profirinas fecales no revela la pre-sencia anormal de isocoproporfirinas.

El barrido fluorimétrico del plasma diluido en PBG mues-tra un pico máximo típico y específico de emisión hacia los626-628 nm (excitando a 405 nm) originado por la presenciade porfirinas ligadas a péptidos.

1883

La difícil determinación de la actividad de la enzima pro-toporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblas-tos queda reservada para laboratorios altamente especializa-dos.

Tratamiento. Son válidas las mismas consideraciones indi-


1884

cada de los años cincuenta una “epidemia” de más de 3.000casos de porfiria tóxica cuyas consecuencias aún perduran.La tetraclorodibenzodioxina muestra una actividad porfirino-génica mucho más intensa, si bien para ello se requiere suadministración crónica.

Cuadro clínico. Como es evidente, el término tarda hace re-ferencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las ma-nifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varo-nes y cuarta en las mujeres. El inicio de la clínica durante lasegunda o la tercera décadas es muy sugestivo de la varie-dad “familiar” o tipo II, mientras que su variante homocigota(porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los pri-meros años de vida.

Al menos en España, la enfermedad manifiesta es 10 vecesmás frecuente en varones que en mujeres.

El paciente suele acudir al médico ante el desarrollo dedermatosis ampollar y alteraciones de la función hepática.

Síndrome dérmico. Se manifiesta en zonas expuestas a laacción de la luz solar: dorso de las manos, cara, cuello y, enlas mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Tras laexposición solar y, sobre todo, después de traumatismos mí-nimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollastensas de contenido seroso, o serohemático que, tras secarseo romperse, originan erosiones; éstas se recubren de costrasserohemáticas que al desprenderse dejan cicatrices hiperpig-mentadas o hipopigmentadas. Alrededor de estas lesionespueden aparecer pequeños quistes sólidos blanquecinos deltamaño de una cabeza de alfiler (millia). Más tarde son fre-cuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en laszonas preauriculares, el cuello, el escote, la frente y las ma-nos.

Se aprecia una hiperpigmentación difusa grisácea o ma-rrón negruzca en las zonas expuestas al sol, pero es especial-mente acentuada en las regiones temporomalares, en las quetambién se observa hipertricosis. Ésta no adopta en las muje-res un aspecto viriloide.

El examen histológico de la piel expuesta evidencia depó-sitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y ma-terial PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededorde los capilares dérmicos.

Hepatopatía. Además del consumo de alcohol y la propiaacumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitadde los pacientes evidencian positividad de alguno de losmarcadores séricos del virus de la hepatitis B. En España eItalia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos fren-te al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos de am-plias series. La incidencia y la intensidad de la hepatosidero-sis son bastante más bajas en las series españolas e italianasrespecto a las clásicamente citadas en otros países; no obs-tante, los depósitos corporales de hierro, valorados según laferritina sérica, son 4 veces superiores al valor normal.

La expresividad clínica de la hepatopatía es ciertamentepobre; con excepción del frecuente hallazgo de hepatome-galia, sólo el 6% de los pacientes presentan signos indicativosde hipertensión portal.

El tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser ilu-minado bajo luz ultravioleta; su observación debería ser sis-temática tras la obtención de un cilindro de biopsia hepáticaen todo paciente afecto de hepatopatía crónica. La acumula-ción de porfirinas en el hígado también puede demostrarsemediante la observación microscópica de cristales acicula-res citoplasmáticos.

La hepatopatía presenta una gran variabilidad, suele serbenigna y muy lentamente evolutiva. En la serie más amplia,que comprende 366 biopsias hepáticas, los hallazgos consis-tieron, en esencia, en: 39% cambios inespecíficos, 26% hepa-titis crónica persistente, 21% hepatitis crónica activa y 14%cirrosis hepática. La intensidad de la lesión histológica hepá-tica no se relacionó estadísticamente con el grado de ingestaetílica y sí, en cambio, con la edad de los pacientes.

Motivo de especial preocupación es la frecuente asocia-
ción con hepatocarcinoma; esta complicación predomina
cadas respecto a la coproporfiria hereditaria.

Porfiria cutánea tarda

A la porfiria cutánea tarda se la denomina con frecuenciaporfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser el hígado el lu-gar donde predominantemente se origina el trastorno meta-bólico, sino también por la hepatopatía que casi siempreacompaña a la enfermedad.

Aunque es la variedad más frecuente de la porfirias, lagran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfi-rinógeno-descarboxilasa dificulta de modo considerable laestimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclí-nicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puedealcanzar cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos paísescomo las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemaniay España. Más de 1.000 casos sintomáticos se han diagnosti-cado en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona. Casiuna veintena de pacientes, cinco de ellos españoles, pade-cen su forma homocigota, la porfiria hepatoeritropoyética,cuya descripción pionera corresponde a PIÑOL AGUADÉ.

Patogenia. El defecto patogénico fundamental reside enuna hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante,lo que origina una acumulación y una excreción incrementa-das de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, res-ponsables a su vez de los procesos de fotosensibilización. Elestudio de la actividad enzimática en hematíes y la cuantifi-cación inmunoquímica de la proteína enzimática han permi-tido tipificar los siguientes subtipos de porfiria cutánea tarda:

“Esporádica” o tipo I. La actividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa es normal en los hematíes, pero se encuentrainhibida de forma reversible en el tejido hepático. El término“esporádica” hace referencia a la ausencia de antecedentesfamiliares de enfermedad porfírica, la cual, por tanto, quedalimitada al paciente en cuestión. A esta subvariedad tambiénse la denomina “adquirida”, término incorrecto ya que esprobable que la enfermedad se deba a una hipersensibilidadgenéticamente determinada de la uroporfirinógeno-descar-boxilasa, que sería así inhibida con facilidad por factores en-tre los que cabe destacar la sobrecarga férrica. Se ha sugeri-do que los pacientes que desarrollan esta forma “esporádica”son heterocigotos para el gen de la hemocromatosis idiopá-tica.

“Familiar” o tipo II. Alrededor del 20% de los pacientes conporfiria cutánea tarda muestran una actividad y una concen-tración de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria dis-minuidas en un 50% del valor normal.

Tipo III. Algunos pacientes con indudables antecedentesfamiliares de la enfermedad (como sucede en el tipo II)muestran actividades y concentraciones de uroporfirinóge-no-descarboxilasa eritrocitaria rigurosamente normales (aligual que el tipo I), por lo que, como es obvio, la actividadenzimática hepática se encuentra inhibida. La edad de co-mienzo de las manifestaciones clínicas es tan tardía como enel tipo I.

Porfiria hepatoeritropoyética. Es la forma homocigota de laporfiria cutánea tarda familiar.

Tóxica o genuinamente adquirida. Algunos compuestosaromáticos polihalogenados y polibrominados son capacesde inducir en el hombre previamente sano y en el animal delaboratorio una porfiria cutánea tarda por inhibición de laactividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática. Laingestión accidental prolongada de trigo que contenía el fun-gicida hexaclorobenceno provocó en Turquía durante la dé-

en varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepá-tica subyacente.

Datos bioquímicos. Si la eliminación de porfirinas alcanzacierta magnitud, la orina adquiere una tonalidad oscura, vi-nosa o seudocolúrica; tras su agitación se forma una espumano amarillenta sino blanca. Los métodos habituales de labo-ratorio confirmarán la presencia elevada de coproporfirina y,sobre todo, uroporfirina. La individualización cromatográficarevelará la excreción muy predominante de las porfirinasmás policarboxílicas, es decir, las octocarboxílicas y hepta-carboxílicas. Si bien dicha porfirina octocarboxílica (oauténtica uroporfirina) puede eliminarse por orina en canti-dades patológicas en otras variedades de porfiria, la elimina-ción incrementada de porfirina heptacarboxílica constituyeun rasgo peculiar. La concentración urinaria de ALA y PBGes normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíri-cas.

La excreción fecal de coproporfirina suele hallarse mode-radamente incrementada, debido a la eliminación de otras porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o por-firinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria y desu modelo experimental.

Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la va-riante homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina.

La determinación de la actividad o de la concentración dela enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria sólopermitirá comprobar valores disminuidos en los individuosafectados de la variedad tipo II o “familiar”. La difícil medi-ción enzimática suele quedar restringida a laboratorios muyespecializados.

Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (ASATo GOT) y glutámico-pirúvica (ALAT o GPT) y gammagluta-miltranspeptidasa están modestamente incrementados en el60-80% de los casos.

El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritini-nemia, con un valor medio de 400 ng/mL.

Aunque con frecuencia se menciona el hallazgo de eritro-citosis, menos del 5% de los pacientes muestran cifras de he-matíes superiores a 5,9 millones/µL. Es más frecuente detec-tar cierto grado de eritropenia, relacionada con la intensidadde la hepatopatía que, a su vez, condiciona, más que el alco-holismo, la frecuente macrocitosis.

Tratamiento. Sólo durante la fase clínica o bioquímicamen-te activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitary protegerse frente a la exposición solar. La mera supresiónde los factores desencadenantes (alcohol, estrógenos, hidro-carburos policlorinados) puede inducir la remisión del pro-ceso. No obstante, no hay que conformarse con la simple re-misión de la sintomatología clínica; para evitar que progresela lesión hepática subyacente sería aconsejable tratar activa-mente a todo paciente cuya uroporfirinuria fuese superior a100 o 200 µg/L.

La administración oral prolongada del antipalúdico cloro-quina a bajas dosis, cuyo principal mecanismo de acciónreside en su capacidad de formar complejos solubles con lasporfirinas acumuladas facilitando así su excreción, puede sereficaz. Aunque pueden administrarse dosis más altas enciclos más cortos, la pauta de administración más recomen-dable es la siguiente: 150 mg/día de cloroquina base (250mg/día de difosfato de cloroquina) 2 días por semana hastalograr la remisión bioquímica completa o casi completa, locual suele conseguirse tras 12-18 meses de tratamiento. Du-

rante las primeras 2 semanas, la dosis debe reducirse a la mi-tad.

La práctica de sangrías repetidas constituye el método te-rapéutico de primera elección, ya que el vaciamiento de losdepósitos corporales de hierro libera a la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismosde inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta deflebotomías ha de ser lógicamente individualizada pero, entodos los casos, enérgica. Por ejemplo: 2-4 sangrías de 400mL cada 7-10 días, para continuar con otras 2-4 cada 10-15días y luego mensuales, realizando controles analíticos cada3-4 sangrías. Éstas deben interrumpirse o espaciarse cuandola cifra de hemoglobina se acerque a 12-11 g/dL, la ferritinasérica sea inferior a 10 ng/mL o cuando se haya conseguidola remisión bioquímica completa, lo cual suele ocurrir tras laextracción de 6-8 L de sangre. Dada la tendencia espontáneaa las recidivas progresivas y lentas, pueden ser aconsejablessangrías trimestrales o de mantenimiento a pesar de que laenfermedad siga en remisión, sobre todo si la ferritina séricasupera los 300 ng/mL.

El tratamiento combinado basado en sangrías iniciales yadministración oral simultánea o posterior de cloroquina abajas dosis puede estar especialmente indicado en algunoscasos con escasa o nula sobrecarga férrica.

Es muy discutible que la desferoxamina pueda competir,en relación coste/beneficio, con las sangrías en el objetivode vaciar los depósitos corporales de hierro. Dada la cortavida media del fármaco, éste debe administrarse por vía sub-cutánea mediante bomba de perfusión continua. Puede em-plearse la vía intravenosa en los casos aislados sometidos ahemodiálisis periódica por insuficiencia renal terminal, situa-ción que quizá constituya la indicación más precisa de estetratamiento quelante.


BATLLE AMC, MAGNIN P. Porfirias y porfirinas. Aspectos clínicos y bio-químicos. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Ai-res, 1988.

DISLER PB, MOORE MR. Porphyria. Clinics in dermatology, vol 2 (n.o 2).Filadelfia, JB Lippincott, 1985.

ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, MUÑOZ JJ, VALLS V. Tratamiento de las por-firias. Información Terapéutica de la Seguridad Social, vol 14 (n.o 8) 1990: 198-236.

ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, SEPULVEDA P, MORÁN MJ, SANTOS JL, FONTANE-LLAS A, HERNÁNDEZ A. Clinical utility of fluorometric scanning ofplasma porphyrins for the diagnosis and typing of porphyrias. ClinExp Dermatol 1993; 18: 128-130.

KAPPAS A, SASSA S, GALBRAITH RA, NORDMANN Y. Porphyrins and heme.En: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolicbasis of inherited disease. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.305-1.365.

KAUPPINEN R, MUSTAJOKI P. Prognosis of acute porphyria: Occurrenceof acute attacks, precipitating factors, and associated diseases.Medicine (Baltimore) 1992; 71: 1-13.

MOORE MR, MCCOLL KEL, RIMINGTON C, GOLDBERG A. (eds). Disorders ofporphyrin metabolism. Nueva York, Plenum Medical, 1987.

Varios autores. The porphyrias. Seminars in dermatology, vol 5 (n.o 2). Orlando, Grune and Stratton, 1986.

Varios autores. The biology of heme I, II y III. Seminars in hema-tology, vol 25 (n.o 4) 1988; vol 26 (n.o 1) 1989, vol 26 (n.o 2) 1989.

PORFIRIAS

1885

1886

Enfermedades por depósito en los lisosomasT. Pàmpols Ros y A. Chabás Bergón

Concepto. Se trata de trastornos del lisosoma genéticamentedeterminados cuya causa principal es la incapacidad de de-gradar las macromoléculas procedentes del recambio celu-lar, debido al defecto funcional de alguna enzima específicade los lisosomas.

Se han descrito alrededor de 50 enfermedades, para cuyadescripción suelen agruparse convencionalmente bajo losnombres químicos de los sustratos no degradados que seacumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis yotras. En las tablas 15.31 a 15.33 se relacionan la bases bio-químicas y clínicas de las principales formas de estas enfer-medades.

La herencia es autosómica recesiva, con excepción de lasenfermedades de Hunter y Fabry que están ligadas al cromo-soma X. Consideradas en su conjunto representan el 1% delos trastornos mendelianos descritos y el 10% de las enfer-medades genéticas con el defecto primario establecido. Suincidencia global no se conoce con exactitud pero en cual-quier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas:1/40.000-1/60.000 para la enfermedad de Gaucher y la leuco-distrofia metacromática, 1/24.000 para el síndrome de Sanfi-lippo, 1/100.000 para los síndromes de Hunter y Hurler; de al-gunos trastornos se ha descrito sólo un número muy limitadode casos. Su distribución es panétnica a pesar de la mayorprevalencia de enfermedades concretas en ciertos grupos ét-nicos como las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs entrelos judíos askenazis.

Los cuadros clínicos están determinados por la distribu-ción de la acumulación en los tejidos, la cual, a su vez, de-pende de la localización fisiológica del sustrato implicado:sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, o encualquier órgano. El proceso de acumulación en los lisoso-mas empieza en el período fetal, pero muchas enfermedadesno dan síntomas clínicos hasta el primer año o mucho mástarde. El espectro de síntomas y la variación de fenotipos sonamplios, aunque la mayoría de los pacientes presentan uncurso letal con un cuadro neurodegenerativo grave y, en al-gunos casos, dismorfias, alteraciones óseas diversas, afecta-ción ocular, anomalías cutáneas y organomegalia.

Diagnóstico clínico. Un aspecto primordial de estas enfer-medades, del mismo modo que en muchos otros trastornosmetabólicos hereditarios, es su carácter progresivo o degene-rativo. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidadespreviamente adquiridas, la evidencia de visceromegalias,malformaciones óseas o signos oculares, como los mencio-nados en las tablas 15.31 a 15.33, son hallazgos que aconse-jan plantear un diagnóstico de enfermedades por depósitoen los lisosomas.

La presentación es generalmente infantil e incluso se handescrito formas congénitas in utero (sulfatidosis, galactosiali-dosis/sialidosis). Aunque varias son mortales en la infancia oen la adolescencia, la mayoría de las esfingolipidosis y algu-nas glucoproteinosis presentan formas juveniles y adultas, loque revela la heterogeneidad de estas enfermedades.

Los signos neurológicos en las enfermedades en las que seafecta principalmente la sustancia gris son retraso en el desa-rrollo, pérdida de las habilidades adquiridas, trastorno de lacapacidad cognitiva, convulsiones, espasticidad y rigidez.Los pacientes con defectos que afectan primordialmente lasustancia blanca muestran signos de ataxia, disminución dela velocidad de conducción nerviosa e hiperproteinorraquia.

La tosquedad de los rasgos faciales y las alteraciones es-queléticas (gibosidad, ensanchamiento de los huesos largos,hipoplasia de odontoides, genu valgum) son características

de las mucopolisacaridosis, algunas glucoproteinosis y mu-colipidosis. En varias enfermedades las manifestaciones der-matológicas pueden ser reveladoras (angioqueratoma, ictio-sis, hirsutismo y engrosamiento de la piel); otros signosindicativos son la macroglosia y las anomalías oculares (opa-cidad corneal, cataratas, mancha rojo cereza retiniana, atro-fia óptica).

Merece destacarse la importancia del estudio anatomopa-tológico y, de hecho, las primeras descripciones fueron reali-zadas por clínicos y anatomopatólogos.

Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios post mor-tem pueden tener un gran valor especialmente en el caso delas esfingolipidosis pero los estudios bioquímicos son impres-cindibles para proporcionar un consejo genético preciso yfacilitar el acceso al diagnóstico prenatal y de portadores.

Algunos métodos histológicos son aplicables a muestrasaccesibles en vida del paciente y tienen un valor orientativoreconocido, como la tinción metacromática de una biopsiade nervio (leucodistrofia metacromática) o la microscopiaelectrónica de una biopsia cutánea o de mucosa rectal; lademostración de linfocitos vacuolados, granulaciones en losneutrófilos o células “espumosas” en la médula ósea sontambién sugestivas de una implicación patológica del siste-ma lisosomal.

Diagnóstico bioquímico. El diagnóstico definitivo se basaen la demostración del déficit enzimático específico en sue-ro, leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; la demostra-ción bioquímica de la acumulación en los tejidos es asimis-mo patognomónica de muchas de estas enfermedades pero,por razones obvias de accesibilidad de algunos materialesbiológicos, esta última opción queda restringida a circuns-tancias especiales. Cuando los sustratos no degradados se ex-cretan en orina, su estudio es muy relevante y, por razonesde estrategia bioquímica, puede ser el punto de partida pre-vio a los estudios enzimáticos. En los apartados siguientes secontemplarán con más detalle estas posibilidades, pero encualquier caso es importante retener el concepto de que se-gún la orientación clínica se seleccionan los materiales bio-lógicos más idóneos así como las pruebas bioquímicas y susecuencia de ejecución.

Análisis enzimático. Para la determinación de las activida-des enzimáticas lisosomales suelen emplearse sustratos sinté-ticos colorimétricos y, sobre todo, fluorimétricos; los sustratosnaturales marcados radioisotópicamente son imprescindiblespara el diagnóstico de determinadas esfingolipidosis y muco-polisacaridosis. El empleo paralelo de sustratos naturales ysintéticos es importante para el diagnóstico de homocigotosafectos con formas atípicas y para la identificación de hetero-cigotos. La separación de isoenzimas, los estudios cinéticos,los inhibidores y en general los amplios recursos de la enzi-mología pueden ser necesarios para resolver determinadoscasos.

Incorporación de sustratos a células en cultivo. La asequibi-lidad de la metodología de cultivos celulares, especialmentede fibroblastos procedentes de biopsias cutáneas y de célu-las de líquido amniótico, ha facilitado el desarrollo de diver-sas técnicas que utilizan la incorporación de sustrato o susprecursores marcados isotópicamente a células en creci-miento permitiendo seguir in situ el catabolismo de los sus-tratos y, por lo tanto, comprobar íntegramente el funcionalis-mo de los complejos sistemas enzimáticos.

Análisis químico del material almacenado. Se utiliza sólocuando es posible llevarlo a término en un material de fácilacceso, por ejemplo la orina.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS

1887

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis

Compuestos acumuladosDefecto enzimático

Trastorno (material biológico que (material biológico de más

Cuadro clínicopermite su demostración)

fácil acceso que permitesu demostración)

EsfingolipidosisGangliosidosis GM-1

Gangliosidosis GM-2Enfermedad de Tay-

Sachs(gangliosidosisGM-2 variante B)

Enfermedad deSandhoff(gangliosidosisGM-2 variante O)

Gangliosidosis GM-2variante AB

Gangliosidosis GM-2(variante B1

o variante seudo-AB)

Enfermedad deGaucherCrónica no

neuronopática (tipo I)

Agudaneuronopática(tipo II)

Gangliósido GM-1 (cerebro)Oligosacáridos y otrosglucoconjugados (orina,hígado)

Gangliósido GM-2 y GA-2(cerebro)

Gangliósido GM-2 (cerebro)globósido (hígado)oligosacáridos (hígado,orina)



Glucocerebrósido (hígado,bazo)

Glucocerebrósido (hígado,bazo, en cerebro es másdifícil de demostrar)

Betagalactosidasa(leucocitos, fibroblastos)

Hexosamidasa A (suero,leucocitos, fibroblastos)

Hexosaminidasa A y B(suero, leucocitos,fibroblastos)

Déficit de proteínaactivadora de lahexosaminidasa A(fibroblastos)

Defecto de la interacción dehexosaminidasa A con laproteína activadora(suero, pero con unsustrato sulfatado; con elque se empleahabitualmente laactividad; es normal)

Betaglucocerebrosidasa(leucocitos, fibroblastos)


Forma infantil o gangliosidosis generalizada. Síntomasen el lactante, facies tosca, edema,hepatosplenomegalia, alteraciones óseas, retrasopsicomotor, mancha rojo-cereza retiniana en un50% de los casos. Neurodegeneración progresiva.Fallecimiento hacia los 2 años

Forma juvenil. Inicio a la edad de 6-20 meses,hepatomegalia y afectación ósea ausentes odiscretas. Retraso mental, convulsiones, cegueratardía. Disartria. Espasticidad. Fallecimiento entrelos 3 y 10 años

Forma adulta. Aparición a los 10-20 años. Ataxiacerebelosa progresiva, afectación intelectualligera. Disartria. Evolución lenta. Fallecimientodespués de los 20 años

Forma infantil. Primeros síntomas de debilidadmotora entre los 3 y 5 meses. Respuestacaracterística a los estímulos acústicos. Hipotonía,deterioro mental y motor progresivos y rápidos.Amaurosis. Mancha rojo-cereza. Difícilmentesobreviven a los 4 años de vida

Forma juvenil. Ataxia motora entre los 2 y 6 años.Demencia progresiva, pérdida de lenguaje,espasticidad y convulsiones al final de la segundadécada. Es frecuente que a los 10-12 años,coincidiendo con infecciones intercurrentes,lleguen a un estado vegetativo con rigidez dedescerebración (menos de 20 casos descritos.Posiblemente compuestos genéticos)

Forma crónica. Más indolente con anomalías de lamarcha y posturales entre los 2 y 5 años.Inteligencia normal. Labilidad emocional.Síntomas cerebelosos destacados y un perfil dedegeneración espinocerebelosa. De los pocoscasos descritos, algunos sobreviven todavía a latercera o cuarta décadas

Forma adulta. Difícil diferenciación respecto alfenotipo anterior. Predominan los síntomas dedisfunción espinocerebelosa y de neuronasmotoras. Un tercio de los pacientes desarrollandemencia, psicosis o depresiones. Variabilidad depresentación familiar

Clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs, pero algunos pacientes pueden presentarademás visceromegalia

Forma juvenil, similar a las formas juveniles de laenfermedad de Tay-Sachs, se han descrito tambiénunos pocos casos de presentación adulta y crónica

Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs

Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs,en su forma juvenil

Forma crónica no neuronopática. Presentación acualquier edad, esplenomegalia progresiva,deterioro óseo, a veces afectación hepática einfiltración pulmonar. Supervivencia en generalprolongada. Hay casos más graves que mueren enla segunda o tercera década

Forma aguda neuronopática infantil. Síntomas en losprimeros meses, hepatosplenomegalia, desarrollolento, dificultad en la deglución, problemasrespiratorios, cuadro de parálisis bulbar.Fallecimiento antes de los 2 años

(Continúa)

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)






1888

Subagudaneuronopática(tipo III)

Enfermedad deGaucher pordéficit en SAP-2

Lipoidosis poracumulacióndeesfingomielina/colesterol

Enfermedad deNiemann-Pick Tipo A

'

Tipo B

Tipo C

Déficit dealfagalactosidasa(enfermedad deAnderson-Fabry)

Leucodistrofiametacromática(sulfatidosis)

Leucodistrofiametacromáticapor defecto enSAP-1

Déficit múltiple desulfatasas(enfermedad deAustin)

Leucodistrofia decélulas globoides(enfermedad deKrabbe)

Lipogranulomatosisde Farber



Esfingomielina (hígado,bazo, cerebro)

Esfingomielina (hígado,bazo)

Esfingomielina, colesterol,glucolípidos, bis (monoacilglicerol)fosfato (hígado, bazo)

Trihexosil-ceramida y dihexosil-ceramida(orina)

Cerebrósido sulfato (orina,cerebro)

Cerebrósido sulfato,glucosaminoglicanos,esterolsulfato (cerebro,hígado)

Galactocerebrósido(aumentado sólo en lascélulas globoides, perodisminuido globalmenteen cerebro). Psicosina(oligodendrocitos)

Ceramida (hígado)


Déficit de proteínaactivadora SAP-2

Esfingomielinasa(fibroblastos)

Esfingomielinasa(fibroblastos)

Desconocido. Anomalía enla esterificación delcolesterol exógeno enfibroblastos.Esfingomielinasadisminuida sólosecundariamente

Alfagalactosidasa (suero,leucocitos, fibroblastos)

Cerebrósido sulfatosulfatasao arilsulfatasa A(leucocitos, fibroblastos)

Déficit de proteínaactivadora SAP-1 decerebrósido sulfato-sulfatasa

Arilsulfatasas A, B, C y otros(leucocitos, fibroblastos)

Betagalactocerebrosidasa(leucocitos, fibroblastos)

Ceramidasa (leucocitos,fibroblastos)

Forma subaguda neuronopática juvenil. Síntomashacia los 4-8 años, hepatosplenomegalia,convulsiones, signos extrapiramidales ycerebelosos, demencia. Fallecimiento en laadolescencia. Algunos sobreviven hasta la edadadulta

Sólo se han descrito 2 casos con la forma subagudaneuronopática juvenil

Forma aguda neuronopática. Síntomas antes de los 6 meses, estancamiento del desarrollo psicomotor,hepatomegalia, el 50% de los pacientes presentanmancha rojo-cereza retiniana. Fallecimiento hacialos 2-4 años

Forma crónica no neuronopática. Hepatomegaliadetectable dentro de los primeros años, a veceslinfadenopatía, problemas de infeccionesrespiratorias debido al infiltrado pulmonar.Supervivencia en general buena

Forma crónica neuronopática. Síntomas en lainfancia, retraso psicomotor, convulsiones,hepatosplenomegalia, oftalmoplejía vertical,fallecimiento en general en la segunda década,pero hay formas de presentación neonatal y en la edad adulta

Síntomas en la adolescencia o edad adulta,cardiopatía y nefropatía progresiva,angioqueratoma, a veces neuropatía periférica ymanifestaciones centrales y oculares

Forma neonatal. Ataques apneicos, convulsiones,distonía, retraso de crecimiento, fallecimiento a lospocos meses

Forma infantil. Es la más frecuente, síntomas a los 1-2 años, retraso de desarrollo, ataxia progresiva,tetraparesia espástica, fallecimiento hacia los 3 años

Forma juvenil. Los primeros síntomas a los 4-6 añosson el deterioro del rendimiento escolar y lainestabilidad en la marcha; el deterioro esprogresivo. Fallecimiento en la segunda década

Forma adulta. Síntomas a partir de la segundadécada. Cambios de personalidad, demencia,psicosis, neuropatía periférica. Fallecimiento en lacuarta o la quinta décadas

Cuadro similar al de la foma juvenil

Síntomas dentro de los primeros años, retrasopsicomotor, facies tosca, sordera,hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, ictiosis,evolución hacia un estado vegetativo,fallecimiento durante la primera década

Forma infantil. Síntomas en los primeros meses,dificultad en la deglución, hipertonía, irritabilidad,convulsiones, retraso psicomotor, tetraparesiaespástica. Fallecimiento antes del año. Se handescrito casos de aparición infantil tardía/juvenil,con atrofia óptica, síndrome piramidal y ataxiacerebelosa

Nódulos periarticulares e infiltrado pulmonar que sedesarrolla entre los 2-4 meses de edad, alteracionesretinianas, retraso psicomotor, convulsiones,hipotonía. Fallecimiento en los primeros años. Hayalgún caso que ha sobrevivido hasta la segundadécada sin retraso mental

(Continúa)


1889

TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación)





Otras lipidosisEnfermedad deWolman

Enfermedad poracumulación deésteres delcolesterol(mutación alélicacon la anterior)

Mucolipidosis IV(sialolipidosis)

Ésteres del colesterol ytriglicéridos (hígado,bazo)

Ésteres del colesterol(hígado). Colesterol y a veces triglicéridos(plasma)

Gangliósidos GM-3, GD-3 yGD-1 a (hígado, bazo,cerebro, fibroblastos)Glucosaminoglicanos(fibroblastos)

Lipasa ácida (leucocitos,fibroblastos)

Lipasa ácida (leucocitos,fibroblastos)

Déficit secundario degangliósido-sialidasa (?)(fibroblastos)

Síntomas en las primeras semanas de vida convómitos, esteatorrea, distensión abdominal,anemia y hepatosplenomegalia. También soncaracterísticas las calcificaciones suprarrenales y eldeterioro mental progresivo. Fallecimiento,generalmente entre los 3-6 meses

Puede ser más benigna que la anterior y nodetectarse hasta la edad adulta. Hepatomegalia,hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosisprematura, anemia crónica, a veces afectaciónmuscular. Las calcificaciones suprarrenales sonmuy raras

Síntomas en el período neonatal. Opacidad corneal,hipotonía, retraso psicomotor y signos piramidales.Regresión acusada. Ausencia de anomalías óseas yviscerales

SAP: proteínas activadoras de los esfingolípidos.

TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis





Déficit de α-L-iduronidasa

Síndrome de Hurler(MPS I H)

Síndrome Scheie (MPS I S)

Síndrome de Hurler-Scheie (MPS I H-S)

Síndrome de Hunter(MPS II)

Síndromes deSanfilippo

Déficit de N-sulfoglucosamina-sulfohidrolasa(síndrome deSanfilippo A o MPS III A)

Déficit de α-N-acetilglucosaminida-sa (síndrome deSanfilippo B o MPSIII B)

Heparansulfato ydermatansulfato (orina,tejidos)'

Heparansulfato ydermatansulfato (orina,tejidos)



Heparansulfato (orina,tejidos)


α-L-iduronidasa (leucocitos,fibroblastos)




Iduronato-2-sulfatasa(leucocitos, fibroblastos,suero)

N-sulfoglucosamina-sulfohidrolasa o N-heparansulfatosulfatasa(leucocitos, fibroblastos)

α-D-N-acetilglucosaminidasa(suero, leucocitos,fibroblastos)

Aparición de síntomas en general en el períodoneonatal. Facies tosca, retraso del desarrollopsicomotor, rigidez de articulaciones con mano engarra. Enanismo, opacidad corneal,hepatosplenomegalia, cardiopatía e infeccionesrecurrentes. Deterioro progresivo y fallecimientohacia los 10 años

Síntomas hacia los 2-7 años. Facies tosca ymanifestaciones oculares, articulares y vasculares.La inteligencia es normal y suelen llegar a la edadadulta

Características intermedias entre los dos anteriores.Rigidez articular y disostosis múltiple moderadas.Opacidad corneal. Retraso mental ausente odiscreto. Supervivencia hasta la segunda década omás

Dos fenotipos principales. El grave recuerda elsíndrome de Hurler, pero con opacidad cornealvariable, progresión más lenta del deterioromental, sordera (los pacientes son varones, puestoque está ligada al X). Fallecimiento hacia los 15 años

Los pacientes con el fenotipo benigno suelensobrevivir hasta la cuarta década o incluso más,pero están incapacitados por la artropatía,síndrome de atrapamiento nervioso y glaucoma

Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucciónneuronal progresiva se traduce en signosneurológicos focales. Hiperactividad y conductaagresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía,disostosis múltiple y artropatía, en general,moderadas. La progresión es variable, pero elfallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años


(Continúa)

llevado a cabo únicamente en los laboratorios especializados


TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis (continuación)





Déficit de heparán-α-glucosamínido-acetiltransferasa(síndrome de SanfilippoC o MPS III C)

Déficit de N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (síndrome deSanfilippo D o MPS III D)

Síndromes de MorquioSíndrome de Morquio A

(MPS IV A)

Síndrome de Morquio B(MPS IV B)

Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI)

Deficiencia debetaglucuronidasa(síndrome de Sly o MPS VII)



Queratansulfato (orina,hígado)

Condroitin-6-sulfato (orina)

Queratansulfato (orina,hígado)

Condroitin-6-sulfato (orina)Dermatansulfato (orina,

tejidos)

Dermatansulfato yheparansulfato (orina,tejidos)

Acil-CoA: alfaglucosamínido-acetiltransferasa(fibroblastos)

N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (fibroblastos)

Galactosa-6-sulfatasa(leucocitos, fibroblastos)

Betagalactosidasa(leucocitos, suero,fibroblastos)

N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa o arilsulfatasa B(leucocitos, fibroblastos)

β-D-glucuronidasa(leucocitos, suero,fibroblastos)



Clínicamente heterogénea. Puede presentarseprecozmente (al año). Deformidades esqueléticasmuy graves que provocan compresión de lamédula espinal y manifestaciones neurológicasperiféricas. Intelecto preservado. Opacidadcorneal, cardiopatía, anomalías del esmaltedentario. Los pacientes con la forma grave rarasveces sobrepasan los 20-30 años, mientras que losde la forma benigna pueden llegar a la sextadécada

En general menos grave que el tipo A

Fenotipos grave, benigno e intermedio. El grave tienelas manifestaciones sistémicas del síndrome deHurler, pero con intelecto preservado en general

Muy variable; las formas graves recuerdan elsíndrome de Hurler, y las benignas el de Hurler-Scheie

Puede llamar la atención el hecho de que a veces se nombre la enfermedad por el déficit enzimático y otras con el del síndrome; ello se debe a que se ha respeta-do la nomenclatura recomendada por la OMS (1991). MPS: mucopolisacaridosis.

Los estudios de composición lipídica de tejidos, con algu-nas limitaciones, pueden aplicarse a muestras formolizadas oparafinadas y permiten diagnosticar retrospectivamente a pa-cientes ya fallecidos y facilitar a la familia el acceso al conse-jo genético y al diagnóstico prenatal.

Las técnicas que se emplean para la identificación y cuan-tificación de compuestos son extraordinariamente variadas,pero las más habituales son la cromatografía en capa fina, lacromatografía líquida de alta resolución y la cromatografíade gases capilar.

Detección de la lesión génica. El desarrollo de técnicas re-lativamente sencillas para la detección de mutaciones en elDNA ha facilitado la identificación de muchos trastornos mo-nogénicos. La tecnología del DNA no es, sin embargo, nece-saria para el diagnóstico de los homocigotos afectos de en-fermedades por depósito lisosomal. En casos concretos seemplean para obtener información sobre las diferentes muta-ciones que causan el trastorno y su epidemiología, para la di-ferenciación entre formas de una misma enfermedad (enfer-medad de Gaucher), para mejorar la detección del estadoheterocigoto en las enfermedades ligadas al cromosoma X,en casos puntuales de diagnóstico prenatal, en las familiascon seudodéficit (leucodistrofia metacromática) y, en gene-ral, con objetivos de investigación.

Tratamiento y prevención. Desde los primeros intentos te-rapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad dePompe, se han descrito diversas aproximaciones para corre-gir la lesión metabólica en las enfermedades por depósito enlos lisosomas, incluyendo la administración de plasma nofraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la

1890

enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implanta-ción de una fuente de producción enzimática (trasplante defibroblastos y células amnióticas epiteliales y trasplante de ri-ñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientoshan resultado eficaces para reducir determinadas manifesta-ciones clínicas, no han aportado mejoría en las enfermeda-des que afectan al SNC. El trasplante de médula ósea (TMO)se ha considerado beneficioso en algunas de estas entidades.Los resultados más positivos se han obtenido en los niños enlos que el procedimiento se practicó tempranamente y conla menor implicación del SNC. El TMO puede considerarse elpreludio para la terapia génica, ya que si un nivel continua-mente incrementado de la enzima suministrada por un TMOresultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el de-sarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introduc-ción del gen deficitario en las propias células del paciente.

En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuida-do de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dadala gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitaciónde recursos terapéuticos, es importante la prevención de nue-vos casos en las familias afectadas a través del consejo genéti-co. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquími-co exacto con el fin de poder ofrecer la información ne-cesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, elcurso clínico más probable y la disponibilidad de metodolo-gía para detectar heterocigotos portadores y efectuar el diag-nóstico prenatal. Éste es factible en todas las enfermedadesdel grupo empleando células de líquido amniótico cultivadaso biopsia de vellosidades coriónicas. Cada enfermedad plan-tea problemas específicos y su diagnóstico prenatal debe ser


1891

TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales





Glucoproteinosis(oligosacaridosis)

Fucosidosis

Alfamanosidosis

Betamanosidosis

Sialidosis

Galactosialidosis

Aspartilglucosaminuria

Enfermedad deSchindler

Enfermedad de lascélulas coninclusiones (I-celldisease,mucolipidosis II)

Oligosacáridos (orina,cerebro y otros tejidos).Glucolípidos (hígado)

Oligosacáridos ricos enmanosa (orina, hígado)

Disacárido manosil-N-acetilglucosamina (orina,tejidos)

Oligosacáridos ricos ensiálico (orina, tejidos)

Oligosacáridos sialilados(orina, tejidos)

Aspartilglucosamina (orina,tejidos)

N-Acetilgalactosamina-O-glucopéptidos trisacáridos(la naturaleza del materialacumulado aún no estábien establecida) (orina,sustancia gris cerebral)

Sialiloligosacáridos,glucosaminoglicanos,glucolípidos (orina)

α-L-fucosidasa (leucocitos,suero, fibroblastos)

Alfamanosidasa (leucocitos,suero, fibroblastos)

Betamanosidasa (leucocitos,suero, fibroblastos)

Glucoproteína-sialidasa,alfasialidasa oalfaneuraminidasa(fibroblastos)

Betagalactosidasa y sialidasa(debido al defecto en unaproteína estabilizadoradel complejo enzimático)(fibroblastos)

1-aspartamido-β-N-acetilglucosamina-amidohidrolasa (plasma,leucocitos, fibroblastos)

α-N-acetilgalactosaminidasa(leucocitos, suero,fibroblastos)

UDP-α-N-acetilglucosamina:glucoproteína-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa (leucocitos,fibroblastos) (sediagnostica, sin embargo,por el aumento sérico dediversas hidrolasaslisosomales)

Infantil tipo 1. Síntomas hacia el primer año, deterioropsicomotor progresivo, hipotonía, espasticidad,convulsiones, facies tosca, disostosis múltiple. A menudo cardiomegalia y hepatosplenomegalia,aumento del contenido en NaCl del sudor.Fallecimiento en general antes de los 6 años

Juvenil tipo 2. Síntomas a los 1-2 años. Retrasopsicomotor, disostosis múltiple, vasos tortuosos enconjuntiva. Angioqueratoma. Anhidrosis.Supervivencia prolongada

Infantil grave o tipo 1. Inicio antes del primer año.Opacidad corneal, cataratas,hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, sordera,infecciones recurrentes, facies tosca y retrasomental y motor

Juvenil benigna o tipo 2. Inicio a 1-4 años. Ladisostosis múltiple es discreta, sordera parcial yretraso mental moderado.

Once pacientes diagnosticados con edades entre 1 y 44 años. Retraso mental profundo. Sordera.Angioqueratoma en los pacientes adultos

Tipo I o sialidosis normomórfica. Síntomas en lasegunda década. Facies normal. Alteraciones, aveces graves, de la agudez visual, mancha rojo-cereza, mioclonías, trastornos de la marcha.Pueden sobrevivir hasta la cuarta década

Tipo II o sialidosis dismórfica. Forma juvenil. Inicio alos 2-20 años, tosquedad facial, disostosis múltiple,pérdida agudeza visual, mioclonías, mancha rojo-cereza, retraso mental, ataxia, convulsiones yangioqueratomas. Fallecimiento hacia la cuarta ola quinta décadas

Forma infantil. El mismo cuadro más hepatomegalia,a veces nefropatía y sin angioqueratoma.Fallecimiento en la segunda década

Forma congénita. Con hidropesía fetal, nefropatía,hepatosplenomegalia, edema y ascitis.Fallecimiento en los primeros meses

Forma infantil precoz. Edema, ascitis, displasiaesquelética y mancha rojo-cereza. Similar a lagangliosidosis GM-1

Forma infantil tardía. Inicio de síntomas a los 6-12 meses, disostosis múltiple, visceromegalia,mancha rojo-cereza y retraso mental discreto

Forma juvenil (la más frecuente). Síntomas entre lainfancia y la edad adulta. Displasia ósea, dismorfia,opacidad corneal, mancha rojo-cereza, erupciónangioqueratoma, deterioro neurológico progresivoy retraso mental

Síntomas en los primeros meses de vida, hernia,diarrea recurrente, tosquedad facial, afasiaprogresiva, retraso mental, anomalías esqueléticas,hipermovilidad de las articulaciones, macroglosias,opacidad lenticular. Pueden sobrevivir hasta latercera o quinta décadas

Forma infantil. Retraso de desarrollo y regresiónrápida a partir del segundo año. Ceguera cortical,mioclonías, espasticidad, postura decorticada yretraso psicomotor intenso

Forma adulta. Mucho más benigna. Angioqueratoma

Presentación neonatal, disostosis múltiple, tosquedadfacial, retraso mental; hepatosplenomegaliafrecuente. Fallecimiento en general antes de los 5 años. Muy similar a los casos graves de síndromede Hurler

Defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidas

(Continúa)


TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales (continuación)





Polidistrofia seudo-Hurler(mucolipidosis III)

Enfermedad de Salla(sialuria tipofinlandés)

Enfermedad poracumulación deácido siálico, formainfantil grave(sialuria tipoinfantil)

Cistinosis (vertrastornos delmetabolismo de losaminoácidos)

Variante acidemiametilmalónica(véase aciduriasorgánicas)

Déficit alfaglucosidasa(ver glucogenosis,enfermedad dePompe)

Sialiloligosacáridos,glucosaminoglicanos,glucolípidos (orina)

Ácido siálico libre (orina,fibroblastos, tejidos).Sialiloligosacáridos(tejidos)

Ácido siálico libre (orina,fibroblastos)

Cistina

Vitamina B12 (fibroblastos),ácido metilmalónico(orina)

UDP-α-N-acetilglucosamina:glucoproteína-N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa(leucocitos, fibroblastos)(se diagnostica, sinembargo, por el aumentosérico de diversashidrolasas lisosomales)

Forma alélica de la anterior. Las manifestaciones sonidénticas pero con inicio más tardío y progresiónlenta. Retraso mental leve o inexistente. Recuerdael síndrome de Maroteaux-Lamy

Retraso del desarrollo psicomotor desde el primeraño de vida, en algunos casos aparece tosquedadfacial y seguidamente ataxia, atetosis, disartria yretraso mental. La esperanza de vida no se veafectada

Inicio al nacer con ascitis, hepatosplenomegalia,hipertonía y retraso psicomotor grave.Fallecimiento en general antes de los 5 años

Otras enfermedades

Defectos en la salida de metabolitos del lisosoma, por alteración de una proteína de transporte

en estas enfermedades. La detección de heterocigotos puedepresentar más dificultades; en general se realiza mediante ladeterminación de la enzima en leucocitos y fibroblastos depiel cultivados; sin embargo, a veces es difícil lograr una con-fianza estadísticamente suficiente debido a la superposiciónde los valores con los del individuo control.

Las enfermedades por depósito en los lisosomas puedenclasificarse en lipidosis (tabla 15.31), mucopolisacaridosis(tabla 15.32), glucoproteinosis, defectos en el procesamientoy transporte de las hidrolasas ácidas y defectos en la salidade metabolitos del lisosoma por alteración de una proteí-na de transporte (tabla 15.33).

En aras de la claridad y por las limitaciones de espaciopropias de esta obra se ha optado por resumir las caracterís-ticas de todas estas enfermedades en las tablas citadas. Loslectores interesados pueden consultar la bibliografía adjunta.


BARTON NW, BRADY RO, DAMBROSIA JM, BICEGLIE AM, DOPPELT SH, SUVI-MOL CH et al. Replacement therapy for inherited enzyme defi-
ciency. Macrophagetargeted glucocerebrosidase for Gaucher’s di-sease. N Engl J Med 1991; 324: 1.464-1.470.
1892

CANTZ M, ULRICH-BOTH B. Disorders of glycoprotein degradation. J In-her Metab Dis 1990; 13: 523-537.

CHABÁS A, GUARDIOLA A. ß-Glucoronidase deficiency: identification ofan affected fetus with simultaneous sampling of chorionic villusand amniotic fluid. Prenat Diagn 1993; 13: 429-433.

CHABÁS A, CASTELLVI S, BAYÉS M, BALCELLS S, GRINBERG D, VILAGELIU LI, etal. Frequency of the arylsulphatase A pseudodeficiency allele inthe Spanish population. Clin Genet 1993; 44: 320-323.

CHRISTOMANOU H, CHABÁS A. PÀMPOLS T, GUARDIOLA A. Activator proteindeficient Gaucher’s disease. A second patient with the newly iden-tified lipid storage disorder. Klin Wochenschr 1989; 67: 999-1.003.

HERS HG, VAN HOOF F (eds). Lysosomes and storage diseases. Acade-mic Press 1973; 217-259.

PÀMPOLS T, RIBES A. Del concepto de enfermedad genética-metabóli-ca y del diagnóstico de las enfermedades lisosomales, peroxiso-males y de los trastornos del metabolismo intermediario. En:GONZÁLEZ-SASTRE F (ed). Manual de Bioquímica Clínica. Barcelona,Barcanova, 1993.

SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D. (eds). The metabolic basis ofinherited disease. Mc Graw-Hill Inc 1995, 843-1.014 y 2.287-2.426.

VON FIGURA K, HASILIK A, STECKEL F. Lysosomal storage disorders cau-sed by instability of the missing enzymes. En: BARRANGER JA, BRADY

RO (eds). Molecular basis of lisosomal storage disorders. Acade-mic Press Inc 1984; 133-146.

WATTS RWE, GIBBS DA (eds). Lisosomal storage diseases. Biochemicaland clinical aspects. Londres, Taylor & Francis Ltd., 1986

Enfermedades peroxisomalesT. Pàmpols Ros y M.L. Girós Blasco

Concepto. Las enfermedades peroxisomales son trastornosgenéticamente determinados del peroxisoma, cuya causaprincipal es la incapacidad para formar y mantener el orgá-nulo (defectos de la biogénesis del peroxisoma) o bien el de-fecto funcional de alguna enzima peroxisomal específica. Elprototipo del primer caso es el síndrome de Zellweger, conuna frecuencia de aparición estimada de 1:50.000, y el del se-gundo, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X), que con una incidencia de 1:20.000 varones es, probable-mente, la enfermedad peroxisomal más frecuente. Hasta laactualidad, se han descrito unas 17 enfermedades peroxiso-males, la mayoría de las cuales presentan manifestacionesneurológicas importantes.

Biogénesis y funciones del peroxisoma. Es un orgánulopresente en todas las células de mamíferos con excepcióndel hematíe maduro. Su tamaño, morfología y número varíansegún el tipo celular y su especialización funcional, siendoparticularmente abundantes en hígado, riñón, corteza supra-renal y oligodendrocitos. Su número aumenta durante el de-sarrollo del sistema nervioso, lo cual sugiere que puedentener un papel relevante en la mielinización y migraciónneuronales, procesos que son deficientes en algunas enfer-medades peroxisomales.

La biogénesis del peroxisoma se lleva a cabo importandoproteínas (específicas de membrana, de la matriz, enzimáti-cas, receptoras) a peroxisomas preexistentes que aumentande tamaño y se dividen. Estas proteínas son codificadas porgenes nucleares y sintetizadas en el citosol por polisomas li-bres, en general con su forma madura. Muchas tienen se-cuencias topogénicas terminales y los mecanismos de recep-ción mediante proteínas son dependientes del ATP.

La matriz del peroxisoma contiene más de 50 enzimas quecatalizan gran variedad de reacciones, llevando a cabo fun-ciones tanto anabólicas (p. ej., la biosíntesis de plasmalóge-nos y de ácidos biliares y la transaminación del glioxilato)como catabólicas (p. ej., la respiración celular basada en elH2O2, el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy lar-ga (AGCML) y el de los ácidos pipecólico y pristánico y quea veces están además duplicadas en otros compartimientoscelulares.

El defecto de betaoxidación de los AGCML se traduce ensu acumulación, especialmente de C26:0, en suero y tejidos,tanto en los trastornos de la biogénesis del peroxisoma comoen la X-ALD y otros defectos específicos de cada una de lasetapas de esta vía. El estudio de estos compuestos es, por lotanto, el método de elección para diagnosticar la mayoría de

alguna etapa del procesamiento postraduccional de las enzi-mas o proteínas peroxisomales, probablemente en los meca-nismos que las dirigen hacia el orgánulo y facilitan su ensam-blaje y/o traslocación a través de la membrana.

Se incluyen en este grupo el síndrome de Zellweger, laadrenoleucodistrofia neonatal (ALD-N) y la enfermedad deRefsum infantil. El síndrome de Zellweger es el más grave yse manifiesta por virtual carencia de desarrollo psicomotor,profundos defectos de migración neuronal y anomalías cra-neofaciales, esqueléticas y viscerales; los pacientes raras ve-ces sobrepasan los 4 meses de vida. Los pacientes con enfer-medad de Refsum infantil sobreviven a veces hasta lasegunda década o más y las anomalías morfológicas son mássuaves. La ALD-N presenta un grado de intensidad interme-dio. Clínicamente pueden observarse manifestaciones varia-bles de dismorfia, retraso mental, convulsiones, retinopatía,sordera neurosensorial y hepatomegalia.

La coincidencia de anomalías bioquímicas en estas tresenfermedades y la dificultad para diferenciar netamente losfenotipos clínicos apoyarían la hipótesis de que en realidadrepresentan una única entidad patológica con variabilidadclínica en función de la gravedad del defecto bioquímico,existiendo una correlación con los datos comparativos de labiosíntesis de novo de plasmalógenos, que se halla más alte-rada en el síndrome de Zellweger, seguida de la ALD-N y laenfermedad de Refsum infantil. Los estudios de complemen-tación entre líneas celulares de pacientes con estas tres enti-dades demuestran que la situación es aún más compleja, yaque han puesto de manifiesto por lo menos 10 grupos decomplementación o genotipos que no se correlacionan ade-más con los fenotipos. Estos hechos sugieren que mutacio-nes, en múltiples genes, pueden determinar defectos en labiogénesis. Su herencia es autosómica recesiva.

Los estudios de genética molecular han aportado reciente-mente otros dos hallazgos interesantes. Por un lado, la clona-ción de un CDNA para el denominado factor de ensamblajeperoxisomal (PAF-1; proteína integral de la membrana de 35 kD) y la demostración de que la causa del síndrome de Zellweger en un paciente era una mutación puntual quellevaba a una finalización prematura de dicho factor; siendoel paciente homocigoto y sus padres heterocigotos para la mutación. La otra aportación es la clonación de un CDNApara la proteína de membrana peroxisomal PMP70, que se ha demostrado es miembro de la familia de transportado-res transmembrana dependientes del ATP (ATP-binding cas-sette), y el hallazgo de dos alelos mutantes para la PMP70 en2 pacientes con síndrome de Zellweger de un mismo grupode complementación.

El punto de partida del diagnóstico bioquímico es la cuan-tificación de los AGCML en suero, seguida del estudio deotros marcadores de disfunción peroxisomal para demostrarel defecto de la biogénesis y establecer el diagnóstico dife-rencial con otras enfermedades (ácido fitánico y precursoresde los ácidos biliares aumentados en suero, ácidos dicarbo-xílicos de cadena media y larga aumentados en orina, plas-malógenos disminuidos en hematíes y fibroblastos y dihidro-xiacetona-fosfato-acetiltransferasa reducida en fibroblastos).Siempre que sea posible es interesante realizar estudios ana-tomopatológicos y verificar la existencia o no de peroxiso-mas en hígado. El diagnóstico prenatal se basa en la cuantifi-cación de los AGCML en amniocitos o vellosidades co-riónicas cultivadas. La presencia de anomalías bioquímicasen los heterocigotos es rara, quedando por tanto restringidaslas posibilidades de detección a aquellos casos en los que sehaya llegado a identificar la mutación. El diagnóstico retros-

las enfermedades peroxisomales descritas actualmente.

Clasificación de los trastornos peroxisomalesprimarios

La clasificación de los trastornos peroxisomales heredita-rios se basa en criterios bioquímicos y de morfología celular.Se considera provisional hasta que se identifiquen los defec-tos moleculares precisos de todas las entidades.

Grupo I. Trastornos de la biogénesis del peroxisomaSu característica común es la ausencia, o una disminución

acusada, del número de peroxisomas, que se traduce en unapérdida de funciones y múltiples anomalías bioquímicas. Sedesconocen los defectos primarios de este grupo de trastor-nos, pero los datos experimentales sugieren que residirían en

1893

pectivo es factible en tejidos congelados e incluso formoliza-dos mediante cuantificación de los AGCML o bien medianteinmunohistoquímica.

Los tratamientos, más bien paliativos, dada la magnituddel defecto, tienen sentido en las formas de supervivenciaprolongada y se han basado en la restricción dietética deprecusores del ácido fitánico, y en la suplementación con precursores de plasmalógenos y, muy especialmente, con do-cosahexanoico, un importante constituyente del sistema nervioso.

Grupo II. Trastornos de una única enzima peroxisomaldeficiente

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

El defecto primario reside en la capacidad de activar losAGCML a acil-CoA mediante la acil-CoA-sintetasaperoxiso-mal, paso previo necesario para acceder a la betaoxidación.Los AGCML no degradados se esterifican con colesterol y se acumulan en diversos tejidos: corteza suprarrenal, célulasde Schwann, células de Leyding y macrófagos en las lesio-nes de sustancia blanca cerebral, donde se observan por mi-croscopia electrónica como estructuras bilaminares. Asimis-mo, se comprueba un aumento patognomónico de losAGCML en suero. Existe un amplio espectro de fenotipos clí-nicos:

Infantil cerebral. Es el más frecuente (48% del total). Lossíntomas se manifiestan entre los 3 y los 8 años con irritabili-dad, dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y fra-caso escolar. Se produce luego una rápida regresión, queculmina en un estado vegetativo y fallecimiento al cabo de 3-10 años. En el transcurso de la enfermedad suelen aparecersignos de disfunción suprarrenal.

El estudio anatomopatológico del cerebro revela una des-mielinización confluente y a menudo bilateral y simétrica,que se observa sobre todo en la región parietooccipital, yuna infiltración principalmente linfocitaria perivascular difu-sa similar a la que existe durante una respuesta inmune celu-lar.

Los mecanismos patogénicos no son bien conocidos. Lacorrelación estadísticamente significativa entre la extensiónde la anomalía histológica y el exceso de AGCML sugiere unefecto tóxico directo, si bien existirían otros factores aún noidentificados que influirían en la gravedad de la afectación.Una hipótesis es que se trataría de factores inmunológicos,ya que las células inflamatorias que infiltran la región peri-vascular en el cerebro no están presentes en las otras leuco-distrofias de origen metabólico. Otra atractiva hipótesis pos-tula que habría una aberración en las interacciones entrecélulas del sistema inmune que segregan citocinas y célulasdel SNC que poseen receptores para dichas sustancias, conlo cual las citocinas actuarían en realidad como neurocinas.También se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral po-dría desempeñar un papel en la enfermedad.

Infantil-adolescente. Similar a la anterior, los síntomas apa-recen entre los 11 y los 21 años.

Adulta cerebral. Rara, suele presentarse hacia los 20-30años con síntomas parecidos a la esquizofrenia, con demen-cia o un defecto cerebral específico. A menudo es diagnosti-cada erróneamente.

Adrenomieloneuropatía (AMN). Es el segundo fenotipo enfrecuencia (25%); progresa lentamente y afecta sobre todo lamédula espinal. La respuesta inflamatoria es mínima o au-sente. Se manifiesta en la edad adulta y es compatible conuna supervivencia normal.

Enfermedad de Addison aislado. Se trata de pacientes conenfermedad de Addison, que no tienen afectación neurológi-ca aparente. La resonancia magnética (RM) permite detectarsutiles anomalías en algunos de ellos.

Asintomáticos y presintomáticos. Los pacientes presentanla anomalía bioquímica de la ALD-X (aumento en suero delos AGCML), pero están neurológicamente intactos.


1894

Las líneas de demarcación entre los diversos fenotipos noson tan definidas como se pensaba. Así, se están consideran-do otros dos posibles subgrupos adicionales: uno afecto deAMN cerebral, ya que el 40% de los pacientes adrenomielo-neuronopáticos desarrollan alteraciones detectables median-te RM y pruebas de función cortical, y otro grupo con ano-malías cerebrales moderadas detectables por RM pero queestán libres de síntomas neurológicos y tienen las funcionescognitivas intactas.

Las mujeres heterocigotas para la ALD pueden ser tambiénneurológicamente sintomáticas, y alrededor del 15-20% deellas desarrollan discapacidad moderada semejante a laAMN pero más benigna y de inicio tardío (37,8 ± 14,6 años);la afectación cerebral y la insuficiencia suprarrenal son raras(4 y 1%, respectivamente).

La presentación de distintos fenotipos en la misma familiaes frecuente. Los mecanismos de coocurrencia de fenotiposno son bien conocidos. Debe señalarse que el defecto prima-rio de la ALD-X reside en un gen localizado en el segmentoXq28 del cromosoma X (junto a los genes de los pigmentosvisuales verde/rojo) y puesto que, presumiblemente, losmiembros de una misma familia tendrán el mismo defectogenético primario, se concluiría que una misma mutaciónpodrá llevar a manifestaciones clínicas altamente variables.De hecho, los análisis realizados en el Kennedy Institute deBaltimore de los árboles genealógicos de 3.862 individuospertenecientes a 89 familias con 147 casos de ALD-X y 38 deAMN apoyan en una relación 20:1 la hipótesis de que otrogen autosómico modificador desempeña un papel importan-te en la determinación del fenotipo.

El gen de la adrenoleucodistrofia ha sido identificado y ca-racterizado; contiene 10 exones y codifica una proteína per-teneciente a la familia de proteínas transportadoras depen-dientes del ATP conocidas como transportadoras A, B y C. Secree que esta proteína (ALD-p) desempeñaría un papel en laimportación de la enzima acil-CoA-sintetasa a los peroxiso-mas, los cuales, en ausencia de una proteína funcional, per-derían la capacidad para oxidar los AGCML. Mediante anti-cuerpos monoclonales específicos se ha demostrado que laproteína ALD-p está muy disminuida en algunos pacientescon ALD. Se han identificado ya diversas mutaciones, inclu-yendo deleciones y mutaciones puntuales.

Diagnóstico. Se basa en la demostración del aumento patog-nomónico de AGCML en suero, leucocitos o fibroblastos. Eldiagnóstico prenatal se establece mediante la cuantificaciónde estos compuestos en amniocitos o vellosidades coriónicascultivadas. El diagnóstico de heterocigotas portadoras se efec-túa empleando suero como punto de partida y prosiguiendo con células mononucleares o fibroblastos en caso de duda; coneste procedimiento se identifica el 90% de las heterocigotasobligadas. El estudio de polimorfismos de longitud de frag-mentos de restricción es informativo en el 90% de las familias.Debido a ello, si los resultados no son concluyentes, debeofrecerse la posibilidad del diagnóstico prenatal. En las fami-lias en las que se haya demostrado la mutación es posible eldiagnóstico mediante su análisis directo.

Tratamiento. El tratamiento de la ALD-X ha sido objeto denumerosas referencias en la literatura. En esencia incluye lassiguientes medidas:

Terapia endocrina. La deficiencia corticosuprarrenal debetratarse con glucocorticoides. Se han de realizar pruebas fun-cionales de control, al menos, una vez al año.

Trasplante de médula ósea. Se considera esta posibilidaden los pacientes con afectación neurológica precoz, si se en-cuentran donantes HLA-compatibles. En un grupo de 14 pa-cientes sometidos a trasplante se logró una mejoría en 6, y enalguno de ellos fue incluso espectacular. No obstante, deberecordarse que el curso clínico de la enfermedad es altamen-te variable en pacientes distintos (el período más largo post-trasplante es de 4 años).

Terapia dietética. Se basa en la observación de que los áci-dos grasos monoinsaturados como el oleico (C18:1) y el erú-cico (C22:1) reducen la velocidad de síntesis de los AGCML,por competición con los sistemas de elongación microsoma-les. Esta observación llevó al grupo de Baltimore (EE.UU.) aestablecer un protocolo terapéutico basado en la administra-ción oral de gliceriltrioleato (GTO) y gliceriltrierucato (GTE)asociados a la restricción dietética de AGCML. La mezcla de4 partes de GTE y una de GTO se conoce con el nombre de aceite de Lorenzo. La dieta se suplementa con multivita-minas, minerales y ácidos grasos esenciales. El 80% de los pa-cientes normaliza los niveles plasmáticos de C26:0 en unas 4 semanas.

Los resultados clínicos distan de ser espectaculares, peroel estudio internacional colaborativo de seguimiento a largoplazo espera demostrar un enlentecimiento de la progresión.Hay un consenso en continuar el tratamiento en los pacien-tes con AMN y muy especialmente en iniciarlo en los varonesasintomáticos con el defecto bioquímico. En la forma infantilcerebral de curso rápidamente progresivo hay que evaluarotras alternativas, como el trasplante de médula ósea.

Es crucial encontrar el medio de predecir el curso de laleucodistrofia, ya sea mediante parámetros bioquímicos obien con técnicas no invasivas de neuroimagen de cambiosquímicos, como la espectrometría mediante RM.

Inmunoglobulinas. Se han administrado con resultadosmuy irregulares.

Interferón beta. Se emplea como restaurador de la funciónsupresora celular en la esclerosis múltiple y, dada las carac-terísticas comunes de la ALD con esta enfermedad, se hapropuesto la iniciación de protocolos terapéuticos.

Otras enfermedades peroxisomales con defectos bioquímicosaislados

Además de la ALD-X se han descrito otros tres defectos dela betaoxidación peroxisomal que se transmiten de forma au-tosómica recesiva y cuyos cuadros clínicos son similares alos de los defectos de la biogénesis del peroxisoma: el déficitde acil-CoA-oxidasa o seudoadrenoleucodistrofia neonatal,el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-oxoacil-CoA-tiolasa o seudo-Zellweger.

En relación con otras vías metabólicas peroxisomales sehan descrito la hiperoxaluria tipo I o aciduria glicólica, la aca-talasemia, el déficit de trihidroxicolestanoil-CoA-oxidasa y eldéficit de glutaril-CoA-oxidasa peroxisomal. La primera de lasentidades citadas se debe al déficit de la glioxilatoaminotrans-ferasa peroxisomal hepática, enzima que convierte el glioxila-to en glicina; como consecuencia de dicho déficit se produceacumulación de glioxilato, el cual es convertido en oxálico,que ocasiona depósitos renales de oxalato cálcico, responsa-bles de una insuficiencia renal progresiva irreversible. Los pa-cientes suelen fallecer antes de los 20 años, pero un pequeñogrupo de ellos con afectación grave muere en la primera in-fancia. La actividad de la enzima es variable y se correlacionacon la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico se establecepor el hallazgo de una excreción urinaria aumentada de glio-xilato, oxalato y ácido glicólico. La demostración del defectoenzimático requiere la práctica de una biopsia hepática.

Como tratamiento se han intentado la diálisis y el trasplan-te renal sin resultados positivos. Sin embargo, se ha llevado acabo con éxito un trasplante hepático, puesto que el defectoreside fundamentalmente en el hígado y no en el riñón; a los6 meses el paciente estaba clínica, enzimática y metabólica-mente restablecido de su enfermedad.

Grupo III. Trastornos con varios defectos bioquímicosperoxisomales y peroxisomas irregularmente presentes o morfológicamente anómalos

A este grupo pertenece la condrodisplasia punctata rizomé-lica que se transmite de forma autosómica recesiva. El defec-to primario de esta entidad se desconoce, pero las anomalíasbioquímicas incluyen el déficit de síntesis de plasmalógenos,elevados niveles de ácido fitánico y un defecto en el proce-samiento de la tiolasa; otras vías peroxisomales funcionannormalmente. Las dos primeras anomalías citadas permitenel diagnóstico prenatal y posnatal.

El cuadro clínico se manifiesta en el período neonatal,con acortamiento rizomélico de las extremidades y trastor-nos de la osificación; el retraso mental es evidente. El 25% delos casos presenta ictiosis, y las cataratas y malformacionesdebidas a contracturas son frecuentes.

El estudio bioquímico permite distinguir esta enfermedadde otras causas de condrodisplasia punctata, como la em-briopatía warfarínica, el síndrome de Zellweger, una formaautosómica benigna de condrodisplasia punctata (síndromede Conradi-Hünermann), una forma dominante ligada al X yuna forma recesiva ligada al X.

Se han descrito asimismo varios pacientes atípicos, consíndrome similar al de Zellweger, seudoenfermedad de Ref-sum infantil y otros con diversas funciones peroxisomales al-teradas y distinto grado de intensidad clínica y supervivenciavariable, lo cual no hace más que destacar la necesidad deprofundizar en el estudio de los pacientes y de la fisiopatolo-gía del orgánulo.


BROWN FR III, VOIGHT R, SINGH AK, SINGH I. Peroxisomal disorders. Neuro-developmental and biochemical aspects. AJDC 1993; 147: 617-626.

FAHIMI HD, SIES H (eds). Peroxisomes in biology and medicine. Ber-lín, Heidelberg, Springer, 1987.

LAZAROW PB, MOSER HW. Disorders of peroxisome biogenesis. En:SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basisof inherited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.479-1.509.

MOSER HW, MOSER AB. Adrenoleukodystrophy (X-linked). En: SCRIVER

CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basis of in-herited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.511-1.532.

MOSER HW, MOSER AB, SMITH KD, BERGIN A, BOREL J, SHANKROFF J et al.Adrenoleukodystrophy: Phenotypic variability and implicationsfor therapy. J Inherited Metab Dis 1992; 15: 645-664.

VAMECQ J, POLL-THE BT, SAUDUBRAY JM. Biochemie du peroxysome etmaladies peroxysomiales. Ann Biol Clin 1988; 46: 233-258.

VAN DEN BOSCH H, SCHUTGENS RBH, WANDERS JA, TAGER JM. Bio-chemistry of peroxysomes. Annu Rev Biochem 1992; 61: 157-197.

WANDERS RJA, HEYMANS HSA, SCHUTGENS RBH, BARTH PG, VAN DEN

BOSCH H, TAGER JM. Peroxisomal disorders in neurology. J NeurolSci 1988; 88: 1-39.

ENFERMEDADES PEROXISOMALES

1895

responden a la administra

1896

Alteraciones del tejido adiposoF. Pérez Jiménez

En este capítulo se estudia un conjunto de enfermedadesdel tejido adiposo, de etiopatogenia por lo general descono-cida y cuyo reconocimiento depende fundamentalmente de

ción de atenolol, recomendándose

más frecuente en varones con alcoholismo crónico. Los adi-pocitos de las áreas lipomatosas son algo más pequeños delo normal. En algún caso estudiado se ha observado queexiste un aumento de la actividad lipoproteinlipasa en di-chas células, con una sensibilidad disminuida a la lipólisisadrenérgica, lo que puede ser origen de la acumulación detriglicéridos adipocitarios. En un estudio reciente, realizadopor ZANCANARO et al, se ha demostrado que las característicasde los adipocitos hiperplásicos hacen sospechar que son cé-lulas de carácter neoplásico.

Clínicamente se han descrito dos variantes, denominadastipos I y II. En el tipo I la grasa se acumula sobre todo en elcuello, constituyendo el cuello de Madelung, en los hombrosy las regiones supraclaviculares, confiriendo al paciente unaspecto característico (fig. 15.18). El crecimiento anormaldel tejido adiposo puede conducir a una ocupación medias-tínica, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencialcon las adenopatías y los tumores, que se excluirán con unatomografía computarizada torácica. A veces la infiltraciónmediastínica conduce a la compresión sintomática de lavena cava superior, del nervio laríngeo recurrente o de la trá-quea. En el tipo II, la lipomatosis afecta el tejido subcutáneode otras regiones del organismo, pero respeta el cuello y lasporciones distales de los miembros. En este caso la aparien-cia clínica es similar a la de la obesidad simple y no existeacumulación profunda de grasa. Hay otras situaciones, dife-rentes a la lipomatosis múltiple, pero tal vez relacionadascon ella, en las que el aumento de la grasa subcutánea se li-mita a estructuras específicas. Entre éstas merecen destacar-se la esteatopigia selectiva de las nalgas, a la que se ha consi-derado como una exageración de una situación fisiológica, yla denominada lipomatosis mediastinoabdominal, caracteri-
zada por la presencia de lipomatosis mediastínica, intraperi-
las características clínicas de cada uno de los procesos.

Lipomas

Los lipomas son tumores benignos, constituidos por célu-las adiposas maduras, que asientan habitualmente en el teji-do celular subcutáneo y, raras veces, en órganos internos. Secree que están originados por una pérdida de la función re-guladora de las enzimas que controlan el crecimiento de es-tas células. Por lo general están limitados por una cápsula,aunque a veces ésta es deficiente y pueden tener límites maldefinidos.

Clínicamente se presentan como nódulos subcutáneos,blandos y de consistencia elástica, recubiertos por una pielnormal y no adherida. Crecen lentamente, hasta alcanzar 2-10 cm, y se localizan sobre todo en el cuello, los hombros,el tercio superior de los brazos, la espalda y los muslos.

Los lipomas no se malignizan y el 10% de los casos sonmúltiples. Se han descrito asociados al síndrome de Gardner,a la neurofibromatosis y a lipomas del aparato respiratorio,digestivo y genitourinario.

El diagnóstico suele ser clínico, y su identificación fácil, re-comendándose la biopsia en casos de duda. Su diferencia-ción con el angiomiolipoma a veces es difícil, ya que en unode cada 10 casos en los que se sospecha un lipoma resultaser un angiomiolipoma. Estos últimos tumores están másvascularizados que aquéllos, aparecen a edades más jóvenesy se diferencian en que los angiomiolipomas pueden ser do-lorosos y adquirir un color algo azulado. Se sitúan en brazos,piernas, abdomen y riñones y a menudo son múltiples. Otraenfermedad con la que es fácil diferenciar clínicamente loslipomas es la adiposis dolorosa o enfermedad de Dercum.Ésta se caracteriza por el depósito de tejido adiposo, en pla-cas circunscritas y dolorosas, en el tejido celular subcutáneode cualquier parte del cuerpo, pero preferentemente de lasextremidades inferiores. Esta enfermedad es característica demujeres obesas posmenopáusicas. Los depósitos grasos sub-cutáneos se acompañan de equimosis. Hay algunas formashereditarias y a veces se asocia a debilidad, cansancio, pérdi-da de peso y alteraciones psiquiátricas, que oscilan desde lainestabilidad emocional hasta la demencia. Histológicamen-te se observan en ocasiones granulomas. El dolor mejora conlidocaína intravenosa.

El tratamiento quirúrgico, por resección o por liposucción,está indicado cuando los lipomas molestan o cuando el pro-ceso es motivo de preocupación para el paciente. En el casode los angiomiolipomas dolorosos se ha comprobado que

Fig. 15.18. Paciente con lipomatosis simétrica múltiple. Obsérvesela llamativa acumulación bilateral de grasa, en el cuello y en las regio-nes supraclaviculares, constituyendo la imagen típica del cuello deMadelung.

50 mg/día durante 2 o 3 meses.

Lipomatosis simétrica múltiple

La lipomatosis simétrica múltiple, denominada enferme-dad de Madelung o enfermedad de Launois-Bensaude, es unproceso infrecuente que predomina en el área mediterránea.Consiste en la presencia de acumulaciones difusas y simétri-cas de tejido adiposo maduro, de carácter benigno y, a dife-rencia de los lipomas, no encapsulado.

De etiopatogenia desconocida, existen formas esporádicasy otras heredadas con carácter autosómico dominante. Es

toneal o retroperitoneal, sin afectación subcutánea, posible-mente variante de la lipomatosis simétrica múltiple.

En la lipomatosis simétrica múltiple se han descrito variasalteraciones asociadas, entre las que destacan trastornos me-tabólicos no siempre presentes, como la hiperuricemia, la in-tolerancia a la glucosa, la acidosis tubular renal y la hipertri-gliceridemia. Este aumento de los triglicéridos se acompañade una elevación del colesterol unido a las lipoproteínas dealta densidad (HDL), a expensas de la subfracción HDL-2, aligual que de la apoproteína AI. La elevación del HDL-coleste-rol se atribuye al aumento de la lipoproteinlipasa adipocita-ria, aunque también puede ser consecuencia del alcoholis-mo crónico. Más rara es la presencia de neuropatía periféricadesmielinizante, sensitiva, motora o autónoma. Otros trastor-nos, como la anemia macrocítica, la esteatosis y la cirrosishepática, se atribuyen a la coexistencia del alcoholismo, sibien la evolución de la lipomatosis es independiente del cur-so evolutivo de la enfermedad hepática.

El tratamiento del proceso se limita a la resección del teji-do adiposo o a la liposucción, que se indican por razones es-téticas o por la presencia de manifestaciones compresivas.

etiología autoinmune, pues en el examen anatomopatológi-co es posible observar infiltrados linfomonocitarios y puedeasociarse a tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus, artritisreumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémi-co y dermatomiositis. Es frecuente que el cuadro se manifies-te tras infecciones intercurrentes, como el sarampión y la bo-rreliosis, al igual que durante el embarazo o en relación conel consumo de anticonceptivos.

El cuadro clínico consiste en la desaparición lenta y simé-trica de la grasa facial, que progresa hacia abajo y tarda va-rios años en establecerse. Habitualmente tiene carácter bila-teral y puede existir, como contraste, un depósito grasoexcesivo en las caderas y muslos. Los enfermos adquieren unaspecto peculiar, con una expresión de envejecimiento pre-maturo, arrugas muy marcadas, aspecto cadavérico, desapa-rición de la grasa de las mejillas, ojos hundidos y gran protru-sión de los arcos cigomáticos y del mentón.

La gran mayoría de los enfermos (90%) presentan, en elcurso de la enfermedad, una glomerulonefritis mesangioca-pilar, en la mitad de ellos se observan niveles persistente-mente bajos de la fracción C3 del complemento, con norma-lidad de la fracción C4. En el suero se ha encontrado una IgGpoliclonal, que interacciona con la vía alternativa del com-plemento y que es capaz de activar el C3, denominándosefactor nefrítico (C3NeF). No se conoce con exactitud la rela-ción de dicha inmunoglobulina con la glomerulonefritis me-sangiocapilar y los niveles bajos de C3, aunque se sospechaque el C3NeF puede tener responsabilidad patogénica en laenfermedad renal. En un paciente sometido a trasplante re-nal se observó una normalización del complemento, con de-saparición del C3NeF.

A menudo el síndrome se asocia a hipertrigliceridemia yresistencia a la insulina e incluso, en una cuarta parte de losenfermos, se desarrolla una diabetes mellitus franca. Otrosprocesos asociados con menor frecuencia son retinitis pig-mentaria, vasculitis leucocitoclástica, diferentes enfermeda-des autoinmunes antes señaladas, infecciones de repeticióny pancreatitis.

El tratamiento se limita al control de las enfermedades aso-ciadas, en especial a la glomerulonefritis, dado que el pa-cientes puede morir por insuficiencia renal. Para la afecta-ción subcutánea, y con objeto de mejorar el aspecto facial,se han utilizado tratamientos estéticos, como la implantaciónde silicona.

Lipodistrofia generalizadaEste proceso, denominado también diabetes lipoatrófica o

síndrome de Lawrence-Seip, es una entidad en la que se pro-duce una pérdida de grasa subcutánea y visceral, con hepa-tomegalia, aumento del crecimiento óseo, hiperlipemia, viri-lización y diabetes mellitus.

De etiopatogenia desconocida, puede adoptar una formacongénita o adquirida. La primera afecta a ambos sexos, sue-le transmitirse con carácter autosómico recesivo y es muyfrecuente la consanguinidad paterna. Una forma especial delipodistrofia generalizada es el leprechaunismo, síndromeraro consistente en retraso de crecimiento intrauterino, au-mento del tamaño de los genitales, resistencia a la insulinapor anomalías del receptor insulínico y pérdida del panículoadiposo subcutáneo. La forma adquirida de lipodistrofia ge-neralizada predomina en las mujeres e induce unas altera-ciones clínicas muy parecidas a las de la forma congénita.Entre los mecanismos patogénicos a los que se ha atribuidola enfermedad se ha postulado la posible existencia de unaalteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que seha encontrado una elevación de algunos de los factores libe-radores hipotalámicos. En cuanto a la pérdida de grasa sub-cutánea, se la ha relacionado con un factor similar a la ca-quectina, o factor de necrosis tumoral, capaz de inhibir a lalipoproteinlipasa y causar la desaparición de la grasa en eltejido adiposo. También se ha sugerido la posible existenciade una hipersensibilización de la lipoproteinlipasa adipocita-

ALTERACIONES DEL TEJIDO ADIPOSO

Lipodistrofias

Las lipodistrofias son un conjunto de procesos caracteriza-dos por atrofia del tejido adiposo, que afecta habitualmentela grasa subcutánea y, en ocasiones, la visceral. También sedenominan lipoatrofias y pueden ser localizadas, parciales ogeneralizadas.

Lipodistrofia localizadaLa lipodistrofia localizada consiste en la aparición de una

o varias zonas, bien circunscritas, de atrofia adiposa. Una delas formas más frecuentes es la que se produce en enfermosdiabéticos insulinodependientes, consistente en una pérdidade tejido graso, habitualmente en el sitio de inyección de lainsulina. Es más común en mujeres jóvenes y en niños, enparticular cuando se utilizan insulinas con impurezas. Se hasugerido su relación con un efecto local de contaminantespresentes en las preparaciones de la hormona. Se puede evi-tar estableciendo una rotación periódica en los sitios de in-yección; la atrofia desaparece si se utilizan insulinas purifica-das o humanas. En otras ocasiones se ha observado unahipertrofia del tejido adiposo en el sitio de inyección, tal vezen relación con un efecto lipogénico local de la propia insu-lina, ya que se desarrolla incluso con el empleo de insulinaspurificadas. Otras formas de lipodistrofia localizada son lasidiopáticas, conjunto de alteraciones en las que la pérdidagrasa ocurre en los muslos, las pantorrillas o el abdomen. En-tre sus formas clínicas se incluyen la lipoatrofia anular, la li-podistrofia centrífuga abdominal infantil y la lipoatrofia semi-circular. En esta última se desarrollan bandas anulares delipoatrofia, de una anchura de 2-4 cm, rodeando las extremi-dades inferiores. En la forma semicircular la banda afectasólo la mitad de la circunferencia de la extremidad, y en laabdominal infantil aparecen áreas localizadas de lipoatrofia,de localización preferentemente abdominal, rodeadas de unborde eritematoso. En el examen anatomopatológico se ob-servan, con frecuencia, fenómenos inflamatorios en los vasossubcutáneos del área afecta. Estos procesos son más frecuen-tes en niños, por lo demás normales.

Lipodistrofia parcialLa lipodistrofia parcial, o síndrome de Barraquer-Simons,

es una enfermedad propia de niños o de mujeres jóvenes, ca-racterizada por la pérdida gradual de grasa subcutánea, dedistribución cefalotorácica, a menudo asociada a una glome-rulonefritis hipocomplementémica. Su etipatogenia se desco-noce, existiendo formas hereditarias y otras asociadas a dis-tintos procesos. En algunos casos se ha sospechado una

1897


Fig. 15.19. Paciente con lipodistrofia generalizada. Nótese la pre-sencia conjunta de atrofia de la grasa facial, con pérdida de los depó-sitos adipocitarios de las mejillas, junto a un aspecto acromegaloide.Cabe destacar la protrusión de los arcos supraciliares y la tosquedadglobal de los rasgos faciales.

ria a los mecanismos hormonales fisiológicos de activación,con el resultado de que se incrementaría la lipólisis bajo elefecto de los mecanismos lipolíticos habituales.

El cuadro clínico de la forma congénita se manifiesta conpérdida de tejido adiposo en el recién nacido, que afecta lagrasa subcutánea o visceral; en el estudio histológico se com-prueba la existencia de adipocitos con niveles reducidos detriglicéridos. Las restantes manifestaciones clínicas puedenobservarse durante la infancia o retrasarse hasta los 30 años.Entre ellas se incluyen hepatomegalia, hiperlipemia y creci-
miento óseo excesivo durante la lactancia y la infancia, aun-
1898

TABLA 15.34. Diagnóstico diferencial e

Lipodistrofia parcial

Sinónimo Síndrome de Barraquer-SimonsHerencia Generalmente esporádicaEdad Infancia y edad adultaLipoatrofia Cara, miembros superiores y tercio supDiabetes SíAcantosis nigricans Muy raraPoliquistosis ovárica Muy raraHipertrofia genital RaraCrecimiento óseo NormalHábito acromegaloide NoHepatopatía RaraGlomerulonefritis FrecuenteDescenso de C3 FrecuenteHipertrigliceridemia Sí

que el cierre epifisario se produce de modo prematuro, conlo que la talla del adulto es normal. Los estudios realizados alrespecto no han demostrado hasta ahora una elevación de lahormona de crecimiento ni de la somatomedina C. Hay hi-pertrofia de las masas musculares, y el esqueleto facial y losmiembros tienen un aspecto tosco. Todos estos rasgos con-fieren al paciente una apariencia física peculiar; así, sonniños musculosos, con abdomen prominente y huesos y arti-culaciones grandes, extremidades seudoacromegaloides ycráneo de dolicocéfalo.

Es frecuente el desarrollo exagerado de los genitales exter-nos en la forma congénita, con hipertrofia del pene y del clí-toris, lo que da la apariencia de pubertad precoz. Las muje-res presentan a menudo poliquistosis ovárica, que puededesarrollar un síndrome de Stein-Leventhal. Otras manifesta-ciones habituales son esplenomegalia, hipertricosis, hiperpig-mentación generalizada de la piel y acantosis nigricans.

En la forma adquirida, de aparición en el adulto, la grasafacial puede estar más respetada y los cambios esqueléticosson menos relevantes, aunque los pacientes tienen un hábi-to seudoacromegaloide característico que puede plantearproblemas de diagnóstico diferencial con la acromegalia (fig. 15.19).

Se han descrito procesos asociados a la lipodistrofia gene-ralizada, cuya presencia ayuda a su diferenciación de la lipo-distrofia parcial, como se indica en la tabla 15.34. Uno de losmás frecuentes es la resistencia a la insulina, que puede de-terminar una diabetes franca. Cursa con elevación plasmáti-ca de insulina y de péptido C, pero con poca tendencia a lacetoacidosis, aunque a veces el control metabólico es difícil.Pueden presentarse las complicaciones tardías de la enfer-medad, como retinopatía, nefropatía y angiopatía. La insuli-na endógena es biológicamente normal, si bien en algunoscasos se ha demostrado una disminución de su unión a losreceptores de la superficie celular. No obstante, no está claroque la reducción de dicha afinidad sea la causa de la resis-tencia a la insulina. Es posible que la patogenia sea variada yque existan formas con alteraciones en el receptor y otrascon alteraciones posreceptor. Recientemente se ha demos-trado, a través de estudios con isótopos estables, que elaumento de la resistencia tisular a la acción de la insulinaafecta a todo el organismo y se asocia a un estado hiperme-tabólico. Existen otros síndromes en los que se asocia unadiabetes mellitus no insulinodependiente a ovarios poliquís-ticos y acantosis nigricans, pero sin lipodistrofia. Uno de elloses el denominado síndrome de resistencia a la insulina yacantosis nigricans tipo A, cuyo sustrato fisiopatológico pare-ce consistir en una disminución del número de receptoresde insulina o a la presencia de receptores anormales. En otrosíndrome, el tipo B, se sospecha un mecanismo autoinmune,debido a la existencia de anticuerpos frente a los receptores.La relación de la diabetes lipoatrófica con los síndromes deresistencia a la insulina y acantosis nigricans se desconoce,ignorándose si son parte del espectro clínico de una misma
enfermedad.
ntre lipodistrofia parcial y generalizada

Lipodistrofia generalizada

Diabetes lipoatróficaHabitualmente hereditariaCongénita y en el adulto

erior del tronco Generalizada, incluyendo la grasa visceralSíFrecuenteFrecuenteFrecuenteAceleradoSíFrecuenteInfrecuenteNoSí

En la lipodistrofia generalizada es frecuente la hipertrigli-ceridemia, atribuible a una sobreproducción hepática delipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la que pue-de contribuir la resistencia a la insulina. En ocasiones la hi-pertrigliceridemia es intensa, con aumento de quilomicro-nes, lipemia retiniana, xantomas eruptivos y pancreatitis reci-divante.

La hepatomegalia se debe a una esteatosis hepática, quemejora con el ayuno y puede progresar a una cirrosis hepáti-ca, con hipertensión portal, que puede ser causa de compli-caciones hemorrágicas mortales. La esplenomegalia sueledeberse a hipertensión portal y es frecuente la acumulaciónde grasa en las células del sistema reticuloendotelial, con for-mación de células espumosas. Otras alteraciones que se pue-den presentar son el aumento del tamaño renal, síndromenefrótico, esquizofrenia, retraso mental en las formas congé-nitas, alteraciones esclerodermiformes de la piel, linfadeno-patía, bocio y cardiomegalia.

La enfermedad tiene un carácter grave y puede causar lamuerte por hemorragia digestiva debida a varices esofágicas,insuficiencia renal y coma hepático. En cuanto al tratamientono existen medidas eficaces, recomendándose la restricciónen el consumo de grasas, la administración de suplementosde triglicéridos de cadena media y el control de los procesosasociados, en especial de la diabetes mellitus. La hipofisecto-
mía no ha sido efectiva. La respuesta de la hiperlipemia al
L. Masana Marín, J. Rubiés

*J. Rubiés Prat

tratamiento es escasa, habiéndose utilizado la plasmaféresiscon limitada eficacia.


BILLING JK, MILGRAUM SS, GUPTA AK, HEADINGTON JT, RASMUSSEN JE. Lipo-atrophic panniculitis: A possible autoimmune inflamatory diseaseof fat. Arch Dermatol 1987; 123: 1.662-1.666.

BURTON JL, CUNLIFFE WJ. Subcutaneous fat. En: CHAMPION RH, BURTON

JL, EBLING FJG (eds). Textbook of dermatology, vol 3. Oxford,Blackwell Scientific Publications. 1992; 2.135-2.162.

KLEIN S, JAHOOR F, WOLFE RR, STUART CA. Generalyzed lipodystrophy:In vivo evidence for hypermetabolism and insulin-resistant lipid,glucose, and amino acid kinetics. Metabolism 1992; 41: 893-896.

PERROT H, DELAUP JP, CHOUVET B. Partial lypodystrophy, complementabnormalities and cutaneuos leucocytoclastic vasculitis. Ann Der-matol Venereol 1987; 114: 1.083-1.091.

PINSKI KS, ROENIGK HH JR. Liposuction of lipomas. Dermatol Clin 1990;8: 483-492.

SIMO M, ORTEGA A, ESCOBAR A, MASANA L. Lipomatosis simétrica múlti-ple asociada a cirrosis hepática y alcoholismo. ¿Relación etiopa-togénica? Med Clin (Barc) 1986; 87: 649-650.

TORRELO A, ESPAÑA A, BOIXEDA P, LEDO A. Partial lipodystrophy and der-matomyositis. Arch Dermatol 1991; 127: 1.846-1.847.

ZANCANARO C, SBARBATI A, MORRONI M, CARRARO R, CIGOLINI M, ENZI G etal. Multiple symmetric lipomatosis. Ultrastructural investigation ofthe tissue and preadipocytes in primary culture. Lab Invest 1990;63: 253-258.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas
Prat y R. Carmena Rodríguez
Definición y características fisicoquímicas de los lípidos y las lipoproteínas*

Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolu-bles en agua que son extraíbles por disolventes no orgánicos.Componentes estructurales fundamentales de las membra-nas y organelas celulares, son también la mayor fuente deenergía metabólica. Además, algunos de ellos son precurso-res de sustancias tan importantes en fisiología como las pros-taglandinas, la vitamina D, las hormonas esteroides y los áci-dos biliares.

LípidosLos lípidos del plasma y los tejidos de los animales supe-

riores se clasifican en: ácidos grasos, acilglicéridos (monogli-céridos, diglicéridos y triglicéridos), colesterol y sus ésteres,glicerofosfolípidos y esfingolípidos, incluyendo entre estosúltimos los fosfoesfingolípidos y los glucoesfingolípidos. Laspropiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos, fosfoglicéri-dos y ésteres del colesterol que se encuentran en el plasmadependen en gran parte de los ácidos grasos contenidos ensu estructura. Los ácidos grasos presentes en el plasma estánformados por una larga cadena hidrocarbonada de númeropar de átomos de carbono con un grupo carboxilo en unode sus extremos, lo que les permite esterificar las molécu-las de glicerol y de colesterol. De acuerdo con el grado de sa-turación, los ácidos grasos se clasifican en saturados, mo-noinsaturados, que tienen un doble enlace en su cadena hi-drocarbonada, y poliinsaturados, que tienen dos o másdobles enlaces en su cadena hidrocarbonada.

Los ácidos grasos saturados pueden sintetizarse en el orga-nismo a partir del acetato y, por otra parte, se encuentranabundantemente distribuidos en el aceite de coco y en lasgrasas de origen animal, excepto en el pescado. La ingestiónde una dieta rica en ácidos grasos saturados de longitud decadena media, como el láurico (C12:0), el mirístico (C14:0) yel palmítico (C16:0), aumenta la concentración plasmáticade colesterol, mientras que los de longitud de cadena infe-rior a 12 átomos de carbono o superior a 18, con excepciónde los ácidos butírico (C4:0) y esteárico (C18:0), no pareceninfluir sobre la concentración de colesterol plasmático.

Los ácidos grasos monoinsaturados, cuyo representantegenuino es el ácido oleico (C18:1,n-9) que se encuentra en elaceite de oliva y en otras grasas vegetales y también en pro-porciones variables en la grasa de animales terrestres y aves,ejercen efectos variables sobre la concentración de distintaslipoproteínas plasmáticas.

Los principales ácidos grasos poliinsaturados se hallan enlas grasas vegetales (serie n-6) y también en los pescados (se-rie n-3). El ácido linoleico (C18:2,n-6) y el linolénico(C18:3,n-3) se consideran esenciales ya que no pueden sersintetizados en el organismo, por lo que deben ingerirse conla dieta. En general los ácidos grasos poliinsaturados dismi-nuyen el colesterol plasmático y los de cadena larga como eleicosapentaenoico (C20:5,n-3) tienen un potente efectohipotrigliceridemiante. La mayoría de los ácidos grasos po-liinsaturados naturales muestran en sus dobles enlaces unaconfiguración cis; sin embargo, durante el proceso de hidro-genación de los ácidos grasos poliinsaturados para fabricarmargarinas aparecen en proporción variable ácidos grasoscon configuración trans, que tienen un comportamiento bio-lógico en parte semejante al de los ácidos grasos saturados.Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados pueden serfácilmente oxidados, lo que modula la afinidad de las partí-culas lipoproteicas de las que forman parte con los recepto-res celulares para ellas, lo cual tiene gran trascendencia en la

1899


Fig. 15.20. Microfotografía electrónica de partículas de lipoproteí-nas plasmáticas. Obsérvense la forma esferoidal y la diversidad de ta-maño. (Cedida por los profesores GUARDIA J y MARTÍNEZ VÁZQUEZ JM.)

Apolipoproteínas

Fosfolípidos

Colesterol

Triglicéridos

Colesterolesterificado

Fig. 15.21. Modelo estructural de una lipoproteína plasmática.

TABLA 15.36. Características físicas de las lipoproteínasplasmáticas

Movilidad DiámetroPeso

Densidadelectroforética (nm)

“molecular”(kg/L)

aparente

Quilomicrones Origen 75-1.200 5-100 × 107 < 0,93VLDL Prebeta 30-80 10-80 × 106 0,93-1,006IDL Prebeta 25-35 5-10 × 106 1,006-1,019LDL Beta 18-25 2,3 × 106 1,019-1,063Lp(a) Beta y prebeta 26-30 4,6-5,4 × 106 1,050-1,120HDL Alfa 5-12 1,7-3,6 × 105 1,063-1,210

homeostasia del colesterol con implicaciones en la aterogé-nesis.

Lipoproteínas plasmáticasLas lipoproteínas son unas macromoléculas cuya función

es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transpor-tarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y,desde éstos, devolver el colesterol al hígado para su elimina-ción del organismo en forma de ácidos biliares. Las lipoproteí-nas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y hetero-géneo de partículas de morfología casi esférica (fig. 15.20) que

1900

TABLA 15.35. Características, distribución

ApoproteínaPeso molecular Concentración

(kD) en el plasma (g/L)

AI 28 1,0-1,4AII 17 0,3-0,5AIV 46 0,5-0,16(a) 300-800 0,01-0,50

B100 512 0,7-1,0B48 242 0,03-0,05CI 7 0,04-0,06CII 9 0,03-0,05CIII 9 0,12-0,14

D (AIII) 19 0,06-0,07E 34 0,03-0,05

Q: quilomicrones; Qn: quilomicrones nacientes; Qr: quilomicrones residuales; VLDdia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); HDL: lipoproteína

tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no po-lares, es decir colesterol esterificado y triglicéridos, y por unacapa superficial más hidrófila que contiene colesterol no este-rificado, fosfolípidos y unas proteínas específicas denomina-das apolipoproteínas o apoproteínas (fig. 15.21). Las apoproteí-nas no sólo desempeñan un papel fundamental en el manteni-miento de la estructura de la partícula lipoproteica sino quetambién intervienen en el metabolismo de las partículas lipo-proteicas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúancomo activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionancon receptores celulares específicos (tabla 15.35).

Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por ladistinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidosque contienen, así como por las distintas apoproteínas inte-gradas en su estructura. Aunque el espectro de las lipoproteí-nas plasmáticas es un continuum, puede clasificarse deacuerdo con su estructura y función. En la actualidad, las li-poproteínas plasmáticas se clasifican según su densidad es-pecífica en: quilomicrones que sólo se encuentran en el plas-ma normal después de una comida grasa, lipoproteínas demuy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipopro-teins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermedia-te density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL,low density lipoproteins), lipoproteína (a) o Lp(a) y lipopro-teínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins). Enlas tablas 15.36 y 15.37 y en la figura 15.22 se muestran lasprincipales características fisicoquímicas de las lipoproteínas
plasmáticas.
Metabolismo de las lipoproteínas*

El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-trechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. Eltransporte de la grasa proveniente de la dieta, grasa exógena,desde el intestino al hígado está mediado principalmentepor los quilomicrones. El transporte de los lípidos desde el

*L. Masana Marín

y función de las principales apoproteínas

Distribución Función

HDL, Qn Estructural, activa LCATHDL, Qn Estructural, activa LPLHDL, Qn Activa LCAT

Lp(a) EstructuralVLDL, IDL, LDL, Lp(a) Estructural, ligando para receptor

Qn, Qr EstructuralQ, VLDL, IDL, HDL Activa LCATQ, VLDL, IDL, HDL Activa LPLQ, VLDL, IDL, HDL Inhibe LPL

HDL ––––Q, VLDL, HDL Ligando para receptor

L: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL: lipoproteínas de densidad interme-s de alta densidad; LCAT: lecitíncolesterol-aciltransferasa; LPL: lipoproteinlipasa.

sorbidos alcanzan el hígado, donde prosigue su vía


Beta Prebeta Alfa

– +

Origen LDL IDLLp(a)VLDL HDL

0,93 1,006 1,019 1,063 1,210Densidad

(kg/L)

Quilomicrones VLDL LDL

LDL HDL

Lp(a)

HDL2

HDL3

Fig. 15.22. Distribución de las lipopro-teínas plasmáticas de acuerdo con la mo-vilidad de las partículas en el campo eléc-trico (parte superior) y con su densidadespecífica (parte inferior).

TABLA 15.37. Composición química aproximada de las lipoproteínas plasmáticas, los lípidos y las proteínas expresados como porcentaje de la masa de la partícula

Apoproteínas Lípidos Colesterol Triglicéridos Fosfolípidos

Quilomicrones 2 (AI, AII, AIV, B48, Cs, E) 98 4 90 6VLDL 10 (B100, Cs, E) 90 18 62 20IDL 20 (B100, Cs, E) 80 35 35 30LDL 25 (B100) 75 60 10 30Lp(a) 35 (B100, a) 65 60 10 30HDL 50 (AI, AII, AIV, Cs, D, E) 50 36 14 50

Entre paréntesis se indican las apoproteínas contenidas en cada partícula, y en negrita, las apoproteínas estructurales.

hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamentehacia el hígado se realiza a través de las interconversionesmetabólicas de las VLDL, IDL, LDL y HDL, que constituyen eldenominado transporte de los lípidos endógenos.

Transporte de los lípidos exógenosLa mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma

de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insa-turados. En la luz intestinal, por la acción enzimática funda-mentalmente de la lipasa pancreática, estos triglicéridos sonhidrolizados a lo que constituye el 95% de su producto finalpreabsortivo, ácidos grasos y 2-monoglicéridos.

Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circula-ción portal y son transportados en el plasma unidos a la albú-mina, es decir de forma independiente al metabolismo lipo-proteico.

Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esteri-ficados formando triglicéridos. La mayor parte del colesteroles también reesterificado por acción de la enzima acilcoenzi-ma A-colesterol-aciltransferasa (ACAT). Las apoproteínas delos quilomicrones formados en la célula intestinal son fun-damentalmente apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas deapo-C.

La apo-B de los quilomicrones es distinta a la de las VLDL
y las LDL (apo-B100) y tiene aproximadamente la mitad de
su peso molecular. Los quilomicrones así formados son se-cretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partirdel cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el to-rrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV yadquieren apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la LPL, y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores delas células hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantesentrarán en contacto con la lipoproteinlipasa (LPL), una en-zima fijada en la membrana de las células del endotelio capi-lar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Suacción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomi-crones, permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellospenetren en el tejido adiposo como almacenamiento energé-tico o en el tejido muscular para la producción de dichaenergía. El resultado es una partícula lipoproteica con unmenor contenido en triglicéridos y, por tanto, de menor ta-maño que se conoce como quilomicrón residual o remanen-te. Esta partícula finaliza su etapa metabólica en el hígado.Se ha identificado una proteína de gran tamaño, denomina-da proteína relacionada con el receptor LDL (LRP), dada suafinidad estructural, que es capaz de unirse a la apo-E y queparece ser el potencial receptor de los remanentes de losquilomicrones (aunque también reconocería otras proteí-nas). No se conocen con exactitud los mecanismos que re-gulan su actividad. Mediante este mecanismo los lípidos ab-

metabólica (fig. 15.23).

1901


Intestino delgado

QuilomicronesTG > CE

E

CB48

Lechos capilaresLipoproteinlipasa

HígadoReceptores

Apo-B100:EReceptor

Apo-E

ReceptorApo-B100:E

Tejidosextrahepáticos

QuilomicronesresidualesCE > TG

VLDLTG > CE

IDLCE > TG

HDLC

HDLCE

LDLCE

Transporte de la grasaexógena

Transporte de la grasaendógena

Grasa dela dieta

Ácidos biliares y colesterol

B100

Componentes de superficie

C A

E B48

AGLTejido adiposo y

AGLmúsculos

Almacenamiento Oxidación(energia)

Lechos capilaresLipoproteinlipasa

E

AGLTejido adiposo y

AGLmúsculos

Almacenamiento Oxidación(energía)

E

CB100 B

C A

Fig. 15.23. Esquema del transporte de la grasa de procedencia exógena y endógena. TG: triglicéridos; CE: colesterol esterificado; AGL: ácidos

Transporte de los lípidos endógenos

En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la víaoxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicosson esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Lostriglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar par-te de las VLDL; para ello es también necesaria la síntesis deapoproteínas, en este caso, B100, C y E. En condiciones nor-males, las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde sonobjeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ce-den apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que losquilomicrones, con la LPL. Esta enzima (véase apartado an-terior) provoca la deslipidación de la partícula mediante lahidrólisis de los triglicéridos. El resultado es una partícula demenor tamaño denominada IDL. La disminución del núcleoo core de la partícula produce una pérdida de ciertos com-ponentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol yapoproteínas que son el origen plasmático de HDL nacien-tes. Se postula que la relación inversa hallada con frecuenciaen estudios clínicos entre las VLDL y las HDL se debería aeste mecanismo. Las IDL son partículas intermedias entre lasVLDL y las LDL, que en cuanto a su composición apoprotei-ca contienen apo-B100 y apo-E. Esto permite que puedan seraclaradas directamente del plasma siendo internalizadas porel hepatocito. Esta internalización está mediada por el recep-tor conocido clásicamente como de las LDL, que es capaz dereconocer apo-B100 y apo-E. En el caso de las IDL, su uniónal receptor está mediado por la apo-E y no por la apo-B100.Las IDL, en lugar de ser internalizadas directamente por loshepatocitos pueden dar origen a las LDL. Los mecanismos

grasos libres. E, C, A, B: apoproteínas. (Modificada de M. BROWN y J. GOLD

que regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero

1902

interviene una enzima, la lipasa hepática. Las IDL pierden tri-glicéridos y prácticamente toda la apo-E, convirtiéndose enunas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que con-tienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína.El metabolismo de estas partículas reviste gran trascendenciaen las afecciones humanas ya que transportan aproximada-mente el 75% del colesterol plasmático y a ellas se asocia lamayor capacidad aterógena. Si bien su síntesis proviene dela conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe se-creción hepática directa de LDL, que tiene importancia enciertas situaciones patológicas como la hipercolesterolemiafamiliar. La regulación de la síntesis de LDL es muy complejae intervienen factores ambientales, fundamentalmente dieté-ticos, y genéticos. El contenido de ésteres de colesterol delas LDL es superior al de las partículas VLDL y IDL, ello signi-fica que existe un incremento neto de dichos lípidos transfe-ridos desde las HDL mediante la proteína transportadora deésteres de colesterol (PTEC). La función básica de las LDL estransportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hí-gado, donde son catabolizadas (figura 15.23). Las LDL inter-accionan con dichas células mediante un receptor altamenteespecífico, el receptor LDL o de apo-B100/E (véase Hiperco-lesterolemia familiar). En el caso de las LDL el receptor inter-acciona con la apo-B100. La expresión de este receptor esfundamental para modular las concentraciones de LDL y,por tanto, de colesterol circulantes. Factores dietéticos, en-docrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modifi-car la expresión y, por consiguiente, la actividad del receptorLDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturadosdisminuyen su actividad, así como el hipotiroidismo, los ges-

STEIN, 1983.)

tágenos y defectos congénitos. Aumentan su actividad las


↓ HMG CoA-reductasa


↑ ACAT

Colesterol libreLipasa ácidalisosómica

Aminoácidos

Lisosomas

Vesículas

Receptor LDL

LDL

Proteína


UniónLDL-receptor Endocitosis Hidrólisis

lisosómicaRegulación

de enzimas microsómicas

Inhibición de la sintesis

de colesterol

Almacenamientode colesterolesterificado

Supresión de lasintesis proteicadel receptor LDL

Fig. 15.24. Vía metabólica de las LDL en fibroblastos humanos HMG-CoA: hidroximetilglutaril-coenzima A; ACAT: acilcoenzima

*L. Masana Marín.

dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los es-trógenos y ciertos fármacos que disminuyen las concentra-ciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es unaproteína transmembrana que se une a la apo-B100, tras locual se internaliza toda la partícula LDL y el propio receptorformándose un endosoma que se fusiona con un lisosomacuyas enzimas disgregarán e hidrolizarán los distintos com-ponentes de la partícula LDL. El colesterol liberado en elinterior de la célula ejerce una serie de acciones de autorre-gulación muy importantes para su homeostasis. Inhibe la hi-droximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), quees la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Asimismo,inhibe la síntesis de receptores LDL y, finalmente, parece ac-tivar la ACAT que esterificará el colesterol libre intracelular(fig. 15.24). Las LDL pueden ser catabolizadas por otras víasindependientes a las del receptor LDL que adquieren impor-tancia en ciertas circunstancias patológicas.

Transporte centrípeto de colesterolEl transporte desde los tejidos periféricos al hígado se deno-

mina centrípeto y está mediado principalmente por las HDL(fig. 15.25). Las HDL nacientes, de forma discoidal, sólo sondetectadas en plasma de pacientes con déficit de lecitin-coles-terol-aciltransferasa (LCAT); se convierten inmediatamente enesféricas por acción de la LCAT que esterifica el colesterol dela superficie de la partícula discoide bilamelar, desplazandodichos lípidos apolares al centro de aquélla. Las partículas cir-culantes más densas se denominan HDL3, las cuales, con la in-corporación de más ésteres de colesterol por la acción conti-nuada de la LCAT, se convierten en HDL2; incluso se puedenidentificar partículas mayores que algunos autores denominanHDL1. Las HDL2, como ya hemos mencionado, transfieren éste-res de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo degran importancia para ello la acción de la PTEC, y a cambioreciben triglicéridos desde las VLDL e incluso de los quilomi-crones. La lipasa hepática hidroliza dichos triglicéridos e in-crementa la densidad de las partículas, reconvirtiendo las

A-colesterol-aciltransferasa. (M. Brown y J. Goldstein, 1976.)

HDL2 en HDL3. Las HDL3 son buenos aceptores de colesterolcelular. Se ha postulado que dicha interacción se efectuaríamediante la unión con un receptor específico cuyo ligando se-ría la apo-AI. La familia de partículas clasificadas como HDL esmuy heterogénea estructural, metabólica y funcionalmente,siendo importante al respecto su contenido apoproteico, yaque existen partículas que contienen exclusivamente apo-AI

(Lp-AI) y otras con apo-AI y apo-AII (Lp-AI/AII). Algunas partícu-las contienen apo-E, cuyo significado funcional es poco preci-so, aunque quizá colabora en la distribución de colesterol porlos distintos tejidos. Múltiples estudios epidemiológicos mues-tran una relación inversa entre las concentraciones del coles-terol vehiculizado por las HDL, específicamente por las HDL2,y la predisposición a sufrir ateromatosis coronaria, por lo quelos mecanismos capaces de regular la síntesis y el catabolismo
de las HDL revisten un alto interés científico.
Clasificación de los trastornos del metabolismode las lipoproteínas*

El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-trechamente regulado por factores genéticos y ambientales.Si bien las elevaciones de colesterol y triglicéridos son las al-teraciones con mayor trascendencia clínica, éstas suelen seren general manifestaciones de trastornos diversos de dichometabolismo. El conocimiento más preciso de los mecanis-mos involucrados en el transporte lipídico permite definir conmayor exactitud las alteraciones patológicas subyacentes enlas distintas dislipemias. Las alteraciones del metabolismo delas lipoproteínas podrían clasificarse en primer lugar comocuantitativas y cualitativas. Las alteraciones cuantitativas sonlas mejor conocidas y de las que se dispone de mayor núme-ro de evidencias que las asocian a la predisposición a pade-cer ciertas enfermedades, especialmente vasculares; sin em-

1903


Tejidosextrahepáticos

LCAT, LPL

CL

HDL3

HDL1

HDL2

Receptorapo-E

Hígado

Receptorapo-B,E

HDL“naciente”

Captación AI

LH

CEQRVLDLIDLLDL

PTEC

LH

1

2

3

4

Fig. 15.25. El transporte reverso centrípeto del colesterol, desde laperiferia hacia el hígado, es llevado a cabo por las HDL. El hígado sin-tetiza la HDL naciente, de estructura discoide, que contiene apo-AI

y que adquiere la forma esférica al recibir colesterol de los tejidos ytransformarse en HDL3. La HDL3 capta el colesterol libre (CL) de lasmembranas celulares y, mediante la acción de la enzima lecitín-coles-terol-aciltransferasa (LCAT) lo esterifica (CE), convirtiéndose en HDL2

(1). El enriquecimiento de esta partícula con apo-E da lugar a la HDL1

(antiguamente HDLc), que es captada por los receptores apo-E del hí-gado (2). Las HDL ricas en apo-AI pueden ser captadas directamentepor el hepatocito (3). Existe también la posibilidad de captación direc-ta de los ésteres de colesterol, mediada por la enzima lipasa hepática(LH). Por último (4) la proteína transportadora de ésteres de coleste-rol (PTEC) permite la cesión de CE desde la HDL2 a partículas ricas entriglicéridos [quilomicrones residuales (QR) y VLDL] y a IDL y LDL, que serán captadas por los receptores apo-B,E del hepatocito.Véase que las HDL2 pueden también convertirse en HDL3 por acciónde la lipasa hepática, al perder CE. LPL: lipoproteinlipasa. (Modificadade G. ASSMANN et al, 1989 tomada de la edición anterior.)

TABLA 15.38. Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970)

FenotipoLipoproteína Hiperlipemia acumulada predominante

Tipo I Quilomicrones HipertrigliceridemiaTipo IIA LDL HipercolesterolemiaTipo IIB LDL y VLDL Hipercolesterolemia

HipertrigliceridemiaTipo III IDL Hipercolesterolemia

HipertrigliceridemiaTipo IV VLDL HipertrigliceridemiaTipo V Quilomicrones y VLDL Hipertrigliceridemia

TABLA 15.39. Clasificación terapéutica básica de las hiperlipemias

HipercolesterolemiaColesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)Triglicéridos < 200 mg/dL (2,3 mmol/L)

Hiperlipemia mixtaColesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L)Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)

HipertrigliceridemiaTriglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L)Colesterol total < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)

*L. Masana Marín.

bargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran queincluso las concentraciones de lípidos consideradas dentrodel intervalo de la normalidad pueden asociarse a alteracio-nes en la composición relativa de las partículas lipoproteicaso a acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas quepueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposi-ción a enfermedad vascular, como puede ser el predominiode LDL pequeñas y densas y las concentraciones elevadas deLp(a) o de apo-B. Los trastornos mejor conocidos y con ma-yor impacto clínico por su fácil detección son los que se aso-cian a aumentos o disminuciones de lípidos o lipoproteínas.

No existen cifras umbral de concentraciones de colesterol ytriglicéridos que permitan separar la normalidad de la anorma-lidad. Los límites del percentil 95 de la distribución de los valo-res lipídicos en una población determinada no son útiles paraesta definición pues excluiría a los individuos con riesgo vas-cular de poblaciones con cifras medias elevadas, comoEE.UU. o los países nórdicos de Europa, y consideraría hiperli-pémicas a personas con concentraciones normales en paísescon valores medios bajos como Japón. Las cifras aconsejables,más que normales, para la población general son colesterol to-tal inferior a 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a200 mg/dL (2,3 mmol/L) según las recomendaciones de la so-ciedad española, europea y americana de arteriosclerosis (vé-ase Detección y control de las hiperlipemias). La tabla 15.38muestra la clasificación de las hiperlipemias propuesta por laOMS en 1970, que tuvo la virtud de sustituir el concepto de hi-perlipemia por el de hiperlipoproteinemia. Sin embargo, des-

1904

de el punto de vista clínico aporta poco a la clasificación delas hiperlipemias que distingue las hipercolesterolemias, las hi-pertrigliceridemias y las hiperlipemias mixtas, de gran utilidadante el enfoque terapéutico (tabla 15.39). El siguiente paso enla clasificación de las hiperlipemias sería su diferenciaciónetiopatogénica. En este sentido, la primera distinción debe es-tablecerse entre las formas primarias y las secundarias, enten-diéndose por estas últimas aquellas en las que el aumento enla concentración lipídica no se debe a la presencia de altera-ciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo,se debe tener presente que, dada la frecuencia de las altera-ciones lipoproteicas, es común la coexistencia de una enfer-medad capaz de provocar hiperlipemia secundaria (diabetes,hipotiroidismo, etc.) y un trastorno primario de dicho metabo-lismo, que suele, en este caso, estar exacerbado. El mayor co-nocimiento del metabolismo de las lipoproteínas permiteidentificar entidades nosológicas basándose en su etiología opatogenia. En la tabla 15.40 se indica la clasificación de las hi-perlipoproteinemias primarias y su mecanismo patogénico. Enla tabla 15.41 se expone la clasificación de los trastornos espe-cíficos causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceride-mias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el punto de vistaclínico es importante precisar el diagnóstico de las dislipemiaspor cuanto las diversas entidades pueden implicar tratamien-tos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo tiempo quela detección de formas familiares permite la identificación pre-coz de individuos afectos.

Hipercolesterolemias primarias*

Hipercolesterolemia familiar

Concepto. La hipercolesterolemia familiar es una enferme-dad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debi-da a mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo-B100/E), lo que provoca su alteración funcional y, enconsecuencia, la acumulación de LDL en el plasma.


TABLA 15.40. Clasificación de las hiperlipoproteinemias según su etiopatogenia y su base metabólica

Entidad Etiopatogenia Base metabólica

Hipercolesterolemia Mutación del receptor ↓ catabolismo LDLfamiliar LDL ↑ síntesis LDL

Apoproteína B100 Mutación del gen ↓ catabolismo LDLdefectuosa familiar apo-B por ↓ interacción LDL

afectación del residuo receptor3.500 de la apo-B

Hipercolesterolemia Multifactorial genética ↓ catabolismopoligénica y ambiental ↑ síntesis LDL

Hiperlipemia familiar Desconocida ↑ síntesis apo-Bcombinada

Disbetalipoproteinemia Fenotipo apo-E2/2 ↓ catabolismo IDLtipo III Otras mutaciones

de la apo-E

Déficit de LPL Mutaciones del gen LPL ↓ catabolismo quilomicrones

Déficit de apo-CII Mutaciones del gen ↓ catabolismo apo-CII quilomicrones

Hipertrigliceridemia Desconocida ↓ catabolismo familiar moderada VLDL

Hipertrigliceridemia Desconocida. En ciertos ↓ catabolismo familiar grave casos, defectos quilomicrones (tipo V familiar) de la LPL y VLDL

↑ síntesis quilomicrones y VLDL

LPL: lipoproteinlipasa.

TABLA 15.41. Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias

Entidad Prevalencia

Hipercolesterolemias primariasHipercolesterolemia familiar

Heterocigota 1/500Homocigota 1/1.000.000

Apoproteína B100 defectuosa familiar Probablemente 1/500Hipercolesterolemia poligénica Probablemente 2/100Hiperlipemia familiar combinada 1/100Hiperalfalipoproteinemia familiar

Hiperlipemias mixtasDisbetalipoproteinemia 1/10.000

familiar (tipo III)Hiperlipemia familiar combinada 1/100Hiperlipemia mixta esporádica

Hipertrigliceridemias primariasDéficit de lipoproteinlipasa 1/1.000.000Déficit de apo-CII Probablemente 1/1.000.000Hipertrigliceridemia 1/100

familiar (moderada)Hipertrigliceridemia

familiar grave (tipo V)Hiperlipemia familiar combinada 1/100Hipertrigliceridemia esporádica

NH2

AB

C

Cisteína

COOH

1. ZONA DE UNIÓN 292 aminoácidos

2. ZONA CON ALTA HOMOLOGÍA CON EL PRECUSOR EGF ~ 400 aminoácidos

3. ZONA DE UNIÓN GLUCÍDICA 58 aminoácidos

4. ZONA TRANSMEMBRANA 22 aminoácidos

5. ZONA CITOPLASMÁTICA 50 aminoácidos

Fig. 15.26. Modelo de la estructura del receptor LDL (apo-B100/E).

Es la enfermedad monogénica más frecuente. Una serie dedatos clínicos, como la presencia de xantomas y xantelas-mas asociados a la incidencia prematura de arteriosclerosis,propició, hace más de un siglo, la descripción de la entidad,que se denominó hipercolesterolemia xantomatosa familiar;sin embargo, dado que dichos signos no siempre están pre-sentes en los pacientes afectos, no deben considerarse losúnicos signos definitorios de la enfermedad.

Etiología. La causa de esta hipercolesterolemia es una altera-ción funcional del receptor LDL secundaria a mutaciones en

el gen que codifica su síntesis. El receptor LDL es una proteínaubicada en la membrana de la mayoría de las células del orga-nismo y tiene un papel clave en la regulación del metabolis-mo del colesterol y de las lipoproteínas en general. Es una pro-teína de 839 aminoácidos perfectamente caracterizada, que sesubdivide en cinco zonas o dominios estructuralmente distin-tos y que se esquematizan en la figura 15.26. El gen del recep-tor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromo-soma 19 (p13.1-p13.3) y está estructurado en 18 exones y suscorrespondientes 17 intrones, en una disposición paralela a lade los dominios proteicos (fig. 15.27). Se han descrito alrede-dor de un centenar de mutaciones del gen que derivan en al-teraciones funcionales del receptor y se manifiestan con cua-dros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunoscasos pueda variar la intensidad de su expresión o la respues-ta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son más fre-cuentes en unas áreas geográficas que en otras, lo que facilitarelativamente su detección. En la tabla 15.42 se clasifican lasdistintas mutaciones en cinco clases funcionales.

Se deben distinguir las formas heterocigotas de las homoci-gotas. En este segundo caso, en muchas ocasiones no se tratade pacientes homocigotos reales (herencia del mismo defectoen ambos alelos) sino de lo que podría denominarse heteroci-gotos compuestos (defectos en ambos alelos, pero distintos);sin embargo, debido a los numerosos defectos detectados enel gen, por lo general se los designa como homocigotos. Laprevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500individuos de la población general y en alrededor de 1/20 su-pervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes delos 55 años. Los homocigotos son menos frecuentes y se calcu-la que su prevalencia es de 1/1.000.000 de recién nacidos.

Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededorde la mitad de los receptores que los individuos normales,mientras que en los homocigotos prácticamente no se detec-ta su actividad. Diariamente se produce el catabolismo del45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos dehipercolesterolemia familiar heterocigota este catabolismose reduce a la mitad y en los homocigotos es inferior al 5%.La carencia de receptores también altera la captación de IDLpor los hepatocitos, con lo que un mayor número de dichaspartículas son convertidas a LDL. Asimismo, se ha postuladoque existe un incremento de la síntesis de LDL directamentedesde el hígado. Ello determina que no sólo el catabolis-

EGF = factor de crecimiento epidérmico.

1905

en su potencial aterógeno. Los pacientes afectos con la for-


Péptidosefial

Zona deunión

Zona con alta homologíacon el precursor EGF

Zona de glucosilación

Transmembrana

Zona citoplasmática

Exón

5

Secuencia ALUExón Intrón

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

3

Fig. 15.27. Estructura del gen del recep-tor de LDL. Se señala la disposición de laszonas que codifican los distintos domi-nios del receptor.EGF = factor de crecimiento epidérmico.

TABLA 15.42. Clasificación de las mutaciones del gen del receptor LDL

Clase de mutación Origen étnico Mutación

1 Ausencia de síntesis Franco- Deleción de más dede la proteína canadiense 10 kb en regióndel receptor y del promotora y exón 1precursor

2a Procesamiento lento Cristiano- Aparición codón stopo ausente de libanesa mutación della proteína exón 14

2b Procesamiento Conejos Deleción de 12 pblento y unión Watanabe en exón 4defectuosa a LDL

3 Unión Sudáfrica Aparición codón stopdefectuosa a LDL mutación del

exón 44a Síntesis, procesamiento Arabia Saudí Aparición codón stop

y unión normales. mutación exón 17No agrupamiento enpozos cubiertos niinternalización

4b Síntesis, procesamiento Japón Deleción de 8 kby unión normales. No exón 16 a 18anclaje a la membrana.Receptor secretado

5 Síntesis, procesamiento Holanda Deleción 2,5 kby unión normales, exón 7 y 8pero el receptor no esreciclado y se degradarápidamente

mo de las LDL esté afectado sino también su síntesis. El resul-tado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de par-tículas LDL detectables clínicamente por un aumento de laconcentración plasmática de colesterol y apo-B100. Tambiénse produce acumulación de IDL, de las subpoblaciones máspequeñas y densas de VLDL y de las HDL con apo-E. El im-portante impacto metabólico del defecto del receptor LDL setraduce en un depósito de colesterol en diversos tejidos, en-tre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, quepropicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condicio-nes normales, el 80% de las LDL son catabolizadas por la víadependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restantelo hace por vías independientes de aquél, representadas porlos receptores barrendero (scavenger) del sistema mononu-clear fagocítico (SMF) (véase Metabolismo de las lipoproteí-nas) no sometidos a mecanismos de contrarregulación. Enlos pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el por-centaje de LDL catabolizada por las vías independientes alreceptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud deldefecto funcional, siendo de prácticamente el 100% en lossujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisivaen el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, media-

1906

do por la captación masiva por los macrófagos localizadosen ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascu-lar (véase Patogenia de la ateromatosis). La mayor perma-nencia de las partículas LDL en el plasma probablemente fa-cilita su desnaturalización por mecanismos como la oxida-ción, lo que incrementa su capacidad aterogénica.

Cuadro clínico. El dato clínico más característico de la hi-percolesterolemia familiar es la detección de valores eleva-dos de colesterol en plasma. En las formas heterocigotas, lasmás frecuentes, esta elevación puede detectarse en la sangredel cordón umbilical; sin embargo, dado que el 50% del co-lesterol en el cordón umbilical es transportado por las HDL,este método es poco preciso para detectar la forma heteroci-gota de la enfermedad. La determinación de LDL-colesterol yde apo-B permite una detección con una mayor sensibilidady especificidad. Los pacientes con afección heterocigota pre-sentan concentraciones medias de colesterol total en sangrede cordón de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y de LDL-colesterol de62 mg/dL (1,6 mmol/L). Los pacientes con concentracionesde LDL-colesterol en cordón umbilical superiores a 41 mg/dL(1,06 mmol/L) deben ser monitorizados para descartar laenfermedad. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suelepresentar valores medios de 230 mg/dL (5,9 mmol/L), debién-dose plantear el diagnóstico ante valores superiores a 164mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuosadultos los valores medios de colesterol total son de alrede-dor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menosde 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), loque equivale a unas cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las técnicas de biología molecularque permiten un diagnóstico genético seguro del trastornodel receptor han permitido detectar portadores de la altera-ción sin hipercolesterolemia, cuyas causas son desconocidas.

Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser norma-les, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeorael pronóstico de estos pacientes. La concentración plasmáti-ca de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de lospacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigo-ta presentan hipertrigliceridemia lo que dificulta su distin-ción con la hiperlipoproteinemia familiar combinada (véasemás adelante). Las concentraciones de LP(a) elevadas sontambién un elemento de mal pronóstico. Los pacientes conhipercolesterolemia familiar heterocigota suelen mantenerseasintomáticos hasta que presentan un accidente vascular co-ronario. Suelen acudir al médico debido al hallazgo de for-ma casual o tras la práctica de un estudio familiar, de unaelevación de la concentración de colesterol plasmático. Enocasiones son las manifestaciones cutáneas (véase más ade-lante) las que motivan su diagnóstico por el dermatólogo. Laimportancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radica


Fig. 15.28. Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas yarticulaciones de la mano. Los xantomas de los pliegues interdigitalesson típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida porel Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.29. Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varónde 14 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida porel Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.30. Xantomas tendinosos y planos localizados en codos ymuñecas en el mismo enfermo de la figura anterior. (Cedida por el

Fig. 15.31. Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente. (Ce-dida por el Prof. R. Carmena.)

Fig. 15.32. Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años conhipercolesterolemia familiar heterocigota. (flechas). (Cedida por elProf. R. Carmena.)

ma heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatíaisquémica. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticoshasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 añoshan presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía is-quémica o anomalías en el ECG o en los estudios ergométri-cos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años. En las mu-jeres, la presentación de la enfermedad coronaria sueleretrasarse unos 10 años con respecto a los varones, siendo elporcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia deenfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientescon hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos evi-dente. No existe tampoco un incremento en la tendencia a laobesidad, diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hiper-tensión. Sí, en cambio, se ha comprobado una mayor ten-dencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoa-gulabilidad. Los pacientes con la forma heterocigota de laenfermedad pueden presentar lesiones cutáneas secundariasal depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones.Los xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínicode este trastorno; suelen localizarse en los tendones de losmúsculos extensores de los dedos de las manos, por lo quepara explorarlos se indica al paciente que abra y cierre losdedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos(fig. 15.28). Es característico el engrosamiento del tendón deAquiles, que puede detectarse por simple observación o porpalpación (fig. 15.29). El grado de engrosamiento medidomediante xerografía o ecografía se ha utilizado como factorpronóstico y evolutivo. También es característica la presen-cia de xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas (figs. 15.30 y 15.31). La presencia de estos xantomas es prác-ticamente patognomónica de la enfermedad, si bien pueden

Prof. R. Carmena.)

observarse en la hiperlipoproteinemia familiar combinada yen otras enfermedades por depósito de esteroles más raras.También se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en for-ma de pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas enlos párpados, y el denominado arco corneal debido al depó-sito de colesterol alrededor de la córnea (fig. 15.32). Estosdos últimos signos de la enfermedad son inespecíficos, porcuanto pueden observarse en personas normolipémicas. Laprevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo deevolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por loque jamás debe descartarse el diagnóstico de hipercolestero-lemia familiar heterocigota por la ausencia de dichas mani-festaciones. En grupos de pacientes no tratados y que han al-canzado concentraciones de colesterol superiores a 400

1907

mg/dL (10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila en-tre el 5% antes de los 20 años y el 60% después de los 50años. Los pacientes pueden presentar otras manifestacionesclínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migrato-rias. El resto de la exploración física suele ser normal, y no sedetecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco altera-ciones neurológicas.

La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar esmucho más grave. Las concentraciones de colesterol total sue-len ser superiores a 500 mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia y es habitual que alcancen los 1.000 mg/dL (25,9 mmol/L), aexpensas de las partículas LDL. Todas las manifestacionesmencionadas para los pacientes afectos de la forma heteroci-gota se producen en los homocigotos de manera acelerada.La primera manifestación suele ser la aparición de xantomastuberosos y tendinosos en las localizaciones citadas. El proble-ma clínico más importante es el desarrollo precoz de cardio-patía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los 10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatíaisquémica se presentó a los 2 años. Sin tratamiento, la mayoríade los pacientes fallecen antes de los 20 años a causa de la en-fermedad coronaria. También pueden presentarse lesionesvalvulares por depósitos lipídicos en la raíz de la aorta. Se hancomunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que si-mulaban tumores neurológicos primarios.

Diagnóstico. El diagnóstico de certeza de la hipercolesterole-mia familiar heterocigota se basaría en la demostración de laexistencia de una mutación en el gen del receptor LDL; sinembargo, esto es actualmente inviable, no sólo para los labo-ratorios clínicos, sino también para los dedicados a la investi-gación en este campo, ya que el elevado número de mutacio-nes que puede presentar el gen dificulta su exploración. Enzonas geográficas en las que se ha detectado una mutacióncomo la responsable del mayor número de casos, el papel dela biología molecular en el diagnóstico es más claro. Tambiénse utilizan técnicas aproximativas, como la detección de poli-morfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP)mediante Southern blotting o reacción en cadena de la polime-rasa (PCR), que se cosegregan con el defecto metabólico.Otros sistemas de escasa utilidad clínica son la determinaciónde la actividad de los receptores LDL medida en cultivos defibroblastos o linfocitos, y los estudios de cinética de las lipo-proteínas. Actualmente, el diagnóstico sigue basándose en las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico seconsidera de certeza cuando el paciente presenta hipercoles-terolemia con concentraciones superiores a 300 mg/dL (7,8 mmol/L) a expensas de las LDL, un progenitor afecto yxantomas o el 50% de los familiares de primer grado hiperco-lesterolémicos. El diagnóstico es probable si, en ausencia dexantomas, al menos un familiar de primer grado es hipercoles-terolémico o ha padecido una cardiopatía isquémica antes delos 60 años. En caso de carecer de información familiar debepracticarse la determinación de las concentraciones de coles-terol, triglicéridos y HDL-colesterol a todos los familiares deprimer grado. Es importante que el diagnóstico sea lo más pre-coz posible; por lo tanto, la detección de la enfermedad en unpaciente debe conducir al estudio de todos los familiares deprimer grado mediante las determinaciones lipídicas mencio-nadas. A diferencia de otras alteraciones del metabolismo li-poproteico, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta des-de el nacimiento, por lo que los niños también deben serexaminados. El diagnóstico prenatal de pacientes homocigo-tos puede realizarse mediante la detección de las mutacionesen células obtenidas del líquido amniótico o de vellosidadescoriónicas, mediante el estudio de RFLP en caso de conocersepreviamente la cosegregación de alguno de ellos en el senode la familia afecta o mediante la determinación de la activi-dad de receptores en las células mencionadas.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico del trastorno es sen-cillo cuando existen claros antecedentes familiares de hiper-colesterolemia o cardiopatía isquémica y cifras muy eleva-


1908

das de colesterol; sin embargo, estas circunstancias no sedan siempre y debe realizarse el diagnóstico diferencial con otras entidades. En primer lugar, éste ha de plantearse con las formas secundarias de hipercolesterolemia, especialmentecon el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico. La ausenciade antecedentes familiares apoya el diagnóstico de hiperco-lesterolemia poligénica, mientras que la presencia de hiperli-pemia mixta en el paciente o en familiares de primer gradoorienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada. Laapolipoproteinemia B100 defectuosa familiar (véase másadelante) sólo puede descartarse mediante el análisis delgen de la apo-B y del receptor LDL. Aunque las formas homo-cigotas suelen presentar cuadros clínicos bien definidos,debe establecerse el diagnóstico diferencial con formas dehiperabsorción de esteroles procedentes de plantas, como lasitosterolemia xantomatosa, y también con una entidad nobien definida denominada hipercolesterolemia seudohomo-cigota, que es indistinguible desde el punto de vista clínicode la hipercolesterolemia familiar homocigota, pero que secaracteriza por una actividad normal de los receptores LDL yuna buena respuesta al tratamiento farmacológico.

Tratamiento. Todo trastorno del metabolismo de las lipo-proteínas debe tratarse inicialmente con la prescripción deuna dieta apropiada y recomendaciones para el control de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión, eltabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, etc. En el caso dela hipercolesterolemia familiar heterocigota se recomendaráuna dieta basada en los principios generales que se detallanmás adelante. En resumen, se debe proceder a una restric-ción de la ingestión de grasas saturadas, que no deben apor-tar más del 10% de las calorías totales, y un incremento delas insaturadas. También se evitará que la ingesta de coleste-rol supere los 300 mg/día. El cumplimiento de la dieta debeser riguroso, pero la aplicación de dietas más restrictivas noaporta grandes beneficios terapéuticos y pueden ser la causadel abandono terapéutico por parte del paciente. La mayoríade los enfermos con hipercolesterolemia familiar requerirántratamiento farmacológico adicional. Los inhibidores de laHMG-CoA-reductasa, lovastatina, simvastatina y pravastatinason los fármacos de elección por su eficiencia y buena tole-rancia. Con dosis plenas, de 20-80 mg/día según el prepara-do, se consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDLde hasta un 30-40%. Las resinas quelantes de los ácidos bilia-res colestiramina y colestipol son también útiles y fueron eltratamiento de elección hasta la aparición de los fármacosanteriormente mencionados. Aún constituyen el tratamientode elección en niños y en mujeres en edad fértil que no uti-licen métodos anticonceptivos. Se administran a dosis de 12-30 g/día. La asociación de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y resinas actúa sinérgicamente y constituye lacombinación terapéutica con mayor potencia hipocolestero-lemiante, alcanzándose descensos de hasta el 50% de los va-lores iniciales. El ácido nicotínico, solo o asociado a resinas(su asociación a inhibidores de la HMG-CoA-reductasa estácontraindicada por los efectos colaterales, especialmente lamiotoxicidad), puede ser una alternativa en algunos pacien-tes, aunque los efectos tóxicos y la intolerancia debida a lavasodilatación que produce limita actualmente su utiliza-ción. Las dosis hipolipemiantes oscilan entre 3 y 9 g/día. Seha demostrado que el tratamiento farmacológico de estos pa-cientes reduce la incidencia de episodios coronarios e inclu-so induce la regresión de lesiones coronarias preexistentes.Asimismo, en muchos casos se produce la remisión de losdepósitos cutáneos. El tratamiento de los pacientes homoci-gotos es mucho más complejo, puesto que no responden a laterapia farmacológica. Si bien se ha descrito algún caso debuena respuesta a la combinación de inhibidores y resinas,dado que su efecto consiste en incrementar la actividad delos receptores LDL, este hecho debe considerarse una excep-ción. El tratamiento se basa en la eliminación de partículasLDL del plasma mediante sistemas de extracción. En la ac-tualidad es posible realizar LDL-aféresis específicas que per-

miten reducir las concentraciones de LDL-colesterol hasta va-lores normales, pero que se recuperan progresivamente alcabo de unas 2 semanas. Otra alternativa terapéutica, utiliza-da con éxito, es el trasplante de hígado cuya efectividad sebasa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano.

Pronóstico. El pronóstico de los pacientes está supeditadoal grado de control de las concentraciones de LDL-colesterolque se consigan mediante las medidas dietéticas y farmaco-lógicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo paralas diversas concentraciones de LDL-colesterol independien-temente de la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los 50 años pre-sentan manifestaciones de cardiopatía isquémica. Concen-traciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a) empeo-ran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. Enlos pacientes homocigotos el impacto de las nuevas terapéu-ticas, LDL-aféresis y trasplante hepático, no puede evaluarsetodavía con amplitud dado que su aplicación es reciente; sinembargo, ha cambiado el signo de una enfermedad que con-ducía a la muerte del paciente en general en la primera o lasegunda décadas de la vida.

de los receptores LDL. Asimismo, el hecho de ser porta-dor de la fenocopia de apo-E, E4, también predispone a la hi-percolesterolemia. En los últimos años la tecnología de lagenética molecular ha permitido identificar variaciones poli-mórficas del gen de la apo-B100 asociadas a hipercolesterole-mia e, incluso, a un mayor riesgo vascular. De ellas, los RFLPde dicho gen definidos por la endonucleasa XbaI parecenidentificar a individuos con predisposición a presentar hiper-colesterolemia. Probablemente estos factores genéticos inte-raccionan con factores ambientales, especialmente con ladieta, facilitando la expresión de la alteración lipídica.

Cuadro clínico. La hipercolesterolemia poligénica se detec-ta mediante la determinación de las concentraciones de co-lesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una enferme-dad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgopara padecer una afección isquémica coronaria. Así pues,los individuos afectos suelen estar asintomáticos hasta quepresentan manifestaciones de la cardiopatía isquémica. Engeneral suelen acudir a consulta médica tras el hallazgo ca-sual en pruebas sistemáticas realizadas en el ámbito laboralde unas concentraciones de colesterol total elevadas. A dife-rencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, di-chas concentraciones no suelen ser muy superiores a los 300mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265mg/dL (6,8 mmol/L). Estas concentraciones están elevadas aexpensas de las LDL. Los niveles de triglicéridos suelen sernormales y la fracción HDL puede estar algo disminuida. Engeneral no se observan xantomas. No se ha demostrado suasociación a otras formas de arteriosclerosis, como la cere-bral o la periférica.

Diagnóstico. El diagnóstico se establece tras descartar otrasformas de hipercolesterolemia aislada. En primer lugar debediferenciarse de las formas secundarias y, después, de for-mas primarias mencionadas previamente.

Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a disminuir elriesgo coronario, por lo que la primera medida ha de ser unaevaluación completa de los factores de riesgo vascular aso-ciados presentes en el individuo. Así, deben controlarse la hi-pertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad yel sedentarismo. La mayoría de los pacientes suelen respon-der correctamente a las medidas higienicodietéticas y muypocos requieren tratamiento farmacológico (véase más ade-lante).

Pronóstico. Depende del grado de hipercolesterolemia, deltiempo de evolución y de la presencia de otros factores deriesgo concomitantes. Se ha demostrado que la disminuciónde la hipercolesterolemia por medios dietéticos o farmacoló-


Apolipoproteína B100 defectuosa familiar

Recientemente se ha identificado una nueva entidad cau-sante de hipercolesterolemia primaria. Su etiología reside enun defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustituciónde una adenina por una guanina en el exón 26 del gen quecodifica la síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la susti-tución del aminoácido glutamina por arginina en la posición3.500 de la proteína madura. Esta región es probablemente laresponsable de la unión de la LDL con el receptor. Este de-fecto produce una alteración en el reconocimiento del re-ceptor LDL por la apo-B100, lo que determina una situaciónsimilar a la de la hipercolesterolemia familiar. Este trastornose transmite de forma autosómica dominante.

Clínicamente el cuadro es indistinguible del de la hiperco-lesterolemia familiar heterocigota, por lo que sólo el análisisgenético permite establecer el diagnóstico.

Los pacientes afectos responden al tratamiento con inhibi-dores de la HMG-CoA-reductasa y a las resinas quelantes deácidos biliares, al igual que los pacientes con hipercolestero-
lemia familiar (véase ésta).
Hiperlipemia familiar combinada

Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemiaaislada; sin embargo, se describe en detalle en Hiperlipemias
mixtas primarias.
Hipercolesterolemia poligénica

Concepto. De los individuos que presentan concentracionesde colesterol superiores al percentil 95 de la distribución, el5% está afecto de hipercolesterolemia familiar, el 15% de hi-perlipoproteinemia familiar combinada y los restantes, tam-bién afectos de hipercolesterolemia primaria, se agrupan enla entidad denominada hipercolesterolemia poligénica. Coneste nombre se designa una entidad mal definida, caracteri-zada por una especial predisposición a presentar hipercoles-terolemia aislada, en la que probablemente intervienen fac-tores ambientales en interacción con diversos factoresgenéticos (poligénica).

Patogenia. La hipercolesterolemia poligénica es una enti-dad mal definida y, por tanto, es difícil definir una patogeniaúnica. Se ha demostrado que los pacientes afectos presentanuna mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica, fenó-menos que se atribuyen a una menor capacidad funcional

gicos mejora el pronóstico vascular de estos individuos.

Hiperalfalipoproteinemia familiar

El hallazgo de unas concentraciones plasmáticas elevadasde colesterol en plasma no siempre traduce una elevaciónde las LDL. En ciertas circunstancias el incremento de los ni-veles del colesterol transportado por las HDL puede tambiénser responsable de hipercolesterolemia. Este hecho debe te-nerse en cuenta al evaluar ciertos grupos de población, espe-cialmente los niños y las mujeres en edad fértil. Asimismo,existen ciertas formas de elevaciones de HDL secundarias ala ingestión abundante de ácidos grasos monoinsaturados ycantidades moderadas de alcohol, la práctica de ejercicio fí-sico, intoxicaciones con pesticidas organofosforados y cier-tos fármacos como los estrógenos o fibratos.

Se han descrito formas primarias familiares de hiperalfali-poproteinemia. Probablemente existen, al menos, dos meca-nismos patogénicos: una hiperproducción de apo-AI y un dé-ficit de PTEC. En el segundo caso se han identificado ciertasmutaciones del gen que codifica su síntesis. En el primer

1909

TABLA 15.43. Causas de hipertrigliceridemia secundaria que exacerban la hipertrigliceridemia familiar y esporádica

Diabetes mellitusConsumo de alcohol (incluso en cantidades pequeñas)ObesidadTercer trimestre del embarazoAdministración de estrógenosAdministración de glucocorticoidesAdministración de diuréticosAdministración de bloqueadores beta

caso se produciría un estímulo en la producción de partícu-las HDL, mientras que en el segundo disminuiría el catabolis-mo de las partículas HDL2, que en estos pacientes predomi-nan sobre las HDL3. Los valores de HDL-colesterol puedenoscilar entre 100 y 200 mg/dL (2,6 y 5,2 mmol/L). Es impor-tante su identificación puesto que estos trastornos parecenasociarse a un menor riesgo vascular y a longevidad y, portanto, no requieren tratamiento.


DEFESCHE JC, LANSBERG PJ. Epidemiology, treatment and moleculardiagnosis of familial hypercholesterolemia. En: DEFESCHE JC, LANS-BERG PJ (eds). The molecular basis and treatment of familial hy-percholesterolemia. Amsterdam, Thesis Publishers, 1993; 11-51.

INNERARITY TL, MAHLEY RW, WEISGRABER KH, BERSOT TP, KRAUSS RM,VEGA GL et al. Familial defective apolipoprotein B-100: A mutationof apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia. J Lipid Res1990; 31: 1.337-1.349.

INTERNATIONAL COLLABORATIVE STUDY GROUP. Metabolic epidemiology ofplasma cholesterol. Lancet 1986; 1: 991-996.

MOTULSKY AG. Genetic aspects of familial hypercholesterolemia andits diagnosis. Arteriosclerosis 1989; 9: I-3, I-7.

SHEPHERD J, PACKARD CJ. Lipoprotein metabolism in familial hypercho-lesterolemia. Arteriosclerosis 1989; 9: I-39, I-42.

S

pscmzlncc


1910

*J. Rubiés Prat.

índrome quilomicronémicoEste síndrome se presenta en las hipertrigliceridemias su-

eriores a 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L), aunque algunas deus manifestaciones pueden aparecer cuando la concentra-ión de triglicéridos plasmáticos alcanza los 500 mg/dL (5,7mol/L). El dolor abdominal, de intensidad variable, locali-

ado en el epigastrio y en la región umbilical con irradiaciónumbar es uno de los síntomas cardinales de la quilomicro-emia y obliga siempre a efectuar el diagnóstico diferencialon la pancreatitis aguda. Esta es, por otra parte, la complica-ión más temible de la quilomicronemia, tiene carácter recu-

rrente y, de forma característica, cursa con ausencia de calci-ficaciones pancreáticas. El diagnóstico de pancreatitis agudaen estos pacientes se halla dificultado por la normalidad dela amilasemia y la amilasuria, debido a la presencia de uninhibidor de la enzima o bien a que la masiva hipertrigliceri-demia per se interfiere en la determinación de la actividadamilasa en el suero. La esteatosis hepática es común en laquilomicronemia persistente, aunque también puede obser-varse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicrone-mia. La esplenomegalia es un hallazgo menos frecuente enla quilomicronemia y se debe al depósito de triglicéridos en las células del SMF. Por el mismo mecanismo puede ha-ber células espumosas en la médula ósea, sin que ello tengarepercusión clínica. La acumulación de triglicéridos en losmacrófagos de la piel determina la aparición de los típicosxantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amari-llentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nal-gas, las rodillas y, en general, en las zonas de la piel someti-das a presión, aunque también pueden ser generalizados(fig. 15.33). En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000mg/dL (23,0 mmol/L) es posible observar la lipemia retinalis,caracterizada por una retina pálida y vénulas y arteriolas delfondo de ojo de color blanco (fig. 15.34), que no originan al-teraciones de la función visual. Además de las manifestacio-nes mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se handescrito de forma excepcional y sin explicación patogénicaaparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de al-cohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria recientey disnea.

La quilomicronemia interfiere en las determinaciones dedistintos parámetros de laboratorio, como la hemoglobina, labilirrubina y la cloremia entre otros, originando valores falsa-mente elevados. Por otra parte, la acumulación de quilomi-crones en el plasma desplaza el agua y, por cada 1.000mg/dL (11,4 mmol/L) de triglicéridos plasmáticos, la concen-tración de sodio “disminuye” 2-4 mEq/L, aunque ello no tie-ne repercusión clínica debido a que la concentración delion con respecto a la masa acuosa del plasma es normal. Elalmacenamiento del suero en la nevera permite observar la capa cremosa debida a la presencia de quilomicrones (fig. 15.35).

Diagnóstico. No se dispone de prueba o marcador diagnós-tico alguno de la hipertrigliceridemia familiar.

El diagnóstico de la enfermedad se establece por el hallaz-go de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familiarescon un patrón hereditario autosómico dominante. La detec-ción de hipercolesterolemia en algún momento de la evo-lución en el paciente o en un familiar de primer grado debe

Hipertrigliceridemias primarias*

Hipertrigliceridemia familiar

La hipertrigliceridemia familiar es una afección de la queno se conoce el mecanismo molecular responsable. Su pre-valencia es del 1% en la población adulta y del 5% entre lospacientes que sobreviven a un infarto de miocardio. El estu-dio de las familias afectas ha permitido establecer que la en-fermedad es monogénica y que se transmite por mecanismoautosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muyvariable.

Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enferme-dad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos,que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de ma-yor tamaño y con un mayor contenido de triglicéridos queen los individuos sanos. En algunos pacientes se ha observa-do también una disminución del catabolismo de las VLDL.

Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayo-ría de los casos y se detecta después de la pubertad por elaumento de los triglicéridos plasmáticos, cuya concentra-ción suele oscilar entre los 200 y los 500 mg/dL (2,3 y 5,7mmol/L), con un fenotipo IV de la clasificación de la OMS.En esta entidad, como sucede en general en todas las hiper-trigliceridemias, suele haber una disminución en la concen-tración plasmática de HDL-colesterol. La hipertrigliceridemiafamiliar se asocia a menudo a hipertensión arterial, hiperuri-cemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus y obesi-dad. La hipertrigliceridemia puede ser masiva, con acumula-ción de quilomicrones en el plasma además del aumento delas VLDL, y expresarse por tanto con un fenotipo V de la cla-sificación de la OMS en relación con la coexistencia de fac-tores agravantes de la hipertrigliceridemia (tabla 15.43), conuna mayor penetrancia del gen responsable o bien sin causaaparente que lo justifique. En estas circunstancias, los pa-cientes presentarán, de forma más o menos completa, el flo-rido cuadro clínico del síndrome quilomicronémico.


Fig. 15.33. Xantomatosis eruptiva en un paciente con quilomicrone-mia.

Fig. 15.35. Aspecto del suero obtenido en ayunas de un pacientecon hiperlipemia tipo V después de ser almacenado en la nevera a 4 °C durante 12 h. Obsérvense la capa superior cremosa correspon-diente a los quilomicrones y la inferior opalescente por acumulaciónde VLDL.(flechas).

Fig. 15.34. Lipemia retinalis en un paciente con quilomicronemia

sugerir el diagnóstico de hiperlipemia familiar combinada.Cuando la hipertrigliceridemia familiar se exprese con un fe-notipo V de la clasificación de la OMS debe establecerse,además, el diagnóstico diferencial con la deficiencia de apo-CII. En todos los casos hay que excluir las causas de hipertri-gliceridemia secundaria, principalmente la alcohólica.

Tratamiento. El tratamiento de la hipertrigliceridemia fami-liar consiste en una restricción calórica en los individuosobesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridosde la dieta deben sustituirse por polisacáridos y hay que res-tringir también la ingestión de grasa, en particular la quecontiene ácidos grasos saturados. Por otra parte, se debenevitar o tratar oportunamente las causas agravantes de hiper-trigliceridemia (tabla 15.43) y, en especial, proscribir la ingesta de alcohol y de anticonceptivos hormonales. Paraevitar el riesgo de pancreatitis aguda, el tratamiento far-macológico con un derivado del ácido fíbrico, como bezafi-brato, fenofibrato o gemfibrozilo, a las dosis de 600 mg, 300mg y 1.200 mg diarios, respectivamente, está indicado cuan-do la trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,7 mmol/L).En los pacientes con fenotipo V de la clasificación de la OMSque no respondan a los fibratos, cabe ensayar la administra-ción de cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos grasospoliinsaturados de la serie n-3.

en la que se aprecia un intenso color amarillo de los vasos.

Dado que no se ha establecido que la hipertrigliceridemiaper se represente un factor de riesgo independiente para laenfermedad cardiovascular, la indicación de tratamiento far-macológico después del oportuno tratamiento dietéticocuando los triglicéridos plasmáticos se hallan entre 200 y 500mg/dL (3,3 y 5,7 mmol/L) debe sopesarse considerando laconcurrencia de otros factores de riesgo para la enfermedadcardiovascular y la existencia de antecedentes familiares opersonales de ésta. Por otra parte, la disminución o la norma-lización de la concentración plasmática de triglicéridos enrelación con el tratamiento hipotrigliceridemiante no siem-pre se acompaña del deseado aumento en la concentración
de HDL-colesterol.
Deficiencia familiar de lipoproteinlipasa

La deficiencia familiar de LPL, transmitida por un mecanis-mo autosómico recesivo, se define por la ausencia de la acti-vidad catalítica de la enzima, que causa una acumulaciónde quilomicrones en el plasma. Es una afección infrecuente,cuya prevalencia se estima que es inferior a un caso porcada millón de individuos de la población general.

Etiopatogenia. Se han descrito más de una veintena de mu-taciones en el gen que regula la síntesis de la enzima en elcromosoma 8 como mecanismo molecular responsable de la deficiencia familiar de LPL. Un hecho destacable es que lamayoría de las alteraciones moleculares se agrupan en losexones 4, 5 y 6, que son los que codifican las secuencias deaminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípi-dos y con la función catalítica.

Recientemente se ha propuesto una clasificación de la de-ficiencia de LPL basada en la actividad y la masa de la enzi-ma en el plasma. El defecto de clase I se define por la ausen-cia de proteína LPL en el plasma antes de la inyección deheparina y después de ésta. En el defecto de clase II hay unavirtual ausencia de la proteína LPL en condiciones basales,pero ésta se detecta después de la inyección de heparina.

1911

Por último, en el defecto de clase III se encuentran en el plas-ma niveles variables de LPL inmunorreactiva en condicionesbasales, con cambios mínimos en el plasma postheparina.

En los pacientes heterocigotos la actividad LPL plasmáticaes normal o se halla disminuida, mientras que la masa deproteína en el plasma de los heterocigotos obligados es inter-media entre la de los homocigotos y los individuos sanos.

Además de las formas clásicas de la enfermedad, se handescrito algunos casos en los que la ausencia de la actividadenzimática no es universal, sino que sólo se expresa en algu-nos tejidos en relación probablemente con alteraciones de laregulación traduccional o postraduccional de la LPL. Por úl-timo, se ha descrito una familia con actividad LPL disminui-da con un patrón autosómico dominante, debido a la pre-sencia de un inhibidor termostable no dializable de laenzima en la fracción no lipoproteica del plasma.

Cuadro clínico. En base al patrón hereditario, la deficienciade LPL se expresa en los individuos homocigotos. La clínicase inicia en la infancia con episodios de dolor abdominal,pancreatitis recurrente, xantomatosis eruptiva y todo el corte-jo clínico del síndrome quilomicronémico (véase éste).

Si bien clásicamente se ha considerado que los heteroci-gotos están libres de padecer la enfermedad, en los últimosaños se han acumulado evidencias que indican que los indi-viduos heterocigotos obligados para la deficiencia familiarde LPL pueden presentar un aumento de los lípidos plasmáti-cos con un patrón indistinguible del de la hiperlipemia fami-liar combinada.

Diagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia familiar de LPLse basa en el cuadro clínico, el estudio familiar y la presenciaconstante de quilomicrones en el plasma en ayunas. La con-centración de VLDL suele ser normal o ligeramente elevada ylas LDL y HDL están disminuidas. El diagnóstico diferencialdebe establecerse con las causas secundarias de quilomicro-nemia y con la deficiencia de apo-CII. El diagnóstico definiti-vo exige el estudio de la actividad LPL en el tejido adiposo oen el plasma postheparina, y en este último caso, debe dife-renciarse la actividad LPL de la actividad lipasa hepática.

Tratamiento. Dado que la quilomicronemia no entraña unaumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular, elobjetivo del tratamiento en la deficiencia de LPL es disminuirla concentración plasmática de triglicéridos lo suficientepara que el paciente quede libre de síntomas y evitar el ries-go de pancreatitis aguda. Dado el origen exógeno de los qui-lomicrones, el tratamiento consiste en una reducción drásti-ca de la grasa de la dieta a menos del 20% del total de lascalorías ingeridas. La adición de triglicéridos de cadena me-dia a la dieta es una buena alternativa, ya que se absorben


1912

quilomicronémico. Sin embargo, en la deficiencia familiarde apo-CII, a diferencia de la deficiencia familiar de LPL, laenfermedad se detecta algo más tardíamente y, en general, elcuadro clínico es menos grave. Por otra parte, en la deficien-cia de apo-CII, además de la quilomicronemia en ayunas y dela disminución de las LDL y las HDL, suele haber un aumen-to de las VLDL plasmáticas, expresándose por tanto con unfenotipo V de la clasificación de la OMS. Los individuos hete-rocigotos se hallan asintomáticos, aunque en algunas fami-lias se ha observado que pueden presentar una hipertriglice-ridemia moderada.

El diagnóstico diferencial de la deficiencia de apo-CII debehacerse con las otras causas de hiperlipoproteinemia tipo I ytipo V. El diagnóstico definitivo se establece por la demostra-ción de la ausencia de actividad lipolítica postheparina en elplasma, que se corrige con la adición de apo-CII. Medianteisoelectroenfoque de las proteínas de las VLDL puede objeti-varse la ausencia de apo-CII.

Tratamiento. El tratamiento es esencialmente el mismo quese ha descrito para la deficiencia de LPL. La transfusión deplasma normal por el aporte de apo-CII que representa indu-ce una remisión de los síntomas en los episodios de pancrea-

por el sistema portal y no se incorporan a los quilomicrones.

Deficiencia familiar de apoproteína CII

La deficiencia familiar de apo-CII es una afección de obser-vación excepcional, con una prevalencia probablemente in-ferior a la de la deficiencia de LPL. La deficiencia de apo-CII

se transmite por mecanismo autosómico recesivo. La caren-cia de apo-CII funcionante es responsable de la falta de acti-vación de la LPL.

Etiopatogenia. Se han descrito más de una decena de muta-ciones del gen que regula la síntesis de la apo-CII en el cro-mosoma 19. En la mayoría de los casos hay una deficienciaabsoluta de apo-CII, pero en algunos se ha observado una no-table reducción de la síntesis de proteína y, por último, la en-fermedad puede ser debida también a la síntesis de una apo-CII no funcionante.

Clínica y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas en ladeficiencia familiar de apo-CII son las propias del síndrome

titis aguda.

Otras hipertrigliceridemias primarias

La denominada hipertrigliceridemia esporádica es una en-tidad de observación frecuente y etiología desconocida quese diagnostica en los individuos que presentan un cuadro su-perponible al de la hipertrigliceridemia familiar pero en loscuales no hay antecedentes familiares y en los que por otraparte se han excluido las causas de hipertrigliceridemia se-cundaria.

En los últimos años, los avances en biología molecularhan permitido reconocer una serie de anomalías congénitasque cursan con aumento de las VLDL asociado a distintasalteraciones en la composición y concentración de otras fa-milias lipoproteicas. Por lo que hace referencia a formas conhipertrigliceridemia aislada, se ha descrito un RFLP poco co-mún en el gen que regula la síntesis de apo-CIII, que cursacon aumento de la concentración plasmática de esta apo-proteína una de cuyas funciones es inhibir la activación dela LPL lo que origina hipertrigliceridemia y, en ocasiones, au-mento del riesgo cardiovascular. Con respecto a otros poli-morfismos, hay datos que sugieren que la variante comúnapo-E4 en los individuos homocigotos podría ser también enalgunos casos responsable de hipertrigliceridemia primariacon un fenotipo V de la clasificación de la OMS.


BABIRAK SP, BROWN BG, BRUNZELL JD. Familial combined hyperlipide-mia and abnormal lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb 1992;12: 1.176-1.183.

BRUNZELL JD. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causesof the chylomicronemia syndrome. En: SCRIVER CR et al (eds). TheMetabolic Basis of Inherited Disease. Nueva York, McGraw Hill,1989; 1.165-1.180.

FOJO SS, BREWER HB. Hypertriglyceridaemia due to genetic defects inlipoprotein lipase and apolipoprotein C-II. J Intern Med 1992; 231:669-677.

LALOUEL J-M, WILSON DE, IVERIUS P-H. Lipoprotein lipase and hepatictriglyceride lipase: Molecular and genetic aspects. Curr Opin Lipi-dol 1992; 3: 86-95.

MAHLEY RW, HUSSAIN MM. Chylomicron and chylomicron remnant ca-tabolism. Curr Opin Lipidol 1991; 2: 170-176.

ORDOVÁS JM. Genetic polymorphism associated with dyslipidemiaand coronary artery disease risk. Clin Invest Arteriosclerosis 1993;5: 31-32.

PATSCH W, PATSCH JR, GOTTO AM. The hyperlipoproteinemias. MedClin North Am 1989; 73: 859-893.

RALL SC, MAHLEY RW. The role of apolipoprotein E genetic variants inlipoprotein disorders. J Intern Med 1992; 231: 653-659.


RUBIÉS-PRAT J. Hiperlipemias: concepto, clasificación y clínica. Medi-cine 1992; 6: 40-46.

ZAMBON A, BIJVOET S, MOORJANI S, HAYDEN MR, TORRES A, GAGNE C et al.Prevention of raised low-density lipoprotein cholesterol in a pa-tient with familial hypercholesterolaemia and lipoprotein lipase
deficiency. Lancet 1993; 341: 1.119-1.121.
Fig. 15.36. Xantomas planos en las manos de un paciente afecto dedislipoproteinemia tipo III.

Fig. 15.37. Xantomas tuberoeruptivos en codos, en un varón de 50 años con fenotipo III. (Clínica de J. DAVIGNON, Montreal.)

el genotipo E2/2 es condición necesaria pero no suficientepara dar expresión clínica al proceso. Los factores genéticosy ambientales mencionados desenmascaran la disbetalipo-proteinemia porque reducen la actividad del receptor LDLhepático o estimulan una mayor síntesis de VLDL y colesterolen el hígado. Salvo en los casos donde coexista hipercoleste-rolemia familiar u otra hiperlipoproteinemia, los niveles deLDL son bajos al estar reducida la conversión de IDL en LDL.

Cuadro clínico. La forma más frecuente de disbetalipo-proteinemia familiar se produce en los homocigotos E2/2 conmutación en la posición 158 y se transmite de forma recesi-va, requiriendo la interacción de alguno de los factores ante-riormente mencionados.

La elevación plasmática de partículas beta-VLDL produceun aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilanentre 300 y 1.000 mg/dL. Al estar bloqueado su aclaramientohepático, las beta-VLDL son captadas por los macrófagos,causando una acumulación masiva de ésteres de colesterol yla aparición de células espumosas. Los rasgos clínicos de ladisbetalipoproteinemia guardan relación con este hecho yconsisten en:

1. Aparición de dos tipos característicos de xantomas cutá-neos, los xantomas planos estriados en las palmas y los plie-gues interdigitales, de coloración anaranjada (fig. 15.36) ylos xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas (fig. 15.37).Es también frecuente la existencia de arco corneal prematu-ro y xantelasmas.

2. Aterosclerosis generalizada, prematura y grave, que afec-ta las coronarias, carótida interna, aorta abdominal, femoraly sus ramas. Son muy frecuentes las manifestaciones de car-diopatía isquémica, insuficiencia vascular cerebral, claudica-

Hiperlipemias mixtas primarias*Disbetalipoproteinemia familiar(hiperlipoproteinemia tipo III)

Es una hiperlipemia caracterizada por la acumulaciónplasmática de partículas residuales de los quilomicrones yVLDL, conocidas también como lipoproteínas beta-VLDL. Sedestaca así la movilidad electroforética de estas partículas enla banda beta (propia de las LDL), en vez de en la prebetacaracterística de las VLDL normales, justificando el términodisbetalipoproteinemia o enfermedad de la beta ancha con elque se conoce al proceso.

Las partículas residuales de los quilomicrones transportangrasa exógena y contienen apo-B48, mientras que las de lasVLDL (IDL) procedentes del hígado llevan apo-B100; ambostipos de partículas son ricas en apo-E, triglicéridos y ésteresde colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultánea-mente el colesterol y los triglicéridos dando lugar a una hi-perlipemia mixta.

Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL se debea un fallo en sus mecanismos de aclaramiento plasmáticoposteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal,causado por una mutación de la apo-E. Esta apolipoproteínaes imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas entriglicéridos al postulado receptor hepático de quilomicrones(denominado proteína relacionada con el receptor LDL oLRP) y al receptor LDL (receptor apo-B/E) y para su aclara-miento de la circulación. El gen que codifica la apo-E es poli-mórfico, existiendo tres alelos (ε4, ε3 y ε2) que codifican unamolécula distinta de apo-E y dan origen a seis genotipos, treshomocigotos (E4/4, E3/3 y E2/2) y tres heterocigotos (E4/3, E3/2 yE4/2). La molécula de apo-E3 es una glucoproteína con 299aminoácidos sintetizada en hepatocitos, astrocitos cerebralesy macrófagos. La apo-E3 contiene cisteína en la posición 112y arginina en la 158, lo que facilita su unión a los receptoresantes mencionados; es la isoforma más frecuente (el 60% dela población caucasiana es homocigota E3/3) y se la conside-ra la forma normal o ancestral de esta apoproteína. La apo-E4

lleva arginina en las posiciones 112 y 158 y tiene una afini-dad de unión a los receptores superior a la de la apo-E3, porlo que las partículas portadoras de E4 son aclaradas rápida-mente de la circulación. La apo-E2, con cisteína en las posi-ciones 112 y 158, posee una capacidad de unión a los recep-tores prácticamente nula. La forma más frecuente (95% delos casos) de disbetalipoproteinemia ocurre en los homoci-gotos para el alelo ε2 (genotipo E2/2) con mutación en posi-ción 158; las partículas beta-VLDL portadoras de este defectono son aclaradas por el hígado y se acumulan en el plasma.La frecuencia del genotipo E2/2 en la población es del 1%,pero la de la disbetalipoproteinemia familiar es de 1 porcada 10.000 habitantes. El hecho de que sólo el 1% de los ho-mocigotos E2/2 padezca la enfermedad se explica por la nece-sidad de que coexistan interacciones gen-gen o gen-medioambiente, como sucede en la diabetes, la obesidad, el hipoti-roidismo, la herencia independiente de otra hiperlipoprotei-nemia primaria, el alcoholismo, el déficit de estrógenos o elconsumo de determinados fármacos. Sin su participación,

*R. Carmena Rodríguez..

1913

Fig. 15.38. La hiperlipemia familiar combinada se solapa clínica y fisiopatológicamente con otros síndromes dislipémicos y plurimeta-bólicos.

ción intermitente y gangrena de las extremidades. En los va-rones, la sintomatología clínica aparece a partir de los 20años y en las mujeres a partir de la menopausia. Es conve-niente siempre descartar la existencia de hipotiroidismo,obesidad, diabetes, etc. en estos pacientes.

Existen otras causas, poco frecuentes, de disbetalipoprotei-nemia, con transmisión de tipo dominante, en individuos he-terocigotos para otras mutaciones de la apo-E (posición 142,145, 146, apo-ELeiden, etc.) que no requieren la asociación a fac-tores genéticos o ambientales para expresar la enfermedad.Las manifestaciones clínicas son similares a las ya descritas.

Diagnóstico. Debe considerarse cuando se detecte una ele-vación en paralelo de las concentraciones plasmáticas de co-lesterol y triglicéridos. A menudo oscilan entre 300-400mg/dL (colesterol 7,8-10,3 mmol/L; triglicéridos 3,39-4,5mmol/L), pero durante una exacerbación pueden superarlos 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) y en tales circunstancias la tri-gliceridemia se eleva más que la tasa de colesterol. La hiper-lipemia se debe al aumento de las partículas beta-VLDL y lasconcentraciones de LDL y HDL permanecen normales o dis-minuidas. La presencia de xantomas palmares y tuberoerup-tivos, detectados en más del 80% de los pacientes, debentambién hacer pensar en el diagnóstico.

El diagnóstico se confirma por isoelectroenfoque, que de-muestra la homocigosidad para el alelo ε2 en las apo-E de laspartículas residuales. La existencia en el plasma de partículasresiduales (beta-VLDL) se demuestra por la anormal compo-sición de las VLDL, con elevación del cociente VLDL-coleste-rol/VLDL-triglicéridos, que es el típico del tipo III.

Otros procesos, poco frecuentes, que causan disbetalipo-proteinemia son las variantes de apo-E con herencia domi-nante ya citadas, el déficit de apo-E (la denominada apo-E0/0,por alelos nulos), el déficit de lipasa hepática y la seudodis-betalipoproteinemia por falta de receptores para partículasresiduales.

Tratamiento. La disbetalipoproteinemia responde satisfacto-riamente al tratamiento con dieta y fibratos (bezafibrato, fe-nofibrato, gemfibrozilo; véase Indicaciones de terapia farma-cológica). Por sus repercusiones terapéuticas, convienesiempre descartar la existencia de hipotiroidismo; si éste seconfirma, el tratamiento con levotiroxina normaliza la hiper-lipemia. La obesidad y la diabetes deben también tenerse encuenta y tratarse adecuadamente, así como la posible coexis-tencia de otra hiperlipoproteinemia primaria. La terapia susti-tutiva con estrógenos es un tratamiento eficaz para la disbe-


1914

La prevalencia de la hiperlipemia familiar combinada escasi 5 veces superior a la de la hipercolesterolemia familiar,llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproxi-madamente el 10-20% de los pacientes con cardiopatía isqué-mica presentan hiperlipemia familiar combinada, lo que leconfiere gran importancia clínica, convirtiéndola en la causametabólica más frecuente de aterosclerosis prematura.

Patogenia. La etiología de la hiperlipemia familiar combina-da se desconoce; la alteración fundamental consiste en unaumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudoasociado al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos plas-máticos. Los niveles plasmáticos de apo-B están elevados, re-flejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser deltipo LDL3 (pequeñas y densas).

La hiperapobetalipoproteinemia es un defecto bioquímicobásico de la hiperlipemia familiar combinada y se debe alaporte exagerado de ácidos grasos libres al hígado, que esti-mula la síntesis de apo-B. La hipersecreción de VLDL originauna hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismode estas partículas explican los distintos fenotipos. Si la hi-perproducción se acompaña de un aumento paralelo de lalipólisis habrá aumento de LDL (fenotipo IIA), cuando la li-pólisis no puede compensar la hipersecreción de VLDL, seorigina una hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientrasque si la compensación es parcial, hay un aumento de am-bas partículas, con fenotipo IIB. La hipertrigliceridemia pue-de interferir en el aclaramiento plasmático de los quilomicro-nes residuales, llegando a producir su acumulación y au-mentando el riesgo de aterosclerosis.

Determinados factores exógenos, como la dieta, el consu-mo de alcohol, el ejercicio físico, ciertos fármacos, etc., o laasociación a obesidad o diabetes pueden contribuir a las va-riaciones del fenotipo a lo largo del tiempo, al influir sobre laproducción y/o el aclaramiento de las VLDL.

Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía is-quémica a edades precoces, en general a lo largo de la cuartadécada en los varones y una década más tarde en las mujeres.La hiperlipemia familiar combinada suele asociarse a obesidadcentrípeta, diabetes, gota, hipertensión arterial y síndrome plu-rimetabólico, con resistencia a la acción de la insulina, descen-so del HDL-colesterol y elevación de los niveles plasmáticosdel inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Por otraparte, la composición y el tamaño de las VLDL, LDL y HDL esanormal, lo que origina partículas de mayor poder aterogénico.

La hiperapobetalipoproteinemia y las elevaciones de los lí-pidos plasmáticos suelen presentarse a partir de la segundadécada de la vida, siendo excepcional su aparición en la in-fancia. Por lo general, una tercera parte de los pacientes pre-

talipoproteinemia que aparece en la menopausia.

Hiperlipemia familiar combinadaLa hiperlipemia familiar combinada fue descrita por

GOLDSTEIN et al en 1973 como un síndrome dislipidémicoidentificado al estudiar las familias de jóvenes supervivientesa un infarto de miocardio. Los individuos afectos puedenpresentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hiperco-lesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hipertrigliceri-demia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiper-lipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Los niveles deHDL colesterol son con frecuencia inferiores a los normales.

No se dispone todavía de un marcador específico de estaenfermedad, lo que dificulta su diagnóstico. Es característicoque los distintos fenotipos se detecten entre los miembros deuna misma familia y que el fenotipo de un mismo individuopueda modificarse a lo largo del tiempo. La enfermedad setransmite de forma autosómica dominante, aunque su basegenética parece ser muy heterogénea y no se descarta unaherencia poligénica. Para algunos, la hiperlipemia familiarcombinada podría formar parte de un síndrome dislipidémi-co más amplio, que se solaparía (fig. 15.38) con la hiperapo-betalipoproteinemia, LDL pequeñas y densas (patrón B oLDL-3), hipertensión familiar dislipidémica y síndrome pluri-metabólico o síndrome X, con resistencia a la insulina.

sentan hipercolesterolemia (tipo IIA), otra tercera parte hi-pertrigliceridemia (IV) y el resto hiperlipemia mixta IIB.Aproximadamente, el 50% de los familiares de primer gradomuestran alguno de los tres fenotipos y, en al menos un fami-liar, el fenotipo es distinto al del probando. Los consideradoshomocigotos (ambos progenitores con la enfermedad) sue-len presentar hipertrigliceridemia (fenotipo IV), mientras quela unión de un paciente con hiperlipemia familiar combinadafenotipo IV y un individuo sano da origen a descendientescon elevación predominante de las LDL y fenotipo IIA.

Los signos semiológicos (xantomas, xantelasmas, arco cor-neal) de la dislipidemia son menos frecuentes que en otrashiperlipemias.

Diagnóstico. Al carecer de un marcador bioquímico especí-fico, el diagnóstico se establece teniendo en cuenta las ca-racterísticas señaladas en la definición (hiperapobetalipo-proteinemia y fenotipos IIA, IIB y IV en los miembros de unamisma familia) y por el estudio del árbol genealógico. Su fre-cuente asociación a obesidad centrípeta, diabetes, hiperten-sión, etc., ayuda también al diagnóstico. La detección dexantomas tendinosos en miembros de la familia o la existen-cia de hipercolesterolemia en un familiar menor de 10 añosdeben sugerir el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar.

Tratamiento. La valoración global de todas las alteracionesantes mencionadas constituye el primer paso para instaurarun programa terapéutico. Normalizar la hipertensión, contro-lar la diabetes y corregir la obesidad son siempre objetivoscomplementarios del tratamiento de las alteraciones lipídi-cas. Las medidas dietéticas no suelen bastar para ello, por loque en general hay que recurrir a la asociación de fármacoshipolipemiantes.

Dependiendo del fenotipo predominante, los inhibidoresde la enzima reductasa, los fibratos o resinas de intercambio,como monoterapia o en forma combinada, son los pilaresdel tratamiento farmacológico (véase Indicaciones de tera-

hiperlipoproteinemias primarias.

de Lp(a) se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reesteno-sis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral yotras formas clínicas de arteriosclerosis. La Lp(a) es una lipo-proteína heterogénea compuesta por una glucoproteína, laapolipoproteína (a), unida de forma covalente a una mo-lécula de apo-B100. La apo (a) posee una homología consi-derable con la molécula del plasminógeno y los genes deambas proteínas se han identificado en el cromosoma 6 muypróximos entre sí. La composición dominante de la apo(a)son unas estructuras anulares especiales denominadas krin-gles, por su parecido a este típico pastel danés.

Se conocen más de 30 isoformas de la apo(a), dependien-do de alelos que varían de tamaño según el número de repe-ticiones del kringle 4 que posean. Los niveles plasmáticos de Lp(a) guardan una relación inversa con el tamaño de laapo(a). Los valores elevados de Lp(a) parecen heredarse deforma autosómica dominante, aunque hay factores poligéni-cos relacionados. La distribución de la Lp(a) en la poblaciónes continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor am-plitud de distribución (de 0 a más de 100 mg/dL). Según losresultados de estudios epidemiológicos y clínicos, el riesgode arteriosclerosis se eleva a partir de niveles de Lp(a) supe-riores a 20-30 mg/dL.

El hígado es la fuente de producción de Lp(a), que es in-dependiente de la de VLDL. El catabolismo de la Lp(a) no esbien conocido; el receptor LDL no parece intervenir de ma-nera importante. Los niveles plasmáticos de Lp(a) permane-cen bastante estables a lo largo de la vida y no guardan rela-ción con el tipo de dieta. La Lp(a) puede comportarse comoun reactante de fase aguda, elevándose transitoriamente enel infarto de miocardio, intervenciones quirúrgicas, descom-pensación diabética, etc., y en el síndrome nefrótico.

Los aumentos de Lp(a), además de incrementar el riesgode arteriosclerosis, producen unos xantomas subcutáneoscaracterísticos que no se han observado en ninguna otra for-ma de hiperlipoproteinemia y que suelen asociarse a xanto-mas tendinosos.

El tratamiento de los aumentos de Lp(a) es poco satisfac-torio. La dieta no influye sobre los niveles plasmáticos deLp(a), y los hipolipemiantes habituales (fibratos, resinas, es-tatinas) carecen de efectos importantes. Según algunos estu-dios, el ácido nicotínico podría reducirlos en un 30%. La utili-zación de sistemas de aféresis reducen de forma transitoria


pia farmacológica).

Hiperlipemias mixtas esporádicas

Comprenden un grupo heterogéneo de individuos afectosde una hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiaresde primer grado y para la que no se encuentra otra etiología.Clínicamente se comportan igual que las hiperlipoproteine-mias genéticas primarias –con riesgo de arteriosclerosis pre-coz o de pancreatitis si existe hiperquilomicronemia–, con laimportante diferencia de que no hay antecedentes familiaresde hiperlipoproteinemia. Es posible que buena parte de es-tos pacientes fueran diagnosticados de alguna forma de hi-perlipoproteinemia genética primaria si fuese factible estu-diar a un número mayor de familiares. Dependiendo de lagravedad de la alteración lipídica, deben tratarse con dieta yfármacos hipolipemiantes, igual que en el caso de las otras

Otras hiperlipoproteinemiasnormolipémicas*

Aumento de lipoproteína (a)

La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en elplasma que combina elementos estructurales de las lipopro-teínas y del sistema de coagulación sanguínea. El aumento

*R. Carmena Rodríguez.

los niveles plasmáticos de Lp(a).

Hiperapobetalipoproteinemia

El concepto de hiperapobetalipoproteinemia, aumento delas concentraciones de apo-B (hiperapo-B), engloba distintasentidades. En la hiperapo-B normolipémica, los niveles de LDL-colesterol son inferiores a 160 mg/dL (4,13 mmol/L), los triglicé-ridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/l) y los de apo-B supe-riores a 135 mg/dL. Si la trigliceridemia sobrepasa los 200mg/dL (2,3 mmol/L) se habla de hiperapo-B hipertrigliceridé-mica, que se corresponde con la variante hipertrigliceridémica(fenotipo IV) de la hiperlipemia familiar combinada descritaanteriormente; con frecuencia, los niveles de LDL-colesterol os-cilan entre 160 y 200 mg/dL, con elevación de apo-B, en cuyocaso se la designa hiperapo-B hipercolesterolémica. Esta últimasituación se debe al aumento plasmático de LDL de pequeñodiámetro y mayor densidad (por contener menos ésteres decolesterol), denominadas LDL3 o patrón B y son altamente ate-rogénicas. Esta situación puede solaparse con los fenotipos IIAo IIB descritos en la hiperlipemia familiar combinada.

Los mecanismos causales de hiperapo-B se explican porun aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL. No pa-rece existir defecto alguno en el gen de la apo-B situado enel brazo corto del cromosoma 2, pero sí se han descrito alte-raciones en el metabolismo de los ácidos grasos libres. Losindividuos con hiperapo-B muestran una elevación pospran-dial prolongada de ácidos grasos libres debido a su menorcaptación por el tejido adiposo. Ello provoca su aumento

1915

plasmático y origina un flujo de ácidos grasos hacia el hígado,estimulando la producción de apo-B y VLDL. Las razones porlas cuales el tejido adiposo incorpora menos ácidos grasos li-bres de lo normal no son bien conocidas, pero se ha postula-do el déficit de una proteína especial (acylation-stimulatingprotein o proteína estimuladora de la acetilación) promotorade la incorporación de ácidos grasos libres al tejido adiposo.

Clínicamente, la hiperapo-B es importante debido a que re-presenta un factor de riesgo coronario. En algunos estudios, lahiperapo-B normolipémica es la dislipidemia asociada con ma-yor frecuencia a arteriosclerosis coronaria antes de los 50 años.

El tratamiento de la hiperapo-B se basa en una dieta conbajo contenido en grasa total, para evitar la elevación pos-prandial de los ácidos grasos libres, con reducción del conte-nido en grasa saturada y colesterol, para estimular la activi-dad de los receptores LDL.

Si la dieta no resulta suficiente, deben asociarse fármacoshipolipemiantes, fibratos, resinas o estatinas, solos o en com-


binación, según el fenotipo que presente el paciente.

1916

*R. Carmena Rodríguez.

caracterizado por concentraciones plasmáticas bajas de co-lesterol total, LDL-colesterol y apo-B, debido a mutaciones enel gen de la apo-B que interfieren en la transcripción de unamolécula normal de esta apolipoproteína. Se han identifica-do más de dos docenas de mutaciones, algunas de las cualesdan lugar a formas truncadas de apo-B que pueden identifi-carse en el plasma. Los individuos heterocigotos, que here-dan un alelo mutante y otro normal, muestran niveles plas-máticos de apo-B y LDL-colesterol un 25-40% más bajo de lo normal, permaneciendo clínicamente asintomáticos. Sepiensa que podrían estar protegidos frente al desarrollo de laarteriosclerosis y gozar de mayor longevidad.

Los homocigotos muestran niveles plasmáticos de apo-B yLDL-colesterol extremadamente bajos o ausentes por com-pleto. En este último caso (homocigotos por alelos nulos), elfenotipo resulta indistinguible del de la abetalipoproteine-mia, y las manifestaciones clínicas de malabsorción intesti-nal, retinitis pigmentaria, acantocitosis, etc., son las mismas.El diagnóstico de la abetalipoproteinemia y de la hipobetali-poproteinemia debe sospecharse al detectar valores plasmá-ticos extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, estea-torrea, arreflexia tendinosa (como primera manifestaciónneurológica), acantocitosis, etc. La confirmación exige de-mostración, en laboratorios especializados, de ausencia deapo-B, formas truncadas en plasma, etc.

El tratamiento de la abetalipoproteinemia y de los homoci-gotos con hipobetalipoproteinemia familiar es similar y sebasa en la restricción de grasa de la dieta y la administraciónde vitaminas liposolubles.

El uso de triglicéridos de cadena media puede resultar deutilidad en algunos casos bajo supervisión. En los niños se aconseja suplementarlos con ácidos grasos esenciales (5 g/día de aceite de maíz o girasol). La capacidad intestinalpara absorber grasa aumenta con la edad; así, los adultoscon abetalipoproteinemia a menudo toleran dietas con 60-70 g de grasa al día. Por ello, se recomienda que el pacienteingiera tanta grasa como sea tolerable sin provocar esteato-rrea. El tratamiento con vitamina E a dosis altas (100-300mg/kg/día) es eficaz para prevenir las complicaciones neuro-lógicas, siendo fundamental su administración precoz. Auncuando no son frecuentes las manifestaciones clínicas deavitaminosis A o K, se recomienda administrar preparados hi-drosolubles de vitamina A y, en caso de hipotrombinemia odiátesis hemorrágica, añadir suplementos de vitamina K.

Los heterocigotos con hipobetalipoproteinemia suelenpermanecer asintomáticos, si bien en casos de larga evolu-ción con valores muy bajos de lípidos se han descrito com-plicaciones neurológicas. Por ello se recomienda adminis-

Hipolipoproteinemias primarias*Abetalipoproteinemia ehipobetalipoproteinemia

La abetalipoproteinemia es una rara enfermedad autosómicarecesiva, de presentación infantil, conocida desde 1950 (BASSEN

y KORNZWEIG) y caracterizada por la ausencia total de produc-ción de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL, es decir, las lipoprote-ínas que contienen apo-B. La síntesis de apo-B100 en el hígadoy de apo-B48 en el intestino están normalmente conservadas ylos estudios genéticos han demostrado que el gen de la apo-B ysu expresión (mRNA) son normales. El defecto radica en la au-sencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéri-dos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), localizadanormalmente en el retículo endoplásmico de enterocitos y he-patocitos, y necesaria para el acoplamiento y secreción intesti-nal y hepática de las lipoproteínas que contienen apo-B.

Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol son ex-tremadamente bajos. Los triglicéridos apenas se detectan enayunas y no se elevan después de la ingestión de grasa; el co-lesterol total oscila entre 20 y 40 mg/dL (0,5 y 1 mmol/L).

Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea,malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteracionesneurológicas (ataxia espinocerebelosa, polineuritis, retrasomental), musculares (miopatía cérea), oculares (retinitis pig-mentaria) y hematológicas (acantocitosis). Las manifestacio-nes neuromusculares parecen secundarias a defectos en eltransporte plasmático de tocoferol. Se han descrito tambiéndepósitos de triglicéridos en los enterocitos y en el hígado.Los heterocigotos obligatorios mantienen lípidos normales ycarecen de manifestaciones clínicas.

Se distinguen dos variantes de abetalipoproteinemia: en laprimera, conocida como abetalipoproteinemia normotriglice-ridémica, el proceso de incorporación de la apo-B48 a los qui-lomicrones es normal, detectándose estas partículas en el perío-do posprandial, pero falla la producción hepática de VLDL yno se detectan LDL en plasma. Clínicamente predominan laataxia y la acantocitosis. En la otra forma clínica, denominadaenfermedad por depósito de quilomicrones, el hígado secretaVLDL con apo-B100 pero falla la producción intestinal de qui-lomicrones por un defecto selectivo en la incorporación deapo-B48. La clínica se caracteriza por malabsorción, con inten-sa esteatorrea y depósito de grasa en la mucosa intestinal.

La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome auto-sómico dominante, también de presentación en la infancia,

trarles 200 mg/día de vitamina E.

Hipoalfalipoproteinemias

Aproximadamente, el 5% de los pacientes con cardiopatíaisquémica antes de los 50 años presentan hipoalfalipoprotei-nemia como única anomalía lipídica, que en el 20-30% de loscasos se asocia a hipertrigliceridemia. El estudio de las hipo-alfalipoproteinemias es interesante en la prevención de laenfermedad coronaria.

En la tabla 15.44 se indican las hipoalfalipoproteinemiasmás importantes. Además de las entidades que se describenen este apartado, hay que recordar que las deficiencias deLPL y apo-CII cursan con un descenso de LDL, como se hadescrito previamente.

Enfermedad de TangierEs una rara enfermedad autosómica recesiva, caracteriza-

da por un profundo déficit o la ausencia total de HDL en elplasma, que origina la acumulación de ésteres de colesterolen numerosos tejidos. La enfermedad parece debida a un de-fecto genético autosómico que afecta el metabolismo de lasHDL; su expresión clínica ocurre en los individuos homo-

TABLA 15.44. Causas más frecuentes de hipoalfalipoproteinemias(disminución de HDL)

Hipoalfalipoproteinemias primariasErrores congénitos del metabolismo de las HDL

Enfermedad de TangierDéficit de apo-AI

Variantes de apo-AI

Déficit de lipoproteinlipasaDéficit de LCATDéficit de apo-CII

Hipoalfalipoproteinemia familiar

Hipoalfalipoproteinemias secundariasIngesta de fármacos

ProbucolProgestágenosAndrógenosAnabolizantesBloqueadores betaDerivados del ácido retinoico

OtrasSexo masculinoObesidad, sedentarismoDiabetes no insulinodependienteTabaquismoHipertrigliceridemiaDieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono

LCAT: lecitin-colesterol aciltransferasa

cigotos para el alelo mutante. La estructura del gen de laapo-AI es normal, al igual que su síntesis a partir de la proa-po-AI. El defecto característico es el catabolismo aceleradode las HDL por alteración de su transporte intracelular en losmacrófagos. Los precursores de las HDL son erróneamentedegradados en los lisosomas de los macrófagos, lo que expli-ca la histopatología característica de la enfermedad, la acu-mulación de ésteres de colesterol en dichas células y los ha-llazgos exploratorios. Las manifestaciones clínicas consistenen hipertrofia amigdalar, con coloración anaranjada, esple-nomegalia (a veces acompañada de hiperesplenismo), hepa-tomegalia, adenopatías, cuya histopatología es similar a la de las amígdalas, opacidades corneales, polineuritis y de-pósito de ésteres de colesterol en la mucosa intestinal, quepuede demostrarse mediante biopsia rectal. Los hallazgos de laboratorio consisten en niveles muy bajos o ausentes deHDL, generalmente de 5-10 mg/dL (0,13-0,26 mmol/L), y de apo-AI (1-3% de sus valores normales), con triglicéridosnormales o elevados; la cifra de colesterolemia es baja por laausencia de HDL y a los niveles normales-bajos de LDL-coles-terol.

No se conocen casos de enfermedad de Tangier con arte-riosclerosis coronaria antes de los 40 años, debido probable-mente al escaso número de pacientes descritos y a las cifrasbajas de colesterolemia total. La enfermedad carece de trata-miento.

Déficit de apolipoproteína AI

La apo-AI constituye el 70% del componente proteico delas HDL y sus déficit se traducen en importantes descensosde la tasa plasmática de estas partículas. Se han descrito va-rios casos de déficit de apo-AI asociados a niveles muy bajosde HDL plasmáticos, entre 0 y 7 mg/dL (0-0,18 mmol/L). Lasalteraciones clínicas consisten en arteriosclerosis coronariaprematura, opacidad corneal y, más rara vez, xantomasplanos en la piel. No existen alteraciones de las amígda-las. Se han identificado varias mutaciones en el gen de laapo-AI que, en algunas familias, se asocian a alteraciones enel gen de la apo-CIII. También puede ocurrir una delecióncompleta del complejo genético AI-CIII-AIV. En todos los casos,la herencia parece ser autosómica codominante; los indivi-
duos heterocigotos permanecen clínicamente libres de enfer-medad.
Variantes de la apolipoproteína AI

Se conocen más de una veintena de variantes estructura-les de la molécula de la apo-AI, algunas de las cuales se aso-cian a niveles muy bajos de HDL en plasma. La mejor cono-cida es la denominada apo-AI-Milano por sustitución de argininapor cisteína en el aminoácido 173. Los valores de HDL son un 33% más bajos de lo normal, y los de apo-AI y apo-AII,un 60%; no obstante, la variante se asocia a longevidad y au-sencia de cardiopatía isquémica. En otras variantes, como la AI-Munster o la AI-Giessen, tampoco se ha descrito arteriosclero-sis prematura a pesar de los niveles muy bajos de HDL enplasma.

Déficit de lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT)Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por opaci-

dades corneales, anemia hemolítica, proteinuria y arterios-clerosis prematura. La relación colesterol libre/esterificadoen plasma está muy elevada, ya que el 80-100% del colesterolplasmático es no esterificado. Las HDL se hallan descendi-das, con acumulación de HDL discoidales, lo que señala laimportancia de la LCAT para la transformación de las HDLnacientes en partículas esféricas maduras.

En el plasma normal existen dos formas distintas de activi-dad de esta enzima, conocidas como α-LCAT y β-LCAT. Eldéficit conjunto de ambas origina el cuadro clínico descrito.Cuando el déficit afecta exclusivamente a α-LCAT, causa ladenominada enfermedad de los ojos de pez, con graves opa-cidades corneales a partir de la segunda década de vida, va-lores plasmáticos de HDL descendidos al 10% de los norma-les y descenso de apo-AI. No todos los pacientes descritoshasta la fecha con esta rara enfermedad han padecido arte-riosclerosis prematura.

Hipoalfalipoproteinemia familiarLa importancia de los factores genéticos en el metabolis-

mo de las HDL queda una vez más demostrada por la exis-tencia de familias con hipoalfalipoproteinemia transmitidapor herencia autosómica recesiva. Los niveles de HDL-coles-terol están por debajo del percentil 10, mientras que el coles-terol y los triglicéridos quedan por debajo del percentil 90.No existen características clínicas propias de esta enferme-dad. Algunas de las familias estudiadas presentan arterioscle-rosis coronaria prematura. El diagnóstico requiere un amplioestudio familiar del metabolismo lipídico y la exclusión deotras causas, entre ellas (tabla 15.44) la ingestión de algunosfármacos.

Diagnóstico de las hipoalfalipoproteinemias. La mayoríade las personas con niveles de HDL-colesterol inferiores a 35mg/dL (0,9 mmol/L) tienen un riesgo aumentado de padecerarteriosclerosis coronaria, por lo que es importante efectuarsu diagnóstico y, cuando sea factible, instaurar tratamiento.La gran mayoría (alrededor del 90%) de las hipoalfalipopro-teinemias son secundarias, siendo la obesidad y el tabaquis-mo las causas más frecuentes. Para establecer el diagnósticoes de gran ayuda el estudio de los antecedentes familiares.En la tabla 15.45 se resumen las manifestaciones clínicas másimportantes de las hipoalfalipoproteinemia que hemos ex-puesto.

Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias. En la ma-yoría de los procesos genéticos descritos no es posible el tra-tamiento y, en otros, como en la variante apo-AI-Milano, éste esinnecesario. Hay que tener en cuenta las situaciones expues-tas en la tabla 15.44, y tratar las hipoalfalipoproteinemias se-cundarias a obesidad, tabaquismo, diabetes tipo II, dietamuy baja en grasa y rica en hidratos de carbono, fármacos,etc. El ejercicio físico habitual eleva las HDL. Entre los fárma-cos hipolipemiantes, los fibratos elevan las HDL y pueden ser


útiles en algunos casos.

1917

producción de LDL, así como una relación directa entre el


TABLA 15.45. Manifestaciones clínicas más importantes en las hipoalfalipoproteinemias

Arteriosclerosis Opacidad Anemia Xantomas Hepatosplenomegalia

prematura corneal

Enfermedad de Tangier + + + – +Déficit de LCAT + ++ + – –Enfermedad de los ojos de pez – +++ + – –Deficiencia de apo-AI ++ + – + –Variantes AI – – – – –Hipoalfalipoproteinemia familiar + – – – –

LCAT: Lecitin-colesterol aciltransferasa.


ASCASO JF, SERRANO S, MARTÍNEZ-VALLS J, HERNÁNDEZ A, DE LERA J, CARME-NA R. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia: A study of hyperlipidemic and normolipidemic kindreds. NutrMetab Cardiovasc Dis 1992; 2: 165-169.

BRESLOW JL. Familial disorders of high density lipoprotein metabo-lism. En: SCRIVER CR et al (eds). The metabolic basis of inheriteddisease, 6.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1989; 1.251-1.266.

CARMENA R, ASCASO JF. Regulación de las lipoproteínas ricas en trigli-céridos. Hipertrigliceridemias. En: FERNÁNDEZ CRUZ A (ed). Mono-grafías Clínicas en Cardiología vol. Lípidos y Corazón. Barcelona,Doyma, 1993; 6: 57-64.

KWITEROVICH PO JR: Genetics and molecular biology of familial combi-ned hyperlipidemia. Current Opinion in Lipidology 1993; 4: 133-143.

LINTON MF, FARESE RV, YOUNG SG. Familial hypobetalipoproteinemia. JLipid Res 1993; 34: 521-541.

MAHLEY RW, RALL SC JR. TYPE III Hiperlipoproteinemia (Dysbetalipo-proteinemia): The role of apolipoprotein E in normal and abnor-mal lipoprotein metabolism. En: CR SCRIVER et al (eds.). The Meta-bolic Basis of Inherited Disease, 6.a edición. Nueva York, McGrawHill, 1989; 1.195-1.213.

WADE DP. Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol 1993; 4: 244-249.

1918

*J. Rubiés Prat.

población general e influye en la respuesta a los cambios die-téticos; así, el LDL-colesterol responde más a las dietas hiper-colesterolemiantes e hipocolesterolemiantes en los individuosportadores del alelo ε4 que en los portadores de los alelos ε2 yε3. Recientemente se ha descrito que polimorfismos de la apo-AIV y del gen promotor de la apo-AI influyen en el efecto delos cambios dietéticos sobre el colesterol plasmático.

Las dietas con un elevado contenido en colesterol son hi-percolesterolemiantes a expensas fundamentalmente de lasLDL, aunque la respuesta individual es muy variable.

Tan importante o más que el efecto del colesterol de ladieta es el de los distintos ácidos grasos; así, la ingestión deácido butírico y de ácidos grasos saturados de cadena me-dia, con la excepción del esteárico, aumentan el colesteroltotal y el LDL-colesterol. El estudio de la cinética de las lipo-proteínas dentro de una población y entre poblaciones dis-tintas ha revelado que hay una relación directa entre el ma-yor contenido de ácidos grasos saturados en la dieta y la

TABLA 15.46. Principales hiperlipoproteinemias secundarias*

QuilomicronemiaLupus eritematoso sistémico

Hipercolesterolemia (LDL)Anorexia nerviosaColestasis**GlucocorticoidesHepatomaHipotiroidismoPorfiria aguda intermitenteSíndrome de CushingSíndrome nefróticoSíndrome de Werner

Hiperlipemia mixta (LDL, VLDL)Deficiencia de hormona de crecimientoGlucocorticoidesSíndrome nefróticoSíndrome de Cushing

Patrón lipoproteico tipo III (IDL)Gammapatías monoclonalesHipotiroidismo***

Hipertrigliceridemia (VLDL)AcromegaliaAlcoholAnticonceptivos hormonalesDiabetes mellitusDiuréticosEnfermedad de Von GierkeEstrésGammapatías monoclonalesHepatitis aguda (no fulminante)Insuficiencia renal crónicaIsotretinoínaLipodistrofias

Quilomicronemia y aumento de VLDLAlcohol***Anticonceptivos hormonales***Diabetes mellitus***Enfermedad de Von Gierke***

*Nótese que una misma entidad puede expresarse con fenocopias distintas.

Hiperlipoproteinemias secundarias*

Concepto y clasificación. Las alteraciones del perfil lipo-proteico plasmático o fenocopias con las que se manifiestanlas denominadas hiperlipemias secundarias son superponi-bles a los distintos fenotipos de la OMS con los que se expre-san las hiperlipemias primarias (tabla 15.38).

Aunque el número de entidades clínicas y situaciones ca-paces de inducir una hiperlipemia secundaria es relativa-mente amplio (tabla 15.46), en este apartado se describiránlos aspectos diagnósticos y terapéuticos de las más frecuen-tes en la práctica clínica o las que tienen especial trascen-dencia por su relación con el riesgo cardiovascular. No se in-cluyen la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia delembarazo, que revierten tras el parto, dado que pueden con-siderarse como un hecho en cierta manera fisiológico.

Dieta, alcohol y obesidadDieta

La dieta es probablemente el factor no genético que ejer-ce mayor influencia en la regulación de la concentraciónplasmática de lípidos y lipoproteínas en la población gene-ral. Sin embargo, al analizar las alteraciones del metabolismolipoproteico, no es posible separar la interacción de los fac-tores genéticos y la dieta. En este sentido, la concentraciónplasmática de colesterol en los individuos afectos de una for-ma de hiperlipemia genética tan común como la hipercoles-terolemia poligénica es especialmente sensible a los cam-bios dietéticos.

El polimorfismo genético de la apo-E desempeña un papelimportante en la regulación del colesterol plasmático en la

**Presencia de LP-X y otras lipoproteínas anormales.***Rara o poco frecuente.

cientes guarda relación con la obesidad de tipo abdominal,con la glucemia y con la actividad de insulina inmunorreacti-

mayor contenido en ácidos grasos monoinsaturados en ladieta y la fracción catabólica de las LDL. Una dieta rica enácidos grasos saturados aumenta pues el LDL-colesterol pordos mecanismos: por el incremento de la producción de es-tas partículas y, por otra parte, por la disminución de la acti-vidad de los receptores hepáticos para ellas, lo que retrasa sueliminación del plasma.

Por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados en suconfiguración cis y los monoinsaturados cuando sustituyenisocalóricamente a ácidos grasos saturados disminuyen laconcentración de LDL-colesterol. El mecanismo por el cualel ácido oleico y los ácidos grasos poliinsaturados disminu-yen la concentración de LDL-colesterol reside en que facilitala captación de estas partículas por los receptores hepáticospara ellas; en el caso de los poliinsaturados de la serie n-3hay además una disminución de la secreción hepática deVLDL, con lo cual inducen una reducción en la concentra-ción plasmática de triglicéridos.

Un aspecto de gran importancia práctica en relación conlos ácidos grasos de la dieta concierne a las HDL; la ingestiónde ácidos grasos poliinsaturados reduce la concentración deHDL-colesterol en relación con una disminución en la sínte-sis de apo-AI. Por su parte, el ácido oleico ha demostrado endiversos estudios que no influye o que induce un aumentoen las HDL, lo que le confiere un efecto protector frente alriesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.

Otros componentes de la dieta, como el contenido de im-portantes cantidades de fibra, favorecen una disminución delos lípidos plasmáticos. Estos efectos de la dieta están modu-lados, además, por el efecto del ejercicio físico, que induceuna disminución de los triglicéridos, del colesterol total y delLDL-colesterol, a la par que aumenta el HDL-colesterol.

AlcoholLos efectos del alcohol etílico sobre el metabolismo lipo-

proteico son bien conocidos; el consumo y abuso de alcoholy la diabetes mellitus son las causas más frecuentes de hipertri-gliceridemia en la práctica clínica. El consumo de NAD que seproduce durante la oxidación del alcohol hace que las reser-vas de la enzima disminuyan, con lo que se bloquea parcial-mente la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Esta mayoroferta de ácidos grasos se deriva a la síntesis de triglicéridos,que se almacenan en el propio hígado originando esteatosis, ypor otra parte se incorporan a las VLDL, ocasionando una hi-pertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IV de la cla-sificación de la OMS. A medida que se acumulan en el plasmapartículas de VLDL, comienzan a competir con los quilomicro-nes para ser hidrolizados por la LPL; el resultado es que en al-gunos individuos se desarrolla una hiperlipemia masiva conuna fenocopia tipo V y con manifestaciones clínicas propiasdel síndrome quilomicronémico. Los individuos con formasgenéticas de hipertrigliceridemia y, en particular por su eleva-da prevalencia, los pacientes con hipertrigliceridemia familiary esporádica son especialmente susceptibles a los efectos delalcohol, incluso ingerido en cantidades pequeñas. Por otraparte, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades induceun aumento en la concentración plasmática de HDL a expen-sas de las subfracciones HDL2 y HDL3. Esta acción sobre lasHDL podría explicar en parte el efecto protector del alcoholsobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Sin em-bargo, teniendo en cuenta los graves efectos perniciosos delalcohol en distintos órganos y tejidos, no es posible recomen-dar su uso en virtud de los posibles efectos beneficiosos sobreel riesgo cardiovascular.

El tratamiento de la hipertrigliceridemia alcohólica consisteen la supresión del tóxico. Sin embargo, en los pacientes conquilomicronemia y riesgo de pancreatitis en los que no puedeconseguirse que abandonen el hábito alcohólico estará indi-cada la administración de un derivado del ácido fíbrico.

ObesidadAunque la obesidad de tipo abdominal es per se un factor

de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular,

hay una estrecha relación entre obesidad y alteraciones en lacomposición de las lipoproteínas plasmáticas. La existenciade esta relación es fácil de intuir dado que la obesidad consis-te en un almacenamiento excesivo de triglicéridos en las célu-las adiposas. Los pacientes obesos presentan una correlaciónpositiva entre la masa grasa del organismo y la concentraciónplasmática de triglicéridos, VLDL-triglicéridos y LDL-colesterole inversa con la concentración de HDL-colesterol. El nexo deunión entre los mecanismos que regulan el almacenamientode triglicéridos y su relación con las lipoproteínas plasmáticassería la enzima LPL, a la cual se ha denominado “guardián deladipocito”. El aumento de peso que sigue al exceso de ingestaalcohólica, principalmente de hidratos de carbono, produceun aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDLy, por consiguiente, un incremento de su producto metabóli-co, las LDL. Este efecto de la dieta sobre las lipoproteínas plas-máticas es más patente en los individuos genéticamente pre-dispuestos a sufrir distintas formas de hiperlipemia, enparticular, la hiperlipemia familiar combinada. La pérdida depeso que sigue a la reducción de la ingestión calórica reviertelas alteraciones lipoproteicas. Por su relación con el riesgo car-diovascular aumentado, en los últimos años se ha destacadoel papel de la asociación de la obesidad con la intolerancia ala glucosa, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia y ladisminución de la concentración de HDL-colesterol, conocidacomo síndrome X o síndrome de Reaven y cuyo primum mo-vens sería una resistencia a la insulina con hiperinsulinismo.

Diabetes mellitusEn el estudio de las anormalidades lipoproteicas en la

diabetes mellitus se diferencian tres situaciones distintas: ladenominada “lipemia diabética” y las complejas altera-ciones lipoproteicas que suelen asociarse a la diabetes melli-tus insulinodependiente (DMID) y no insulinodependiente (DMNID).

La lipemia diabética, relacionada con la carencia intensade insulina, es excepcional y se debe a un aumento de la sín-tesis de triglicéridos asociada a una acusada disminución dela actividad LPL. La acumulación de VLDL y quilomicronesen el plasma configura un patrón lipoproteico tipo V con ma-nifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémi-co. Este cuadro clínico revierte con el incremento de la acti-vidad LPL que sigue al tratamiento intensivo con insulina.

Los pacientes con DMID no bien controlada presentan unaumento del LDL-colesterol y de los triglicéridos plasmáticos,con disminución de las HDL. Estos pacientes tienen ademásdiversas anormalidades cualitativas como el predominio deuna subpoblación de partículas de LDL más pequeñas y den-sas, que junto a los cambios descritos y a la acumulación departículas de IDL configuran el denominado fenotipo B conun elevado potencial aterogénico. Por otra parte, la situaciónde hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzi-mática y la oxidación de las LDL que hacen que estas par-tículas sean deficientemente aclaradas por sus receptores enlas células parenquimatosas y, en cambio, sean ávidamentecaptadas por los macrófagos, los cuales se transforman encélulas espumosas, desempeñando un importante papel en la iniciación del proceso aterogénico. Por otra parte, laconcentración plasmática de Lp(a) está aumentada en lospacientes con DMID cuando presentan microalbuminuria y lo mismo sucede en los pacientes con mal control meta-bólico. El estricto control metabólico en los pacientes conDMID consigue, en la mayoría de los casos, que el perfil lipo-proteico se mantenga dentro de los límites deseables.

En la DMNID hay una disminución en la concentraciónplasmática de HDL-colesterol, especialmente de la subfrac-ción HDL2. Esta disminución de las HDL se asocia a un au-mento de VLDL debido a un incremento de la síntesis hepáti-ca de triglicéridos y, en menor grado, a una disminución delcatabolismo de las VLDL. La hipertrigliceridemia en estos pa-


1919

va. Por lo que respecta a las LDL, en la DMNID su concentra-ción plasmática es similar a la de la población general de lamisma edad y con igual grado de obesidad. De manera simi-lar a como sucede en la DMID, los pacientes con DMNIDmuestran con una frecuencia mayor que en la población ge-neral un predominio de partículas de LDL pequeñas y densasque, junto a la glucosilación y oxidación, contribuyen a au-mentar el riesgo aterogénico. Por otra parte, los relativamentepocos estudios que se han llevado a cabo indican que la con-centración plasmática de Lp(a) en la DMNID no está elevada.

En todos los pacientes afectos de diabetes mellitus con al-teraciones lipoproteicas asociadas debe extremarse el con-trol metabólico de la enfermedad mediante dieta, ejerciciofísico e insulina o hipoglucemiantes orales. Si después deadoptar estas medidas persisten las alteraciones lipoprotei-cas, debe instaurarse tratamiento con fármacos hipolipe-miantes. Las resinas de intercambio catiónico deben evitarseporque favorecen la hipertrigliceridemia, y el ácido nicotíni-co y las cápsulas de aceite de pescado rico en PUFA de la se-rie n-3 están contraindicados por su potencial efecto hiper-glucemiante en estos pacientes. Los fármacos de elección enla dislipemia de los pacientes diabéticos son los fibratos y,especialmente, el bezafibrato; en las elevaciones aisladas deLDL-colesterol se escogerá un inhibidor de la HMG-CoA-re-ductasa.

HipotiroidismoLa hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA es la al-

teración más común y se debe a una disminución de la sínte-sis de receptores hepáticos para las LDL y, por lo tanto, a unaclaramiento deficiente de esta lipoproteína. Aproximada-mente la mitad de los pacientes con hipercolesterolemia aso-ciada a hipotiroidismo primario presentan también hipertri-gliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IIB; asimismo,en ellos es frecuente la acumulación de partículas de IDL. Elaumento de los triglicéridos se debe a una disminución de laactividad LPL que no llega a compensar la reducida síntesishepática de VLDL en relación con una menor movilizaciónde ácidos grasos desde el tejido adiposo al hígado. Por otraparte, los individuos homocigotos para la apo-E2 podrán ex-presar el florido cuadro de la disbetalipoproteinemia o hiper-lipoproteinemia tipo III si en algún momento a lo largo de suvida desarrollan un hipotiroidismo.

Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuentaque el hipotiroidismo primario es una enfermedad frecuentey a menudo paucisintomática, es imperativa la determina-ción de la TSH plasmática en todo paciente con hipercoles-terolemia de causa no aclarada, en particular entre la pobla-ción de edad avanzada en la cual la prevalencia delhipotiroidismo es mayor. Si después de conseguir el estadoeutiroideo, con el oportuno tratamiento sustitutivo, persistenanormalidades lipoproteicas debe pensarse en una altera-ción subyacente de causa genética o de otra naturaleza. Porotra parte, hay que tener bien presente en los pacientes hipo-tiroideos la potencial toxicidad de los fármacos hipolipe-miantes sobre el músculo estriado.

Enfermedades renalesInsuficiencia renal crónica

Del 20 al 70% de los pacientes con insuficiencia renal cró-nica, tratados o no con hemodiálisis, presentan hipertriglice-ridemia con una fenocopia tipo IV de la clasificación de laOMS. Este aumento de los triglicéridos plasmáticos es a ex-pensas de las VLDL, pero también de las IDL y de partículasresiduales de los quilomicrones con un alto potencial atero-génico, lo que explicaría al menos en parte la elevada morbi-mortalidad por enfermedad cardiovascular en estos pacien-tes. A este mayor riesgo cardiovascular contribuiría también


la disminución en la concentración de las HDL en los pa-cientes con insuficiencia renal crónica, así como el aumentoen la concentración plasmática de Lp(a).

1920

La disminución de la actividad LPL y lipasa hepática de-sempeña un papel clave tanto en la catabolización de las lipoproteínas ricas en triglicéridos como en la maduración delas HDL. Por otra parte, el hiperinsulinismo de estos pacientescontribuye al aumento de la síntesis hepática de ácidos gra-sos y, por tanto, al aumento en la producción de VLDL. En elcaso de las HDL, sus bajos niveles plasmáticos se han relacio-nado también con una actividad LCAT disminuida.

El trasplante precoz es la mejor terapéutica para las altera-ciones lipoproteicas en los pacientes con insuficiencia renalcrónica, aunque los glucocorticoides y la ciclosporina despuésdel trasplante pueden contribuir a la persistencia de alteracio-nes del perfil lipoproteico. En espera del trasplante renal, debepromoverse la práctica de ejercicio físico que per se mejora lasanormalidades lipoproteicas y muy probablemente contribuyetambién a disminuir el hiperinsulinismo. Estas medidas genera-les deben complementarse con una dieta restrictiva en mono-sacáridos y disacáridos y, si es necesaria la administración defármacos hipolipemiantes, recurrirá a los derivados del ácidofíbrico a dosis reducidas; entre ellos, el bezafibrato, administra-do a dosis de 200 mg 3 veces a la semana, consigue controlarlas alteraciones lipoproteicas en la mayoría de los casos.

Síndrome nefróticoLa hiperlipemia es uno de los hallazgos semiológicos que

definen y caracterizan el síndrome nefrótico. La alteración li-poproteica más llamativa es la hipercolesterolemia con una fe-nocopia tipo IIA de la clasificación de la OMS. La concentra-ción plasmática aumentada de LDL se debe sobre todo a lasobreproducción de apo-B-LDL con una tasa catabólica nor-mal, si bien una disminución en la actividad de los receptorespara las LDL también podría contribuir a la hipercolesterole-mia. Ésta puede asociarse a hipertrigliceridemia debida tantoa un aumento de la síntesis hepática de VLDL como a una re-ducida catabolización de estas partículas por carencia de LPL,pérdida urinaria de apo-CII o exceso relativo de apo-CIII, quetiene un efecto inhibidor sobre la LPL. Debido a su menor ta-maño, las partículas de HDL y, especialmente, las de HDL3 sepierden por la orina; este hecho, junto a la reducción de la ac-tividad LCAT, explicaría la disminución de las HDL. Por últi-mo, la concentración plasmática de la Lp(a) está aumentadaen el síndrome nefrótico, hecho que contribuye a explicar elmayor riesgo aterogénico y trombogénico en estos pacientes.

El ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico debenevitarse por el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes consíndrome nefrótico. Las resinas de intercambio catiónico re-ducen las LDL pero tienen el inconveniente que pueden in-ducir un aumento de los triglicéridos. Aunque la experienciaacumulada es limitada, los inhibidores de la HMG-CoA-re-ductasa, a la dosis reducida del 40% de la máxima permitidaen la población general, se perfilan como el grupo farmaco-lógico idóneo para el tratamiento de las alteraciones lipopro-teicas asociadas al síndrome nefrótico.

Enfermedades hepáticasInsuficiencia hepatocelular

En la insuficiencia hepatocelular crónica avanzada se ha-llan reducidas la síntesis y la secreción hepática de VLDL, loque determina una menor producción de LDL y, como conse-cuencia, una disminución de la concentración plasmática detriglicéridos y de manera muy acusada de colesterol; éste últi-mo se reduce a expensas fundamentalmente de la fracciónesterificada debido a una disminución paralela de la activi-dad LCAT. La deficiencia de esta enzima contribuye tambiéna reducir los niveles de HDL. Dado que la Lp(a) se sintetizaen el hígado, disminuye también su concentración plasmáti-ca entre los pacientes con insuficiencia hepatocelular. La hi-pocolesterolemia intensa, con concentraciones inferiores a100 mg/dL (2,6 mmol/L), en la cirrosis hepática explica muy
probablemente la menor prevalencia de lesiones ateromato-sas halladas en las necropsias de estos pacientes, a la par quees un signo de mal pronóstico de la enfermedad hepática.


Fig. 15.39. Microfotografía electrónica en la que se observan par-tículas discoides con agrupación en pilas de monedas de la denomi-nada LP-X, característica de la colestasis y de la deficiencia familiar deLCAT. (Cortesía de J.P. BLOMHOFF, R. HOLME y S. RITLAND , Laboratorio de Microscopia Electrónica e Instituto de Patología de la Universidadde Oslo.)

Algunos pacientes con hepatitis aguda vírica o alcohólicapresentan una hipertrigliceridemia moderada que sería pro-ducida por una actividad disminuida de la lipasa hepática yde la LCAT y por una menor captación de las partículas resi-duales de los quilomicrones y VLDL por parte del hígado.

Como es evidente, las alteraciones lipoproteicas en el cur-so de la insuficiencia hepatocelular no requieren trata-miento.

ColestasisLa disminución de la actividad LCAT, la presencia en el

plasma de un inhibidor de la lipasa hepática y la propia re-gurgitación de lípidos biliares al plasma son los mecanismosfundamentales que explican las complejas alteraciones lipo-proteicas en la colestasis. El resultado de todo ello, modula-do además en cada paciente por el mayor o menor grado deinsuficiencia hepatocelular, es el aumento de la concentra-ción plasmática de colesterol y triglicéridos, a veces con xan-tomatosis tuberoeruptiva y xantomas planos en los plieguesde las palmas de las manos. Hay que destacar el descenso delas HDL plasmáticas y, principalmente, la presencia en elplasma de la LP-X que es característica tanto de la colestasiscomo de la deficiencia familiar de LCAT. La LP-X es una lipo-proteína de composición anormal que se aísla en los límitesde densidad de las LDL y cuya característica más relevantees que tiene un alto contenido en colesterol no esterificado y que la partícula presenta una morfología discoidal que la diferencia de las restantes lipoproteínas plasmáticas (fig. 15.39).

En el caso de obstrucción mecánica de las vías biliares, lasalteraciones lipoproteicas revierten con el oportuno trata-miento quirúrgico y sólo en la cirrosis biliar está indicado eltratamiento con resinas de intercambio catiónico, que redu-cen el colesterol plasmático a la vez que alivian el prurito.

HepatocarcinomaMenos del 5% de los pacientes afectos de hepatocarcino-

ma pueden presentar hipercolesterolemia, cuyo mecanismoradicaría en una desrepresión de la actividad HMG-CoA-re-ductasa en las células tumorales. También se ha descrito lapresencia de LP-X en el plasma de pacientes con hepatoma,hecho que se relaciona probablemente con la ocupación deespacio y la consiguiente colestasis. Se ha descrito ocasional-mente en el hepatocarcinoma una hiperlipemia tipo V connormalización de los lípidos plasmáticos después de la exé-resis quirúrgica del tumor.

Hiperlipemias inducidas por fármacosLa lista de fármacos que se han relacionado con cambios

en los lípidos plasmáticos puede ser relativamente amplia,aunque en muchas ocasiones anecdótica. Algunos de ellosestán incluidos en la tabla 15.46; aquí se hará referencia sóloa los de mayor importancia clínica: las hormonas sexuales ylos antihipertensivos.

Entre las hormonas sexuales es bien conocido el papel delos andrógenos, que en condiciones fisiológicas disminuyenla actividad LPL y aumentan la actividad lipasa hepática. Elresultado de la administración de andrógenos es un aumen-to de las LDL, a la vez que disminuyen las HDL.

El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre los lípi-dos plasmáticos depende de la cantidad de estrógenos y deltipo de progestágeno. El efecto más común es el aumento delos triglicéridos debido a un incremento de la producciónhepática de VLDL y un aumento de las HDL a causa de la dis-minución de la actividad lipasa hepática. La hipertrigliceride-mia en las mujeres que toman anticonceptivos hormonalesguarda relación, además de con el contenido del preparadoen estrógenos, con la concentración de triglicéridos previa altratamiento. La administración de estrógenos se incluye en-tre las causas que pueden desencadenar o exacerbar las ma-nifestaciones de hipertrigliceridemia primaria. Por otra parte,
hay que señalar que la administración de anticonceptivos
hormonales en mujeres premenopáusicas fumadoras aumen-ta sustancialmente el riesgo de sufrir complicaciones agudasde la enfermedad cardiovascular.

En la mujer posmenopáusica es cada vez más frecuente laadministración de estrógenos asociados a un progestágenopara el tratamiento del complejo síndrome menopáusico y,sobre todo, para la prevención de la pérdida de masa ósea.Los estrógenos administrados en estas condiciones inducenun aumento de la concentración plasmática de triglicéridoscon eliminación del LDL-colesterol, efectos que, teóricamen-te, serían en parte neutralizados por el progestágeno. Sin em-bargo, estudios recientes revelan que la asociación de estró-genos con acetato de medroxiprogesterona consigue unbuen perfil lipoproteico. Aunque los resultados de diversosestudios coinciden en el efecto de beneficioso del tratamien-to hormonal sustitutivo sobre los lípidos plasmáticos con re-ducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular enla mujer posmenopáusica, los potenciales efectos indesea-bles obligan a ser cautos y a no recomendar su administra-ción universal hasta que se disponga de los resultados de es-tudios a muy largo plazo.

Por lo que respecta a los antihipertensivos, los diuréticostiazídicos y, en menor grado, los del asa, tienden a aumentarlos triglicéridos y el LDL-colesterol. Los bloqueadores beta in-ducen un aumento de los triglicéridos y una disminución delHDL-colesterol, efecto que es menor en los más selectivos.Los bloqueadores alfa tienen un efecto positivo sobre el per-fil lipoproteico, ya que aumentan las HDL y disminuyen lasVLDL y las LDL. El labetalol, con efecto alfa y beta, no modifi-ca los lípidos plasmáticos, lo mismo que otros antihipertensi-vos, como los antagonistas de los canales del calcio, los inhi-bidores de la enzima conversora de la angiotensina y lahidralazina.


AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Detection and management of lipid di-sorders in diabetes. Diabetes Care 1993; 16: 828-834.

AUGUET T, SENTÍ M, RUBIÉS-PRAT J, PELEGRÍ A, PEDRO-BOTET J, NOGUÉS X etal. Serum lipoprotein (a) concentration in patients with chronicrenal failure receiving haemodyalisis: Influence of apolipoprotein(a) genetic polymorphism. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1.099-1.103.

FLIER JS, UNDERHILL LH. Lipoprotein lipase. A multifunctional enzymerelevant to common metabolic diseases. N Engl J Med 1989; 320:1.060-1.068.

JOVEN J, VILLABONA G, VILELLA E, MASANA L, ALBERTÍ R, VALLÉS M. Abnor-

1921

malities of lipoprotein metabolism in patients with nephrotic syn-drome. N Engl J Med 1990; 323: 579-584.

MARTIN KA, FREEMAN MW. Postmenopausal hormone-replacement the-rapy. N Engl J Med 1993; 328: 1.115-1.117.

MASANA L, CAMPRUBÍ M, SARDÁ P, SOLÁ R, JOVEN J, TURNER P. The medite-rranean-type diet: Is there a need for further modification? Am JClin Nutr 1991; 53: 886-889.

REAVEN GM. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes1988; 37: 1.595-1.607.

REVERTER JL, SENTI M, RUBIÉS-PRAT J, LUCAS A, SALINAS I, PIZARRO E et al.Relationship between lipoprotein profile and urinary albumin ex-cretion in type II diabetic patients with stable metabolic control.Diabetes Care 1994; 17: 189-194.

SENTÍ M, ROMERO R, PEDRO-BOTET J, PELEGRÍ A, NOGUÉS X, RUBIÉS-PRAT J.Lipoprotein abnormalities in hyperlipidemic and normolipidemicmen on hemodialysis with chronic renal failure. Kidney Int 1992;41: 1.394-1.399.

SU I, SHATEN BJ, CUTLER JA, KULLER LH. (Multiple Risk Factor Interven-tion Trial Research Group) Alcohol use and mortality from coro-nary heart disease: The role and high-density lipoprotein choleste-rol. Ann Intern Med 1992; 116: 881-887.


1922

vascular y complementarse con la anamnesis y la explora-ción física del paciente.

La anamnesis ha de seguir las pautas habituales en clínicamédica, con especial hincapié en los siguientes puntos:

1. Investigar los hábitos personales en relación con consu-mo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, estrés, variacio-nes del peso corporal y ejercicio físico practicado.

2. Detallar los medicamentos que se han consumido o con-sumen, especialmente los que pueden influir sobre los lípi-dos, la glucemia y la presión arterial (p. ej., bloqueadoresbeta, tiazidas, glucocorticoides, etc.).

3. Revisar sistemáticamente los antecedentes personales enbusca de manifestaciones subjetivas de isquemia (angina,claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria), hi-pertensión arterial (cefalea matutina, epistaxis, manifestacio-nes renales o cardíacas), diabetes mellitus y otros procesoscausantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo, sín-drome nefrótico, cirrosis biliar primaria, etc.).

4. Buscar antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiper-lipemia, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. La exis-tencia de enfermedad coronaria en la familia constituye unfactor de riesgo para el paciente.

La exploración física incluirá la determinación del pulso yla presión arterial, peso, talla y perímetro cintura/cadera,para valorar la distribución de la grasa corporal, prestandoatención especial a los aspectos siguientes: presencia dearco corneal, especialmente significativo en las personas me-nores de 50 años, xantelasmas, lipemia retinalis, y xantomaseruptivos, xantomas tuberosos o tendinosos.

Hay que prestar especial atención, además, a la palpaciónde los pulsos periféricos, la auscultación de soplos arterialesy la palpación de aneurismas de aorta abdominal, comple-mentando estas exploraciones con Doppler y otras, según seconsidere indicado.

El hallazgo de una hiperlipemia obliga también a plantear-se unos objetivos terapéuticos, que dependerán de la valora-ción global del riesgo cardiovascular en cada paciente. Unpunto importante es establecer si se trata de prevención pri-maria, en individuos clínicamente libres de complicacionesde la arteriosclerosis, o de prevención secundaria cuando di-chas complicaciones ya se han producido (p. ej., supervi-vientes a un infarto de miocardio, operados de derivacióncoronaria, etc.).

En la tabla 15.47 se resumen los objetivos terapéuticos conrespecto a los lípidos plasmáticos, en cada una de estas dossituaciones. La actitud terapéutica es más enérgica en la pre-vención secundaria, donde con frecuencia se administranfármacos hipolipemiantes. La relación riesgo/beneficio es es-pecialmente favorable en este grupo de pacientes, a los queun tratamiento enérgico puede mejorar la calidad de vida
(disminución de accidentes coronarios) e inducir la regre-
TABLA 15.47. Objetivos terapéuticos para el tratamiento de lashiperlipoproteinemias (recomendaciones de la Sociedad Europea

de Aterosclerosis, 1992)

Ausencia de Riesgo global Más de 2otros factores moderadamente factores

de riesgo alto de riesgo

Prevención primariaColesterol total (mg/dL) 195-230 195-200 175-195LDL-colesterol (mg/dL) 135-175 135-155 115-135Triglicéridos (mg/dL) < 200 < 200 < 200El índice de colesterol total/HDL-colesterol debe ser < 5,0

Objetivos mínimos Objetivos ideales

Prevención secundariaColesterol total (mg/dL) 175-195 155-175LDL-colesterol (mg/dL) 115-135 95-110HDL-colesterol (mg/dL) varones >39

mujeres > 42Triglicéridos (mg/dL) < 200

Detección y control de las hiperlipemias*

Actitud para la detección de las hiperlipemias

La detección de las hiperlipemias tiene como finalidadinstaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar oprevenir el desarrollo de la arteriosclerosis, especialmente dela cardiopatía isquémica, en personas no diagnosticadas has-ta entonces de dislipemia. Además, la detección y el trata-miento de las hipertrigliceridemias graves evita el riesgo depancreatitis aguda.

La detección de las hiperlipemias se puede llevar a cabosiguiendo dos estrategias: a) la detección oportunista, queconsiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos ma-yores de 20 años durante una visita médica motivada poruna enfermedad intercurrente, examen preempleo, etc.; lamedicina primaria y la laboral tienen aquí un destacado pa-pel, y b) detección de individuos de alto riesgo, mediante elanálisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya pade-cen alguna complicación arteriosclerótica o tienen antece-dentes familiares positivos de hiperlipemia o de arteriosclero-sis precoz, son hipertensos o diabéticos o presentan xan-tomas o arco corneal prematuro.

El diagnóstico de hiperlipemia debe basarse en, al menos, dos análisis lipídicos compatibles realizados durante un perío-do de 2-3 semanas. En la detección oportunista, si se trata deindividuos sanos y libres de cualquier factor de riesgo cardio-vascular, algunos autores consideran que basta con medir lacolesterolemia, para la que no hace falta estar en ayunas,completando el perfil lipídico en caso de resultados anorma-les. En las restantes situaciones citadas se aconseja determi-nar, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol,calculando el LDL-colesterol mediante la fórmula de Friede-wald.

En individuos asintomáticos y sin factores de riesgo car-diovascular, si los resultados son normales no hay que repe-tir el análisis hasta transcurridos 5 años; si son anormales, sedeben repetir para confirmarlos y seguir el esquema de ac-tuación que se muestra en la figura 15.40. En el grupo de altoriesgo, si los resultados lipídicos son anormales se seguiránlos mismos pasos descritos en el grupo anterior y en la figura15.40.

La detección de una hiperlipemia debe enfocarse comoun aspecto más de la valoración global del riesgo cardio-

*R. Carmena Rodríguez


Fig. 15.40. Esquema de actuación parala detección de las hiperlipemias.

• Determinación de colesterol total• Valoración global del riesgo cardiovascular• Si hay otros factores de riesgo o antecedentes familiares positivos, realizar perfil lipídico (triglicéridos, HDL y LDL-colesterol)

Colesterolmoderadamente

elevado200 - 230 mg/dL

Colesterol deseable< 200 mg/dL

Colesterol elevado> 230 mg/dL

Existencia de enfermedadcoronaria o de otrosfactores de riesgo

Ausencia de enfermedadcoronaria y otros factores

de riesgo

Repetir la determinación de colesterol a los 5 añosEducación dietética y sobre factores de riesgo

Tras 12 h de ayuno y abstinencia de bebidas alcohólicas durante 48 h practicar perfil lipídico: Colesterol total Triglicéridos HDL y LDL-colesterol Descartar causas secundarias

Educación dietética y sobre factores de riesgoValorar la situación del paciente a los 3 años, determinar colesterol y reiterar la educación dietética y sobre factores de riesgo

sión de las lesiones. En la prevención primaria se intentaráprimero modificar los factores del estilo de vida conducentesa aumentar el riesgo coronario (dieta, tabaco, sedentarismo);sólo cuando estas medidas no produzcan los efectos desea-dos y la valoración del riesgo cardiovascular así lo aconseje,se utilizarán fármacos hipolipemiantes. La edad avanzada noconstituye una contraindicación para su empleo.

Finalmente, la frecuencia con que se deben repetir las de-terminaciones de lípidos dependerá de la situación concretade cada paciente. En adultos sanos y con normolipemia co-nocida se determinarán cada 5-10 años hasta cumplidos los60. En individuos con hiperlipemia límite que estén siguien-do una dieta se medirán los lípidos anualmente o cada 5 años, dependiendo de la edad y de los resultados. En lospacientes con hiperlipemia moderada [colesterol total 250-300 mg/dL (6,5-7,8 mmol/L); triglicéridos 200-400 mg/dL (2,3-4,6 mmol/L)] que reciban tratamiento dietético reglado semedirán los lípidos cada 3 meses y, una vez alcanzados losobjetivos, cada 6-12 meses. En los pacientes tratados con fár-macos hipolipemiantes se efectuarán análisis cada 6-8 sema-nas y luego, una vez verificada la eficacia de la respuesta te-rapéutica y la ausencia de efectos secundarios, cada 3-6meses.

Recomendaciones generales sobre el tratamiento de las hiperlipemias

El tratamiento de las hiperlipemias debe acompañarse dela detección y el control de otros factores de riesgo. Algunos,como la diabetes, agravan la hiperlipemia, y otros contribu-yen al riesgo cardiovascular. Por mecanismos distintos, laobesidad, la hipertensión arterial y el tabaquismo potencianla lesión cardiovascular de las hiperlipemias, por lo que de-ben corregirse para que el tratamiento hipolipemiante pro-duzca el máximo beneficio. Para la elección de hipotensoresse tendrá en cuenta que los más recomendables, porque noafectan negativamente el metabolismo lipídico, son los anta-gonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora
de la angiotensina. La administración oral de estrógenos a la
mujer menopáusica reduce los niveles de LDL-colesterol yeleva los de HDL, pero puede inducir hipertrigliceridemia, loque se obvia con los parches transdérmicos aunque su efec-to sobre las LDL y HDL es también menor.

El ejercicio físico aeróbico (marcha, carrera, natación, ci-clismo, etc.) influye favorablemente sobre el metabolismolipídico porque estimula la actividad de la LPL y facilita la li-pólisis. La transferencia de colesterol desde los quilomicro-nes y las VLDL a las HDL aumenta, elevándose el nivel deHDL-colesterol. Se ha demostrado que el ejercicio físicopracticado de forma habitual contribuye a elevar el HDL-co-lesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, dismi-nuyendo, posiblemente, el riesgo coronario.

En ausencia de contraindicaciones derivadas de una afec-ción sistémica, un programa de ejercicio físico adaptado a laedad y las condiciones personales del paciente es un buenmétodo para ayudar a normalizar los lípidos plasmáticos y elpeso corporal, reduciendo o eliminando otros factores deriesgo coronario.

Recomendaciones dietéticasLa dieta es el principal factor exógeno que influye sobre

los lípidos plasmáticos, y el tratamiento inicial de toda disli-pemia debe ser la modificación de la dieta. En la tabla 15.48se resumen los alimentos recomendados y los no aconseja-dos.

Aporte calórico. Las dietas hipocalóricas estimulan la pro-ducción hepática de triglicéridos y VLDL-apo-B al aumentarel pool intrahepático de colesterol esterificado y de ácidosgrasos libres. Es importante ajustar el contenido calórico ade-cuado a cada paciente; la reducción ponderal en los obesoses una medida muy eficaz para corregir la hipertrigliceride-mia y elevar el HDL-colesterol.

Colesterol. La absorción intestinal del colesterol aportadoen la dieta es, aproximadamente, del 50%, pero presenta amplias oscilaciones (20-60%) de un paciente a otro y un lí-

1923


TABLA 15.48. Dieta hipolipemiante

Alimentos Permitidos (todos los días)

Consumo limitado Desaconsejables (excepcionalmente)

(frescos o congelados) (máximo 2 veces por semana)

Cereales Pan*, arroz*, pastas italianas*, Pastas italianas con huevo* Bollería: croissants, donuts, ensaimadas,harinas, cereales (preferencia madalenasintegrales), galletas integrales Galletas

Frutas, verduras Todas (legumbres* especialmente Frutos secos* Patatas “chips”y legumbres recomendadas) Aguacate* Coco

Aceitunas*

Huevos, leche Leche, yogures desnatados Queso fresco bajo en grasa o tipo Leche entera, nata, cremas y flanesy derivados Productos comerciales requesón Quesos duros o cremosos

elaborados con leche descremada Huevo enteroClara de huevo

Pescado y marisco Pescado blanco Bacalao salado Huevas de pescadoPescado azul*Atún o sardinas en lata*Marisco fresco o en lata

Carnes Ternera, buey, caballo, cordero, Embutidos en general, hamburguesas,cerdo y jamón frankfurt, salchichas(sólo partes magras) Vísceras

Aves y caza Pollo, pavo (sin piel) Conejo, venado, caza Ganso, pato

Grasas Aceite de oliva, girasol y maíz* Manteca de cerdo, mantequilla,margarina

Postres Mermelada*, miel*, azúcar* Flan sin huevo Chocolates y pasteleríaRepostería casera preparada Caramelos* Postres con leche entera, huevo,

con leche descremada nata o mantequillaFrutos en almíbar*

Bebidas Agua mineral, zumos, infusiones Refrescos azucarados*Café, té: 3 por día Bebidas alcohólicas de altaVino*, cerveza: 2 por día graduación*

Recomendaciones adicionalesSalsas. Preparadas con caldos vegetales, leche descremada y aceite en crudo. Evitar las elaboradas con mantequilla, margarina, leche entera, huevo o grasa de cer-do.Condimentos. Utilizar todo tipo de condimentos, sal con moderación.Frecuencia aconsejable de ingesta de carnes y volatería. Carnes, 2-3 días por semana; pollo, pavo sin piel o conejo, 2-3 días por semana. Ingesta recomendada: nomás de una vez al día, sin superar los 200 g. Es importante retirar la grasa visible de la carne o la piel del pollo antes de cocinarla.Modificación de la dieta base en caso de hipertrigliceridemia o sobrepeso. En estas

mite de absorción de 700 mg/día. Ello explica que el paso de una dieta rica en colesterol (p. ej., 500 mg/día) a otra decontenido superior no eleve la colesterolemia significativa-mente. Para el tratamiento de las dislipemias se recomiendaque el contenido dietético de colesterol sea inferior a 300mg/día. Las vísceras, la yema de huevo, las carnes grasas y algunos mariscos son fuentes importantes de colesterol dieté-tico.

Grasas de la dieta. Al contrario de lo que ocurre con el co-lesterol, la capacidad del intestino para absorber la grasa dela dieta es prácticamente del 100%. Los trabajos de KEYS, AN-DERSON y GRANDE demostraron que las modificaciones del co-lesterol dietético dependen del contenido de la dieta en gra-sas saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas. Las pri-meras (grasas animales y de coco y palma) elevan el LDL-co-lesterol, mientras que las grasas poliinsaturadas (pescados ygrasas vegetales) lo reducen. La grasa monoinsaturada másimportante en nuestra alimentación es el ácido oleico (acei-te de oliva), que eleva el HDL-colesterol y puede reducir elLDL-colesterol, sin modificar la colesterolemia total. Hay dostipos de ácidos grasos poliinsaturados, los n-6 (linoleico,aceite de maíz) y los n-3, en los que son especialmente ricoslos pescados y animales marinos. Los ácidos grasos n-3 de ca-dena larga (20 átomos de carbono o más) reducen la síntesishepática de VLDL y son eficaces para el tratamiento de las hi-pertrigliceridemias graves.

Se recomienda que la dieta no contenga más de un 30-35%de las calorías derivadas de las grasas, menos del 8% de las

terisco (*).

1924

saturadas, 10-12% de las poliinsaturadas y el resto de las mo-noinsaturadas. Con una dieta de estas características y conte-niendo menos de 300 mg/día de colesterol cabe esperar,aproximadamente, una reducción de la colesterolemia de10-15%.

Hidratos de carbono. Su acción sobre la colesterolemia seconsidera neutra, si bien las dietas muy ricas en hidratos decarbono reducen las concentraciones de HDL-colesterol. Elpaso de una dieta normal a otra muy rica en hidratos de car-bono puede elevar la trigliceridemia, aunque en la mayoríade los individuos sólo de forma transitoria.

Con una ingestión de hidratos de carbono dentro de lími-tes adecuados (50-60% del aporte calórico diario) no se ob-servan efectos adversos sobre los lípidos plasmáticos.

Fibra dietética. Con este término se designan diversos hi-dratos de carbono complejos (celulosa, hemicelulosa, ligni-na, pectina, etc.) no digeribles por el intestino humano y quese encuentran, sobre todo, en las frutas y verduras. Las dietasricas en fibra reducen el LDL-colesterol y pueden evitar la hi-pertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. El au-mento del consumo de los alimentos ricos en fibra, hasta 30-40 g/día en la dieta, es altamente recomendable.

Proteínas. No se ha demostrado que las proteínas modifi-quen significativamente la concentración de lípidos plasmá-ticos en la especie humana. Se aconseja que el 10-15% de lascalorías de la dieta procedan de proteínas.

frecuentes situaciones hay que limitar además los alimentos marcados con un as-

Alcohol. El alcohol etílico es una causa importante de hiper-lipemia secundaria y, además, contribuye a la aparición deobesidad. La ingesta de etanol produce hipertrigliceridemiaal bloquear la oxidación hepática de ácidos grasos libres yestimular, al mismo tiempo, la lipólisis. Los individuos con al-teraciones primarias del metabolismo de los triglicéridos, es-pecialmente por déficit del aclaramiento plasmático deVLDL, son particularmente sensibles al etanol y su trigliceri-demia se eleva incluso con un consumo moderado. En indi-viduos normales, un consumo inferior a 30 g de etanol pordía (una copa de vino o 250 mL de cerveza contienen unos 12 g de etanol) no eleva el riesgo coronario ni produce alte-raciones lipídicas.

Indicaciones de terapia farmacológicaLa dieta es siempre básica para el tratamiento de las hiper-

lipemias; los fármacos hipolipemiantes deben asociarse a ladieta y nunca sustituirla. Con el tratamiento dietético cabeesperar una reducción de la colesterolemia del 10-15% sobrelas cifras basales, siendo mayor la respuesta de los triglicéri-dos. Esta respuesta puede ser suficiente en algunas personaspara alcanzar las cifras deseadas de lípidos plasmáticos. Si alcabo de 6-12 semanas de dieta no se han alcanzado los obje-tivos terapéuticos [LDL-colesterol inferior a 160 mg/dL (4,2mmol/L) o, si coexisten dos o más factores de riesgo, menosde 130 mg/dL (3,4 mmol/L)] se puede pasar a una dieta másestricta (menos del 7% de las calorías derivadas de grasa sa-turada y menos de 200 mg/día de colesterol) y esperar variassemanas más. Estas orientaciones son modificables (empleoprecoz de hipolipemiantes) de acuerdo con el riesgo cardio-vascular del paciente y según se trate de prevención primariao secundaria.

La administración de hipolipemiantes debe estar precedi-da de una prudente valoración de sus indicaciones (diagnós-tico correcto de la hiperlipemia) y requiere controles sucesi-vos para monitorizar la respuesta y la tolerancia. Algunos deellos (colestiramina, colestipol, gemfibrozilo, ácido nicotíni-co y lovastatina) se han administrado, solos o en combina-ción, en ensayos controlados que han demostrado que, juntocon el descenso de la colesterolemia, disminuyen los acci-dentes coronarios y producen una regresión de las lesionescoronarias en la angiografía.

Fibratos. Los más empleados en España son el bezafibrato,el fenofibrato y el gemfibrozilo. Actúan estimulando la activi-dad de la LPL, lo que favorece la hidrólisis de partículas ricasen triglicéridos y la cesión de colesterol de las VLDL a lasHDL. Su principal efecto es disminuir las concentracionesplasmáticas de VLDL y triglicéridos en un 40% o más, en tan-to que sus efectos sobre las LDL son variables; los niveles deHDL-colesterol aumentan un 10-20%. Son eficaces en la disli-pemia diabética, puesto que reducen los niveles de ácidosgrasos libres y mejoran el control glucémico. La fibrinogene-mia suele disminuir y, en el caso del fenofibrato, también lauricemia.

Las dosis recomendadas de bezafibrato son 200 mg 3 ve-ces al día o 1 comprimido/día del compuesto retard; las de fenofibrato, 100 mg 3 veces al día o una cápsula de 250 mg/día, y las de gemfibrozilo, 600 mg 2 veces al día. Losfibratos son generalmente bien tolerados y los efectos secun-darios incluyen intolerancia digestiva, potenciación del efec-to de la warfarina y elevaciones de la creatinfosfocinasa(CPK), rara vez acompañadas de miopatía reversible. El efec-to litogénico característico de los antiguos fibratos (clofibra-to) es menor con estos compuestos. Su dosis debe reducirsesi se emplean para tratar la hiperlipemia secundaria a nefro-patías.

Sus principales indicaciones son la disbetalipoproteinemiafamiliar (tipo III), las hipertrigliceridemias primarias (tipos IVy V), la hiperlipemia familiar combinada con fenotipo IIb oIV y la dislipemia diabética. Asociados a las resinas son efica-
ces en las hiperlipemias mixtas (fenotipo IIB).
Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10-15% y el HDL-colesterol en un 15-20% y es un potente antioxidante. Carecede efecto sobre los triglicéridos. Se administra a dosis de 500 mg 2 veces al día; el descenso de HDL-colesterol no pare-ce incrementar el riesgo coronario. Al ser su efecto sobre elLDL-colesterol menor que el de otros fármacos, se emplea so-bre todo en terapia combinada buscando sus efectos antioxi-dantes de las lipoproteínas. El probucol hace regresar losxantomas tendinosos y cutáneos.

Resinas de intercambio. Grupo de sustancias (colestirami-na, colestipol, filicol y dietilaminoetildextrano) que actúanreduciendo el LDL-colesterol al unirse, en el intestino del-gado, a los ácidos biliares y al colesterol interrumpiendo lacirculación enterohepática. La excreción fecal de ácidosbiliares aumenta entre 3 y 15 veces y el pool hepático de co-lesterol se reduce, lo que estimula la síntesis de receptoresLDL y acelera el aclaramiento plasmático de estas lipopro-teínas.

La colestiramina y el colestipol se han empleado extensa-mente; se ha demostrado que, al reducir el LDL-colesterol,también lo hace la morbimortalidad coronaria. Al no absor-berse en el intestino, las resinas carecen de toxicidad sistémi-ca. Sin embargo, provocan frecuentes intolerancias digesti-vas (estreñimiento, flatulencia, náuseas) e interfieren en laabsorción de algunos fármacos (ácido fólico, tiroxina, digo-xina, warfarina y vitaminas liposolubles), que deben admi-nistrarse 2 h antes o después de la toma de las resinas.

Las resinas están indicadas en las hipercolesterolemias. Eltratamiento debe iniciarse a dosis bajas (4 g de colestiraminao 5 g de colestipol, 2 veces al día), aumentándolas progresi-vamente si la tolerancia es buena; se recomienda su inges-tión antes de las comidas principales. La dosis habitual es de3-4 sobres por día (12-16 g de colestiramina o 15-20 g de co-lestipol), con lo que se logra un 25-30% de reducción delLDL-colesterol. Los niveles de HDL-colesterol y de triglicéri-dos pueden aumentar discretamente.

El tratamiento combinado de resinas y otros hipolipemian-tes (fibratos, estatinas y ácido nicotínico) resulta muy eficazy permite reducir la dosis de la resina, mejorando la toleran-cia.

Su asociación a fibratos está indicada en la hiperlipemiafamiliar combinada con fenotipo IIB y a estatinas en los hete-rocigotos con hipercolesterolemia familiar.

Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son elgrupo de hipolipemiantes (lovastatina, simvastatina y pravas-tatina) de introducción más reciente. Las estatinas son capta-das por el hígado, donde actúan inhibiendo competitiva-mente, de forma parcial y reversible, la HMG-CoA-reductasa,enzima limitante de la síntesis del colesterol. De esta formareducen el contenido de colesterol en el hígado, activan lasíntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de lasLDL por su receptor, reduciendo la concentración plasmáti-ca de estas lipoproteínas. También disminuyen algo la pro-ducción hepática de VLDL, lo que explica su moderado efec-to hipotrigliceridemiante, y contribuyen al descenso de lasLDL al faltar las partículas precursoras.

Las dosis recomendadas de lovastatina son 10-80 mg/día,de simvastatina, y de pravastatina, 5-40 mg/día; la respuestaterapéutica es dependiente de la dosis. En líneas generales,la colesterolemia disminuye en un 25-40% y el LDL-colesterolen un 35-45%, lo que convierte a las estatinas en los hipoco-lesterolemiantes más potentes. Los triglicéridos pueden des-cender 10-20% y el HDL-colesterol se eleva un 5-10%. La aso-ciación de estatinas y resinas posee un efecto sinérgico ypermite alcanzar reducciones de LDL-colesterol aún mayo-res, siendo una pauta especialmente útil en los heterocigotoscon hipercolesterolemia familiar. Las estatinas son en gene-ral bien toleradas. Raras veces, las transaminasas hepáticasse elevan de forma discreta y transitoria, siendo recomenda-ble la monitorización de estas enzimas a las 6 semanas de


iniciar el tratamiento, a los 3 meses y luego cada 6 meses; no

1925

es necesario interrumpir la medicación, excepto si se tripli-can las cifras normales, hecho que ocurre en menos del 1%de los casos. La elevación es reversible al interrumpir la esta-tina y no se han descrito casos de hepatitis crónica. Puedenobservarse elevaciones leves y transitorias de la CPK; rarasveces (0,1% con la lovastatina) aparece una miopatía, conmialgias, debilidad muscular y elevación de la CPK hasta 10veces por encima de sus límites normales. La asociación a ci-closporina, gemfibrozilo, eritromicina o ácido nicotínico ele-va al 5% las probabilidades de aparición de miopatía, quepuede complicarse con rabdomiólisis y necrosis tubular agu-da. No es necesario monitorizar regularmente la CPK pero sídebe hacerse cuando aparecen dolores musculares.

El empleo de las estatinas en menores de 16 años y en mu-jeres fértiles no es aconsejable mientras no se disponga demás datos sobre su seguridad a largo plazo.

Ácido nicotínico. A dosis farmacológicas es un eficaz agen-te hipolipemiante, que reduce los niveles de VLDL y de LDLy eleva los de HDL. En algunos estudios se ha demostradotambién reducción de la Lp(a). Su empleo plantea proble-mas debido a que en dosis terapéuticas (más de 2 g/día)pueden aparecer crisis de sofocación, exantema, urticaria,intolerancia digestiva, hiperuricemia, hiperglucemia, hepati-tis colestásica y otras alteraciones. Es recomendable la moni-torización de enzimas hepáticas y de la uricemia. Un deri-


vado del ácido nicotínico, el acipimox (no disponible en

1926

P. Briones Godino y

la fructosa.

España), mantiene la eficacia como hipolipemiante y causamenos efectos indeseables.


CARMENA R (ed). Hiperlipoproteinemias, clínica y tratamiento, 2.a ed.Barcelona, Ediciones Doyma, 1990.

CARMENA R. Tratamiento dietético y farmacológico de las dislipemias.En: NAVARRO F (ed). Lípidos y enfermedad coronaria. Madrid, IMC,1992; 155-182.

CARMENA R, GRUNDY SM. Dietary Management of HypertriglyceridemicPatients. Am J Cardiol 1991; 68: 35A-38A.

DURRINGTON PN (ed). Hyperlipidemia, diagnosis and management.Londres, Wright, 1989.

ILLINGWORTH DR. Clinical complications of new drugs for loweringplasma cholesterol concentrations. Drugs 1991; 2: 151-160.

MASANA L. Evaluación clínica de las alteraciones lipídicas. En: NAVA-RRO F (ed). Lípidos y enfermedad coronaria. Madrid, IMC, 1992;135-153.

NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATIONAL PROGRAM EXPERT PANEL ON DETEC-TION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGH BLOOD CHOLESTEROL IN

ADULTS. Adult Treatment Panel II. JAMA 1993; 269: 3.015-3.023.OBERMAN A, KREISBERG RA, HENKIN Y (eds). Principles and manage-

ment of lipid disorders. Baltimore, Williams and Wilkins, 1992.RUBIÉS-PRAT J (ed). Temas actuales en hiperlipemias y arteriosclero-

sis. Barcelona, Espaxs, 1992.SCHAEFER EJ. Hyperlipoproteinemias and other lipoprotein disorders.

En: BECKER KL (ed). Principles and practices of endocrinology andmetabolism. Filadelfia, JB Lippincott, 1990; 1.229-1.449.

STEINER G, SCHAFRIR E (eds). Primary hyperlipoproteinemia. NuevaYork, McGraw-Hill, 1991.

Glucogenosis y otras alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono

M.a L. Girós Blasco

Antes de describir las alteraciones del metabolismo de loshidratos de carbono es necesario destacar su importancia yla necesidad de que esté estrechamente regulado. Por unaparte, la glucosa es el sustrato de la glucólisis, única vía paraobtener energía (ATP) en condiciones de anaerobiosis o enausencia de mitocondrias, como ocurre en los hematíes.Además, la glucosa es la principal fuente energética del cere-bro, por lo que una disminución de la glucosa disponiblepuede dañarlo significativamente. Esto justifica los comple-jos mecanismos de control que el hígado ha desarrolladopara mantener una glucemia constante.

La mayoría de los hidratos de carbono de la dieta provie-nen del almidón, la sacarosa y la lactosa, que son hidroliza-dos a los monosacáridos libres, glucosa, fructosa y galactosa,en la pared intestinal. La galactosa y la fructosa son rápida-mente metabolizadas por el hígado mediante su conversióna glucosa. Este metabolismo no está sujeto a regulación. Laglucosa es utilizada como fuente de energía por todos los te-jidos. Sin embargo, el hígado sólo emplea una mínima partede la glucosa para obtener energía, ya que para ello consu-me principalmente ácidos grasos. Su función fundamental esla conservación de la concentración plasmática de glucosa.Cuando ésta aumenta, por ejemplo tras la ingestión, el híga-do capta glucosa y la almacena en forma de glucógeno.Cuando la glucemia disminuye, como ocurre en el ayuno, elhígado libera glucosa a la sangre en beneficio del cerebro,los hematíes y otros tejidos. Esta glucosa proviene de la hi-drólisis del glucógeno o de la gluconeogénesis a partir deprecursores no hidratos de carbono (piruvato, lactato, glice-rol y algunos aminoácidos).

En este capítulo se estudiarán los trastornos genéticos queafectan el metabolismo del glucógeno, de la galactosa y de

Trastornos del metabolismo del glucógeno

Se incluyen bajo esta definición los trastornos genéticosque afectan la vía de formación del glucógeno y las de su uti-lización.

El glucógeno es un polisacárido formado por moléculasde glucosa unidas entre sí predominantemente por enlacesα-1,4 y en un 7-10% por enlaces α-1,6. Estas uniones confie-ren a la molécula de glucógeno una estructura arbórea quepermite acumular millones de moléculas de glucosa sin va-riación de la presión osmótica. El contenido de glucógeno essuperior en el hígado que en el músculo (unos 70 mg/g de te-jido y unos 15 mg/g de tejido, respectivamente). Sin embar-go, este contenido fluctúa notablemente como consecuen-cia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En elhígado, el glucógeno tiene como misión mantener la gluce-mia, y en el músculo, se utiliza para la obtención de energía(ATP) durante la contracción muscular.

Las vías metabólicas de síntesis y degradación del glucó-geno se esquematizan en la figura 15.41. La internalizaciónde la glucosa en los tejidos requiere su fosforilación a gluco-sa-6-fosfato (G-6-P), mediante una hexocinasa –que en elhígado es específicamente una glucocinasa–. La G-6-P seconvierte en glucosa-1-fosfato (G-1-P) mediante la fosfogluco-mutasa. La G-1-P utilizando uridintrifosfato (UTP) y mediantela pirofosforilasa de glucosiluridildifosfato se transforma enuridindifosfato glucosa (UDPG). Seguidamente, a partir deun polímero preexistente, se van añadiendo restos de gluco-sa a través de enlaces α-1,4 por acción de la glucógeno-sinte-

GLUCOGENOSIS Y OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

LisosomaGlucógeno Glucosa

α-glucosidasa

(ΙΙ)

Citosol

GlucógenoEnzima ramificante

(IV)

Glucógeno-sintetasa (0)

(G)

PPi

UTP

(G) n+1

UDP-G

Pi

Fosforilasa (V, VI)

H20

Amilo α-1, 6-glucosidasa(III)

Glucosa-6-fosfatoGalactosa

Glucosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfatoGlucosa GlucosaTranslocasa

(Ib)Glucosa-6-fosfato-fosfatasa(Ia)

Retículo endoplásmicoFructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-fosfato

Fosfato de triosa

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

Fosfofructocinasa(VII)

FructosaGlicerol

Lactato

AlaninaCitosol

MitocondriaPiruvato

Acil-CoA

Ciclo de Krebs Síntesis de ácidos grasos

Fig. 15.41. Glucogenosis y otras altera-ciones del metabolismo de los hidratos decarbono. Los números romanos indican eltipo de glucogenosis causado por la defi-ciencia de la enzima correspondiente.

tasa. Mediante la enzima ramificante α-1,4-glucano (α -1,4-glucano-6-glucosiltransferasa), que transfiere un oligosacári-do con uniones α-1,4 a una posición α-1,6, se completa la es-tructura normal del glucógeno.

La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dossistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramifican-te. La fosforilasa hidroliza los enlaces α-1,4 liberando G-1-P. Esta enzima se presenta en una forma activa a, fosforilada, yuna inactiva b. El paso de la forma b a la a requiere la partici-pación de la enzima fosforilasa-b-cinasa. La enzima desrami-ficante es una proteína bifuncional. Su actuación incluye dospasos. En el primero transfiere tres restos de glucosa de unacadena lateral en degradación a una central (actividad detransferasa de glucano), dejando un único resto de glucosaunido a la cadena central por un enlace α-1,6. Éste es hidroli-zado en un segundo paso a glucosa libre (actividad α-1,6-amilasa).

Esta degradación del glucógeno se traduce en la forma-ción de glucosa libre en un 8-10% y de G-1-P en un 90%. La G-1-P es convertida en G-6-P por acción de la fosfoglucomutasa.Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modomantener la glucemia, la G-6-P debe ser desfosfatada a gluco-sa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, laG-1-P y la G-6-P entran en la glucólisis para la obtención deATP durante la contracción muscular.

La regulación del metabolismo del glucógeno en el híga-do se lleva a cabo a través de la concentración de glucosa
extracelular. Para mantener la glucemia, el hígado actúa
como dador o captador de glucosa, dependiendo de los ni-veles extracelulares. Las enzimas clave para la regulaciónson la fosforilasa y la sintetasa. Hormonas como el glucagónactivan la glucogenólisis a través de una serie de reaccionesen cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fos-forilasa y la inhibición de la sintetasa. Por su parte, la insuli-na activa la síntesis de glucógeno.

En el músculo no existe la regulación del metabolismo delglucógeno a través de la glucosa. El calcio estimula la fosfori-lasa-b-cinasa, y es el mismo glucógeno el que actúa inhibien-do la síntesis excesiva. Al igual que en el hígado, la insulinafavorece la síntesis de glucógeno.

Atendiendo a las manifestaciones clínicas, a los criteriosde diagnóstico y a su tratamiento, los trastornos genéticosque afectan el metabolismo del glucógeno pueden dividirseen dos categorías: las que tienen una fisiopatología hepáticahipoglucémica y las musculares. Dentro del primer grupo es-tarían las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI y VIa, y dentro delsegundo las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glu-cólisis que no causan acumulación de glucógeno. Sin em-bargo, existen entidades que presentan una fisiopatología pe-culiar, como las glucogenosis tipos II y IV.

Si bien la nomenclatura más difundida de las glucogenosises la de la numeración romana, existen ciertas confusionespor la asignación de diferente numeración para una mismaentidad. Por ello es recomendable nombrarlas utilizando eldefecto enzimático. El uso de los nombres propios se mantie-
ne por razones históricas (tabla 15.49).
1927


TABLA 15.49. Trastornos del metabolismo del glucógeno

Tipos Sinónimos Déficit enzimático Datos de laboratorio Órganos afectados Síntomas clínicos

Ia Enfermedad de Von Gierke Glucosa-6-fosfato-fosfatasa Hipoglucemia Hígado Hepatomegalia y nefromegaliaAcidemia láctica Riñón Retraso en el crecimientoHiperuricemia IntestinosHiperlipemia↑ glucógeno eritrocitario

Ib Glucosa-6-fosfato- Igual que en el tipo Ia Igual que el tipo Ia Más grave que el tipo Ia contranslocasa más neutropenia esplenomegalia e

infecciones recurrentes

Ic Fosfotranslocasa Hepatomegalia

II Enfermedad de Pompe α-glucosidasa lisosomal Oligosacariduria Todos Cardiomegalia↑ glucógeno eritrocitario Hepatomegalia

Hipotonía muscularFormas infantiles, juveniles

y adultas

III Enfermedad de Cori Amilo α-1,6-glucosidasa Hipoglucemia y acidemia Hígado Hepatosplenomegalia(enzima desramificante) láctica no tan grave Músculo Hipotonía muscular

como en el tipo I Corazón MiocardiopatíaOligosacariduria↑ glucógeno eritrocitario

IV Enfermedad de Andersen α-1,4-glucano-6 Hígado Hepatosplenomegaliaglucosiltransferasa Cirrosis hepática(enzima ramificante) Hipotonía muscular

V Enfermedad de McArdle Fosforilasa muscular Mioglobinuria Músculo Debilidad y calambres duranteesquelético el ejercicio muscular

Formas leves y graves

VI Enfermedad de Hers Fosforilasa hepática Oligosacariduria Hígado Hepatomegalia

VIa Fosforilasa-b-cinasa Hipoglucemia durante Hígado Hepatomegaliahepática el ayuno Retraso en el crecimiento

↑ glucógeno eritrocitario Formas autosómicas recesivasy ligadas al cromosoma X

Fosforilasa-b-cinasa Corazón Cardiopatía(corazón) Hepatosplenomegalia

Fosforilasa-b-cinasa Músculo Hipotonía muscular(muscular)

VII Enfermedad de Tauri Fosfofructocinasa Hemólisis Músculo Intolerancia al ejercicioHiperuricemia esquelético e insuficiencia respiratoria

0 Glucógeno-sintetasa Acidemia láctica HepatomegaliaHipoglucemia en ayunas

En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de1:20.000-1:25.000, siendo los tipos I, II, III y IV los más frecuen-tes. Todas ellas se transmiten de forma autosómica recesiva,con excepción de la deficiencia de fosforilasa-b-cinasa que
está ligada al cromosoma X.
cuencia del aumento del metabolismo de las purinas y de la

1928

insuficiencia renal, adquiere gran importancia en los indivi-duos afectos a partir de la adolescencia. Suelen desarrollarseadenomas hepáticos, que en algunos casos pueden maligni-zarse. Aparecen anemia moderada, debido a hemorragias fre-cuentes, y diátesis hemorragípara, a causa de trastornos de lafunción plaquetaria. Son frecuentes las diarreas por la malab-sorción intestinal de la glucosa y osteoporosis por las acide-mias crónicas y la insuficiencia renal que presentan estos pa-cientes. El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediantevaloración de la glucosa-6-fosfato-fosfatasa en el hígado y lademostración de los agregados de glucógeno en el citoplas-ma de los hepatocitos. En los pacientes en los que la hipoglu-cemia y la acidosis láctica no son tan patentes, puede efec-tuarse la prueba del glucagón en ayunas, que consiste endeterminar el incremento de los niveles de lactato superioresa 2,4 mmol/L frente a una respuesta normal de glucosa.

El tratamiento se basa en evitar las hipoglucemias y la aci-dosis láctica mediante una alimentación frecuente duranteel día y continua por sonda nasogástrica durante la noche. Elrégimen debe incluir un 60% de hidratos de carbono que nocontengan galactosa o fructosa. Es apropiado el empleo deharina de maíz crudo como base dietética. Dado que con laedad los niveles de ácido úrico tienden a ser muy elevados,deben controlarse con alopurinol (inhibidor de la xantina-oxidasa). Sin embargo, no está claro si con este régimen se

Glucogenosis tipo Ia o enfermedad de Von Gierke

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato-fosfatasa, que conduce a la incapacidad para la ob-tención de glucosa a través de la glucogenólisis y la gluco-neogénesis.

Este trastorno se manifiesta ya en el primer año de vida porhipoglucemia sintomática, hepatomegalia, nefromegalia, fa-cies redondeada e hipotrofia muscular. Las hipoglucemias,más o menos graves, se acompañan de acidosis láctica e hi-perlipemia, que incluye tanto la elevación de los triglicéridoscomo del colesterol. Esta hiperlipemia puede producir xan-tomas eruptivos y cambios retinianos típicos. La hepatome-galia y la nefromegalia son importantes, en tanto que laesplenomegalia es discreta. La hiperuricemia, como conse-

Y

evita el riesgo de la degeneración maligna del hígado, asícomo el de aterosclerosis consecuente a la hiperlipemia. Enalgunos casos se han practicado anastomosis portocava, aun-que no siempre con éxito. El trasplante hepático debe consi-derarse tras el fracaso de las otras posibilidades terapéuticasy para evitar las complicaciones, como la aparición de ade-nomas y su malignización. No es posible en la actualidad el

GLUCOGENOSIS

ción de glucógeno, de la deficiencia de amilo alfa-1,6-gluco-sidasa en hematíes y de la presencia de oligosacáridos ricosen glucosa en la orina. Sin embargo, dada la gran variabili-dad fenotípica, en los pacientes que presentan manifestacio-nes clínicas muy sugerentes y normalidad enzimática en loshematíes se recomienda la investigación de la actividad enzi-mática en otros tejidos (fibroblastos, hígado y músculo). Eltratamiento es el mismo que para la glucogenosis tipo I, perodado que las hipoglucemias no son tan intensas, sólo en loscasos más graves se requiere la alimentación nocturna naso-gástrica. En la mayoría de los casos es suficiente una comidanocturna. Se puede añadir galactosa y fructosa y tambiénproteínas, siempre que el 40-50% del aporte calórico total

OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

diagnóstico prenatal.

Glucogenosis tipo Ib o deficiencia de la actividad translocasa microsomal

La función de esta enzima es el transporte de la G-6-P den-tro del retículo endoplásmico, para su posterior hidrólisis porla glucosa-6-fosfato-fosfatasa. Los individuos que padecenesta enfermedad presentan una clínica similar a la del tipoIa, algo más grave y con dos rasgos típicos, la neutropenia ylas infecciones recurrentes. Las pruebas de laboratorio,como las de tolerancia, son las mismas que se utilizan parael tipo Ia. En estos pacientes se observa una actividad normalglucosa-6-fosfato-fosfatasa en hígado congelado o en presen-cia de detergentes (debido a la rotura de membranas, que li-beran las enzimas particuladas). La actividad es nula cuandose mide en tejido fresco. Se puede determinar el transportede la glucosa en los neutrófilos polimorfonucleares. El trata-miento es el mismo que para la Ia. Tampoco es posible eldiagnóstico prenatal.

Glucogenosis tipo II o enfermedad de Pompe

Esta glucogenosis se debe a la deficiencia de la enzima α-glucosidasa, encargada de la degradación del glucógenointralisosomal. A diferencia de las otras glucogenosis, no pro-voca las anomalías típicas del metabolismo intermediario.Hay tres formas de presentación: infantil, juvenil y adulta. Laprimera se caracteriza por hipotonía con debilidad muscu-lar, cardiomegalia y hepatomegalia. Las enzimas muscularesestán aumentadas. Estos pacientes suelen fallecer al año devida por insuficiencia cardíaca. La forma juvenil cursa condistrofia muscular de carácter progresivo y anomalías en lamarcha. La visceromegalia es variable. La evolución es lentahasta la muerte por descompensación cardiorrespiratoria. Laforma adulta se manifiesta en la segunda o la tercera déca-das sólo con miopatía. El diagnóstico definitivo se efectúamediante la valoración de la α-glucosidasa en fibroblastos y la acumulación intralisosomal de glucógeno en hígado ymúsculo. Estos pacientes presentan además una oligosacari-duria típica. No existe tratamiento. Es posible el diagnósticoprenatal mediante la valoración enzimática en vellosidades
coriónicas y amniocitos.
Glucogenosis tipo III o enfermedad de Cori

Esta entidad se debe a la deficiencia de la enzima desra-mificante, amilo-α-1,6-glucosidasa. Clínicamente estos pa-cientes pueden presentar hipoglucemias a partir del primeraño de vida, junto con una clínica muy similar a la del tipo Iapero más leve. Sin embargo, se diferencia de esta última porla presencia de esplenomegalia y porque ésta disminuye, al igual que la hepatomegalia, con la edad. Hay diferentesformas fenotípicas. En general evolucionan con la edad amiopatía muscular, que puede causar incapacidad en losadultos. Alrededor del 80% de los pacientes presentan hipo-glucemia en ayunas, con elevación de colesterol y triglicéri-dos mucho más atenuada que en el tipo Ia; nunca se detectahiperuricemia. Después de la administración de adrenalina oglucagón en ayunas, la respuesta de la glucosa es anormal,aunque puede ser normal si se realiza la prueba posprandial.No hay aumento de ácido láctico, pero la cetosis es manifies-ta. El diagnóstico se basa en la demostración de la acumula-

proceda de los hidratos de carbono.

Glucogenosis tipo IV, enfermedad de Andersen o amilopectinosis

Esta glucogenosis está causada por la deficiencia de la en-zima ramificante amilo α-1,4-1,6-glucotransferasa. Clínica-mente estos pacientes presentan, en el período de lactancia,hepatosplenomegalia progresiva, hipotonía muy intensa yatrofia muscular, con desarrollo consiguiente de cirrosis he-pática a causa de la acumulación de glucógeno de estructu-ra anormal, sin ramificaciones. Los pacientes fallecen en elsegundo año de vida por insuficiencia hepática y cardiopa-tía. Presentan una hepatopatía grave, sin hipoglucemias ycon unos niveles de glucógeno dentro de la normalidad. Eldiagnóstico se basa en la demostración del déficit enzimáti-co en fibroblastos y hematíes y en la acumulación de glucó-geno de estructura anómala en tejidos. El único tratamientopaliativo es, al parecer, el trasplante hepático (efectuado enun solo paciente pero con resultados muy alentadores). Eldiagnóstico prenatal es posible utilizando tanto amniocitos
como vellosidades coriónicas cultivadas.
Glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle

Está causada por la deficiencia de la enzima fosforilasamuscular. Clínicamente estos pacientes presentan intoleran-cia al ejercicio, asociada a mialgias y debilidad muscular,que desaparece en el reposo. En la mitad de los casos se pro-ducen mioglobinuria e insuficiencia renal. La edad de apari-ción más frecuente es la infancia. Sin embargo, existe unagran variabilidad fenotípica, que comprende desde una mio-patía infantil fatal hasta una miopatía moderada de apariciónen la cuarta o la quinta décadas. El diagnóstico definitivo se establece mediante la determinación de fosforilasa en
músculo obtenido por biopsia.
Glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers

En este grupo se incluyen los pacientes que presentan dé-ficit de la actividad fosforilasa no muscular. Esta enzima sepresenta en dos formas: una inactiva, b, que se transforma enactiva, a, por fosforilación de un resto de serina, catalizadopor la enzima fosforilasa-b-cinasa. La fosforilasa-b-cinasa esuna proteína heteropolimérica formada por cuatro subunida-des diferentes (α, β, γ y δ) codificadas por genes diferentes.La subunidad α está codificada en el cromosoma X. La sub-unidad δ es una calmodulina que permite que la fosforilasa-cinasa sea regulada a través del calcio. La actividad catalíticase sitúa en la subunidad γ, que confiere además especifici-dad tisular. Las subunidades α y β son las que regulan la acti-vidad catalítica en función del grado de fosforilación. Por lotanto, el déficit de fosforilasa puede estar causado tanto poruna alteración de la fosforilasa per se como por una muta-ción en los genes que codifican cada una de las cuatro sub-unidades de la fosforilasa-b-cinasa. Así pues, dentro de estegrupo se incluyen: a) déficit de fosforilasa hepática, de he-

1929

rencia autosómica recesiva; b) déficit de fosforilasa-b-cinasahepática, ligada al cromosoma X o autosómica recesiva, y c) déficit de la fosforilasa-b-cinasa hepática y muscular deherencia autosómica recesiva.

Aunque clínicamente existe una gran variabilidad fenotípi-ca, las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia,el retraso motor y del crecimiento y la hiperlipemia. Algunospacientes presentan hipoglucemia cetósica en ayunas. Enciertos pacientes la prueba de la galactosa se halla alterada,con aumento del ácido láctico, mientras que en otros es nor-mal. La prueba de estimulación del glucagón es muy variabley poco informativa. Se han descrito algunos pacientes con dé-ficit sólo de la fosforilasa-cinasa muscular y con una presenta-ción clínica variable desde una miopatía grave en la infanciahasta una intolerancia al ejercicio en un paciente adulto. Sehan descrito 2 pacientes que presentaron un déficit de fosfori-lasa-cinasa exclusivamente en el miocardio, de curso mortal.

El diagnóstico de la deficiencia de fosforilasa hepáticapuede realizarse en hematíes, aunque éstos no siempre refle-jan la actividad hepática, como consecuencia de las numero-sas isoenzimas de este tipo celular. El diagnóstico diferencialcon las glucogenosis tipos I y III se basa en la sintomatología,mucho más benigna, que en ocasiones ni siquiera justifica labiopsia hepática. En los déficit de fosforilasa-b-cinasa ligadosal cromosoma X, la demostración del estado homocigoto oheterocitogo puede establecerse por la medición enzimáticaen hematíes. Para la forma autosómica recesiva, mucho másgrave, es necesaria la valoración de la enzima en tejido hepá-tico. En las formas musculares, tanto de músculo esqueléticocomo de miocardio, es necesario remitirse a dichos tejidos.En las formas hepáticas se ha detectado la presencia de oli-gosacáridos ricos en glucosa. En la mayoría de los casos no


1930

diales. El hígado está ligeramente aumentado de tamaño y las manifestaciones clínicas son similares a las de las hi-poglucemias cetósicas. La prueba del glucagón es anormal,con obtención de una curva plana de glucosa. La prueba delas hexosas produce un aumento de lactato. Al igual que laglucogenosis tipo III, el déficit se demuestra en el hígado y en los hematíes. El tratamiento consiste en comidas fre-cuentes ricas en proteínas para prevenir la hipoglucemia y la

se requiere una terapia especial.

Glucogenosis tipo VII o enfermedad de Tauri

Se debe a la deficiencia de la enzima fosfofructocinasa,cuya función es fosforilar la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-difosfato (fig. 15.41). Por lo tanto, un bloqueo de este pasodetermina la incapacidad para la obtención de energía a par-tir de la glucosa libre o del glucógeno. La enzima es un tetrá-mero, que en el músculo está formado por un único tipo desubunidades. En los hematíes se expresan dos subunidadesdiferentes, la del músculo y la hepática. Los pacientes afec-tos de esta deficiencia presentan una miopatía muscular conintolerancia al ejercicio acompañado de calambres, mioglo-binuria e hiperuricemia. Estos dos últimos síntomas son me-nos acusados que en la glucogenosis tipo V, entidad clínica-mente muy similar. Se diferencia, además, de esta últimaporque los pacientes presentan anemia hemolítica (comoconsecuencia del déficit parcial de la fosfofructocinasa eri-trocitaria). El diagnóstico se basa en la demostración del dé-ficit enzimático en el músculo y el déficit parcial en los he-matíes. Aunque la acumulación de glucógeno es moderada,éste presenta una estructura lineal parecida a la que se de-tecta en la glucogenosis tipo IV. Esto se debe al incrementode la G-6-P que se produce como consecuencia del bloqueo.Este incremento activa la glucógeno-sintetasa, lo que ocasio-na un desequilibrio de la relación entre la actividad de estaúltima enzima y la ramificante. Estos pacientes no requierenuna terapia específica, pero es recomendable, a diferenciade las otras glucogenosis, no tomar hidratos de carbono an-tes del ejercicio, ya que provocan una disminución de losácidos grasos libres y cuerpos cetónicos, única fuente alter-
nativa del músculo en estos pacientes.
Glucogenosis tipo 0 o deficiencia de glucógeno-sintetasa

Los pacientes con este trastorno presentan hipoglucemiase hipercetosis en ayunas e hiperlacticoacidemias pospran-

cetosis.

Otros defectos en la glucólisis que no causanacumulación de glucógeno

Se han descrito casos aislados con déficit de fosfoglicera-to-cinasa, fosfoglicerato-mutasa o láctico-deshidrogenasamuscular. Estos pacientes presentan un cuadro clínico simi-
lar al de aquellos con glucogenosis tipo V.
Trastornos del metabolismo de la galactosa

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la galacto-sa que producen galactosemia: las deficiencias de galactoci-nasa, galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa y uridindifosfoga-lactosa-4-epimerasa. Estas tres entidades son de herenciaautosómica recesiva y causan algún tipo de síndrome tóxico.Por ello, es esencial establecer un diagnóstico y un trata-miento rápidos.

La fuente más importante de galactosa en la dieta es el di-sacárido lactosa, principal azúcar de la leche. La hidrólisisde la lactosa por la lactasa intestinal la desdobla en sus doscomponentes, glucosa y galactosa. La galactosa es metaboli-zada en el hígado mediante una serie de reacciones enzimá-ticas que tienen como objetivo su isomerización a glucosa,para su posterior utilización. El metabolismo de la galactosay sus trastornos tienen particular importancia en el recién na-cido, cuya nutrición está basada en la ingesta de leche.

La primera reacción es la fosforilación de la galactosa porla galactocinasa. El gen para esta enzima se localiza en lazona q21-22 del cromosoma 17:

Galactosa + ATP Galactocinasa → Galactosa-1-fosfato + ADP

El segundo paso es catalizado por la galactosa-1-fosfato-uridiltransferasa (gal-PUT), cuyo gen está localizado en lazona 9p13:

Galactosa-1-fosfato + UDP-glucosa Gal-1-PUT →UPD Galactosa + Glucosa-1-fosfato

Finalmente, la conversión de UDP-galactosa en UDP-gluco-sa es llevada a cabo por acción de una epimerasa cuyo locusse sitúa en 1pter-p32:

UDP-galactosa ← UDP-galactosa-4-epimerasa → UDP-glucosa

Esta reacción, aparte de su intervención en el metabolis-mo de la galactosa, tiene un amplio significado biológico enlas situaciones en las que sólo se dispone de glucosa y requi-riéndose galactosa como constituyente de polisacáridoscomplejos.

Cuando el metabolismo de la galactosa está interrumpidopor deficiencia de alguna de sus enzimas, se acumulan lossustratos precedentes no metabolizados. En todos los casoshay acumulación de galactosa, que es demostrable en san-gre (galactosemia) y orina (galactosuria). La galactosa acu-mulada puede reducirse mediante la aldosa-reductasa. El ga-lactitol así formado no se metaboliza ulteriormente, sino que

Y

se acumula en algunos tejidos o es excretado por el riñón. Laaldosa-reductasa es particularmente abundante en el cristali-no, donde el galactitol formado se acumula causando catara-tas por efecto del aumento de la presión osmótica. También,aunque en menor proporción, la galactosa puede ser oxida-da a galactonato. La presencia de galactitol y galactonatopuede demostrarse en plasma, orina o tejidos de los pacien-tes galactosémicos.

En las deficiencias de transferasa y epimerasa se acumulaademás galactosa-1-fosfato, que es demostrable en hematíes yotros tejidos de los pacientes afectos. Este compuesto se harelacionado con la afectación sistémica y neurológica que ca-racteriza estas enfermedades, aunque la causa bioquímica desu toxicidad no está aún totalmente aclarada. En los dos ca-sos descritos de deficiencia de epimerasa generalizada habíatambién una elevación de UDP-galactosa en los hematíes.

El cuadro clínico de las galactosemias es el resultante dela toxicidad de la galactosa o sus derivados. En la deficienciade galactocinasa es más leve y suele limitarse al desarro-llo de cataratas. En las deficiencias de transferasa y epimera-sa aparece un cuadro agudo caracterizado por rechazo delalimento, vómitos, diarreas, fallo de crecimiento, ictericia,hepatopatía, retraso mental y cataratas.

En algunos países se llevan a cabo programas de detec-ción precoz de galactosemia en recién nacidos. Sin embar-go, en la mayoría de los casos, cuando se detecta un casopositivo, el niño afecto ha sido ya ingresado en el hospital,normalmente a causa de su ictericia.

Ante un paciente con un cuadro clínico sugestivo de ga-lactosemia y que consume una dieta láctea, el primer datodiagnóstico es la presencia de cuerpos reductores en orina.El diagnóstico se basa en la demostración de los metabolitosacumulados y del déficit enzimático en hematíes, aunquetambién puede determinarse en fibroblastos cultivados. Esimportante tener en cuenta que si se han realizado transfu-siones sanguíneas, las determinaciones deben posponerse 3-4 meses.

El tratamiento se basa, en todos los casos, en la restricciónde la galactosa de la dieta. En la deficiencia de transferasaha de ser total, mientras que en la de epimerasa debe ser par-cial. En los cuadros agudos, los síntomas desaparecen conrapidez tan pronto se ha instaurado la alimentación sin ga-

GLUCOGENOSIS

Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridiltransferasa o galactosemia clásica

Este síndrome fue descrito en 1935. Las estimaciones de suincidencia son muy variables, pero la prevalencia media esde 1/62.000.

La enfermedad se manifiesta durante la lactancia, a partirdel cuarto o quinto día de vida, por ictericia, rechazo del ali-mento, letargia, hepatomegalia, edema y ascitis, que suelenllevar a la muerte por insuficiencia hepática y renal y sepsis(normalmente por Escherichia coli). Es importante suspenderla administración de leche tan pronto se sospeche el diag-nóstico de galactosemia. Éste se basa en la demostración degalactosa y galactitol en plasma u orina y de galactosa-1-fos-fato en hematíes. El defecto enzimático se confirma en losglóbulos rojos, aunque también puede estudiarse en fibro-blastos. Es posible el diagnóstico de portadores.

El diagnóstico se complica por la frecuencia de polimorfis-mos para el gen, muchos de los cuales originan deficienciasparciales. Pueden investigarse por electroforesis. Entre elloses particularmente frecuente la variante Duarte, que tieneuna actividad del 50%. Es importante evaluar la trascenden-cia clínica de estas variantes y, especialmente, de los hetero-cigotos compuestos Duarte/galactosemia. Esta es una enti-dad relativamente frecuente (1/3.000-4.000) y, por lo general,benigna, pero la conveniencia del tratamiento debe juzgarseen cada paso tras la investigación de los distintos parámetrosbioquímicos implicados (galactosa, galactosa-1-fosfato, acti-vidad transferasa, prueba de función hepática y renal, etc.) yla observación del paciente.

El estudio de las mutaciones responsables de la galactose-mia y sus polimorfismos puede realizarse actualmente en elplano molecular.

En los pacientes que logran sobrevivir sin diagnóstico y enaquellos en los que el tratamiento dietético no es adecuado,la galactosemia continuada conduce a ceguera, cirrosis he-pática y retraso mental.

El tratamiento consiste en la eliminación de la galactosade la dieta de por vida. El cumplimiento debe controlarse deforma rigurosa. Para ello es aconsejable valorar la galacto-sa-1-fosfato y el galactitol. Estos metabolitos, aunque dismi-nuyen notablemente con la dieta, nunca se normalizan yconviene que su concentración se mantenga lo más baja po-sible.

Una vez instaurado el tratamiento, los síntomas desapare-cen. En muchos de los casos las cataratas revierten. Sin em-bargo, estudios de pacientes galactosémicos tratados mues-tran que, en cierto número de casos, la dieta exenta degalactosa no es capaz de prevenir totalmente el daño neuro-lógico y que la mayoría de las mujeres afectas presentan falloovárico. Esta falta de total eficacia del tratamiento se ha rela-cionado con varios factores: con el posible efecto in utero,con la toxicidad de la galactosa-1-fosfato que no logra elimi-narse por completo y con el efecto de la propia restricciónde galactosa. Aunque se aconseja la restricción materna delactosa durante el embarazo para evitar el daño prenatal, suefectividad no está bien establecida.

El diagnóstico prenatal es posible valorando el galactitolen líquido amniótico o la actividad transferasa en vellosida-

OTRAS ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

des coriónicas o amniocitos cultivados.

acumulación de galactosa-1-fosfato y la actividad transferasa

lactosa.

Deficiencia de galactocinasa

La galactocinasa es la enzima responsable de la fosforila-ción de la galactosa. En los individuos afectos, las cataratasson normalmente la única alteración, aunque en algún casose han descrito trastornos neurológicos cuya relación con laenfermedad no ha sido totalmente aclarada.

La detección de los pacientes suele realizarse en el cursode proyectos masivos de diagnóstico precoz de galactose-mia. Su prevalencia se ha calculado en 1/40.000 recién naci-dos. Esta deficiencia debería investigarse en todos los indivi-duos con cataratas nucleares. El primer paso consiste endemostrar el aumento de galactosa y galactitol en sangre yorina tras la ingestión de leche o la prueba de sobrecarga degalactosa. La confirmación del defecto enzimático se realizanormalmente en sangre total, aunque también puede efec-tuarse en lisado de hematíes o fibroblastos cultivados. Los in-dividuos heterocigotos tienen una actividad intermedia.

La eliminación de la leche de la dieta parece ser suficientepara evitar el desarrollo de cataratas, de modo que puedentolerarse otras fuentes menores de galactosa, como legum-bres, verduras, derivados lácteos, productos farmacéuticoscon galactosa como excipiente, etc.

Se ha postulado una predisposición de los heterocigotos adesarrollar cataratas precoces. La cuestión no está todavíabien aclarada, pero, aun sin apoyo científico comprobado,parece aconsejable para los heterocigotos restringir la inges-ta de leche.

Deficiencia de uridindifosfogalactosa-4-epimerasa

Se han descrito 2 casos de deficiencia generalizada de epi-merasa. El cuadro clínico es totalmente similar al de la galac-tosemia clásica e incluye la hipotonía como un rasgo carac-terístico.

El diagnóstico se sospecha por el hallazgo de galactosemia,

1931

normal. La confirmación del defecto enzimático se realiza enlisado de hematíes. La labilidad de esta enzima, incluso con-gelada, exige utilizar una muestra de sangre recién extraída (1-3 días). Los heterocigotos muestran actividad intermedia.

El tratamiento es complicado pues tiene que conseguirseuna restricción de galactosa equilibrada para limitar la for-mación de galactosa-1-fosfato y, a la vez, suministrar las mo-léculas de galactosa necesarias para la síntesis de sus deriva-dos. Esto es así, ya que los pacientes con deficiencia deactividad epimerasa son incapaces de sintetizar galactosa apartir de glucosa, por lo que la galactosa resulta indispensa-ble en su dieta. Los 2 pacientes descritos muestran deficien-cias en el desarrollo psicomotor.

Existe un tipo de deficiencia de epimerasa limitada a loshematíes que cursa sin manifestaciones clínicas. Este hechofue descrito por primera vez en 1971 y los casos se descu-


bren en programas de detección precoz de galactosemia.

1932

diagnósticas alternativas. La presencia de fructosa en la orinay la respuesta de hipoglucemia a la prueba de la tolerancia ala fructosa apoyan el diagnóstico, cuya confirmación requie-re la medida de la actividad fructoaldolasa en tejido hepático.

No se sabe si la patogenia de la enfermedad reside en elefecto tóxico de la fructosa-1-fosfato o en la falta concomi-tante de ATP, por secuestro del fósforo inorgánico.

El tratamiento indicado es la exclusión de la fructosa de ladieta y su control estricto hasta los 5-6 años. Después los pa-cientes se autocontrolan, pues desarrollan aversión a los ali-mentos que contienen fructosa como los dulces. El pronósti-co es excelente en la mayoría de los casos. Los síntomasdesaparecen en pocos días, excepto la hepatomegalia quepersiste varios años. La ausencia de caries dentaria en los pa-

Trastornos del metabolismo de la fructosa

Se conocen tres trastornos del metabolismo de la fructosa.La fructosuria esencial, la intolerancia hereditaria a la fructo-sa y el déficit de fructosa-1,6-difosfatasa. Los dos primerosatañen al metabolismo de la fructosa per se, es decir, a suconversión en metabolitos utilizables por la glucólisis o lagluconeogénesis. La deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasaafecta un paso clave de la gluconeogénesis. En relación conellos está la deficiencia de sorbitol-deshidrogenasa, enzimaque genera fructosa a partir de sorbitol. Este déficit puede serresponsable del desarrollo de cataratas.

La fructosa de la dieta proviene normalmente de la hidróli-sis de la sacarosa o del sorbitol. Es metabolizada en su mayorparte en el hígado, siguiendo los siguientes pasos:

Fructosa ← Fructocinasa → Fructosa-1-fosfato Fructosa-1-fosfato-aldolasa → Gliceraldehído +

+ Dihidroxiacetonafosfato

Estos dos metabolitos se incorporan a la glucólisis o la glu-coneogénesis mediante su conversión a gliceraldehído-3-fos-
fato.
Deficiencia de fructocinasa o fructosuriaesencial

La deficiencia de actividad fructocinasa en hígado, riñón ymucosa intestinal determina una incapacidad para metaboli-zar la fructosa de la ingesta. La fructosa se detecta en plasma(fructosemia) y orina (fructosuria), pero los individuos afec-tos son totalmente asintomáticos. La herencia es autosómica
recesiva.
Deficiencia de fructosa-1-fosfato-aldolasa o intolerancia hereditaria a la fructosa

Esta deficiencia, de herencia autosómica recesiva, lleva ala acumulación de fructosa-1-fosfato.

Los síntomas aparecen sólo tras la ingesta de sacarosa o fructosa. Pueden aparecer precozmente, de forma grave, oser más tardíos y leves. Los hallazgos clínicos incluyen vómi-tos, diarreas, rechazo del alimento, fallo del crecimiento, al-teraciones hepáticas, hemorragias, ictericia, edema, ascitis,tubulopatía proximal renal. Es característica, aunque noconstante, la hipoglucemia posprandial.

El diagnóstico suele requerir una historia clínica detallada,con exclusión de galactosemia o tirosinemia como hipótesis

cientes es una buena prueba del cumplimiento de la dieta.

Deficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa

Esta enzima es clave en la gluconeogénesis, pues posibili-ta el paso de fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato. El pasoinverso es catabolizado por la fosfofructocinasa, una enzimairreversible. Se asocia a las alteraciones del metabolismo dela fructosa porque los pacientes, como en otros bloqueos de la gluconeogénesis, presentan intolerancia a la fructosa.

Los síntomas pueden aparecer en el período neonatal o enla primera infancia. El cuadro clínico se caracteriza por epi-sodios de hiperventilación, apneas, hipoglucemia, cetosis yacidosis láctica. Puede ser letal en el recién nacido. En otroscasos las manifestaciones son más tardías, después de los 6 meses y normalmente son desencadenadas por condicio-nes de ayuno, infecciones febriles o ingesta de fructosa.

El diagnóstico se basa en pruebas funcionales de falta derespuesta al glucagón en ayunas. El defecto de actividad en-zimática debe investigarse en tejido hepático.

El tratamiento debe ser sintomático en los episodios agu-dos. Debe seguirse una dieta rica en hidratos de carbonocon restricción de fructosa y reducción de grasas y proteínas.

Si logran superarse los episodios neonatales, el pronósticoes bueno. Con tratamiento, el desarrollo es normal y la tole-rancia al ayuno mejora con la edad. El diagnóstico prenatal
no es posible.
Otras alteraciones del metabolismode los hidratos de carbono

Deficiencia de L-xilulosa-reductasa o pentosuriaesencial

Esta deficiencia, que se hereda de forma autosómica rece-siva, imposibilita el metabolismo de la xilulosa, una pentosaque en tal caso se excreta en grandes cantidades. Esta enti-dad es totalmente benigna y parece restringida a los judíosaskenazis.


BAERLOCHER K. Disorders of glucogenosis. En: FERNANDES J, SAUDUBRAY

JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treat-ment. Berlín, Springer, 1990; 113-123.

FERNANDES J. The glycogen storage diseases. En: FERNANDES J, SAUDU-BRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases. Diagnosis andtreatment. Berlín, Springer, 1990; 69-94.

GITZELMANN R. Disorders of galactose metabolism. En: FERNANDES J,SAUDUBRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases. Diagnosisand treatment. Berlín, Springer, 1990; 95-105.

GITZELMANN R, STEINMANN B, VAN DER BERGHE G. Disorders of fructosemetabolism. En: SCRIVER CHR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds).

The metabolic basis of inherited diseases. Nueva York, McGrawHill, 1989; 399-424.

HERS HG, VAN HOOF F, DE BARSY T. En: SCRIVER CHR, BEAUDET AL, SLY

WS, VALLE D. The metabolic basis of inherited diseases. NuevaYork, McGraw Hill, 1989; 425-452.

HOLTON JB. Galactose disorders: An overview. J Inherited Metab Dis1990; 13: 476-486.

MOSES SW. Muscle glycogenosis. J Inherited Metab Dis 1990; 13: 452-
465.
ODIÈVRE M. Disorders of fructose metabolism. En: FERNANDES J, SAUDU-BRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases. Diagnosis andtreatment. Berlín, Springer, 1990; 107-112.

SEGAL S. Disorders of galactose metabolism. En: SCRIVER CHR, BEAUDET

AL, SLY WS, VALLE D. The metabolic basis of inherited diseases.Nueva York, McGraw Hill, 1989; 453-480.

SHIN YS. Diagnosis of glycogen storage disease. J Inherited Metab Dis1990; 13: 419-434.

DIABETES MELLITUS

Diabetes mellitus
D. Figuerola
HistoriaLa primera mención histórica de la enfermedad es la del pa-piro de EBERS (1550 a de C), aunque el término “diabetes” seatribuye a DEMETRIUS DE APAMAIA (siglo II a de C). La palabraderiva del griego diabeinen (que significa algo así como “pa-sar a través”). La primera descripción exhaustiva de los sínto-mas corresponde a ARETAEUS DE CAPADOCIA (81-131 a de C):“misteriosa... rara enfermedad en humanos... en la cual lascarnes se funden por la orina... los pacientes no paran de be-ber... su vida es corta y dolorosa... padecen náuseas, inquie-tud y sed ardiente y no tardan mucho tiempo en expirar”. GA-LENO consideraba la diabetes como una enfermedad renal,idea que generalmente perduró hasta hace pocos centenaresde años. La medicina árabe dio notable importancia a la dia-betes: AVICENA (980-1037) introdujo el conocimiento de algu-nas complicaciones como la gangrena, ABS AL-LATÏF AL-BAGDA-DI publicó un auténtico tratado de terapéutica, recogiendoentre otras recomendaciones de RHAZES (850-930) en el senti-do de la necesidad de ejercicio físico, incluida la actividadsexual. PARACELSO (1493-1541) destacó el carácter sistémicode la enfermedad e inició el estudio de la química de la ori-na de los diabéticos. No obstante, no fue hasta 1674 en queTHOMAS WILLIS (1621-1675) describió esta orina “como si estu-viera impregnada de miel o de azúcar”, propiedad que enaquel tiempo sólo pudo comprobar mediante su propio pala-dar. La comprobación química de que la orina contenía azú-car se debe a DOBSON (1745-1784) en 1776; este hallazgo per-mitió plantear el tratamiento dietético de la enfermedad concarácter científico. La glucosa en sangre fue determinada porprimera vez en 1859 por CLAUDE BERNARD (1813-1878), quiencon su famosa piqûre diabétique mostró la conexión entre elSNC y la diabetes. En 1869, LANGERHANS (1847-1888) describiólos islotes pancreáticos que posteriormente recibieron sunombre.

En 1889, MINKOWSKY (1858-1931) consiguió producir la dia-betes experimental en perros mediante la pancreatectomíatotal. Su experimento demostraba que el páncreas era capazde producir una sustancia cuya carencia era responsable dela diabetes. La hipotética sustancia, inicialmente denomina-da isletina, no pudo ser aislada hasta 1921 por FREDERICK BAN-TING (1891-1941) y CHARLES BEST (1899-1978) en Toronto y utili-

y E. Reynals

polifagia, polidipsia, poliuria y alteraciones en el metabolis-mo de los lípidos y de las proteínas como consecuencia deun déficit absoluto o relativo en la acción de la insulina; b) un síndrome vascular que puede ser macroangiopático ymicroangiopático, y que afecta todos los órganos pero espe-cialmente el corazón, la circulación cerebral y periférica, losriñones y la retina, y c) un síndrome neuropático que puede

zada en clínica humana en el inicio de 1922.

Definición

La diabetes mellitus no es una afección única, sino un sín-drome dentro del cual deben individualizarse diferentes enti-dades nosológicas. El nexo común de todas ellas es la hiper-glucemia y sus consecuencias, es decir, las complicacionesespecíficas, las cuales son comunes a todas las formas dediabetes. La diabetes es un trastorno crónico de base genéti-ca caracterizado por tres tipos de manifestaciones: a) un sín-drome metabólico consistente en hiperglucemia, glucosuria,

ser a su vez autónomo y periférico.

Tipos de diabetes

A medida que han ido progresando los conocimientos sobrelos factores etiológicos de la enfermedad, la lista de las dis-tintas diabetes se ha ido ampliando, como más adelante seanalizará. No obstante, y dejando aparte a las diabetes se-cundarias, en la práctica clínica se diferencia siempre dos ti-pos: la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), que secaracteriza por aparecer en general antes de los 30 años, te-ner un inicio relativamente brusco, tender a la cetosis y pre-cisar rápidamente insulina, y la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID), que suele afectar a personas obesas ymayores de 40 años; su presentación es a menudo solapaday puede controlarse sólo con dieta largo tiempo, no requi-riendo en general insulina.

Los rasgos diferenciales mencionados no siempre se cum-plen, de modo que con cierta frecuencia se observan casosde DMID que comienzan después de los 40 años o formas deDMNID en personas relativamente jóvenes. Las diferenciasentre ambos tipos no son una cuestión de grado en el déficitinsular, sino que existe una auténtica heterogeneidad pato-genética. La diabetes espontánea, pues, se manifiesta poruna diversidad de rasgos clínicos y además es la consecuen-cia de distintos factores etiológicos. Sin embargo, las compli-caciones específicas ocurren con gran frecuencia en ambostipos de diabetes. Las diferencias clínicas, epidemiológicas yetiológicas de ambas formas de diabetes espontánea se trata-
rán en detalle más adelante y se resumen en la tabla 15.50.
Epidemiología

La diabetes mellitus es una de las enfermedades más fre-cuentes en clínica humana. Actualmente se estima que suprevalencia (número de casos en la totalidad de la pobla-ción) en EE.UU. y la mayoría de los países europeos es de al-rededor del 5%, aunque existen notables diferencias entredeterminadas zonas geográficas y, sobre todo, entre indivi-duos de ciertos grupos étnicos.

Epidemiología de la DMNIDEn términos generales, puede decirse que su prevalencia noha dejado de aumentar en las últimas décadas como conse-cuencia de una serie de factores, entre los que deben men-

1933


TABLA 15.50. Características diferenciales entre la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y la no insulinodependiente (DMNID)

Concepto DMID DMNID

DiagnósticoEdad Habitualmente antes de los 30 años Habitualmente después de los 30 añosSexo Predominio en varones (niños) Predominio en mujeresEstación del año Menos en verano Cualquier épocaForma de inicio A menudo súbita Generalmente insidiosaPeso corporal Habitualmente, individuo delgado A menudo, individuo obesoCetonuria Presente AusenteDependencia de Sí No (al menos en los primeros años)

insulinaConcordancia entre < 50% 100%

hermanos gemelos

EpidemiologíaIncidencia Aproximadamente 10/100.000 y año (0-14 años) Aproximadamente 700/100.000 y año (60-80 años)

(máxima entre 10 y 14 años) (máxima entre 60 y 80 años)Prevalencia Alrededor de 4/1.000 Alrededor de 40/1.000

EtiopatogeniaHistoria familiar Para DMID, no para DMNID Para DMNID, no para DMIDAsociación genética HLA No con HLAIslotes Insulitis, reducción de células B Hialinosis, células B presentesSecreción insulina Deficiente PresenteICA/IAA Presentes en el momento del diagnóstico (70-80%) AusentesAsociación con endocrinopatías Sí No

autoinmunes

IAA: anticuerpos frente a la insulina; ICA: anticuerpos antiislotes de células pancreáticas.

cionarse la mayor longevidad de la población y el progresivoincremento de la obesidad y el sedentarismo entre muchosgrupos sociales, motivados por cambios en sus hábitos devida. Un factor que condiciona enormemente la prevalenciade la DMNID es el origen étnico, de modo que en algunosgrupos existen cifras muy elevadas, como los individuos deraza negra (9,9%), los mexicanos (12,6%) y los indios Pima(34,1%) en EE.UU., los aborígenes en Australia (12,6%) y loschinos en la isla Mauricio (15,8%). Una de las característicascomunes a estos grupos étnicos es que han sufrido importan-tísimos cambios en sus hábitos alimentarios en pocos años.Es probable que la explosión de diabetes en dichos indivi-duos se deba a la introducción de estos cambios alimenta-rios en un contexto de hiperinsulinismo genéticamente con-dicionado (véase más adelante).

La edad es un factor muy importante en la prevalencia deDMNID. Así, según el Servicio de la Salud Pública de losEE.UU., por cada 1.000 habitantes existen (entre los casos diag-nosticados y los no diagnosticados) 22 diabéticos en el grupo de edad comprendido entre 25 y 44 años, 90 en el de 45 a 54 años, 130 en el de 55 a 64 años y 170 por encima de los 64 años. En cuanto al sexo existe un predominio mode-rado de mujeres, con una relación 1,2:1 aproximadamente res-pecto a los varones. La incidencia (casos nuevos por año porcada 100.000 habitantes) de DMNID en EE.UU. se estima (datosde Minesotta de la década 1960-1969) en 200 para el grupo deedad de 40-49 años, 350 de 50-59, 600 de 60-69 y alrededor de 800 después de los 70 años. La incidencia y la prevalenciade la DMNID dependen en gran medida del índice de masacorporal y de la actividad física. Así, cuando este índice es bajo(inferior a 20), la incidencia de diabetes es de apenas 1/1.000 yaño, cuando es moderadamente elevado (26-30), de 15/1.000 y año, y cuando es elevado (36-40), de más de 35/1.000 y año.Por otra parte, es interesante señalar que la participación enactividades deportivas durante la juventud se correlaciona ne-gativamente con la posterior prevalencia de diabetes en cual-quiera de los grupos de edad en que se analice.

Epidemiología de la DMIDLos datos de que se dispone son más precisos y pueden con-tribuir de forma decisiva a la comprensión de la etiopatoge-nia de la enfermedad. La prevalencia en Europa y EE.UU. se

1934

calcula en 3-4/1.000 y parece responder a un relativo gradien-te norte-sur en el hemisferio norte. En Asia, África y probable-mente el centro y el sur de América la prevalencia es másbaja, de alrededor del 1/1.000. En la incidencia de DMIDexisten notables diferencias: próxima a 40/100.000 en Finlan-dia y otros países escandinavos, de 15 para los caucasianosen EE.UU. (inferior a 10 en los de origen hispano), Dinamar-ca y Escocia, de alrededor de 10 en Canadá y España y de0,8 en Japón. La edad es un fuerte condicionante de la apari-ción de DMID: existen dos “picos” máximos, el más acusadode ellos alrededor de la pubertad y otro menor entre los 4 ylos 6 años. En los últimos años se ha comprobado tambiénun notable aumento de la incidencia de DMID en varios paí-ses, especialmente en el norte de Europa y en la isla de Cer-deña. En Escocia, por ejemplo, se ha pasado de 10 a 18 entre1968 y 1976, y en Suecia, de 20 a cerca de 40 entre 1960 y1970. En EE.UU., países escandinavos y Japón existe una va-riación estacional en la incidencia, que es mínima en veranoy máxima en invierno y primavera. Otro factor que se ha creí-do que puede condicionar la aparición de DMID es el niveleconómico, ya que algunos estudios sugieren una mayor in-cidencia en las clases sociales medias y elevadas, aunque es-
tos datos no han sido confirmados en otros trabajos.
Etiología

Etiología de la DMNIDFactores genéticos. El origen genético de la diabetes fueplanteado por los médicos hindúes y por RONDELET y MORTON

en los siglos XVI y XVII, respectivamente. Existen antecedentesfamiliares positivos de diabetes en el 25-50% de los casoscuando el probando es diabético y en el 15% o menos cuan-do no lo es. La prevalencia de tolerancia anormal a la glucosa(véase más adelante) es también significativamente mayor enlos familiares cercanos de pacientes diabéticos que en los nodiabéticos. Sin embargo, la agregación familiar no necesaria-mente implica la existencia de factores hereditarios, porquepodría deberse también a factores ambientales. Los estudiosde gemelos constituyen un buen modelo para analizar estepunto. Así, puede verse que la concordancia en gemelos mo-nocigotos se aproxima al 100% en el caso de DMNID, mien-

tras que en la DMID no alcanza el 50%, lo que significa que laherencia es un factor etiológico muy importante en la DM-NID, circunstancia que no se plantea, como se verá, en laDMID. El problema para el genetista se centra en la gran hete-rogeneidad que dificulta el análisis del patrón hereditario(hay más de 60 alteraciones genéticas asociadas con intole-rancia a la glucosa), habiéndose propuesto mecanismos rece-sivos, dominantes, codominantes o multifactoriales.

El defecto genético podría involucrar cualquier paso en la regulación de la glucemia, y estos defectos, solos o aso-ciados, producirían la susceptibilidad para desarrollar la DMNID. Así, por ejemplo, se ha visto que familiares no diabé-ticos de pacientes con DMNID padecen cambios precocessin traducción clínica, como la pérdida de la oscilación nor-mal de la respuesta de insulina al estímulo de la glucosa.

Diferentes investigaciones han sugerido distintos genescomo posibles candidatos a estar relacionados con la DMNID:a) la haptoglobina; b) el genotipo Gc; c) diversos grupos HLA(A2, A10, AW32, B22, BW54, BW61); d) el polimorfismo delgen de la insulina; e) el receptor de la insulina; f) apolipopro-teínas, y g) transportadores de glucosa.

Factores ambientales. El consumo de azúcares refinados,el sedentarismo, la multiparidad y, sobre todo, la obesidadpodrían considerarse factores etiológicos ambientales impli-cados en la presentación de la DMNID. No debe olvidarse,sin embargo, que todos estos factores actúan siempre sobreuna base genética, que constituye sin lugar a dudas el factoretiológico más importante en la DMNID. Actuando sobre losfactores ambientales se puede llegar, no obstante, a prevenirla aparición de la enfermedad o a mejorar su curso.

Heterogeneidad. Al igual que sucede con la DMID, la DM-NID es clínica y patogenéticamente heterogénea. Así porejemplo, en 1974 se describió la DMNID en el joven (DAJ), oMODY (maturity onset diabetes in youth) que se caracterizapor su herencia con carácter autosómico dominante ligado auna determinada región del cromosoma 20. Otros ejemplosde la heterogeneidad de la DMNID son los casos que obede-cen a anomalías estructurales de la insulina y otros casos ra-ros de hiperproinsulinemia familiar.

El fenómeno CPAF (clorpropamide alcohol flushing) fueutilizado como marcador de la DAJ. Este fenómeno es unareacción de tipo antabús provocada por la clorpropamida,que consiste en la aparición de rubefacción facial tras la in-gestión de alcohol en algunos pacientes con DMNID tratadoscon esta sulfonilurea. Años después de su descripción secomprobó que aparecía también en pacientes con otros ti-pos de DMNID y en personas no diabéticas, de modo que susignificado probablemente es irrelevante.

Etiología de la DMIDEs uno de los aspectos más apasionantes de la investigaciónsobre la diabetes de los últimos 20 años. Además, su trascen-dencia clínica es muy importante porque su conocimientopodría permitir una auténtica prevención de la enfermedaden un futuro quizá no muy lejano (véase más adelante).

Factores genéticos. Aunque la agregación familiar es me-nor que en el caso de la DMNID, desde hace muchos años sedispone de datos suficientes para asegurar un componentehereditario en la DMID. Así, existe un 50% de concordanciaentre gemelos univitelinos, y alrededor del 6% de los familia-res directos de un paciente con DMID padecen o padeceránla enfermedad, porcentaje que se acerca al 15% cuando sondos o más las personas afectas. El conocimiento más profun-do del mecanismo genético es importante porque permite laidentificación de niños susceptibles, posibilita el adecuadoconsejo genético y contribuye a conocer el mecanismo deproducción de la enfermedad.

La asociación de DMID con determinados grupos HLA se
conoce desde hace más de 20 años gracias a los experimen-
tos de trasplante. El sistema HLA constituye la región más importante, pero posiblemente no la única, como determi-nante de la susceptibilidad genética. Está situado en la super-ficie de las células animales nucleadas y es un mosaico deantígenos de histocompatibilidad. Los antígenos HLA estáncodificados por un locus situado en el brazo corto del cro-mosoma 6, siendo la dotación característica de cada indivi-duo y reconocida como propia por los linfocitos T. Existenvarias series de antígenos: HLA-A, B, C, DP, DQ y DR. En laDMID son más frecuentes que en la población general algu-nos antígenos, como B8 y B15, aunque el mayor riesgo relati-vo lo da DR3-DR4 (más riesgo relativo en los heterocigotosDR3-DR4 que en homocigotos tanto sea DR3 o DR4). Aproxi-madamente el 95% de los caucásicos con DMID tienen DR3DR4 o ambos, mientras que esta dotación se observa en el50% de los individuos no diabéticos, lo cual significa que noes patognomónico de la DMID. Existe también un incremen-to moderado de la prevalencia de DR1, mientras que las per-sonas con DR2, DR5 y B7 tienen una disminución del riesgorelativo. En la práctica, 8 años después del diagnóstico en elprobando, los hermanos que son DR3/DR4 heterocigotos tie-nen un 16% de riesgo de padecer la enfermedad, los HLAidénticos el 30%, los haploidénticos el 10% y los no idénticosprácticamente cero.

Aparte del DR, en la región de clase II existen DP y DQ.Este último parece estar más fuertemente ligado al riesgo queel propio DR, en concreto con la ausencia de ácido aspárti-co en posición 57 de la cadena beta y la presencia de argi-nina en posición 52 de la cadena alfa.

La región de clase I, HLA-A, B, C también es importante,como lo demuestra el hecho de que la presencia de HLA-A24promueve la destrucción completa de las células beta en pa-cientes afectos de DMID. Existen otros genes no asociadoscon la región HLA, que también condicionan susceptibilidada la DMID: a) polimorfismo del DNA del gen de la insulina; b) cadenas pesadas de inmunoglobulinas; c) receptor de cé-lulas T; d) sexo; e) autoinmunidad tirogástrica, y f) alelo 1del factor B de properdina. Al parecer, de estos factores, elmás relevante es la región variable proximal al gen de la in-sulina, en el brazo corto del cromosoma 11.

El modo de herencia de la susceptibilidad para la DMID esobjeto de controversia y se han postulado varias formas: a) autosómica dominante simple con gen HLA; b) autosómi-ca recesiva simple con gen HLA, y c) combinación de formasrecesivas y dominantes en modelos de varios alelos estrecha-mente ligados al HLA y otros loci no HLA. Este último es elque mejor explica los datos disponibles en la actualidad y sepodría resumir en DR3 asociado con susceptibilidad tipo re-cesiva, DR4 -DQw3.2 susceptibilidad tipo dominante y DR3-DR4 hallazgos dominantes y recesivos, y mayor penetranciaque DR3 y DR4 solos.

Autoinmunidad. Los hechos demostrativos de la importan-cia de este fenómeno en la DMID son los siguientes:

1. La presencia de infiltrados linfocitarios en los islotespancreáticos de las autopsias de algunos pacientes que hanfallecido por cetoacidosis poco después del diagnóstico. Setrata de una auténtica “insulitis” producida por linfocitos Tactivados, lo que sugiere una respuesta inmune específicafrente a los antígenos celulares.

2. La asociación de DMID con otras enfermedades de etio-logía autoinmune, como la enfermedad de Addison, la enfer-medad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, el vitíligo, laanemia perniciosa y la miastenia grave. La afección tiroideaes la más común; así el 15-20% de los pacientes con DMIDtiene una enfermedad tiroidea asociada, clínica o subclínica,y en algunos casos de DMID adultos dicho porcentaje se ele-va hasta el 35%.

3. La presencia (con mayor frecuencia que en la pobla-ción general) de otros anticuerpos organospecíficos y noorganospecíficos, como los anticuerpos antisomatostatina,antiglucagón, antisuprarrenal, antimucosa gástrica y antihi-pófisis.

DIABETES MELLITUS

1935

TABLA 15.51. Heterogeneidad de la DMID

Forma DR3-B8 DR4-B15 combinada

(DR3-DR4)

Edad de inicio Cualquiera Jóvenes Temprana

Cetoacidosis Rara Frecuente Frecuenteal inicio

Péptido C Preservado Preservado Desaparecelargo tiempo fugazmente rápidamente

Títulos de ICA Persistentes Transitorios

IAA Poco frecuentes Frecuentes Títulos altos

Anticuerpos a la Títulos bajos Títulos altosinsulina exógena

Inmunidad celular Aumentada No aumentadaantipancreática

Asociación con Sí Nootras enfermedadesautoinmunes

Autoinmunidad Sí Poco frecuente

4. La evidencia de fenómenos de autoinmunidad celular,por ejemplo, una disminución de la migración de linfocitosprocedentes de diabéticos de reciente diagnóstico o la cito-toxicidad de los linfocitos de algunos pacientes afectos deDMID. No obstante, muchos resultados de estos y otros índi-ces de inmunidad celular han sido discordantes debido aque se hallan influidos por diferencias en el control metabó-lico.

5. La presencia de títulos elevados de anticuerpos antiislo-tes de células pancreáticas (ICA) (Islet-Cell-Antibodies) en elsuero de pacientes afectos de DMID. Los ICA, identificadospor primera vez en 1974 por BOTTAZZO son IgG y su hallazgoha constituido una de las mayores aportaciones al estudio dela etiología de la diabetes. Se encuentran en sangre periféri-ca en alrededor del 85% de los pacientes con DMID de diag-nóstico reciente; este porcentaje desciende al 50% en las pri-meras semanas y se mantiene durante el primer año, es del20% al tercer año y, finalmente, a los 5 años del diagnóstico,el 10% escaso de los pacientes presenta títulos significativos.Es probable que este grupo de pacientes con ICA persisten-tes corresponda a un subtipo genuinamente autoinmune dela enfermedad relacionado con el HLA (véase más adelan-te), mientras que en los demás casos, los ICA sean la conse-cuencia de un proceso autoinmune externo y que se agotencon el tiempo.

Algunos de estos ICA son capaces de fijar complemento yse denominan ICA-CF. Éstos constituyen un marcador mássensible de lesión de células beta y son los que revisten ma-yor interés en el seguimiento de individuos genéticamentepredispuestos. Más adelante se demostraron anticuerposfrente a la superficie celular del islote (ICSA) y anticuer-pos citotóxicos frente al islote.

6. La existencia de concentraciones significativas de anti-cuerpos frente a la insulina (IAA) en las fases iniciales de laDMID antes del tratamiento con insulina. Según algunos, es-tos IAA pueden ser consecuencia de la destrucción de la cé-lula beta y no necesariamente reflejo de un proceso autoin-mune.

7. La presencia en el suero de pacientes con DMID dediagnóstico reciente, de un anticuerpo dirigido contra la en-zima intracelular, la descarboxilasa del ácido glutámico(GAD). Los anticuerpos frente a este antígeno, inicialmentedescrito como 64K, constituyen el marcador más específicopara la DMID. Reviste interés el hecho de que estos anticuer-pos también se han encontrado en algunos casos de DMNIDcon “insulinitis” lenta.

Factores ambientales. El proceso patogénico que conducea la DMID es complejo y puede tardar años en completarse.Los factores ambientales podrían desempeñar, al menos, dospapeles, uno iniciador y otro desencadenante. Hay argumen-tos para pensar que estos factores pueden ser de dos tipos,infecciosos o químicos. Los agentes infecciosos, y concreta-mente los virus, son los candidatos más probables. La hipóte-sis de que la diabetes presenta algún tipo de relación con losvirus data de 1899, cuando se produjo un caso de DMID enun individuo poco después de sufrir una parotiditis; y poste-riormente se sumaron otras observaciones epidemiológicas,como la de la estacionalidad. Los virus probablemente másrelacionados con la DMID son el de la parotiditis, los Coxac-kie B2, B4 y B5, los de la rubéola, la encefalomiocarditis, lamononucleosis infecciosa, la hepatitis, la fiebre aftosa y el ci-tomegalovirus. Las evidencias clínicas son, no obstante, rela-tivamente escasas. Así en algunos pacientes con DMID de ini-cio reciente se han encontrado concentraciones elevadas deanticuerpos anti-Coxsackie y en algunos casos excepcionalesse ha podido comprobar el papel directo del virus CoxackieB4 (paciente que falleció por cetoacidosis poco después deldiagnóstico y en el que se pudo aislar el virus de su pán-creas). Recientemente se ha comprobado que la infecciónpersistente con citomegalovirus puede ser relevante en algu-nos casos de DMID. En experimentación se han conseguido


producir cuadros parecidos a la DMID en animales infecta-

1936

dos por el virus de la encefalomielitis. En modelos animalesestos agentes podrían actuar al menos mediante cuatro me-canismos: a) infección aguda de las células beta causantesde necrosis; b) mecanismo autoinmune; c) infección persis-tente que produce disminución de crecimiento y de la vidamedia de las células beta, y d) alteraciones bioquímicas delas células o de sus membranas, que conducen a una dismi-nución de la síntesis y liberación de insulina.

Algunos agentes químicos, como la estreptozotocina y elaloxano, pueden causar DMID en animales y en el hombre,al igual que ocurre con la timectomía más la irradiación enratas. En la especie humana, el raticida N3-piridilmetil-N-P-ni-trofenilurea (RH 727 Vacor) es claramente betacitotóxico.Los epidemiólogos han demostrado que la lactancia maternaofrece un efecto protector frente a la DMID y que la exposi-ción temprana a sustitutos de la leche materna se asocia conel riesgo de padecer la DMID, probablemente a través de unantígeno de la leche de vaca que actuaría como desencade-nante. Se trataría de un fragmento de la albúmina de la lechede vaca (péptido Abbos) que tiene similitud antigénica conun epítopo de la superficie de la célula beta, la proteína p69.Frente a la susceptibilidad genética del huésped, las molécu-las de clase II del sistema HLA son capaces de presentar elpéptido Abbos a las células T en un período temprano de suvida en el que aún no han completado la tolerancia al pépti-do Abbos-epítopo p69. Si esta hipótesis es cierta, la exposi-ción temprana de niños genéticamente predispuestos iniciala respuesta inmune contra el p69, y aunque otros factorescontribuirían a mantenerla, esta respuesta sería responsablede buena parte del riesgo ambiental relacionado con la dia-betes. Esta misma teoría ha dado origen a una interesante hi-pótesis para explicar por qué los hijos de padre con DMIDtienen 2-3 veces más riesgo que los hijos de madre conDMID: probablemente la madre transfiere al recién nacidoanticuerpos contra el antígeno de la leche de vaca, los cua-les actuarían como protectores.

Heterogeneidad. Una serie de observaciones clínicas y ana-líticas permitieron a BOTAZZO postular la existencia de tressubtipos dentro de la diabetes tipo 1: la denominada 1a, deorigen vírico, ligada a DR4-B15; la 1b o autoinmune propia-mente dicha, ligada a DR3-B8, y la forma combinada de am-bas (DR3/DR4) (tabla 15.51).

La forma HLA-DR3 o autoinmune se caracteriza por la per-sistencia de ICA y de inmunidad celular pancreática y por lafalta de formación de anticuerpos frente a la insulina exóge-

tiroidea

na. La enfermedad tiene un inicio moderado y las remisiones

DIABETES MELLITUS

Susceptibilidadgenética

Fenómenosautoinmunes

Anomalías de secreciónbifásica de insulina

Tolerancia anormala la glucosa

Hiperglucemiaen ayunas

*

* desencadenante

Período asintomático Diabetes clínicaTiempo

Sec

reci

ón d

e in

sulin

a

Fig. 15.42. Esquema de la historia natural probable de la DMID.

son frecuentes. Es la forma más habitual de presentación dela DMID en la edad adulta y, cuando aparece en niños, noexiste pico estacional ni de edad.

La forma asociada con el HLA-DR4 tiene un inicio másbrusco y precoz, y su presentación es de predominio estacio-nal. La destrucción de la célula beta es más rápida, de modoque la cetoacidosis al inicio se presenta con mayor frecuen-cia y la secreción residual de péptido C disminuye rápida-mente, siendo menos probables y duraderas las remisiones.Se ha comprobado también la presencia frecuente de títulosfrente al virus coxsackie B 4 en el inicio de la enfermedad.

La forma mixta DR3/DR4 se caracteriza por una elevadaprevalencia entre gemelos idénticos y, en general, entre fami-liares. Este grupo es el que tiene el inicio más precoz de laenfermedad y el que presenta títulos más elevados de IAA yvalores más bajos de péptido C, lo cual traduce una rápidadestrucción celular.

Historia natural. La DMID es una enfermedad autoinmune,crónica y que se desarrolla gradualmente a lo largo de losaños. Los conocimientos actuales permiten suponer que los virus o agentes ambientales producen una lesión inicialen los individuos con predisposición genética; esta lesión de-sencadena el mecanismo inmunológico que dará origen,eventualmente, a la enfermedad. Existe un pequeño porcen-taje de familiares directos de pacientes con DMID que tienenICA en plasma y no presentan manifestación clínica alguna.Cuanto más elevada es su concentración, más alta es la pro-babilidad de que desarrollen diabetes en los años siguientes.Algunos con concentraciones bajas persisten como ICA-posi-tivos sin alteraciones metabólicas, y en otros, los anticuerposacaban incluso negativizándose. El compromiso inmunológi-co se produciría mediante la intervención de macrófagosque segregan activamente interleucina 1 (IL-1), la cual am-plía la respuesta inmune, al mismo tiempo que produce radi-cales libres que destruyen las células beta. Los macrófagos,por otra parte, presentan los autoantígenos de las células in-sulares a los linfocitos colaboradores, los cuales activan loslinfocitos T citotóxicos y los linfocitos B, con la consiguienteaparición de insulitis en el islote. Los linfocitos T activadossegregan linfocinas, interferón y factor de necrosis tumoral(TNF), que inducen la expresión aberrante del sistema HLAde clase II en la célula beta, ampliando el proceso de des-trucción. En este esquema, la predisposición genética estaríadada por genes que controlarían la cantidad de IL-1 liberada.Según TODD, la ausencia de ácido aspártico en la posición 57de la cadena beta de DQ es el factor más importante, mien-tras que para BOTTAZZO la expresión aberrante del sistemaHLA es lo esencial. En definitiva, la DMID es una enfermedadde etiología multifactorial, en la que están implicados unabase genética, un tipo de respuesta inmune determinado yun agente externo. Se han propuesto seis estadios en su desa-rrollo: a) susceptibilidad genética; b) factor desencadenante;c) autoinmunidad activa; d) pérdida gradual de la secreciónde insulina; e) aparición de diabetes declarada, y f) destruc-

no actuaba directamente entrando en la célula, sino median-te su acoplamiento a receptores específicos. Estos descubri-mientos contribuyeron de forma decisiva a la comprensiónde la patogenia de la diabetes y facilitaron su diferenciaciónen DMID y DMNID.

Patogenia de la DMIDEn la DMID la secreción de insulina en el momento del diag-nóstico es claramente deficitaria, aunque rara vez nula, y, almenos durante los primeros años después del diagnóstico,persiste una secreción residual, de modo que la célula betaes parcialmente funcionante. La respuesta del péptido C alos estímulos (glucosa, glucagón) muestra un deterioro pro-gresivo y, a los 5 años del diagnóstico, la secreción insular hadesaparecido por completo. Sin embargo, si inmediatamentedespués del diagnóstico los pacientes son tratados de formaadecuada con insulina, se asiste a menudo a una recupera-ción parcial de la secreción endógena (véase más adelante).Aunque existen algunas anomalías en la sensibilidad a la in-sulina en la DMID, su traducción clínica es inapreciable y, aefectos prácticos, hay que considerar que la insulinodeficien-cia es el rasgo patogénico característico de esta forma de dia-betes.

Patogenia de la DMNIDEn estos pacientes la respuesta a la insulina exógena es varia-ble y depende de factores como el grado de obesidad y deactividad física. A menudo se requieren cantidades de insuli-na superiores que en la DMID para normalizar la glucemia.Las concentraciones de insulina endógena son variables; enindividuos obesos (diabéticos o no), tanto en ayunas comoen respuesta a la glucosa, son a menudo más elevadas que en las personas de peso normal (fig. 15.43). Parece evi-dente que el hiperinsulinismo de algunos diabéticos adultoses consecuencia de la obesidad. Este argumento se refuerzaante la comprobación de que la pérdida de peso conduce auna mejoría de la tolerancia hidrocarbonada y a una dismi-nución del hiperinsulinismo.

Muchas observaciones sugieren que la resistencia a lainsulina es el hecho patogénico principal en esta forma dediabetes: por una parte, la presencia del binomio hiperinsuli-nismo-hiperglucemia y, por otra, una serie de estudios expe-rimentales que demuestran una insensibilidad relativa a lainsulina. No obstante, la resistencia a la insulina no es nece-sariamente el trastorno primario porque podría ser la conse-cuencia de su hipersecreción (adaptación funcional de losreceptores). Si bien algunos estudios en animales parecíanapoyar la hipótesis de que la alteración inicial era el hiperin-sulinismo (y, por tanto, que el defecto primario residiría en

ción completa de la célula beta (fig. 15.42).

Patogenia

La demostración de que la inyección de insulina exógena alindividuo diabético conseguía normalizar su trastorno pare-cía dejar fuera de toda duda que el defecto básico de estaenfermedad era la insulinopenia, suponiéndose que ésta eratotal en la DMID y parcial en la DMNID. Esta interpretaciónsimple se empezó a cuestionar seriamente cuando, a princi-pios de la década de los sesenta, YALOW y BERSON pusieron apunto el radioinmunoanálisis para la insulina y comproba-ron que algunos pacientes con diabetes del adulto teníanconcentraciones de insulina en plasma normales o inclusoelevadas si se trataba de obesos. Esta aparente contradicción(hiperglucemia con insulinemia alta) se empezó a explicarsatisfactoriamente con el descubrimiento de que la insulina

1937

lar de glucosa muestra que en la DMNID la curva está despla-


120

90

60

30

0

IRI (

mU

/mL)

0 30 60 90 120 150 180

Minutos

NormopesoObesos

120

90

60

30

0

IRI (

mU

/mL)

0 30 60 90 120 150 180

Minutos

NormopesoObesos

Fig. 15.43. A. Valores de insulina inmu-norreactiva (IRI) durante la prueba de so-brecarga de glucosa oral realizada en in-dividuos no diabéticos con normopeso yobesos. B. Valores de IRI durante la prue-ba de sobrecarga de glucosa oral realiza-da a individuos diabéticos con normope-so y obesos. Nótese que en ambos gruposla secreción de insulina es superior en losobesos.

Insulina

Primermensajero

Receptor

Membranacelular

Síntesisproteica

Activación detransportadores

Sistemaenzimático

Núcleo

Señales

Fig. 15.44. Esquema que muestra los efectos celulares que se produ-

A

B

las células beta), en la actualidad existe la opinión científicarelativamente unánime en el sentido de que el trastorno prin-cipal es la resistencia y que el hiperinsulinismo no es másque su consecuencia. En teoría, la resistencia deberá buscar-se en el posreceptor, en el receptor o en la presencia de an-tagonistas circulantes.

Receptores de insulina. Están situados en la pared celularde los órganos diana clásicos (hígado, tejido adiposo y mus-cular) y en muchas otras células (monocitos, fibroblastos,

cen a partir del acoplamiento insulina-receptor.

1938

placenta, linfocitos, hematíes). Mediante la unión de la insu-lina con su receptor se produce su activación en la que inter-viene un sistema tirosincinasa y se generan señales quepasan al interior celular, al igual que el complejo insulina-re-ceptor. Con la participación de sustratos citoplasmáticos yproteínas especiales se producen las acciones de la insulina,como activación o inhibición de sistemas enzimáticos, acti-vación de transportadores de glucosa y síntesis proteica (fig. 15.44).

Las principales características de los receptores de la insu-lina son las siguientes: a) la unión hormona-receptor es rápi-da y reversible; b) el número de receptores es limitado; c) launión insulina-receptor se correlaciona con el efecto biológi-co; d) el número de receptores es regulado por la concentra-ción de la hormona, y e) los receptores no son estáticos sinoque modifican su afinidad según las circunstancias. Deacuerdo con estas características, una ocupación progresivade los receptores determina un aumento de la actividad bio-lógica. Una ocupación entre el 10 y el 100% se traducirá endesplazamientos de la curva dosis-efecto hacia la derecha oizquierda (fig. 15.45), pero el efecto biológico se mantendrá.

Los defectos en la afinidad de los receptores o en su nú-mero (hasta el crítico 10%) son responsables de alteraciones de sensibilidad (fig. 15.46 A). Los defectos situados después dela unión insulina-receptor, es decir, en los mecanismos pos-receptor, son responsables de que no se alcance el efectomáximo por mucho que aumente la concentración de la hor-mona. Se trata en este caso de alteraciones en la capacidadde respuesta (fig. 15.46 B). A menudo, no obstante, las altera-ciones son mixtas (fig. 15.46 C).

Insulinorresistencia en la DMNID. El estudio de las curvasdosis de insulina-respuesta en relación con la captación celu-

DIABETES MELLITUS

100

50

Efe

cto

máx

imo

de la

insu

lina

(%)

0,1 1 10 100Concentración de insulina (ng/mL)

Por

cent

aje

de li

gado

máx

imo

100

%50

%30

%

5 %

100

50

A

Sensibilidad disminuida

Res

pues

ta m

áxim

a (%

)

1 10 100 1.000 10.000Concentración de insulina

100

50

B

Capacidad de respuesta disminuida

Res

pues

ta m

áxim

a (%

)


100

50

CR

espu

esta

máx

ima

(%)


Fig. 15.45. Curvas dosis-respuesta teóricas. A medida que se pier-den receptores, la curva se desplaza hacia la derecha sin que se alterela acción máxima. Sólo cuando se ha perdido el 95% de los recepto-res, el efecto biológico disminuye.

Fig. 15.46. Curvas teóricas dosis-respuesta para la insulina en casosde: defecto puro de receptor (A), defecto de posreceptor (B) y defectocombinado (C). En línea discontinua se muestra la respuesta normal.

Macroangiopatía

Microangiopatía

Diagnóstico dediabetes mellitus

Tiempo (años)

Sensibilidad a I Secreción de I Glucemia

Fig. 15.47. La disminución progresiva en la sensibilidad a la insuli-na (posiblemente condicionada de forma genética) es responsable delaumento en la secreción endógena, que alcanza un máximo a partirdel cual se “agota” e inicia un progresivo descenso, momento en elque aparece la hiperglucemia. Esta es, pues, sólo una parte del proce-so, pero la alteración empezó antes con el hiperinsulinismo, que cons-tituye factor patógeno para la enfermedad vascular macroangiopática.La microangiopatía, en cambio, depende exclusivamente de la toxici-dad de la glucosa y, por tanto, su aparición en el tiempo es más tar-día.

zada hacia la derecha y, además, que la capacidad de res-puesta está disminuida, de modo que en esta forma de dia-betes existe una alteración en los mecanismos posreceptor.Por otra parte, si se analiza la producción hepática de gluco-sa, se comprueba que las concentraciones de insulina nece-sarias para inhibirla son superiores en la DMNID que en indi-viduos sanos.

La resistencia a la insulina causa un aumento compensato-rio de secreción pancreática, de modo que la tolerancia a la glucosa inicialmente se mantiene normal. Con el tiempo, lacélula beta falla y aparece la insulinopenia relativa que con-duce a una tolerancia anormal y, finalmente, a la diabetes(fig. 15.47). La causa última del agotamiento del páncreaspermanece desconocida, pero puede estar relacionada conla toxicidad de la glucosa en una célula beta predispuesta.

La resistencia a la insulina involucra a los tejidos hepático,muscular y adiposo. En el hígado aumenta la gluconeogé-nesis, que es un defecto cardinal en la DMNID, y la fosfoenol-piruvato-carboxicinasa es la enzima clave en la patogenia dela DMNID. En cuanto a la utilización periférica de la glucosa,se produce un fallo en la DMNID por un mal funcionamientoen el transportador de glucosa GLUT-4 y en la hexocinasa II,que causa menor captación y menor utilización de la glu-cosa.

En resumen, en la DMNID existen claras señales de resis-tencia a la insulina. ¿Puede entonces decirse que estas altera-ciones son la única causa? La respuesta es no. La patogeniade la DMNID requiere, además de la insulinorresistencia, unaauténtica deficiencia de insulina.

Insulinodeficiencia en la DMNID. La insulinemia basal esa menudo normal o incluso elevada en la DMNID y la insuli-nemia postabsortiva puede ser aparentemente normal, sobretodo si la hiperglucemia es moderada o la enfermedad es re-ciente. No obstante, existe una pérdida de pulsatilidad en laliberación de insulina que constituye la lesión más tempra-na. Además, cuando se analiza la respuesta de la insulina aestímulos más discriminativos (como la inyección de gluco-sa intravenosa), las anomalías en la secreción de insulinason mucho más evidentes, de modo que la típica secreciónbifásica (fig. 15.48) está claramente alterada, con una impor-tante disminución del primer pico y, por lo común, una res-puesta tardía del segundo.

Aun cuando algunos pacientes con DMNID tienen respues-tas insulinémicas normales, es evidente que son insuficientespara una determinada cifra de glucosa y, por tanto, todospueden ser considerados insulinodeficientes. Las piezas cla-ve de este fallo serían el transportador de glucosa GLUT-2 y la
enzima glucocinasa, responsables de la entrada y de la glu-
1939


Primera fase

Segunda fase

Basal

Perfusión de glucosa

Sec

reci

ón d

e in

sulin

a

0 5 15Minutos

Deficienciade insulina

Resistenciaa la insulina

Hiperglucemia

Función alteradade las células beta

↑ Producciónhepática de glucosa

↓ Captacióncelular de glucosa

↓ Secreción de insulinainducida por glucosa

↓ Sensibilidad tisulara la insulina

Defectoposreceptor

Fig. 15.48. Secreción de insulina in vitro a partir de islotes de rataaislados, en respuesta a un aumento en la concentración de insulinadel medio. Después de una fase aguda de pocos minutos de duración,se produce otra más sostenida que persiste mientras dure el estímulode la glucosa.

Fig. 15.49. Relación entre la secreción y la resistencia a la insulina

TABLA 15.52. Clasificación de la diabetes

Formas clínicasDiabetes tipo I o DMID

Tipo Ia o clásicaTipo Ib, primariamente autoinmune

Diabetes tipo II o DMNIDEn obesosEn no obesosDiabetes del adulto en jóvenes (DAJ)

Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromesgenéticos

Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN)Diabetes gestacional

Tolerancia anormal a la glucosa (TAG)Situaciones de riesgo

Anomalía previa de la tolerancia a la glucosa (pre-TAG)Anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa

(TAG potencial)Síndrome X

cólisis de la glucosa en la célula beta, requisitos necesariospara que se produzca la liberación de insulina.

Es difícil saber cuál es el defecto primario en la historia na-tural de la DMNID, ya que las anomalías en la secreción con-ducen a alteraciones en la sensibilidad y, por otra parte, lasalteraciones en la captación tisular de glucosa pueden con-ducir a anomalías en la secreción de insulina (fig. 15.49).Aunque en teoría existen dos posibilidades patogénicas,como se ha comentado lo más probable es que la alteraciónprimaria sea la insulinorresistencia y que los cambios en la

en la DMNID.

1940

muestra la clasificación de la OMS, a la que hemos añadidola DAJ y el síndrome X (véase más adelante).

Las formas clínicas de diabetes son la DMID, la DMNID, ladiabetes asociada, la diabetes relacionada con la malnutri-ción y, finalmente, la diabetes gestacional. Suele utilizarse in-distintamente la denominación DMID o tipo 1 y DMNID otipo 2, a pesar de que para hacer válida la equivalencia de-bería demostrarse que todos los casos de DMID son de etiolo-gía autoinmune y asociados con HLA de predisposición yque los de DMNID cursan con resistencia a la insulina, he-chos que en la práctica clínica no se realizan. Por este moti-vo, en el resto de apartados de esta edición usamos las deno-minaciones DMID y DMNID, actitud que parece generalizarseen la literatura internacional. No debe confundirse DMID condiabetes tratada con insulina, ya que, como se verá más ade-lante, no es raro que, a lo largo de su evolución, pacientescon DMNID sean también tratados con dicha hormona.

DMIDConstituye el 10-15% de todas las formas de diabetes en elmundo occidental. Básicamente se caracteriza por un inicioen general brusco y antes de los 30 años, tendencia a la ceto-sis, ausencia de obesidad y evidencia de fenómenos autoin-munes en su etiología. Los factores genéticos son importantes,puesto que la prevalencia de determinados antígenos de histo-compatibilidad (HLA-B8, BW15, B18, A1, CW3, DW3, DW4 yespecialmente DR3 y DR4) está aumentada, mientras que lade otros (DW2, B7) se halla disminuida. Esta forma es hetero-génea (véase Etiología), de modo que se ha propuesto unasubclasificación en Ia (la más frecuente, de aparición predo-minante en niños y adolescentes, ligada a DR4, con aumentoinicial del título de ICA y descenso progresivo posterior y pro-bable papel desencadenante de los virus) y Ib (genuinamenteautoinmune y asociada con otras enfermedades de este tipo,predominante en las mujeres, de aparición más tardía que laanterior, ligada al DR3 y con títulos persistentes de ICA).

DMNIDSuele iniciarse de forma progresiva después de los 40 años(aunque en los individuos obesos es relativamente frecuentedespués de los 30), no tiende a la cetosis, a menudo cursacon obesidad y pronunciada agregación familiar.

Muchos datos indican que la DMNID es también heterogé-nea, por lo que se ha clasificado en una forma asociada conobesidad, otra no asociada con obesidad y, finalmente, laDAJ, que se caracteriza por la aparición de una diabetes nocetósica y de progresión lenta en individuos jóvenes. La DAJse transmite por herencia autosómica dominante y su trata-miento no requiere insulina, al menos durante los primeros
años. El diagnóstico exige que se trate de adolescentes o deadultos jóvenes, que exista una relación 1:1 entre individuos
célula beta no sean más que intentos compensatorios.

Clasificación de la diabetes

La clasificación de la diabetes sigue siendo una cuestiónabierta ya que, como se ha mencionado en el apartado Etio-logía, la diabetes es un “cajón de sastre” del que se han con-seguido extraer sólo algunas enfermedades. En 1985, el Co-mité de Expertos de la OMS propuso la que hasta ahora es suúltima clasificación, que ha sido universalmente aceptada yha contribuido de forma decisiva a esclarecer una terminolo-gía confusa imperante hasta entonces. En la tabla 15.52 se

afectos y no afectos en la familia, que uno de los progenito-res sea diabético y que el trastorno se cumpla en 3 genera-ciones seguidas.

Diabetes asociada con ciertas situaciones o síndromesgenéticos

Constituye un grupo heterogéneo que, a su vez, puede sub-clasificarse en las siguientes formas:

1. Diabetes por enfermedad pancreática: ausencia congé-nita de islotes pancreáticos, diabetes transitoria del reciénnacido, pancreatitis crónica, hemocromatosis, pancreatecto-mía quirúrgica.

2. Diabetes relacionada con hormonas de contrarregula-ción: acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma,glucagonoma.

3. Diabetes por anomalías en los receptores a la insulina:lipodistrofia congénita asociada o no con virilización y acan-tosis nigricans, anticuerpos a los receptores de la insulina.

4. Diabetes asociada con síndromes genéticos: glucogeno-sis tipo I, porfiria aguda intermitente, ataxia-telangiectasia,enfermedades neuromusculares hereditarias, DIDMOAD(diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica progresi-va y sordera), distrofias musculares como la enfermedad deSteinert, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, síndrome de Wer-ner, acondroplasia, síndrome de Down, síndrome de Kline-felter, síndrome de Turner, etc.

Todas estas formas recopiladas como diabetes asociadano son muchas veces diabetes propiamente dichas, sino quese trata de casos de tolerancia anormal a la glucosa asociadacon estas entidades.

Diabetes relacionada con la malnutrición (DMRMN)Incluye denominaciones previas, como diabetes tropical,diabetes tipo J o diabetes pancreática. En realidad, hay dosformas de diabetes relacionada con la malnutrición: a) la fi-brocalculosa, que se caracteriza por la presencia de cálculosen el conducto pancreático y que es consecuencia, al pare-cer de la metabolización de los glucósidos cianógenos de latapioca (base de la alimentación de muchos pueblos de Áfri-ca y América), y b) la que está directamente relacionada conla falta de proteínas y que se caracteriza, a diferencia de laanterior, por resistencia a la insulina.

Diabetes gestacionalSe trata de una alteración hidrocarbonada que se presentadurante la gestación, de modo que las mujeres diabéticasque quedan embarazadas no deben ser incluidas en esta ca-tegoría. La diabetes gestacional se presenta en el 2-3% de to-dos los embarazos y a menudo revierte a la normalidad des-pués del parto. El reconocimiento clínico de esta situaciónes importante porque estas pacientes tienen un riesgo au-mentado de morbimortalidad fetal si no reciben el tratamien-to adecuado y porque el 60% de las pacientes desarrollarándiabetes en los siguientes 15 años después del parto.

La diabetes gestacional se excluye o se diagnostica median-te la práctica de una prueba de O’Sullivan y/o una curva deglucemia (véase Diagnóstico). Algunos autores sugieren quela única forma de diagnosticar todas las diabetes gestaciona-les consiste en practicar pruebas de detección a todas las ges-tantes. La curva de glucemia en una embarazada es obligadaen cualquiera de las siguientes condiciones: a) antecedentesfamiliares de diabetes; b) obesidad; c) antecedentes obstétri-cos patológicos, como macrosomía, prematuridad, fetos muer-tos, abortos o hidramnios, y d) edad superior a 30-35 años.

Tolerancia anormal a la glucosaMal denominada “intolerancia a la glucosa”, la tolerancia
anormal a la glucosa (TAG) es una situación intermedia en-
tre la normalidad y la diabetes. Los pacientes que muestranesta alteración (sobrecarga de glucosa patológica pero sin al-canzar los valores diagnósticos de diabetes) se caracterizanepidemiológicamente por no padecer complicaciones espe-cíficas de la diabetes, aunque presentan con mayor frecuen-cia que la población general enfermedad vascular periférica,hipertensión, alteraciones electrocardiográficas y dislipe-mias. Entre el 10 y el 70% de estos pacientes, según diferentesestudios, evolucionan hacia una diabetes clínica en los si-guientes 10-15 años, de modo que una proporción no despre-ciable de ellos no progresan hacia la diabetes o incluso re-vierten a la normalidad, especialmente si adelgazan. Conestos datos, y para evitar el estigma psicológico y sociológicodel término “diabetes”, se optó por la expresión diagnóstica“tolerancia anormal a la glucosa” en sustitución de antiguasdenominaciones como diabetes latente, diabetes química,etc. Su significado se estudiará con más detalle en el aparta-do Diagnóstico.

Situaciones de riesgo para la diabetesSe trata de situaciones en las que no se cumplen los criteriosdiagnósticos de las formas clínicas, ni siquiera los de la TAG,pero en las que se sabe que existe un riesgo aumentado parala diabetes.

El término anomalía previa de la tolerancia a la glucosa(pre-TAG) se usa para designar a las personas que han pre-sentado una alteración en su curva de glucemia en determi-nadas situaciones (después de un infarto agudo de miocar-dio o traumatismo, durante la gestación, mientras tomabanestrógenos o cortisona, etc.), pero que, una vez resuelta la si-tuación implicada, vuelven a presentar una respuesta de tole-rancia a la glucosa dentro de los límites de la normalidad.

La anomalía potencial de la tolerancia a la glucosa (TAGpotencial) es propia de aquellos individuos que no tienen nihan tenido previamente alteraciones en su curva de gluce-mia pero que por algún motivo u otro, presentan riesgo parala enfermedad. Al considerar el riesgo de diabetes debe dife-renciarse entre la DMID y la DMNID. Para la primera son si-tuaciones de riesgo (en orden decreciente) las siguientes: a) presentar anomalías en la secreción bifásica de insulinaen respuesta a la glucosa intravenosa; b) ser positivo paraICA-CF, ICA, ICSA o IAA; c) tener un hermano gemelo afecto;d) tener un hermano HLA idéntico afecto, y e) tener un pro-genitor diabético. Para la DMNID son situaciones de riesgo:a) tener un hermano gemelo afecto; b) tener un padre o her-mano afectos; c) haber tenido hijos de más de 4.000 g depeso al nacer; d) ser obeso, y e) pertenecer a determinadosgrupos étnicos (p. ej., indios Pima).

Los términos TAG potencial y pre-TAG no deben utilizarsecomo diagnóstico: sólo identifican a individuos para estu-dios prospectivos.

Síndrome XDescrito en 1988 por RAVEN, se caracteriza por la presenciade resistencia a la insulina, hiperinsulinismo, frecuente TAGasociada con hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y dis-minución del HDL-colesterol. El interés del síndrome X resi-de en que la resistencia a la insulina (que se presenta espe-cialmente en la vía no oxidativa en tejidos periféricos y queconstituiría un rasgo heredado) parece ser responsable delas demás anomalías citadas. El mecanismo por el cual el hi-perinsulinismo produce hipertensión arterial es, en parte, es-peculativo, aunque se sabe que fisiológicamente la insulinaactiva el sistema nervioso simpático, aumenta la actividaddel intercambiador Na+/H+ (alteración comprobada en unsubgrupo de hipertensos esenciales) y promueve la reabsor-ción tubular de sodio. El síndrome X no es una forma de dia-betes, sino que se incluye aquí como una situación de ries-go. En realidad, lo es también de forma especial para lacardiopatía isquémica, con la que guarda una estrecha rela-ción. El conocimiento del síndrome X ha modificado en bue-

DIABETES MELLITUS

1941

na parte los esquemas terapéuticos de la hipertensión esen-cial. Debe procurarse minimizar la insulinorresistencia (en-trenamiento físico, pérdida de peso, dietas ricas en fibras ehidratos de carbono complejos, etc.), al mismo tiempo quepreconizar la utilización de los inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina (IECA) como fármacos de pri-


1942

prurito vulvar que puede ser producido por la hiperglucemiaper se o por la sobreinfección vaginal por hongos, en generalCandida albicans. Por último, tampoco es excepcional que elmotivo de consulta lo constituya –especialmente en varones–una claudicación intermitente por vasculopatía periférica oincluso una disfunción eréctil de causa vascular y/o neuropá-tica. La cicatrización de las heridas está alterada con menorfrecuencia de la que usualmente se cita. Cuando existen tras-tornos éstos se deben a lesiones tróficas por vasculopatía y/osobreinfección. Las infecciones son más frecuentes entre losdiabéticos que en el resto de la población, y la diabetes per seempeora el pronóstico de aquéllas. Las infecciones son espe-cialmente frecuentes en las vías genitourinarias y siempre de-ben tratarse en forma enérgica. Las infecciones respiratoriasson posiblemente también más comunes. Mención especialmerece la tuberculosis, cuya primoinfección o reactivacióndebe vigilarse en los diabéticos. La mayor sensibilidad de és-tos a las infecciones se explica por la frecuencia de lesionesvasculares tróficas en los tejidos y por la inhibición de la fago-citosis leucocitaria que produce la hiperglucemia. Las cariesy las infecciones peridentarias son más frecuentes entre la po-blación diabética debido a la presencia de elevadas concen-traciones de azúcar en la saliva y/o a lesiones tróficas en lasencías.

Presentación asintomáticaEn muchos países occidentales constituye la forma más fre-cuente de diagnóstico de la DMNID, el cual suele establecer-se por exámenes médicos laborales o revisiones para pólizasde seguros o visitas sistemáticas al facultativo. Es interesanteseñalar que, a medida que se han generalizado las pruebasanalíticas por punción venosa o en sangre capilar entre lapoblación y en particular entre familiares de diabéticos, haido aumentado la frecuencia de esta forma de presentaciónasintomática entre los jóvenes, ya sea por tratarse de una au-téntica DMID diagnosticada precozmente o bien una DAJ.

El diagnóstico precoz de la diabetes es fundamental paramodificar la historia natural de la enfermedad y desarrollaruna prevención secundaria eficaz. Los resultados del Diabe-tes Control and Complications Trial (DCCT) hacen especialhincapié en la relación existente entre la gravedad de la hi-perglucemia y las complicaciones de la diabetes y deberíanconstituir un fuerte argumento para implantar de forma efec-tiva programas de detección de la diabetes, muy especial-mente en poblaciones de riesgo (téngase en cuenta que al-rededor de la mitad de los casos de diabetes no estándiagnosticados). No existen por el momento datos epidemio-lógicos en España con respecto a la DMNID que permitan de-finir con precisión cuál es la población de riesgo. La Ameri-can Diabetes Association (ADA) recomienda la búsquedasistemática de la diabetes en las siguientes situaciones: a) historia familiar de parientes directos; b) exceso de pesosuperior al 20% del teórico; c) edad superior a 40 años; d) pertenencia a ciertos grupos étnicos (individuos de etnianegra, de origen hispano, indios americanos); e) hipergluce-mia previa relacionada con situación de estrés o con la tomade algún fármaco; f) hipertensión arterial; g) hiperlipemia[colesterol superior a 240 mg/dL (6,2 mmol/L) y/o triglicéri-dos superiores a 250 mg/dL (2,5 mmol/L)], y h) antecedentede diabetes gestacional o alumbramiento de un niño con un

mera elección en la hipertensión de los hiperinsulinémicos.

Cuadro clínico

Las formas de presentación de la diabetes son muy variadasy pueden oscilar desde un coma cetoacidótico de comienzosúbito hasta una glucosuria asintomática descubierta en unexamen sistemático. En la práctica, las formas de presenta-ción pueden resumirse en las siguientes:

Presentación metabólicaSuele ocurrir en la DMID, aunque no es excepcional que seauna forma de inicio de la DMNID. El comienzo es brusco,con un período de pocas semanas o como máximo algunosmeses entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico. Enocasiones, la forma de presentación es muy aguda y, en elcaso de los niños, alrededor de la cuarta parte son diagnosti-cados con un cuadro de cetoacidosis. La poliuria es franca(3-5 L), muy a menudo referida espontáneamente, y suele lla-mar la atención por la noche, con enuresis frecuente en ni-ños. La polidipsia es en general evidente, aunque puede lla-mar menos la atención que la poliuria. En ocasiones, elcuadro suele ser más florido porque el paciente ingiere gran-des cantidades de bebidas azucaradas (cola, limonada, etc.)que aumentan la hiperglucemia y, en consecuencia, empeo-ran los síntomas. La polifagia suele ser llamativa, especial-mente porque cursa con pérdida de peso, que puede ser de4-6 kg en un mes. Esta sintomatología suele acompañarse de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar ypermanecen mucho más quietos que de costumbre. Cuandose los reconoce por primera vez, estos pacientes dan la im-presión de enfermedad importante, y el cortejo sintomáticoes suficientemente florido para no escapar al diagnóstico.Sin embargo, algunas veces, el médico hace interpretacionesperegrinas (“hace calor”, “todos estamos cansados en estaépoca”, “debe de ser un virus”) en lugar de llevar a cabo unprocedimiento tan simple como sumergir una tira de papelen la orina para determinar la glucosa y la acetona. Recuér-dese que si la formación de cuerpos cetónicos excede su ca-pacidad de utilización metabólica como consecuencia de lainsulinopenia, aparecerán náuseas, vómitos, taquibatipnea,alteraciones de la conciencia, deshidratación y coma (véaseCetoacidosis diabética).

Presentación no metabólicaSi la hiperglucemia es menos intensa y no hay cetonuria (loque, por otra parte, sucede casi siempre en la DMNID), lossíntomas metabólicos pueden ser mínimos o estar ausentes,en cuyo caso el diagnóstico se sospecha por infecciones aso-ciadas o por complicaciones de la enfermedad. En estos ca-sos, el lapso de tiempo transcurrido entre los primeros sínto-mas compatibles y el diagnóstico es, por lo general, de mesesy, a veces, años. La poliuria y la polidipsia no suelen valorarseen forma adecuada y cuando se interroga al enfermo, éstemanifiesta tenerlas “de toda la vida”, al igual que un excelen-te apetito. No suele haber astenia o ésta es muy discreta y lapérdida de peso tampoco es ni mucho menos constante. Enotros casos la enfermedad es diagnosticada por el oftalmólo-go, quien al apreciar lesiones sugestivas de retinopatía diabé-tica solicita una determinación de glucemia. Otras veces eldiagnóstico lo establece el dermatólogo por la observaciónde alguna lesión característica en la piel, como la necrobiosislipoidea o la dermopatía diabética. En otras ocasiones el mo-tivo de consulta lo constituye una balanitis o bien un enojoso

peso superior a 4,1 kg al nacer.

Diagnóstico

El diagnóstico de la diabetes se establece por su consecuen-cia principal, es decir, por la elevación de la glucemia, encondiciones basales o después de la sobrecarga con glucosa.En los últimos años, gracias a las publicaciones de la OMS, seha asistido a una universalización progresiva de los criteriosdiagnósticos, que ha permitido superar antiguas situacionesconfusas.

en 5-10 min.

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.54. Fármacos con acción hiperglucemiante

Acetazolamida EstrógenosAdrenalina FenotiazinasÁcido etacrínico FurosemidaÁcido nalidíxico GlucagónÁcido nicotínico GlucocorticoidesAntidepresivos tricíclicos HeparinaCarbonato de litio IndometacinaDiazóxido MorfinaDifenilhidantoína NitrofurantoínaDiuréticos tiazídicos Reserpina

TABLA 15.55. Fármacos con acción hipoglucemiante (aparte de las sulfonilureas)

Ácido acetilsalicílico GuanetidinaAnfetaminas HaloperidolClofibrato Inhibidores de la MAOCiproheptadina MarihuanaEtanol OxitetraciclinaFenfluramina Propranolol

MAO: monoaminoxidasa.

TABLA 15.53. Métodos más usuales para la determinación de la glucemia. Valores normales

Valor normal en ayunas

Método (mg/dL) Sustancia analizada

Sangre total Plasma

Somogyi-Nelson 60-100 70-115 Glucemia verdadera +5 mg/dL

Hoffmann (auto- 65-105 75-120 Glucemia verdadera +analizador) 10 mg/dL

Folin-Wu 80-120 90-140 La totalidad de loscuerpos reductores*

Benedict 60-100 75-115 Glucemia verdadera +5 mg/dL

Glucosa- 60-95 70-110 Glucemia verdaderaoxidasa exclusivamente

*Incluye glucosa, fructosa, galactosa, ácido úrico, ácido ascórbico, creatinina,etc., y por ello no debe usarse actualmente para el diagnóstico de la diabetes.

TABLA 15.56. Normas estándar para la práctica de una prueba de tolerancia a la glucosa oral

Glucosa administrada75 g en 250-300 mL de agua*Niños: 1,75 g/kg de pesoBeber en 5-10 min

Condiciones previasDieta no restringida en hidratos de carbono (> 200 g/día)

y actividad física normal al menos los 3 días previos a la prueba

AyunoDurante 10-16 h (agua libre)

ExtraccionesAl cabo de 0 y 120 min (60 y 90 min optativos*)

MuestraVenosa o capilar, plasma o sangre total, dejando constancia

de ello para una correcta interpretaciónPrecauciones

Tener en cuenta los fármacos que pueden alterar los resultados (tiazidas, glucocorticoides, etc.)

Glucemia basalEs el nivel de glucosa en sangre en el período postabsortivodel ayuno nocturno, requiriéndose para su valoración co-rrecta un ayuno de 8-12 h, así como el conocimiento de lossiguientes datos: el método practicado, los límites de estemétodo contrastados en el laboratorio que ha realizado ladeterminación, si se trata de sangre venosa o capilar y, porúltimo, si la determinación se ha efectuado en sangre total,plasma o suero. La omisión de cualquiera de estos datos de-bería invalidar el resultado, teniendo en cuenta que en mu-chas ocasiones (cuando no hay manifestaciones clínicas) eldiagnóstico se basará sólo en una cifra. Por lo común, la san-gre se obtiene por punción venosa y debe procurarse que laextracción se haga con la mínima estasis posible.

La glucemia en sangre capilar (que equivale a la de la san-gre arterial) es idéntica a la de la sangre venosa en ayunas,pero durante el período posprandial (y en niños incluso enayunas) es más elevada, ya que los tejidos retiran glucosapara la nutrición celular.

La glucemia en sangre total es aproximadamente el 15%más baja que en el plasma y se modifica de forma inversacon el hematócrito. En la actualidad, la sangre total se utilizapoco y los laboratorios trabajan con plasma o suero. El inte-rés de esta observación reside en que los primeros valores denormalidad se calcularon para sangre total, lo que conducetodavía a algunos errores.

Los métodos más comunes para la determinación de laglucemia y sus normalidades se resumen en la tabla 15.53.Los procedimientos de Somogyi-Nelson, Hoffmann, Folin-Wuy Benedict son métodos reductores que utilizan para este finel cobre o el ferricianuro, mientras que el de la glucosa-oxi-dasa es un procedimiento enzimático que determina exclusi-vamente glucemia verdadera. Si no se indica lo contrario, lascifras proporcionadas corresponden a glucemia verdadera(glucosa-oxidasa) en plasma de sangre venosa. La glucemiapuede también determinarse de forma aproximada en unagota de sangre capilar (que se obtiene del pulpejo del dedoo del lóbulo de la oreja por punción con una lanceta), utili-zando tiras reactivas impregnadas en glucosa-oxidasa. Las ti-ras pueden leerse directamente o mediante la ayuda de re-flectómetros especiales. Este método es simple y rápido, ytiene una notable fiabilidad cuando se realiza en condicio-nes técnicas adecuadas. No debe emplearse para el diagnós-tico de diabetes, pero es muy útil en los estudios de detec-ción y en el autocontrol de pacientes ya diagnosticados(véase más adelante).

Muchos fármacos actúan sobre el metabolismo de la glu-cosa (tablas 15.54 y 15.55) por mecanismos diversos (aumen-to o disminución de la síntesis y liberación de insulina, inter-ferencia en la insulina o en los hipoglucemiantes orales, etc.)y, a menudo, desconocidos. Cuando la determinación de laglucemia se lleva a cabo con fines diagnósticos, estos fárma-
cos deben suprimirse siempre que sea posible.
Curva de glucemia o prueba de tolerancia a la glucosa oral(PTGO)Esta prueba consiste en la administración de una dosis oralde glucosa y la práctica de extracciones secuenciales de san-gre para determinar la glucemia. Representa exclusivamenteuna prueba diagnóstica y, por tanto, nunca debe realizarseen un paciente si ya se sabe que es diabético: no sólo noaportará el menor dato de interés sino que, además, entrañaun riesgo innecesario. La curva de glucemia permite, pues, eldiagnóstico de la diabetes, y su realización está indicada enpacientes que tienen una glucemia normal o próxima a lanormalidad en los que existe sospecha de diabetes (p. ej., lascondiciones mencionadas en la TAG potencial o bien en in-dividuos que presentan una hiperglucemia basal moderada,inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L).

Se cometen muchos errores en relación con la dosis deglucosa que se ha de administrar, los tiempos de extraccióny los límites máximos para la glucemia en cada punto. La es-tandarización de esta prueba es fundamental para su utiliza-ción en clínica (tabla 15.56). Los criterios de la OMS datande 1980 y son los siguientes:

1. Administración de 75 g de glucosa disuelta en 300 mLde agua. En niños, la dosis de glucosa es de 1,75 g/kg depeso (no sobrepasar de 75 g). La solución debe ser ingerida

1943

*En gestantes se recomiendan 100 g y prolongar la curva hasta 180 min.

seg).


TABLA 15.57. Ejemplo de dieta de 2.500 calorías con unos 250 g de hidratos de carbono preparatoria para la práctica de una curva

de glucemia

Desayuno60 g de pan40 g de queso o jamón o un huevo10 g de mantequilla o de aceiteUn vaso de leche con 20 g de azúcar

Comida60 g de arroz crudo o de pasta de sopa o 200 g de patataVerdura o ensalada a voluntad120 g de carne o 150 g de pescado o 1/4 de pollo o conejo40 g de pan140 g de manzana o 100 g de plátano o 200 g de naranja

MeriendaUn yogur con 10 g de azúcar3 galletas

CenaIgual que la comida

Al acostarseUn vaso de lecheCuatro cucharadas soperas de aceite para cocinar y aliñar

durante todo el día

2. Se efectúan extracciones de sangre a los 0,60, 90 y 120min.

3. El paciente debe estar en ayunas desde 12 h antes de laprueba, permanecer en reposo y abstenerse de fumar.

4. Durante los 3 días previos a la prueba el paciente debeconsumir una dieta libre, cuidando especialmente no limitarlos glúcidos. La dieta previa tiene que contener más de 200 gde hidratos de carbono y debe ser normocalórica para el in-dividuo en estudio.

5. El paciente no debe padecer una enfermedad intercu-rrente ni estar convaleciente de algún proceso. Asimismo, nodebe estar recibiendo medicación que pueda alterar la tole-rancia hidrocarbonada.

La dieta previa es fundamental, ya que cuando la ingestade hidratos de carbono es escasa, la secreción de insulinadisminuye y en estas condiciones la ingesta de 75 g de gluco-sa determina curvas de glucemia falsamente patológicas.Este es el mecanismo por el cual se produce la antiguamentedenominada “diabetes del hambre” en los desnutridos y enlos casos de anorexia nerviosa. En ambas situaciones, la re-cuperación ponderal conseguida por la ingesta libre normali-za estos resultados. En individuos jóvenes, la dieta de más de200 g de hidratos de carbono se consigue con facilidad indi-cándoles simplemente que coman de todo y tomen algúnproducto de pastelería como suplemento; en las personas deedad avanzada o que tienen hábitos de alimentación espe-ciales es necesario confeccionar una dieta con estas caracte-rísticas (tabla 15.57).

El Comité de Expertos de la OMS ha elaborado los siguien-tes criterios diagnósticos de diabetes:

1. Síntomas típicos y una glucemia igual o superior a 200mg/dL (11,1 mmol/L) en cualquier momento del día.

2. Síntomas típicos y glucemia basal igual o superior a 140mg/dL (7,8 mmol/L).

3. En ausencia de síntomas, glucemia basal igual o supe-rior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) en más de una ocasión.

4. Glucemia igual o superior a 200 mg/dL (11,1 mmol/L) alas 2 h de la sobrecarga con 75 g de glucosa [el National Dia-betes Data Group (NDDG) exige también que a los 60 o 90min exista un valor ù 200 mg/dL].

Diagnóstico de la tolerancia anormal a la glucosaSe trata de un criterio introducido para designar a los indivi-duos que presentaban valores matemáticamente anormales

1944

(superiores a la media más 2 DE), pero no podían identificar-se claramente con los diabéticos porque no compartían conéstos el riesgo de complicaciones microangiopáticas especí-ficas. La anomalía se define por una glucemia basal inferior a140 mg/dL (7,8 mmol/L) y a los 120 min entre 140 y 199mg/dL (el NDDG exige también que a los 60 o 90 minutosexista un valor ù 200 mg/dL).

La definición de TAG ha sido muy importante para evitarel sobrediagnóstico de diabetes que se producía hace algu-nos años con los criterios recomendados por FAJANS y CONN.No obstante, un porcentaje importante de estos pacientes,que a menudo son obesos, evolucionarán hacia la diabetes.Además, estos individuos tienen mayor prevalencia de enfer-medad arteriosclerótica, en particular de cardiopatía isqué-mica. Esto se debe a que a menudo son hiperlipémicos e hi-perinsulinémicos al mismo tiempo. Desde el punto de vistaclínico, si bien debe rechazarse el término diabetes, hay queinsistir en la conveniencia de la corrección de los trastornosasociados.

Diagnóstico de la diabetes gestacionalSe basa en los criterios del NDDG que, a su vez, utiliza los deO’SULLIVAN de 1964, de modo que los límites de normalidaden la embarazada se establecen como sigue: basal, 105mg/dL (5,8 mmol/L); 60 min, 190 mg/dL (10,6 mmol/L); 120min, 165 mg/dL (9,2 mmol/L), y 180 min, 145 mg/dL (8,1mmol/L). La curva está estandarizada con 100 g de glucosa yen tiempos distintos a los del PTGO convencional. Algunosestudios recientes sugieren una sensibilidad idéntica y mejortolerancia con 50 g de glucosa y extracciones en tiemposconvencionales. Se considera el diagnóstico de diabetes ges-tacional ante la presencia de dos puntos o más por encimade los límites establecidos. Cuando sólo existe un punto alte-rado, se recomienda repetir la prueba.

La prueba de O’Sullivan es muy útil para los estudios dedetección pero no sirve para establecer el diagnóstico. Con-siste en administrar 50 g de glucosa oral en cualquier mo-mento del día y determinar a los 60 min la glucosa en sangrecapilar. Cuando la cifra es inferior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L)la prueba se considera negativa. Cuando se supera este lími-te, es obligada la práctica de una PTGO.

Todas las cifras indicadas se refieren a plasma obtenido demuestra venosa. No obstante, en la actualidad se puede de-terminar de forma precisa la glucosa capilar mediante el mé-todo de glucosa-oxidasa en unos pocos microlitros de sangreo plasma, lo que obliga a recordar las correspondientes equi-valencias (tabla 15.58).

Otras pruebas de laboratorio en diabetologíaPrueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (TTGI).En esta prueba se administra una dosis de glucosa de 0,5g/kg de peso ideal en una solución al 50% inyectada en unavena antecubital, durante 2-5 min. Las extracciones se reali-zan en el otro brazo en condiciones basales y, al cabo de 30,60, 90 y 120 min. Se considera normal cuando el valor a los90 min es igual o inferior al basal. Su utilidad en clínica se li-mita a aquellas situaciones excepcionales en las que existendudas sobre la absorción de glucosa o cuando se trate de pa-cientes que vomitan la glucosa oral. La prueba se lleva acabo preferentemente en investigación clínica. En tal caso,las extracciones se efectúan cada 5-10 min durante una hora.Los valores obtenidos se expresan en papel semilogarítmicoy se calcula el tiempo medio de desaparición de la glucosa(t1/2), lo que permite el cálculo de la K (K= 69,3/t1/2), que ex-presa el porcentaje de la caída de glucosa por minuto. Un va-lor de K inferior a 0,95 se considera diagnóstico de diabetes.

Si se desea estudiar la fase precoz de secreción de insulina(fig. 15.48), es decir, la que corresponde a la glucosa almace-nada en los gránulos, deben realizarse extracciones en losminutos iniciales de la prueba (suele hacerse a los 60 y 180

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.59. Sustancias farmacológicas que alteran la determinación de glucosuria

Sustancia en orinaMétodo enzimático Método reductor

(tira reactiva) (tableta reactiva)

Galactosa No modifica PositivoLactosa No modifica PositivoFructosa No modifica PositivoMaltosa No modifica PositivoPentosa No modifica PositivoÁcido nalidíxico No modifica Falso positivoCefalosporinas No modifica Falso positivoProbenecida No modifica Falso positivoÁcido ascórbico Falso negativo Falso positivoSalicilatos No modifica Falso positivo

TABLA 15.58. Criterios diagnósticos de diabetes

Muestra de sangreMuestra aislada [mg/dL (mmol/L)] PTGO [mg/dL (mmol/L)]

Diabetes probable Diabetes incierta Diabetes improbable Diabetes TAG

Venosa (p) >200 100- < 200 <100 Basal > 140 <140(> 11,1) (5,5- < 11,1) (< 5,5) (> 7,8) (< 7,8)

120 min > 200 140-200(> 11,1) (7,8-11,1)

Venosa (t) > 180 80- < 180 < 80 Basal > 120 < 120(> 10,0) (4,4- < 10,0) (< 4,4) (> 6,7) (< 6,7)

120 min > 180 120-180(> 10,0) (6,7-10,0)

Capilar (p) > 220 100- < 220 < 100 Basal > 140 < 140(> 12,2) (5,5- < 12,2) (< 5,5) (> 7,8) (<7,8)

120 min > 220 160-220(> 12,2) (8,9-12,2)

Capilar (t) > 200 80- < 200 < 80 Basal > 120 < 120(> 11,1) (4,4- < 11,1) (< 4,4) (> 6,7) (6,7-10,0)

120 min > 200 140-200(> 11,1) (7,8-11,1)

; p: plasma; t: total.

Prueba de tolerancia a la tolbutamida. La tolbutamidaconstituye un estímulo potente de la secreción de insulina,por lo que esta prueba se utiliza para diagnosticar pequeñasanomalías en la tolerancia a la glucosa y en el diagnósticodel insulinoma. Se administra por vía intravenosa a razón de1 g disuelto en 20 mL de agua destilada. Las extraccionessuelen estandarizarse cada 10 min durante una hora. La ciframás baja se registra entre los 20 y 30 min.

Glucosuria. No debe utilizarse para el diagnóstico de diabe-tes, ya que el dintel renal para la glucosa no es constante,sino que varía de un individuo a otro y, en particular, con laedad. No es raro que los niños tengan glucosa en orina conglucemias de 150 mg/dL (8,3 mmol/L) o menos, mientrasque en pacientes de edad avanzada se requieren glucemiasmás elevadas para que la glucosa aparezca en la orina. A pe-sar de estas limitaciones, la determinación de glucosuria esútil en el seguimiento de los pacientes diabéticos en trata-miento. La glucosuria puede determinarse cualitativamentemediante tiras de papel impregnadas en glucosa-oxidasa omediante tabletas reactivas de sulfato de cobre o en el labo-ratorio con otras técnicas colorimétricas cuantitativas. Algu-nos fármacos alteran las glucosuria determinada por estosmétodos, especialmente el de la tableta reactiva. La vitaminaC se elimina por orina y negativiza las glucosurias determina-das por tira reactiva (tabla 15.59).

La glucosuria como índice de control tiene varias limita-ciones: a) no existe una buena correlación con la glucemia,de manera que en ocasiones una glucemia de 180 mg/dL seacompaña de una glucosuria de indicios, mientras que unade 220 mg/dL determina una glucosuria +++; b) en una perso-na concreta, la misma cifra de glucemia se correlaciona enmomentos distintos con glucosurias diferentes: una glucemiade 220 mg/dL puede determinar glucosurias + un día y +++otro día, y c) la glucosuria negativa no discrimina la normali-dad de la situación de hipoglucemia.

La glucosuria ha sido progresivamente sustituida por lasdeterminaciones domiciliarias de glucemia en sangre capi-lar, que proporcionan una información mucho más precisa.Como es evidente, los candidatos a un control óptimo no de-ben utilizar la glucosuria. No obstante, ésta sigue siendo unbuen recurso para pacientes con DMNID moderada o en losque se requiere un control de “supervivencia”.

Cetonuria. La presencia de cuerpos cetónicos en orina sedetermina fácilmente mediante tiras reactivas impregnadasen nitroprusiato sódico. Los resultados se expresan en formasemicuantitativa desde negatividad hasta 160 mg/dL. En pa-cientes bien compensados la cetonuria debe ser negativa. Ladeterminación domiciliaria de cetonuria es especialmenteútil en la prevención de la cetoacidosis diabética, cuya apari-

PTGO: prueba de tolerancia a la glucosa oral; TAG: tolerancia anormal a la glucosa

ción siempre se acompaña de determinaciones cada vezmás positivas en las 8-12 h previas.

Perfil glucémico. La determinación de la glucemia basal espoco útil como índice del grado de control metabólico, enparticular en los casos de DMID, debido fundamentalmente asus amplias oscilaciones en un mismo día y de un día a otro.La práctica de un perfil glucémico permite estimar de unmodo más preciso la compensación metabólica, ya que con-siste en la determinación de la glucemia varias veces a lo lar-go del día, habitualmente antes del desayuno, de la comida yde la cena, y 2 h después de cada uno de ellos, totalizando 6 extracciones. Para su valoración correcta es fundamentalque el día de la prueba el paciente realice su actividad habi-tual o lo más parecida posible a ésta, tanto en lo que se refie-re a ejercicio físico, como horario de comidas y horario de in-yección de insulina. En la práctica, esto es difícil de conseguirdebido a los desplazamientos al laboratorio o a los centrosasistenciales, de manera que los perfiles glucémicos más úti-les se obtienen mediante extracción de sangre capilar en eldomicilio. La práctica de glucemias domiciliarias se ha exten-dido en forma importante en los últimos años. Sin la menorduda, el sistema brinda seguridad a los pacientes, ha contri-buido a disminuir la prevalencia de cetoacidosis diabética ypermite ajustar mejor el tratamiento. Su elevado precio siguesiendo una limitación importante. Hay que tener en cuenta,por ejemplo, que la Seguridad Social no cubre el coste de losreactivos en la mayoría de los países de Latinoamérica y queen muchos lugares el valor de un frasco de 50 tiras es equiva-lente al salario base de una semana.

Hemoglobina glicada. La capacidad de la hemoglobinapara reaccionar con la glucosa circulante y formar un com-plejo bastante estable (HbA1c) se puso en evidencia hace 20

Peróxido Falso negativo No modifica

1945

años, comprobándose más tarde que la formación es lenta yproporcional a la glucosa presente en el medio. Esta hemo-globina presenta, junto con la HbA1a y la HbA1b, la propie-dad de una migración electroforética más rápida que la he-moglobina normal y por esta razón las HbA1 reciben gené-ricamente el nombre de hemoglobina rápida. La correlaciónentre la determinación de HbA1c y HbA1 total es buena enla mayoría de los casos. La hemoglobina glicada refleja la ci-fra de la glucemia media en un período aproximado de 4-8semanas previas a su determinación. Sus resultados se expre-san como el porcentaje del total de la hemoglobina. En indi-viduos normales, la HbA1 es del 4,5-7% y la HbA1c del 4-6%.En los diabéticos la HbA1 puede alcanzar cifras de hasta el20%. En términos generales, se considera que la compensa-ción es buena cuando la HbA1c está comprendida entre 5 y8%, aunque en realidad los objetivos de control deben indivi-dualizarse para cada situación (véase más adelante). En lareacción de glucosilación de proteínas se pueden diferenciartres etapas y, de hecho, la formación de la hemoglobina gli-cada corresponde a un ejemplo de la primera etapa. Si elproceso afecta proteínas de vida media más larga que la he-moglobina, como el colágeno, la segunda y la tercera etapasde la glicación producen lo que actualmente se conocencomo productos finales de la glicación avanzada (AGE), quetienen importancia en la génesis de las complicaciones cró-nicas de la diabetes.

Fructosamina. Es otro ejemplo de primera etapa de glica-ción y refleja la concentración media de glucosa de un perío-do de 1-3 semanas. La fructosamina es el resultado del fenó-meno de glicación de proteínas plasmáticas y por esta razónsus valores no deben darse en forma absoluta sino corregi-dos en función de la proteinemia del paciente. La determina-ción de la fructosamina es más fácil y barata que la de lahemoglobina glicada, por lo que ha desplazado a ésta en al-gunos laboratorios. No obstante, la fructosamina y la hemo-globina glicada representan conceptos diferentes y no debe-rían utilizarse en forma indistinta. La fructosamina refleja lasituación de un período de tiempo más corto que la hemo-globina glicada, lo cual tiene ventajas e inconvenientes. Laprincipal ventaja reside en que permite analizar cambios decontrol producidos en poco tiempo, lo cual reviste interésdurante el embarazo o en las primeras etapas del tratamientode un paciente, momentos durante los cuales la “pereza” derespuesta de la hemoglobina glicada no es adecuada. Encambio, y por la misma rapidez de respuesta, la fructosaminaes menos útil que la hemoglobina glicada como índice decontrol en situaciones rutinarias. No obstante, en pacientesmetabólicamente estables y, sobre todo, con DMNID, la fruc-tosamina puede desplazar a la HbA1 por su sencillez y bajocoste. La HbA1 y la fructosamina no deben utilizarse para eldiagnóstico de diabetes, aunque en algunos casos puede serde utilidad como método de detección. También puedenemplearse como indicadores de control metabólico otrasproteínas glicadas de vida media más larga que la hemoglo-bina, como por ejemplo la queratina del cabello, que reflejael control de los últimos 4-6 meses.

Insulina inmunorreactiva. Las concentraciones plasmáti-cas de insulina son fáciles de determinar mediante la técnicade radioinmunoanálisis (insulina inmunorreactiva o IRI),aunque no distingue la insulina de la proinsulina, ni la insuli-na libre de la ligada a anticuerpos, ni la farmacológica de laendógena. En individuos sanos o bien en diabéticos quenunca han recibido insulina como tratamiento, las concen-traciones de IRI en plasma representan una buena aproxima-ción a la secreción endógena de aquélla, ya que la cantidadde proinsulina circulante es muy baja (inferior siempre al15% de la insulina) y no existen anticuerpos.

En condiciones basales, las cifras normales de IRI oscilanentre 10 y 20 mU/mL. Los pacientes con DMID tienen a me-


nudo cifras similares, mientras que en los casos de DMID estacifra es a menudo indetectable. La valoración adecuada de

1946

IRI debe efectuarse mediante pruebas de estimulación entrelas cuales las más habituales son la PTGO, la prueba de tole-rancia a la tolbutamida y la prueba del glucagón. Con estosestímulos (el más potente es la glucosa oral), los niveles deIRI ascienden normalmente hasta 60-80 mU/mL. En los diabé-ticos, estas cifras son más bajas (con excepción de los pa-cientes obesos) y traducen el grado de deterioro de la reser-va insular pancreática, pudiendo utilizarse para decidir laterapéutica de sustitución (insulina) o la de estimulación(sulfonilureas) en determinados casos.

Péptido C. El radioinmunoanálisis permite también la deter-minación de los niveles plasmáticos de péptido C, cuya utili-dad se centra en los pacientes diabéticos que reciben o hanrecibido insulina farmacológica. Las pruebas de estimula-ción son las mismas que se utilizan para IRI, y su valoracióncomo índice de reserva pancreática es igual que en el casoanterior. Las cifras normales de péptido C en condiciones ba-sales oscilan entre 0,9 y 3,5 ng/mL y en las pruebas de esti-mulación suelen triplicar o cuadruplicar estos valores.

Una prueba útil por su rapidez es la de estimulación con 1 mg de glucagón intravenoso y determinación de los valoresde péptido C a los 0 y 6 min. Una concentración de péptidoC inferior a 2 ng/mL a los 6 min del estímulo implica en lamayoría de los casos una insulinodeficiencia que aconseja eluso de insulina farmacológica en la DMNID. Las determina-ciones de IRI y péptido C no tienen utilidad para el diagnósti-co de la diabetes (el cual se basa exclusivamente en la glu-cemia) y su empleo se limita sobre todo a la investigación
clínica y, en determinados casos, a la indicación terapéutica.
Tratamiento

Introducción

El tratamiento de la diabetes requiere un abordaje multidisci-plinario, además de un completo entrenamiento de los profe-sionales que deben tomar a su cargo el control de estos pa-cientes.

Los objetivos generales del tratamiento de la diabetes po-drían definirse en los siguientes términos: a) corregir el tras-torno metabólico, de modo que la situación se aproxime almáximo posible a la fisiología normal; b) prevenir o retrasarla aparición de complicaciones, y c) mantener o mejorar lasensación de bienestar.

Estos tres objetivos generales deben convertirse en objeti-vos específicos para cada caso individual, de modo que las“herramientas” (tipo y dosis de insulina, dosificación de hi-poglucemiantes orales, tipo de dieta, contenidos educativos,técnicas de autocontrol, etc.) han de escogerse en forma es-pecífica para cada individuo. Nótese que este planteamientoes radicalmente distinto al de la enfermedad aguda (el nú-mero de variables es muy escaso, en ocasiones se limita alpeso del individuo para calcular la dosis del fármaco) y, aun-que parecido, bastante más complejo que el de otras enfer-medades crónicas, como por ejemplo, la hipertensión.

La glucemia debe ser lo más próxima posible a la normali-dad, y el parámetro de control más eficaz para evaluar esteobjetivo es la cifra de HbA1c. La normoglucemia estricta esalcanzable en más ocasiones de las que a priori se supone,pero requiere un buen entrenamiento para el ajuste continuode las dosis de insulina e hidratos de carbono de la dieta. Noobstante, es evidente que los objetivos del control metabóli-co deben individualizarse para cada paciente y que no seránlos mismos para una embarazada, un adolescente en exáme-nes o un jubilado que vive solo.

El control metabólico depende de tres pilares fundamenta-les: el clásico trípode dieta-insulina-(hipoglucemiantes ora-les)-ejercicio, además de otros factores como las hormonasde contrarregulación (estrés), el grado de reserva pancreáti-ca (el control es más fácil en los que tienen secreción resi-
dual de insulina que en los insulinopénicos absolutos), varia-

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.60. Valor del índice glucémico de algunos alimentos de uso corriente

Alimento Índice glucémico

Pan blanco 100Pan de centeno 90-95

Puré de patata 100Patata hervida 80

Plátano 85Zumo de naranja 70Naranja 60Manzana 55

Arroz blanco (15 min de cocción) 80

Pastas alimentarias (índice medio) 5015 min de cocción 605 min de cocción 45

Garbanzos 50Habichuelas 40-50Lentejas 30-40

Leche y yogur enteros 50Leche descremada 45

Glucosa 140Sacarosa 90

ciones en la absorción de los alimentos según la motilidad,etc. Todos estos factores son responsables de que en ocasio-nes sea realmente difícil conseguir un comportamiento glu-cémico estable y parecido al de los individuos no diabéticos.No obstante, un balance adecuado entre la ingestión de hi-dratos de carbono, las dosis de insulina y la actividad físicapermite en la mayoría de los casos aproximarse a la situa-ción fisiológica. Para conseguirlo es imprescindible que elmédico tenga, además de una adecuada preparación técni-ca, el convencimiento de que mejorar el control es eficaz yposible. Si parte de esta actitud, le resultará más fácil desper-tar en el paciente una buena motivación.

Tratamiento dietéticoSólo se considerarán algunos aspectos específicos de la dietaen la diabetes. El lector interesado debe dirigirse primero alcapítulo de Nutrición. El tratamiento dietético persigue bási-camente dos objetivos: normalizar el peso (por lo general ex-cesivo en la de DMNID y en ocasiones deficitario en laDMID) y contribuir a la consecución de la normoglucemia.Estos objetivos se alcanzan mediante tres procedimientos bá-sicos, que son la medición de las calorías ingeridas, la limita-ción de azúcares refinados y el ajuste del horario de las co-midas al plan general de tratamiento. No deberían existiralimentos permitidos y alimentos prohibidos en virtud delcontenido hidrocarbonado, sino que todos los alimentospueden ser utilizados, aunque en cantidades controladas.

La corrección del sobrepeso (alrededor del 80% en el mo-mento del diagnóstico de la DMNID) es fundamental. La nor-malización del peso en estos casos es a menudo la única te-rapéutica que se ha de prescribir, ya que de este mododisminuye la resistencia a la insulina y se normalizan las ci-fras de glucemia. El contenido calórico global de la dietaestá condicionado por el metabolismo basal del individuo(que depende de su peso, talla, sexo y edad) así como de suactividad física, y su cálculo es exactamente el mismo que elque se lleva a cabo para individuos no diabéticos. En cuantoa la composición porcentual de los diferentes principios in-mediatos, igual que en una persona no diabética, los hidra-tos de carbono deben aportar el 55-60% de las calorías, lasproteínas el 15% y las grasas el 25-30% restante. Esta propor-ción es válida sólo para las dietas normocalóricas, pero nopuede cumplirse en el caso de las hipocalóricas que son pro-porcionalmente más hiperproteicas. Estas proporciones sonlas que recomienda la OMS, pero en la práctica clínica los hi-dratos de carbono prescritos en las dietas no suelen alcanzarel 45% del total de las calorías. La influencia de los hábitosalimentarios previos (tanto por parte del paciente como delmédico) es muy fuerte, y rara vez se acepta, por ejemplo,que una comida esté constituida sólo por un plato de pasta yensalada o por verdura y frutas, sino que se tiende práctica-mente sin excepción, tanto en la comida como en la cena, aconsumir un primer plato de verdura y/o fécula (en generalrestringida por miedo a que “suba el azúcar”) y un segundode carne, pescado o huevos, con lo que la dieta es forzosa-mente excesiva en proteínas y grasas, a costa de reducir loshidratos de carbono. La modificación de estos hábitos debeensayarse con convicción si se desea que los pacientes lle-ven a cabo una dieta saludable y correctamente equilibradaque se acerque a la idea, conocida con el nombre de “dietamediterránea” (ingestión diaria de pescado, frutas, verdurashervidas y crudas, aceite de oliva crudo; en ocasiones hue-vos; los días festivos pollo y sólo excepcionalmente cordero,ternera o buey). Lamentablemente, la dieta actual de la ma-yoría de los países mediterráneos (al menos los del norte) sehalla lejos de cumplir estas orientaciones, y el consumo degrasas saturadas, de azúcares refinados y de sal ha aumenta-do notablemente en detrimento de las fibras y los hidratos decarbono complejos.

Índice glucémico. Este concepto, desarrollado en los últi-mos 10 años, es importante para el cálculo de las cantidades

que deben aportar los distintos alimentos. El hecho experi-mental que indujo a su desarrollo es que el comportamientosobre la secreción endógena de insulina y sobre la glucemiaprovocado por cantidades equivalentes de alimentos hidro-carbonados distintos no es la misma; así, por ejemplo, la ele-vación glucémica provocada por 25 g de glucosa pura es ne-tamente superior a la causada por 175 g de manzana (quecontiene exactamente 25 g de hidrato de carbono “puro”). Elíndice glucémico (que se expresa en porcentaje) se definecomo el cociente entre el área bajo la curva de la respuestaglucémica provocada por el alimento ensayado y la mismaárea provocada por el alimento de referencia que es el panblanco. Así, por definición, el índice de pan blanco es 100, ycuando se dice que un alimento determinado tiene un índi-ce glucémico de 70 significa que su poder hiperglucemiante–en cantidades equivalentes– es el 70% del que tiene el pan(tabla 15.60).

Dietas por raciones. La prescripción dietética en la diabe-tes es fundamentalmente cuantitativa, de modo que sin uncumplimiento aceptable es imposible obtener estabilidadmetabólica y pérdida de peso en los pacientes que así lo re-quieren. Facilitar la adscripción de los pacientes significa po-sitivar las normas (no es lo mismo decir “no coma usted talcosa” que decir “para comer puede escoger entre este platoy este otro”) y estar convencido de que lo que se recomien-da es importante. Además, facilitar la adscripción implicadar elementos sencillos mediante los cuales los pacientespuedan sustituir unos alimentos por otros en cualquier mo-mento, incluso cuando coman fuera de su ámbito habitual.Esta es la base de las tablas de equivalencias y de las deno-minadas dietas por raciones. La base de las dietas por racio-nes consiste en clasificar los alimentos en seis grupos segúnsu composición: a) grupo de la leche, que incluye leche, yo-gur y kefir; b) grupo de los alimentos proteicos, que incluyecarnes y pescados de todo tipo, huevos y queso; c) grupo delas frutas; d) grupo de las verduras; e) grupo de los fariná-ceos, que incluye pan, patatas, arroz, harina, pasta de sopa ylegumbres, y f) grupo de las grasas, que incluye mantequilla,aceite, manteca de cerdo y frutos secos. A cada uno de estosgrupos se les asigna una “unidad ración” (tabla 15.61) a lacual se hacen equivalentes todos los alimentos del grupo. Launidad ración de los alimentos que contienen hidratos de

Fructosa 30

1947


1948

TABLA 15.61. Cantidades de alimentos correspondientes a la unidad ración de los distintos grupos de alimentos

Alimento Cantidad (g)

Leche (10 g de hidratos de carbono, 7 g de proteínas, 7 g de grasas)Leche entera 200Yogur 200Leche en polvo 50

Proteicos (10 g de proteínas, 4-8 g de grasas)Ternera, buey 50Pescado blanco o azul 60Queso 50Requesón 100Huevos Uno grandePollo, conejo 50

Frutas (10 g de hidratos de carbono)Albaricoque 100Pomelo 200Cerezas 70Higos 60Limón 200Naranja 100Fresas 100Pera 90Piña 100Plátano 50Manzana 80Melocotón 100Mandarina 100Mango 70Melón 150Ciruelas 100Uva 50Sandía 150Tomate (zumo) 120

Farináceos (10 g de hidratos de carbono, 1-3 g de proteínas)Arroz 15Castañas 20Garbanzos 20Galletas Dos unidades“Cornflakes” 15Lentejas 20Pan 20Pasta de sopa 15Patata 60Tapioca 15Guisantes 120

Verduras (10 g de hidratos de carbono)Berenjenas 200Alcachofas 200Coles de Bruselas 150Habas 120Guisantes 120Remolacha 100Tomate 150Nabos 200Pimientos 150Zanahorias 150Espárragos, espinacas, coliflor, rábanos, apio,

acelgas, lechuga, escarola, etc. Aproximadamente 300*

Grasas (10 g de grasas, algunos contienen cantidades significativas de proteínas)Aguacate 60Cacahuetes 25Margarina 10Mantequilla 10Aceites 10Nueces, avellanas, almendras 20Aceitunas 50Crema de leche ligera 30Nata (crema de leche espesa) 20

*Contenido en hidratos de carbono muy bajo de modo que suelen prescribir-se en cantidad libre, siendo innecesaria su cuantificación.

carbono (farináceos, frutas y verduras) suele establecerse en10 g. Así, por ejemplo, en el caso de las frutas estos 10 g sepueden obtener mediante 100 g de naranja o 70 g de manza-na o 150 g de fresas o 150 g de melón, etc. En el caso de lasverduras se pueden obtener mediante 120 g de guisantes o300 g de acelgas o 200 g de zanahoria, etc., y en el caso delos farináceos, con 20 g de pan o 60 g de patata o 15 g de le-gumbres secas crudas. En el caso de alimentos que no con-tienen hidratos de carbono, como el grupo proteico o el degrasas, se dan sólo normas cualitativas. Hay que tener encuenta que los alimentos pueden cuantificarse con relativaprecisión sin necesidad de pesarlos, convirtiéndolos en volú-menes caseros. Así, por ejemplo, dos raciones de farináceospueden ser un cucharón de sopa de pasta pequeña o tres cu-charadas soperas de lentejas cocidas o dos rebanadas depan de molde, etc. Lo único que requiere es haber pesadoen una ocasión el alimento y haberlo convertido en un tama-ño conocido (rebanada de pan de molde) o en una medidade volumen (cucharón). En EE.UU. y en los países del nortede Europa los recipientes de cocina o de vajilla están norma-lizados, es decir que la taza de té, la cuchara de sopa, la cu-chara de café, etc., tienen siempre el mismo volumen, lo quefacilita el cumplimiento de este tipo de prescripciones.

La informática puede contribuir a facilitar la comprensióny el cumplimiento de las dietas. Un programa ágil y de mane-jo fácil para desarrollar dietas posibilita el “contrato” con eldiabético, de modo que el ordenador actúa de “testigo” delpacto entre paciente y terapeuta.

Dietas ricas en fibras. Existen hidratos de carbono de grancomplejidad que, además de ser prácticamente inabsorbi-bles, retrasan la absorción de los demás glúcidos presentesen la misma comida. Estas sustancias reciben el nombre defibras y sus principales componentes son la celulosa, la pecti-na y la hemicelulosa. La celulosa es el constituyente esencialde las membranas celulares de las plantas, la hemicelulosase encuentra principalmente en las envolturas externas delos granos de cereales y las pectinas están asociadas con lacelulosa en frutas y legumbres. El efecto que se atribuye a lasfibras en relación con la diabetes consiste en reducir la hi-perglucemia después de las comidas debido a la modifica-ción que las fibras producen sobre la absorción intestinal delos glúcidos: retrasan el tiempo de tránsito intestinal y, enocasiones, forman una película alrededor de la mucosa in-testinal que dificulta la absorción. Para que la dieta sea efi-caz, el contenido de fibra debe ser elevado (3-4 raciones deverdura, legumbres o pasta o pan integral como fuente de fa-rináceos, frutas con piel o determinadas pulpas) y, además,debe acompañarse de una reducción de las grasas al 25-30%del total de las calorías y de un aumento de los hidratos decarbono al 60% o más. La aceptación no suele ser demasiadobuena por la flatulencia que provocan, excepto en personasmuy motivadas o que tienen previamente hábitos vegetaria-nos. Los pacientes que más pueden beneficiarse son aque-llos con DMNID que tienen glucemias basales moderadas yposprandiales elevadas.

Otra forma de aumentar el contenido de fibra de la dietaconsiste en su ingestión suplementaria en forma de prepara-dos comerciales, aunque la eficacia de este procedimientoaún no se ha demostrado con certeza, excepto en las expe-riencias con goma guar a razón de 30 g/día o más.

Tendencias actuales y dietas liberalizadas. La prohibi-ción de la sacarosa y los azúcares refinados en general haconstituido una especie de mandamiento indiscutible hastahace pocos años. De hecho, en esta actitud se olvidaban doscosas: que la sacarosa, al igual que otros azúcares simples, seencuentran también en la fruta y, en cambio, ésta no se pro-híbe y que la velocidad de absorción de los azúcares simplesdepende en buena medida de la composición del bolo ali-menticio, de modo que un cucharada de azúcar tomada solatiene una absorción mucho más rápida que la misma canti-dad de sacarosa tomada al final de una comida grasa. Re-

particular. De todos modos, los errores frecuentes que se pro-

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.62. Características de las insulinas más comunes comercialmente disponibles en el mundo

Tipo Retardante Tampón EspecieEfecto clínico (h)

Inicio Pico Duración

Regular, Ninguno ClNa Humana 0,25-1 1,5-4 5-9rápida o Glicerol Porcina 0,25-1 1,5-4 5-9no modificada NaHPO4 Bovina 0,25-1 1,5-4 5-9

Acetato sódico

NPH Protamina Glicerol Humana 0,5-2 3-6 8-14NaHPO4 Porcina 0,5-2 3-6 8-14

Bovina 0,5-2 3-6 8-14

Lenta Cinc ClNa Humana 1-2 3-8 7-14Acetato sódico Porcina 1-2 3-8 7-14

Bovina 1,5-3 5-10 10-24

Ultralenta Cinc ClNa Humana 2-3 4-8 8-14Bovina 3-4 6-12 12-28

Tomada de P.D. HOME y K.G.M.M. ALBERTI : Insulin therapy. En: K.G.M.M. ALBERTI , R.A. DEFRONZO, H. KEEN , P. ZIMMET, eds. International textbook of diabetes mellitus.

cientemente, algunos estudios clínicos han demostrado quela sustitución de una parte de los hidratos de carbono porazúcar no modifica el control metabólico de los diabéticostratados con insulina, resultado que no puede sorprender sise tiene en cuenta, por ejemplo, que el índice glucémico dela sacarosa es parecido al del pan. El contenido de grasas de la dieta constituye en el momento actual la mayor preo-cupación en el mundo occidental de los especialistas en nu-trición. En cuanto a la diabetes, tras la comprobación de quela dieta puede liberalizarse en hidratos de carbono, la reduc-ción en el contenido de las grasas es el objetivo prioritario.Las normas prácticas para conseguir una dieta apetitosa ycontrolada en ácidos grasos saturados chocan con hábitosprevios y no debe olvidarse que buena parte del sabor de losalimentos depende del contenido graso. La dieta prescritadeberá ser siempre fruto de una negociación con el pacien-te, y el terapeuta ha de saber animarlo para cumplir con ella.A menudo la dieta quedará a medio camino entre la ideal yla realidad, pero esto no debe entenderse como un fracaso.Para conseguir cambios en los hábitos alimentarios, las mo-dificaciones dietéticas deben plantearse siempre de formaprogresiva y a muy largo término. Así, por ejemplo, en unapersona que diariamente come alimentos fritos y embutidosy bebe tres vasos de leche entera, conseguir que tome dosvasos en forma de leche descremada, que coma una sardinaen lata para desayunar en lugar de salchichas y que no fríamás de 3-4 veces a la semana implica una reducción muy im-portante en la ingestión de colesterol, aunque el contenidototal siga siendo superior a los 300 mg/día considerados idó-neos.

InsulinaLa introducción de la insulina en clínica humana constituyetodavía el hito histórico más importante en el tratamiento deesta enfermedad. Tras casi 75 años de uso clínico, ningúndescubrimiento ha desplazado por ahora la inyección subcu-tánea de insulina. Su progresiva utilización en la DMNID harepresentado un importante aumento en el consumo de insu-lina en el mundo occidental, calculándose sus usuarios enmás de 30 millones de personas en el mundo. No se deberíaolvidar que la insulina es un fármaco caro, que en muchospaíses del mundo el tratamiento con insulina cuesta más queel salario normal de un mes y que aún ahora la mortalidaden África por DMID es muy elevada (próxima al 100% a los20 años del diagnóstico en muchos países) y directamenterelacionada con la falta de insulina.

Tipos de insulina (tabla 15.62)1. Insulina rápida, regular o simple. La primera insulina

que se utilizó en terapéutica fue la regular, que consistía en

Chichester, John Wiley, 1992; 831-863.

un extracto relativamente impurificado que se presentaba enforma de polvo que debía disolverse. Pocos años después seconsiguió su recristalización, que es la forma en que sigueutilizándose. Se ha propuesto emplear el término insulina“no modificada”, ya que la denominación “rápida” puede lle-var a confusión con los futuros análogos de insulina y el tér-mino “regular” se utiliza sólo en EE.UU. La insulina se presen-ta habitualmente en concentraciones de 40 U, y 100 U yutiliza como tampón –para ajustar la osmolalidad– clorurode sodio, glicerol, acetato o fosfato. El inicio de acción seconsigue a los 15-60 min de la inyección subcutánea, el má-ximo al cabo de 1,5-4 h y la duración global es de 5-9 h.

En los últimos años, la bioingeniería genética ha permitidosustituir o añadir algunos aminoácidos de la cadena deinsulina para producir diversos análogos, cuya finalidad principal es modificar el tiempo de absorción. Las insulinasde acción “ultracorta” obtenidas por este procedimiento permitirían adaptarse mejor a las pautas de inyección múlti-ple, evitando el solapamiento entre una dosis y otra. Estaspreparaciones farmacológicas se están utilizando en algunosensayos, pero no están disponibles por ahora (1995) para laterapéutica sistemática.

2. Insulinas retardadas. La primera obtenida fue la protami-na-cinc o IPZ, actualmente en desuso porque su larga dura-ción de acción (36 h) la hace poco manejable, porque su ab-sorción es muy errática y porque no puede mezclarse coninsulina simple debido a que el exceso de cinc la transformatoda en retardada. Modificando el contenido de protamina ycinc, se obtuvo poco años después la insulina NPH, con unaduración de acción de unas 8-14 h y una actividad máxima alas 3-6 h de su administración. Este tipo de insulina se utilizahabitualmente en 2 dosis diarias, inyectadas antes del desa-yuno y de la cena. La insulina lenta procede de la adición decinc como retardante y un tampón acetato sin protamina. Suduración global de acción se estima en 7-14 h tanto si es deprocedencia porcina como humana. El inicio de acción seconsigue al cabo de 1-2 h y el pico máximo a las 3-8 h. La in-sulina ultralenta se obtiene primero cristalizando insulinacon cinc a pH 5,5 y añadiendo luego cinc en exceso a pH7,4. El resultado es una insulina que dura 8-14 h si es de pro-cedencia humana (diferencias pequeñas con la NPH y la len-ta) pero 12-28 h si es de origen bovino.

Existen además otras insulinas comerciales que consistenen una mezcla de insulina simple con NPH en proporcionesvariables. Este tipo de insulinas tiene la ventaja de que pre-senta los dos componentes, lo cual permite una acción inme-diata gracias a la simple y una más tardía merced a la re-tardada. Su principal inconveniente radica en que lasproporciones son fijas, y en general el médico prefiere mez-clar los dos componentes de forma distinta en cada paciente

1949

depósito de insulina que remedara la secreción basal e in-

ducen con este procedimiento y el hecho de disponer de unamplio espectro (de 10:90 a 50:50) han relegado progresiva-mente la mezcla “artesanal”.

Hasta hace algunos años, las insulinas farmacológicaseran de procedencia exclusivamente bovina o porcina. Lasde origen bovino eran más comunes en los EE.UU., mientrasque en Europa predominaban las porcinas, que se preferíanpor su menor antigenicidad (la insulina porcina difiere de lahumana en un solo aminoácido, mientras que la bovina di-fiere en tres). A mediados de los años setenta se introdujeroninsulinas altamente purificadas, en las cuales se consiguióevitar la contaminación con glucagón, somatostatina, pépti-do gastrointestinal (GIP) o proinsulina. En la década de losochenta aparecieron las insulinas humanas, de las que exis-ten dos sistemas de obtención: la biosintética y la semisintéti-ca. La primera se obtiene por mutación genética del DNA debacterias, concretamente de Escherichia coli. La segunda seobtiene sustituyendo el aminoácido alanina (en la posición30 de la cadena B) por treonina. En la práctica, las insulinashumanas aportan pocas diferencias en relación con las deorigen animal, de modo que comparadas con sus homólogasporcinas o bovinas tienen un tiempo de acción algo más cor-to para la simple y la NPH (muy poco significativo en clíni-ca) y francamente reducido para la ultralenta. Su menor anti-genicidad y su mayor pureza han propiciado el des-plazamiento de las demás en la mayoría de los países occi-dentales.

Conservación de la insulina. En la nevera, a 4 °C, la pér-dida de actividad de la insulina es muy escasa, de maneraque al cabo de 3 años las insulinas simples la reducen apro-ximadamente en un 20%, mientras que en las intermedias y prolongadas este efecto es inapreciable. A temperaturaambiente (25 °C) las insulinas retardadas pierden muy pocaactividad entre 2 y 3 años, mientras que la eficacia de la insu-lina simple disminuye a la mitad. A temperatura corporal (37 °C) todas las insulinas sufren este proceso, de modo queal año y medio la insulina regular y las de la serie lenta pier-den el 50% y la NPH alrededor del 15%. Finalmente, por enci-ma de 50 °C la pérdida es rápida y muy importante. En lavida normal esta degradación de la insulina por el calor tie-ne escaso interés, ya que cada frasco no suele utilizarse du-rante más de 2 o 3 semanas y puede guardarse perfectamen-te a temperatura ambiente. No obstante, durante el verano, y en determinadas circunstancias (en el interior del automó-vil, en las tiendas de campaña, en la playa, etc.), no es infre-cuente que se alcancen temperaturas superiores a 50 °C, porlo que en estos casos debe disponerse de algún sistema derefrigeración para conservarla (un termo de bebidas con al-gunos cubitos de hielo puede servir a tal efecto o bien unaspequeñas neveras provistas de un acumulador introducidopreviamente durante unas horas en el congelador domésti-co). La insulina NPH flocula en ocasiones, dando lugar a gru-mos e importantes pérdidas de actividad. Esta eventualidaddebe vigilarse especialmente cuando se utilizan pens o plu-mas inyectoras, porque con algunos de ellos no es fácil com-probar el aspecto de la insulina.

Técnica de la inyección de insulina. La insulina se admi-nistra mediante jeringuillas de 1 mL graduadas en 40 U o 100U según la dilución de que se disponga o bien mediante in-yectores o pens, cuyo uso se ha generalizado en los últimosaños. Estos artilugios han posibilitado la difusión de las deno-minadas pautas de inyección múltiple porque facilitan lainyección de insulina fuera del domicilio (habitualmente la comida de mediodía). Tienen tres inconvenientes: a) im-posibilidad de aspirar después de la inyección (y, por tanto,no advertir la rara posibilidad de pinchar dentro de un vasopequeño); b) formación de burbujas de aire, que debe con-trolarse escrupulosamente ya que los errores en la dosifica-ción pueden ser importantes, y c) floculación, ya menciona-da. La inyección subcutánea tiene una absorción más rápidaque la superficial pero más lenta que la intramuscular, de


1950

modo que es importante estar seguros de la profundidad de la inyección. De hecho, en los niños pequeños y las per-sonas muy delgadas el grosor del tejido celular en muchospuntos no supera los 7-8 mm, por lo que en realidad la insuli-na se inyecta en el músculo en lugar de hacerlo subcutánea-mente. Se aconsejan agujas de 8-11 mm de longitud, coninyección perpendicular en las más cortas y con ángulo de60-75 ° en las más largas, siempre que el grosor del tejido ce-lular sea el adecuado. El control de los lugares de inyecciónmediante ultrasonidos y estudios de farmacodinámica ha su-gerido a algunos investigadores que en las pautas de inyec-ción múltiple la insulina rápida debería inyectarse por vía in-tramuscular (para conseguir un efecto más inmediato yevitar el solapamiento con la dosis posterior) y la insulina re-tardada por vía subcutánea para prolongar su efecto.

Las zonas sombreadas en la figura 15.50 son adecuadaspara la inyección de insulina. Es importante la rotación delos puntos de inyección, evitando siempre la repetición de los pinchazos en una misma zona. La insulina se absorbecon mayor rapidez a partir del tejido subcutáneo abdominalque del antebrazo o del muslo. Además, el masaje sobre lazona inyectada aumenta su absorción, así como el ejerciciomuscular practicado inmediatamente después. El calor localy la vasodilatación (alcohol) aumentan igualmente la absor-ción de insulina, mientras que el frío o la vasoconstricción(tabaco) la reducen. La insulina simple tiene una absorciónrelativamente rápida, por lo que se aconseja su inyecciónunos 15 min antes de la ingestión. Las insulinas retardadas,en cambio, se inyectan 45-60 min antes, ya que de este modolas elevaciones glucémicas posprandiales son menores.

Utilización clínica de la insulina. La administración tera-péutica de la insulina pretende reproducir, de la manera másexacta posible, la secreción endógena pancreática de un in-dividuo normal. Si a lo largo de un día se comparan los nive-les plasmáticos de insulina de los individuos normales conlos que se consiguen con una pauta de 2 dosis de insulina in-termedia (fig. 15.51) se comprenderá que es muy difícil con-seguir que la administración intermitente de insulina farma-cológica pueda reproducir fielmente lo que ocurre en laspersonas no diabéticas. En éstas existe una secreción basalcontinua, que es de alrededor de 1 U/h y que aumenta 4-5 ve-ces en los períodos posprandiales. En consecuencia, los pa-cientes diabéticos deberían tratarse con una inyección de

Fig. 15.50. Localizaciones apropiadas para la inyección de insulina.

Desayuno Comida Cena

Horas

Insu

linem

ia

Fig. 15.51. Comparación entre los perfiles insulinémicos de un indi-viduo normal (línea continua) y los que se obtienen en un diabéticotratado con dosis de insulina NPH (línea discontinua).

yecciones múltiples de insulina rápida a dosis variables antesde cada una de las comidas. Técnicamente esto es posiblemediante monitorización glucémica domiciliaria como siste-ma de control y la ya mencionada inyección múltiple de in-sulina o bien las bombas de perfusión. Ambos sistemas per-miten un mejor control de la glucemia diaria que el que seobtiene con las pautas convencionales, y cada vez es mayorel porcentaje de pacientes que los utilizan. No obstante, enocasiones hay que conformarse con 2 inyecciones diarias,procurando que su máxima acción se ejerza en el momentode las comidas. Es importante que la dieta tenga un horarioestablecido, así como un contenido cuantificable en hidra-tos de carbono, del mismo modo que es necesario tener encuenta el ejercicio físico. Además, debe recordarse que noexiste una pauta fija para la dosificación de la insulina, sinoque ésta depende de: a) el conocimiento de la farmacodiná-mica de las distintas insulinas; b) la sensibilidad individual, yc) el estilo de vida (horario de comidas, actividad física, tipode trabajo, etc.) de cada paciente en particular. La utiliza-ción clínica de la insulina requiere un entrenamiento prolon-gado.

La insulina está indicada en todos los casos de DMID y enlos casos de DMNID cuando se produce el fracaso –primarioo secundario– de los hipoglucemiantes orales. Asimismo,debe utilizarse insulina en los comas diabéticos y en determi-nadas situaciones de la diabetes del adulto, como la cirugía,el embarazo, las infecciones agudas y el infarto de miocar-dio. Las situaciones mencionadas constituyen las indicacio-nes absolutas de la insulinoterapia, aunque existen otras quepodrían considerarse indicaciones relativas, es decir, cir-cunstancias en las que –como ocurre muchas veces en laDMNID– la insulina no es vital para el paciente, pero contri-buye a un mejor control de la enfermedad. El hecho de quelos hipoglucemiantes orales no estén exentos de riesgos hallevado a ampliar progresivamente el campo de la insulinaen los pacientes afectos de DMNID, con la esperanza de queel mejor control metabólico que se consigue reduzca el ries-go de las complicaciones de la diabetes. En este tipo de pa-cientes la insulinización debe ser la consecuencia de un ba-lance cuidadoso entre los riesgos de la enfermedad y losderivados del uso de la insulina. Sin un programa de ense-ñanza adecuado y unas condiciones sociales determinadas,la insulinización puede entrañar mayores riesgos que venta-jas. El inicio de la insulinización debe hacerse siempre enmedio hospitalario cuando se trata de casos de DMID. Un in-greso de 4-5 días permite el aprendizaje de la autoinyecciónde insulina, la modificación de las dosis y la monitorizaciónglucémica, así como la enseñanza de normas elementales dedietética. Asimismo debe instruirse al paciente y a sus fami-
liares en el reconocimiento de la hipoglucemia y en la acti-
tud que se ha de tomar frente a ésta. En pacientes afectos de DMNID, en los cuales el inicio del tratamiento con insuli-na no es urgente, la insulinización en medio hospitalario nosiempre es necesaria y en ocasiones puede ser sustituida conventaja por una insulinización en medio ambulatorio, si sedispone de personal suficiente y capacitado, y el paciente novive muy lejos del centro asistencial o no está muy alteradopor la ansiedad.

Consideramos cinco aspectos distintos en la utilización clí-nica de la insulina:

1. DMID de diagnóstico reciente. El paciente –niño, adoles-cente, adulto joven– suele presentar un cuadro clínico flori-do y, en muchas ocasiones, cetonuria. En esta situación deinsulinopenia evidente la terapéutica sustitutiva debe iniciar-se con urgencia. Se administrará insulina simple cada 6 h an-tes de cada ingestión en dosis que dependerán de la intensi-dad de la hiperglucemia y de los controles. En general,inicialmente se utiliza una dosis de 0,6-0,7 U/kg de peso re-partidas en 4 tomas. A las 24-48 h de iniciada la insuliniza-ción la cetonuria desaparece y se puede proceder a la admi-nistración de insulina intermedia por la noche mezclada conuna rápida antes de cenar o separada de ésta y administradaantes de ir a dormir con un suplemento dietético (p. ej., unvaso de leche). El tratamiento de estos pacientes al darles elalta hospitalaria debe efectuarse con 3-4 dosis diarias, es de-cir: a) regular - regular - regular+NPH, o bien; b) regular - re-gular - regular - NPH (o lenta) o bien, c) regular+NPH - regu-lar - regular+NPH. Debe procurarse que los pacientes sigancon este tipo de pautas durante los años siguientes. Los pensrepresentan un buen instrumento para tratar a los pacientescon estas pautas de inyección múltiple. Algunos médicosprefieren emplear la ultralenta por la noche (alrededor del40-50% de la dosis total), repartiendo el resto en 3 dosis simi-lares de insulina regular, una para cada una de las comidasprincipales.

Las dosis de insulina no son fijas, sino que deben modifi-carse en función de las glucemias en sangre capilar, en unprincipio según el criterio del médico y después según el delpropio paciente. En las semanas o meses que siguen al iniciode la insulinización en la DMID se asiste en general a una re-ducción progresiva en las dosis de insulina, que en ocasio-nes y de forma temporal llegan a ser nulas. Durante esta fase(denominada de remisión o de “luna de miel”) se aconse-ja no suspender la insulina, sino seguir administrándolaaunque sólo se trate de 2-4 U/día. Este criterio se establecepara que no se pierda el hábito de la inyección, para forzaral máximo la normoglucemia estricta y para mantener la ex-posición de la insulina al sistema inmunitario (véase másadelante). La fase de remisión implica una recuperación fun-cional de las células beta pancreáticas, como se demuestramediante estudios de secreción de insulina en estos pacien-tes, y se presenta con mayor frecuencia cuanto más estrictaha sido la compensación metabólica de la enfermedad. Suduración suele ser de algunas semanas o unos pocos meses,aunque excepcionalmente puede durar algunos años. Elprincipal interés clínico de la fase de remisión lo constituyeel hecho de que su existencia y su duración se han relacio-nado con un mayor retraso en la aparición de las complica-ciones específicas. El inicio de una DMID no es un hecho de-masiado frecuente (p. ej., con una incidencia como la deBarcelona, de 10,9/100.000 y año entre 0-29 años, se produci-rán un centenar de casos nuevos por año en una ciudad decerca de 2.000.000 de habitantes), de modo que sólo un nú-mero muy limitado de médicos tendrá la posibilidad de ad-quirir una experiencia amplia. El tratamiento inicial de laDMID debe reservarse a centros hospitalarios que dispongande unidades de diabetes especializadas.

2. DMID en tratamiento. Pocos años después del diagnósti-co las necesidades de insulina suelen mantenerse relativa-mente estables, aunque a largo término tienden a disminuir.Las necesidades suelen ser de 0,7-0,9 U/kg alrededor de 10-15años después del diagnóstico y algo más bajas, de 0,6-0,8U/kg, a los 20 años o más de evolución. Estas cifras deben to-

DIABETES MELLITUS

1951

marse con cautela porque son muy variables, aunque rarasveces se supera la dosis de 1,0 U/kg/día en estos pacientes.En cambio, no es excepcional que algunos tengan una sensi-bilidad extrema y se controlen con menos de 0,4 U/kg y díaaun teniendo una función renal estrictamente normal (enuna serie de 250 pacientes de más de 10 años de evolución,tres de ellos tienen una compensación metabólica adecuadacon menos de 0,3 U/kg de insulina).

Algunos pacientes tienen oscilaciones glucémicas muy im-portantes, alternando las hipoglucemias con graves hiperglu-cemias en un mismo día sin explicación aparente. A menudopresentan también cetonuria. La observación de sus libretasde control es desalentadora porque la glucemia parece com-portarse de forma aberrante y sin ninguna lógica. Estos pa-cientes suelen constituir un porcentaje inferior al 10% de losDMID vistos en una unidad de diabetes, pero acaparan el 50%del tiempo de los profesionales, con los que discuten en lar-gas sesiones la optimización de su control metabólico. Nosiempre es fácil explicar por qué determinados pacientes sonmucho más difíciles de regular metabólicamente. Algunas delas causas podrían ser: a) falta de cuantificación de los hidra-tos de carbono de la dieta, que probablemente constituye elfactor “desestabilizador” más importante, ya que en las equi-valencias calculadas “a ojo” los errores pueden ser del 50% omás en el contenido hidrocarbonado; b) variaciones dema-siado bruscas en el ajuste de insulina; c) ejercicio físico decompetición; d) erraticidad en la absorción de la insulinasubcutánea; las variaciones espontáneas en la absorción sondel 20% y aumentan cuanto más prolongado es el efecto de lainsulina y si el paciente se inyecta en zonas de lipohipertrofia,y e) problemas emocionales; el efecto deletéreo del estrésagudo y crónico sobre el control metabólico de la diabetes seha demostrado indiscutiblemente en los últimos años.

3. Bombas de perfusión de insulina. Constituyen una alter-nativa terapéutica que se ha de considerar en los pacientesafectos de DMID, porque permite imitar mejor la secreciónendógena de insulina de los individuos normales (por unaparte, administra un flujo continuo y constante que constitu-ye la línea de base, y por otra, suministra dosis suplementa-rias en cortos períodos de tiempo, que se utilizan en los mo-mentos de las comidas, y que reciben el nombre de pulsos).La insulina se administra por lo general mediante una bom-ba externa en el tejido celular subcutáneo, aunque en los úl-timos 3-4 años se ha ido extendiendo la vía peritoneal (conbomba implantable). El control metabólico que se obtienecon estos sistemas suele ser bueno, incluso en pacientesinestables en los cuales la regulación glucémica puede llegara ser muy problemática. En comparación con la terapia con-vencional optimada (3-4 dosis diarias), no todos los autoresestán de acuerdo en que el control sea claramente mejor. Enocasiones el objetivo que se persigue con la bomba no es unpromedio glucémico más bajo sino una amplitud menor delas excursiones glucémicas a lo largo del día, las cuales pue-den ser muy importantes en pacientes lábiles con terapiaconvencional. El único riesgo importante derivado de la utili-zación de las actuales bombas externas de insulina es la hi-poglucemia nocturna, motivo por el cual se desaconseja suempleo por personas que viven solas y por los que no reco-nocen los síntomas de hipoglucemia. Este riesgo es muchomenor con las bombas implantables. Es muy importante quelos usuarios de estas bombas tengan fácil acceso a las unida-des de diabetes, que dispongan de asistencia continua y telé-fono permanente y que reciban un entrenamiento en el hos-pital antes de su empleo domiciliario.

4. DMNID tratada con insulina. Estos pacientes tienen cier-to grado de reserva insular pancreática, el cual –junto conlos hábitos de vida fijos a esta edad– condicionará una nota-ble estabilidad de la diabetes, permitiendo el tratamientocon 2 dosis de insulina intermedia al día, inyectada antes deldesayuno y de la cena. La cetonuria es negativa y la hiperglu-cemia no suele ser muy grave, de modo que la dosis inicialdiaria de insulina es baja, de alrededor de 0,3 U/kg de peso.


La evolución posterior de las glucemias y glucosurias permi-

1952

tirá el ajuste definitivo. Algunos pacientes pueden ser razona-blemente compensados con una sola dosis de insulina inter-media al día, que suele inyectarse antes del desayuno. Conrelativa frecuencia estos pacientes presentan hipoglucemiasantes de la comida del mediodía, en particular cuando el de-sayuno es frugal. En estos casos se ha propuesto inyectar lainsulina antes de la comida del mediodía, aunque en nuestraexperiencia los resultados han sido malos. Los mejores resul-tados con una sola dosis de insulina parecen obtenerse conla ultralenta, siempre que las necesidades diarias no superenlas 20-25 U, en cuyo caso es aconsejable utilizar una insulinaintermedia en 2 dosis.

5. DMNID: insulina, hipoglucemiantes orales o ambascosas. En los últimos 20 años –después de la publicación delUGDP que demostró una mayor mortalidad cardiovascularen el grupo de pacientes tratados con tolbutamida– las ven-tas de hipoglucemiantes orales en EE.UU. han ido disminu-yendo progresivamente, mientras que las de insulina aumen-taban de forma notable. Esta tendencia se frenó alrededor de1985 y recientemente los hipoglucemiantes orales han recu-perado de nuevo sus ventas en términos absolutos y relati-vos. Este comportamiento se debe probablemente a que losresultados del UGDP no pudieron revalidarse y también a lademostración del efecto nocivo del hiperinsulinismo.

En los últimos años se ha generalizado el uso de una pautamixta de tratamiento en la DMNID: una dosis de insulina in-termedia al acostarse (por lo general, 16-24 U de NPH), conla finalidad de reducir la producción hepática de glucosa du-rante la noche, y una sulfonilurea (habitualmente glipizida)en dosis fraccionadas durante el día. Varios ensayos clínicosavalan la eficacia de este procedimiento, con el que se consi-guen controles metabólicos aceptables sin aumentos signifi-cativos de peso.

Desde un punto de vista terapéutico posiblemente sea másútil diferenciar a los pacientes diabéticos según su grado dereserva pancreática. En este sentido, y a efectos prácticos, de-ben considerarse pacientes sin reserva a los casos de DMIDde más de 5 años de evolución y a los de DMNID que presen-tan rasgos clínicos propios de los primeros, como tendenciaa la cetosis o pérdida de peso espontánea e importante. Entodos estos casos y en aquellos en los que la reserva estáamenazada a corto plazo (como en las primeras fases de laDMID), la utilización de insulina no ofrece dudas. La reservapancreática puede estimarse de forma cuantitativa determi-nando la IRI o el péptido C en condiciones basales y despuésde estímulos fisiológicos (véase Diagnóstico).

En relación con la elección de la terapéutica en los pa-cientes con reserva pancreática, desde un punto de vista clí-nico pueden distinguirse varios supuestos:

a) En pacientes relativamente jóvenes (30-50 años) y noobesos, en primera instancia debe considerarse la insulina siel control metabólico no es óptimo con dieta sola. En estoscasos, la historia natural de la diabetes hace prever un dete-rioro lento y progresivo de la secreción endógena, y siempreserá difícil cambiar a insulina si se ha empezado por hipoglu-cemiantes.

b) En pacientes de edad avanzada y, sobre todo, en losque viven solos o sin compañía de personas jóvenes, los hi-poglucemiantes orales deben considerarse los fármacos deelección siempre que las condiciones metabólicas lo permi-tan: mantenimiento de un peso normal, hiperglucemias mo-deradas, ausencia de síntomas clínicos importantes, etc. Enestas circunstancias hay que tener en cuenta que el empleode la insulina implica un evidente malestar para el pacientey también riesgos nada despreciables, especialmente las hi-poglucemias.

c) En pacientes obesos la elección resulta cada vez menosdifícil en comparación con lo que sucedía hace unos años.La insulinorresistencia habitualmente importante de los obe-sos obliga a utilizar dosis elevadas de insulina para corregirla hiperglucemia, lo que determina el consiguiente efecto li-pogénico que complica aún más la situación, además de au-
mentar probablemente el riesgo cardiovascular.

Las sulfonilureas plantean un inconveniente similar yaque, aunque en menor grado, su uso también implica hiper-insulinismo. Las biguanidas constituyen una opción teóricasugestiva, ya que no producen hiperinsulinismo y tienen unefecto anorexígeno moderado que, en estos casos, reviste in-terés.

La disyuntiva insulina/hipoglucemiantes orales en los obe-sos parece decantarse cada vez más a favor de la medicaciónoral, entre otras razones porque conseguir que pacientes obe-sos tratados con insulina se mantengan normoglucémicos ypierdan peso al mismo tiempo es algo extremadamente difícilen la experiencia de cualquier médico. Lo fundamental en es-tos pacientes es disminuir su resistencia a la insulina median-te la dieta de reducción calórica y el ejercicio físico.

Complicaciones de la insulinoterapia1. Hipoglucemia. Constituye la complicación más frecuen-

te del tratamiento con insulina y es la consecuencia de unadosificación excesiva para las necesidades metabólicas deun momento determinado. En la práctica la hipoglucemia seproduce cuando el paciente retrasa el horario de una inges-ta, cuando realiza un ejercicio físico no habitual o cuando ladosis de insulina y su ingesta en hidratos de carbono no es-tán bien equilibradas. Las hipoglucemias debidas a una insu-lina rápida se producen en general a las 2-3 h de la inyec-ción, mientras que las debidas a insulinas intermedias oprolongadas ocurren en el momento de su máxima acción,es decir, al cabo de unas 4-8 h. No obstante, a menudo la ex-plicación no es tan evidente porque se suman los efectos de una dosis de insulina con la anterior. Además, en caso deejercicio físico, el consumo muscular de glucosa se produceno sólo durante su práctica sino también algunas horas des-pués, especialmente en individuos no entrenados.

Las manifestaciones clínicas de la hipoglucemia son bá-sicamente de dos tipos: las causadas por la baja concen-tración de glucosa que llega al SNC (confusión, conductaanómala, cefalea, manifestaciones neurológicas, diplopía,convulsiones, coma, etc.) y las debidas a la activación delsistema nervioso vegetativo, el cual –mediante la liberaciónde adrenalina– provoca vasoconstricción, sudación profusa,taquicardia, etc.

En muchas ocasiones (hipoglucemia de instauración len-ta, haber padecido una hipoglucemia en las horas previas,afectación neuropática vegetativa), los síntomas vegetativospueden ser mínimos o incluso nulos, mientras que si la caídaglucémica es brusca, éstos pueden ocurrir incluso en presen-cia de cifras de glucosa sólo discretamente descendidas. Lospacientes con circulación cerebral normal, sobre todo cuan-do están relativamente habituados a las hipoglucemias, pue-den no presentar manifestaciones clínicas con cifras muy ba-jas, incluso de 30 mg/dL (1,7 mmol/L). Por el contrario, enlos que existe compromiso circulatorio cerebral pueden apa-recer manifestaciones de isquemia cerebral que se recupe-ran con la administración de glucosa. El corazón es muy re-sistente a la hipoglucemia, ya que dispone de otras fuentesalternativas de energía, si bien la elevada secreción de adre-nalina puede desencadenar taquicardias, arritmias, anginase, incluso, infarto de miocardio.

La hipotermia es frecuente durante la hipoglucemia y pue-de constituir un dato de ayuda en el diagnóstico diferencialde un paciente comatoso, aunque en general éste es fácilpor los antecedentes clínicos y la rapidez de instauración.

La hipoglucemia ocasiona no sólo la liberación de adrena-lina, sino también la movilización de otras hormonas de con-trarregulación, como hGH, glucagón, ACTH y cortisol. Estashormonas tienden a elevar la glucemia por su acción gluco-genolítica, al tiempo que reducen la eficacia periférica de lainsulina. A esta reacción de contrarregulación se atribuíanlas denominadas hiperglucemias reactiva o “de rebote”, aun-que de estudios recientes parece deducirse que el fenómenoen realidad es propiciado por la ingestión excesiva de azúca-res en la hipoglucemia y/o por la finalización del efecto de lainsulina. Las hipoglucemias resultan molestas para el pacien-

te, pero cuando son leves y relativamente poco frecuentes,constituyen en cierto modo el tributo que se ha de pagarpara obtener una buena compensación. El riesgo de muertepor coma hipoglucémico es muy bajo, si bien la posibilidadde lesiones cerebrales, arritmias y disminución de la inteli-gencia por hipoglucemias repetidas es probablemente máselevada de lo que se cree. Por otra parte, la hipoglucemiaestá involucrada con cierta frecuencia en accidentes de au-tomóvil sufridos por conductores diabéticos.

El mejor tratamiento de la hipoglucemia es su prevencióny, por consiguiente, el paciente debe ajustar sus horarios dealimentación, suplementar su dieta cuando realice ejerciciosfísicos extraordinarios y llevar en todo momento un buen au-tocontrol. Es conveniente que el paciente, sus familiares ycompañeros de trabajo conozcan las manifestaciones clíni-cas de la hipoglucemia, así como el modo de tratarlas. Laspersonas que viven con el diabético deben estar prevenidasfrente a las alteraciones de conducta, cambios de humor,agresividad o llanto, etc., que se presenten de forma inopina-da y que son consecuencia directa de la neuroglucopenia.

Si la hipoglucemia es leve y se presenta en el domicilio, sedebe adelantar inmediatamente la hora de la comida e ini-ciar ésta por un alimento rico en hidratos de carbono de fá-cil absorción, como la fruta. Si la hipoglucemia es más acu-sada o se presenta fuera del domicilio, hay que ingerirrápidamente 15 g de azúcar (2-3 terrones, 150 mL de bebidade cola o zumo de naranja). Si existe pérdida de conocimien-to, no debe intentarse la ingestión oral por el riesgo de aspi-ración, sino que se ha de proceder a la administración de glu-cosa intravenosa hipertónica. Habitualmente, 50 mL de glucosa al 50% son suficientes, pero la perfusión de glucosano debe interrumpirse hasta que el paciente recupere la con-ciencia o hasta que se compruebe una glucemia normal oelevada. Cuando la pérdida de conocimiento persiste en pre-sencia de una concentración de glucosa en sangre normal oelevada, hay que pensar que se ha producido edema cere-bral, en cuyo caso puede intentarse la administración de ma-nitol o de glucocorticoides. Cuando la hipoglucemia ha sidomuy prolongada o muy intensa, pueden transcurrir días has-ta que se recupere la conciencia y es posible que quede unalesión cerebral residual. Los familiares deben estar perfecta-mente entrenados en la utilización del glucagón para casosde hipoglucemias graves. Tras la administración de 1 mg deglucagón por vía intramuscular o subcutánea, la concienciasuele recuperarse a los 5-10 min. Entonces deben proporcio-narse alimentos al paciente. La inyección de glucagón puederepetirse a los 15 min si la primera ha sido inefectiva, aunquees poco probable que en este caso se obtenga respuesta.

La incapacidad de los pacientes para reconocer sus sínto-mas de hipoglucemia es una complicación grave del trata-miento con insulina. En estos casos, los objetivos de controldeben ser menos rigurosos, pero es importante saber quedespués de un período largo de no padecer hipoglucemias,la capacidad de reconocerlas puede recuperarse.

2. Alergia a la insulina. Debe diferenciarse entre hipersen-sibilidad retardada e hipersensibilidad inmediata. Las reac-ciones de hipersensibilidad retardada se manifiestan alrede-dor de una semana después de iniciada la insulina. Con-sisten en una sensación urente en el lugar del pinchazo, seguida al cabo de unas horas de un eritema pruriginoso deunos pocos centímetros de diámetro. Cada lesión desapare-ce en el curso de un día y clásicamente el fenómeno se auto-limita en pocas semanas sin dejar de administrar insulina.Las reacciones de hipersensibilidad inmediata son más raras ypueden ocurrir en cualquier momento del tratamiento. Con-sisten en la aparición de un habón urticariforme unas 2 hdespués de la inyección, que puede acompañarse de reac-ción generalizada y angioedema. La posibilidad de shockanafiláctico es excepcional y la literatura recoge casos muyaislados. Existe una predisposición genética para la alergia ala insulina ligada a la dotación HLA-A2, Bw44 y DR7. Aunquealrededor del 10% de los casos son falsos positivos, las prue-bas intradérmicas (insulina diluida 1:10) permiten com-

DIABETES MELLITUS

1953

cambios introducidos; h) deben diferenciarse los ajustes “re-trospectivos” (p. ej., si la glucemia antes de comer es a me-

probar la naturaleza alérgica de las lesiones cutáneas: laaparición de lesión en los primeros 60 min indica hipersensi-bilidad inmediata, mientras que si aquélla se produce a las 6-24 h, la hipersensibilidad es retardada. La IgE es elevada enpacientes con prueba cutánea positiva. Las reacciones alér-gicas a la insulina, al igual que la lipoatrofia, son cada vezmenos frecuentes desde la introducción de las insulinas altamente purificadas y las humanas, de modo que las im-purezas desempeñaban posiblemente un papel importan-te. Según la gravedad del cuadro, deben emplearse antihis-tamínicos o cortisona, aunque en casos graves es necesa-rio recurrir a complicados programas de desensibilizaciónmediante diluciones crecientes de insulina. En los casos dealergias a la insulina es frecuente recoger en la anamnesisclínica el antecedente de administraciones discontinuas dela misma.

3. Problemas locales producidos por la insulina. Además dela alergia ya mencionada, otros problemas locales son las in-fecciones, la lipoatrofia y la lipohipertrofia. Las infeccionesson excepcionales con la inyección subcutánea porque la in-sulina se asocia con una solución antiséptica en el excipien-te y sólo se han descrito en pacientes que reutilizan jeringui-llas de vidrio. Si éstas se guardan en alcohol y no se secancuidadosamente antes de su uso, la mezcla de pequeñascantidades de alcohol con la insulina puede provocar absce-sos estériles. Los abscesos cutáneos sépticos son un proble-ma relativamente frecuente con las bombas de perfusión deinsulina, de modo que en estos casos se debe ser cuidadosocon las medidas higiénicas y cambiar a menudo la coloca-ción de la cánula.

La lipohipertrofia consiste en la aparición de tumores adi-posos provocados por el efecto lipogénico de la insulina. Esmás frecuente en niños, especialmente cuando se inyectansiempre en el mismo lugar. El problema es no sólo estéticosino también práctico, porque la absorción de insulina en es-tas zonas está enlentecida. La lipoatrofia consiste en la desa-parición del tejido celular subcutáneo en los lugares de in-yección de la insulina. En realidad se trata de un fenómenoalérgico relacionado con las impurezas de la insulina, de ma-nera que esta reacción ha desaparecido con la generaliza-ción de insulinas altamente purificadas y las humanas.

4. Edema insulínico. Constituye una complicación relativa-mente frecuente, aunque en general poco reconocida. Enpacientes tratados por una cetoacidosis o en los que se hamejorado bruscamente su mala compensación o, simple-mente, al inicio del tratamiento con insulina puede asistirsea los pocos días a la aparición de edemas generalizados, degrado variable, que afectan sobre todo la región maleolar yla cara y se acompañan de oliguria, junto con un aumentodesproporcionado de peso en muy pocos días. El trastornoes benigno y suele desaparecer en forma espontánea, si bienen ocasiones es aconsejable la reducción de la sal en la die-ta y la administración de un diurético. Aunque la patogeniano es bien conocida, se supone que es consecuencia delefecto directo que ejerce la insulina al aumentar la reabsor-ción tubular de sodio. La presbiopía insulínica no es más queel mismo fenómeno, pero localizado en el cristalino. Se pro-duce en circunstancias clínicas semejantes y ocasiona unabrusca dificultad para la acomodación. El trastorno es benig-no y desaparece espontáneamente. Su reconocimiento esútil para tranquilizar al paciente, que se alarma frente a unarápida disminución de su agudeza visual, y también paraaconsejarle que no se compre unas gafas nuevas mientrasdure este fenómeno.

Autocontrol domiciliario de la glucemiaSe conoce con este nombre el ajuste de dosis de insulinaque se produce como consecuencia de la monitorizacióndomiciliaria de la glucemia o lectura de glucosa en sangrecapilar. Es importante diferenciar la técnica (autoanálisis) dela aplicación de algoritmos (autocontrol) ya que a menudose utiliza erróneamente este último término para significar el


1954

primer concepto. El autocontrol domiciliario de la glucemia(ADG) permite, combinado con las pautas de inyección múl-tiple, la cuantificación de los hidratos de carbono de la dietay del ejercicio, el continuo ajuste de dosis de insulina paramejorar el control metabólico. La glucemia capilar es, pues,el indicador del equilibrio complejo entre el aporte alimenta-rio de la glucosa, su consumo por la actividad y la insuline-mia puntual.

El ADG en pacientes sin reserva pancreática requiere lapráctica de 20 determinaciones semanales o más (en emba-razadas suelen proponerse 40-50) para que sea realmente efi-caz. De todos modos, el objetivo del ADG no siempre es lanormoglucemia estricta, sino que en ocasiones se desea sólola prevención de hipoglucemias nocturnas o la identifica-ción de síntomas dudosos. En estas ocasiones, la frecuenciade autoanálisis será inferior y puede combinarse con el auto-control urinario.

La lectura de la glucosa en sangre capilar se determinacon la ayuda de tiras reactivas impregnadas de glucosa-oxi-dasa y un lector colorimétrico, si bien algunas tiras permitenuna lectura directa realmente fiable. Recientemente se handesarrollado aparatos (One-Touch, Glucocard, Exatech, Glu-cometer Elite, Accutren) que permiten la lectura glucémicaen pocos segundos sin más manipulación que depositar unagota de sangre. La interpretación de los datos procedentesdel ADG y el ajuste de la dosificación de insulina son empíri-cos y los distintos algoritmos propuestos no han sido valida-dos científicamente, de modo que cada unidad de diabetestiene en cierta manera sus propias reglas. Es indudable quese requiere tiempo, experiencia, orden y entusiasmo paraconseguir disminuir la HbA1c, y no debe perderse de vistaque el ajuste de dosis de insulina es un proceso continuo. Delos programas informatizados propuestos para ayudar a lamanipulación e interpretación de datos, Glucofacts (desarro-llado por Ames) ha demostrado claramente ser el más senci-llo y eficaz. El coste de las tiras reactivas (cercano a 130 pe-setas, 1$, por unidad) limita la difusión del ADG en pacientesque no disponen de Seguridad Social. Hay que tener encuenta que su uso generalizado (como sucede actualmenteen España) genera un enorme dispendio para la Sanidad Pú-blica y no necesariamente garantiza su rentabilidad en la re-ducción de complicaciones, prevención de hipoglucemias omejora de calidad de vida. La disminución progresiva de lacetoacidosis en la última década sí está relacionada con la generalización del ADG, aunque otros factores, como losavances en la educación de los pacientes de los últimosaños, influyen con toda probabilidad. Los lectores interesa-dos en algoritmos para el ajuste de dosis de insulina puedenconsultar la bibliografía, sin olvidar que el ensayo-error cons-tituye posiblemente el mejor aprendizaje. A pesar del empi-rismo citado, deben hacerse algunas consideraciones: a) siexisten discrepancias entre la HbAc y los datos del ADGdebe investigarse la causa antes de proceder a realizar cam-bios; b) cuando la variación de la glucemia en el mismo mo-mento del día es grande (amplia desviación estándar) es ne-cesario practicar un considerable número de lecturas antesde juzgar el efecto de los cambios introducidos; c) los mejo-res resultados se obtienen cuando la desviación estándar esreducida; d) niveles erráticos de glucosa y mal control pue-den ser debidos a sobreinsulinización, de modo que éstasiempre debe excluirse; e) la glucemia más difícil de contro-lar es generalmente la de la mañana; por consiguiente, los es-fuerzos deben dirigirse primero en este sentido, ya que,cuando se consiguen glucemias aceptables antes del desayu-no, el resto del día suele ser bueno; f) la superposición de losperfiles de absorción de insulina es frecuente (p. ej., en Espa-ña se cena muy tarde y la insulina de la cena suele solaparsecon la de antes de acostarse en los pacientes con dosis múlti-ple); g) los cambios de insulina son ensayos, y la experienciaadquirida debe poder aplicarse a otros pacientes o situacio-nes, de modo que es importante el registro cuidadoso de los

tan de forma notable durante el embarazo y, junto con laselevaciones de cortisol, tiroxina, progesterona y prolactina,

nudo baja significa que hay demasiada insulina a la hora dedesayunar) de los “prospectivos”, que consisten en modifica-ciones hacia delante, previendo la respuesta a una comida oejercicio determinado.

El autocontrol urinario propiamente dicho carece hoy endía de sentido. La glucosuria domiciliaria tiene limitacionesmuy importantes, aunque sigue siendo un método útil si nose le exige más allá de sus posibilidades. Así, por ejemplo,puede consistir en un sistema de alarma para un paciente deedad avanzada tratado con hipoglucemiantes y en el quesólo se desea que la diabetes no provoque problemas meta-bólicos derivados de la hiperglucemia intensa.

Ejercicio físicoDebe distinguirse el efecto del ejercicio agudo en pacientesbien controlados y mal controlados del efecto del ejerciciocrónico. El ejercicio agudo en pacientes bien controladospromueve la captación celular de glucosa por parte del músculo (en particular en la fase de recuperación) y, portanto, determina una disminución progresiva de la glucemia,que es tanto más importante cuanto mayor es el ejercicio ymás elevada la insulinemia del momento (en pacientes trata-dos con insulina la “secreción” no puede suprimirse, a dife-rencia de lo que ocurre en personas no diabéticas en res-puesta al ejercicio). El mismo ejercicio agudo en pacientesmal compensados (hiperglucemia franca en presencia deconcentraciones bajas de insulinemia) provoca un aumentorápido de cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres en plas-ma, incrementos importantes de las hormonas de contrarre-gulación, aumento de la gluconeogénesis e incapacidad delmúsculo para retirar glucosa, todo lo cual es responsable deque en estas circunstancias la glucosa aumente. Los pacien-tes diabéticos descompensados no deberían realizar ejerci-cio físico hasta controlar la glucemia. En cuanto a los biencompensados, deben tomar precauciones para evitar la hipo-glucemia, consistentes en definitiva en reducir moderada-mente la dosis de insulina o tomar suplementos dietéticosque contengan hidratos de carbono de absorción rápida (oambas cosas a la vez). El ejercicio debería llevarse a cabo enel período posprandial siempre que sea posible. Es importan-te recordar que, especialmente cuando el ejercicio es espo-rádico en personas no entrenadas, la hipoglucemia puedeser tardía, hasta 8-12 h después.

El ejercicio crónico origina aumentos en la sensibilidad ala insulina, efecto que se ha utilizado en el tratamiento de laDMNID, en ocasiones con excelentes resultados. Así, pacien-tes sedentarios con sobrepeso y de edad media (50-60 años)pueden conseguir controlar su hiperglucemia sólo con dietay actividad física regular. Algunos centros proponen progra-mas de entrenamiento progresivo a los pacientes jubiladosrelativamente jóvenes (60-65 años) hasta conseguir 3-4 h dedeporte diarias.

Tratamiento de la diabetes en situaciones especialesInfecciones. Las infecciones constituyen una causa frecuen-te de descompensaciones de la diabetes, debido a que engeneral aumentan de manera franca los requerimientos deinsulina, a pesar de que el paciente ingiera menos cantidadde alimentos. El incremento de las necesidades de insulinase debe fundamentalmente al aumento de la secreción decortisol y glucagón. Además de tratar etiológicamente el pro-ceso, a estos pacientes se les debe administrar alimentos de fácil digestión (sémolas, purés, compotas de frutas sinazúcar, yogur, requesón, etc.) y se ha de prestar especialatención al autocontrol. Si aparece cetonuria persistente,acompañada de glucosuria franca, debe procederse a la sus-titución de la dosis habitual de insulina intermedia o retarda-da por 4 dosis de insulina simple. La dosis total de insulinatiene que ser un 20-30% superior a la que se esté utilizando yla pauta debe mantenerse mientras dure la cetonuria y/o lafiebre no controlada.

Cirugía. El ayuno transitorio al que deben ser sometidos lospacientes que van a ser operados bajo anestesia general, jun-to con la fuerte elevación de catecolaminas y cortisol queimplica el estrés quirúrgico, son las dos causas primordialesque originan dificultades en el control de los individuos dia-béticos intervenidos. En los pacientes previamente tratadoscon insulina se procede de manera que el efecto de la últimadosis termine unas 12 h antes del inicio de la cirugía. En estemomento se administran una alimentación ligera y una dosisde insulina simple subcutánea. Seis horas antes de la inter-vención se inyecta una nueva dosis de insulina simple juntocon la perfusión durante 6 h de suero glucosado isotónico.Desde entonces hasta que se autorice de nuevo la ingestaoral se sigue la misma pauta de insulina simple subcutánea ysuero glucosado cada 4-6 h, además de la administración si-multánea de las otras soluciones (suero fisiológico, expanso-res plasmáticos, etc.) que se consideren oportunas. La deter-minación rutinaria de glucemias (en particular antes ydespués de la intervención) ayuda a perfilar las dosis de in-sulina a utilizar cada vez. La perfusión continua peroperato-ria de suero glucosado evita el riesgo de la hipoglucemiabajo anestesia. Debe insistirse en que cualquier diabético so-metido a sueroterapia debe recibir un aporte de glucosa con-tinuo y no inferior a 100-150 g/día. Las cantidades diarias quesuelen recomendarse son: 150 g de glucosa, 3.000 mL de lí-quidos y 60-80 mEq de potasio. Algunos prefieren emplear in-sulina intravenosa en lugar de subcutánea cada 6 h. Si se es-coge esta forma de administración hay que tomar lasprecauciones habituales (véase la utilización de la insulinaen Cetoacidosis diabética) y perfundir una dosis diaria simi-lar a la empleada previamente (p. ej., si requería 36 U/día, laperfusión debe ser de 1,5 U/h). Normalmente se perfunden 1-3 U/h con bomba de perfusión o microgoteo. Cada 2 h sedetermina la glucosa plasmática en sangre capilar y se ajustala velocidad de perfusión a los resultados obtenidos, con in-crementos o descensos de 0,5 U/h. Este sistema es más exac-to y más seguro, pero también más engorroso y requiere per-sonal suficiente y entrenado, no siempre disponible en unhospital, de modo que la elección entre la perfusión de insu-lina o la administración subcutánea dependerá en buenamedida de este factor.

Los pacientes tratados con hipoglucemiantes orales quedeben ser operados suprimirán esta medicación 1-3 días an-tes. Se practicarán glucemias de control el día previo a la in-tervención y antes de entrar en el quirófano. Si las cifras sonmoderadas [inferiores a 150 mg/dL (8,3 mmol/L)], se toma-rán las precauciones habituales, es decir, control habitual deglucemia en sangre capilar a la salida del quirófano y, comomínimo, una vez al día durante el período peroperatorio. Silas glucemias previas a la intervención son más elevadas seprocede a la insulinización de forma similar a la indicada enel apartado anterior, teniendo en cuenta que las dosis debenser habitualmente moderadas (en general inferiores a 10 Ucada 6 h si se trata de insulina subcutánea). Sólo en estos ca-sos en los que se desconocen las necesidades previas de in-sulina, pueden utilizarse las denominadas pautas móvilescomo mecanismo de seguridad. Éstas consisten en adminis-trar dosis crecientes de insulina según la glucemia del mo-mento, por ejemplo, si la glucemia es inferior a 100 mg/dL(5,5 mmol/L), no se administra insulina; entre 101 y 140mg/dL (5,5-7,8 mmol/L), se emplean 4 U; de 141 a 180 mg/dL(7,8-10 mmol/L), 6 U; de 181 a 240 mg/dL (10-13,3 mmol/L), 8 U, y si es superior a 240 mg/dL (13,3 mmol/L), 10 U. Tam-bién se puede utilizar la perfusión continua de insulina en es-tos pacientes, a dosis iniciales de 1-2 U/h y una perfusión de150 g de glucosa al día.

La evolución clínica posterior de estos pacientes permitirádecidir entre la insulinización definitiva o el retorno a los hi-poglucemiantes orales.

Embarazo. El lactógeno placentario y los estrógenos aumen-

DIABETES MELLITUS

1955


TABLA 15.63. Factores de riesgo para la diabetes gestacional

Edad superior a 35 añosGlucosuria positiva en ayunasAntecedentes familiares de diabetesObesidad (20% o más de exceso de peso)HidramniosMacrosomía en embarazos anterioresAbortos de repeticiónFetos muertos in utero o recién nacidos fallecidos en las primeras

semanas de vida

TABLA 15.65. Criterios de buena compensación metabólica para la diabetes en el curso de la gestación

Desde antes de la concepción hasta el momento del partoMantener cifras de glucemia*:

55-65 mg/dL en ayunas80-90 mg/dL (media de 24 h)

Inferior a 140 mg/dL una hora posprandialMantener HbA1 dentro de la normalidadNo padecer episodios de hipoglucemias gravesNo presentar cetonuria positiva

TABLA 15.64. Clasificación de la diabetes y embarazo

Gestacional: intolerancia a la glucosa oral detectada durante el embarazo

Pregestacional: inicio antes de la gestación y persistenciadespués del parto

Pregestacional complicada con microangiopatía y/o macroangiopatía

DMID que se inicia durante la gestación

Cada uno de estos cuatro grupos debe a su vez diferenciarse según su buencontrol o mal control atendiendo a los criterios de la tabla 15.65.

*Valores para sangre total obtenida por punción capilar (para conversión aplasma por extracción venosa debe aumentarse un 15%).

son responsables del incremento de la producción deinsulina endógena como consecuencia de la situación de in-sulinorresistencia creada. El embarazo actúa sobre el meta-bolismo hidrocarbonado y, cuando las alteraciones que pro-voca sobrepasan determinado límite origina diabetes gesta-cional (véase Diagnóstico).

La hiperglucemia materna produce hiperinsulinismo fetal(el páncreas está completamente desarrollado a las 12 sema-nas de gestación), de modo que el binomio hiperglucemia-hiperinsulinismo favorece la síntesis de glucógeno, grasas yproteínas y, en consecuencia, diversos órganos fetales (híga-do, corazón, grasa subcutánea, etc.) crecerán en exceso, conaparición de macrosomía fetal. Los recién nacidos en estascondiciones tienen además otros riesgos, como la hipogluce-mia o la hipocalcemia. El control óptimo de la madre condiabetes gestacional es relativamente fácil ya que las medi-das dietéticas y, si son necesarias, dosis bajas de insulina alfinal de la gestación permiten mantener cifras de glucemia yde HbA1c normales, de modo que en teoría no deberían pro-ducirse lesiones ni en la madre ni en el recién nacido. Noobstante, el principal problema de la diabetes gestacional estodavía el reconocimiento precoz. La PTGO debe practicarsepor primera vez alrededor de la 20.a semana y constituye elúnico procedimiento diagnóstico de seguridad. En las ges-tantes que presenten factores de riesgo (tabla 15.63) la prue-ba está formalmente indicada, después de asegurarse de quela glucemia basal es normal. No obstante, si sólo se practicaen estas circunstancias, se diagnostica a la mitad de las dia-betes gestacionales. Por esta razón, actualmente se proponela búsqueda sistemática de la diabetes gestacional en todaslas embarazadas. Para simplificar el problema se recomiendala prueba de O’Sullivan (véase Diagnóstico). Si ésta es negati-va en la 20.a semana, no debe repetirse a no ser que en elcurso del embarazo aparezca glucosuria, toxemia, hidram-nios o signos ecográficos de macrosomía. Si la prueba de

1956

O’Sullivan es positiva y la PTGO es normal, ésta debe repetir-se alrededor de la 32.a semana. Si la prueba establece el diag-nóstico de diabetes gestacional, no debe repetirse más sinoempezar el tratamiento de la paciente, mediante normas die-téticas e insulina a las dosis necesarias si las glucemias basa-les son superiores a 105 mg/dL (5,8 mmol/L) o las pospran-diales superiores a 130 mg/dL (7,2 mmol/L). En la diabetesdeclarada el problema es totalmente distinto. La morbilidadfetal en estos casos ha sufrido un descenso espectacular enlas últimas décadas, en la medida en que se ha conseguidomejorar el control metabólico. Los niños de madre diabéticanacían mediante parto por cesárea alrededor de la 36.a sema-na de gestación, ya que la mortalidad de los niños nacidos atérmino era muy alta. Esta conducta originaba lógicamenteproblemas relacionados con la inmadurez fetal, en particularel síndrome de la membrana hialina. Los programas de con-trol óptimo (que deben iniciarse antes de la concepciónpara evitar las malformaciones fetales), mediante técnicas deglucemia domiciliaria e inyección múltiple o bomba de insu-lina han permitido cambiar totalmente la situación y actual-mente estos embarazos pueden llegar a término. El controlde las embarazadas diabéticas debe ser responsabilidad ex-clusiva de equipos estables y altamente dedicados, con in-clusión de obstetra, diabetólogo, neonatólogo y personal edu-cador.

El pronóstico fetal de las embarazadas diabéticas dependedel control metabólico. La clasificación propuesta actual-mente se resume en la tabla 15.64 y los criterios de compen-sación se describen en la tabla 15.65.

Otros fármacos en el tratamiento de la diabetesAparte de la insulina, que constituye la única terapéutica “desustitución”, los demás fármacos que actúan sobre la diabe-tes pueden hacerlo de seis formas distintas: a) estimulandodirectamente la secreción de insulina; b) limitando los efec-tos de la insulina sobre los tejidos diana; c) inhibiendo la glu-coneogénesis; d) inhibiendo la secreción de hormonas decontrarregulación; e) retardando la elevación posprandial de glucosa, y f) inhibiendo la formación de sorbitol a par-tir de la glucosa. A continuación se revisarán los fármacos deuso más común, analizando su forma de acción.

Sulfonilureas. El mecanismo de acción de las sulfonilureases complejo y se ejerce a varios niveles. Por una parte, lassulfonilureas tienen un efecto agudo sobre la producción deinsulina de las células beta pancreáticas, actuando en la pri-mera fase de secreción de insulina pero no en la segunda.Las sulfonilureas actúan sobre la pared celular de las célulasbeta y para algunos existen auténticos receptores específi-cos. Como consecuencia de la interacción de la sulfonilureacon el receptor se produce una inhibición en la salida delpotasio, que determina la despolarización de la membrana,apertura de los canales de calcio, con entrada de este ion,que promueve la extrusión de los gránulos de secreción deinsulina. El efecto crónico de las sulfonilureas sobre la secre-ción de insulina es complejo y difícil de interpretar, existien-do una auténtica taquifilaxia, ya que el efecto secretor de lassulfonilureas es progresivamente menor en la administracióncrónica. Las acciones extrapancreáticas son de diferentes ti-pos; las más importantes son la potenciación del efecto de lainsulina sobre el transporte de los hidratos de carbono en elmúsculo y el tejido adiposo y, en el hígado, el aumento de laglucólisis, la disminución de la gluconeogénesis y la poten-ciación de la síntesis de glucógeno. De cualquier modo –y apesar de sus múltiples acciones extrapancreáticas– las sulfo-nilureas sólo son efectivas en clínica cuando existen suficien-tes islotes pancreáticos intactos que puedan responder. Lassulfonilureas de mayor uso se muestran en la tabla 15.66. Las diferencias de estructura química entre ellas determinanfundamentalmente cambios en su potencia, en su absorcióny en su vida media. Así, la tolbutamida tiene una vida mediacorta (unas 5 h) y una absorción media; la clorpropamida

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.66. Sulfonilureas más utilizadas en clínica

Fármaco Nombre comercial Dosis diaria

Primera generaciónTolbutamida Rastinón® 0,5-1,5 gClorpropamida Diabinese® 0,1-0,5 g

Segunda generaciónGlibenclamida Euglucón 5®, Daonil®

Norglicem-5® 2,5-15 mgGliclazida Diamicrón® 80-240 mgGlipentida Staticum® 2,5-15 mgGlipizida Minodiab®, Glibenese® 2,5-15 mg

TABLA 15.67. Interacciones de las sulfonilureas con otros fármacos

Fármacos que aumentan su acciónÁcidos salicílico y acetilsalicílicoAntiinflamatorios no esteroidesTrimetoprimaBloqueadores de los receptores de la H2

Inhibidores de la MAOAlopurinolGuanetidina

Fármacos que disminuyen su acciónBarbitúricosRifampicinaTiazidasFentoínaGlucocorticoidesEstrógenosIsoniazidaÁcido nicotínico

presenta una absorción lenta y una vida media larga (36 h);la glibenclamida tiene una vida media de unas 12 h y, final-mente, la glipizida es la de acción más corta, seguida de lagliclazida. El efecto clínico de las sulfonilureas es claramentesuperior si se toman 30 min antes de las comidas, especial-mente las de acción corta y la glibenclamida. Para la clorpro-pamida, en cambio, esta recomendación parece irrelevantedebido a su lenta absorción.

La eficacia clínica de las sulfonilureas ha sido ampliamen-te disentida en los últimos años. Son ineficaces en la DMID,en pacientes pancreatectomizados y, en general, en cual-quier diabético con escasa o nula reserva insular pancreáti-ca. Se desaconseja su empleo en el embarazo, en la cirugía yen los pacientes con insuficiencia renal avanzada. Queda, noobstante, un amplio grupo de enfermos afectos de DMIND enlos que se pueden emplear. Estos fármacos, que no debenutilizarse como sustitutos de la dieta, se han mostrado tan efi-caces como la insulina en el control de la glucemia y la re-ducción de la HbA1c, al menos en los primeros años de diag-nóstico de la DMNID cuando la hiperglucemia es inferior a200 mg/dL y el paciente presenta sobrepeso. En ocasiones(escasamente el 10%) se produce el fallo primario de los fár-macos hipoglucemiantes, es decir que al cabo de un mes nose observa respuesta clínica. En otras ocasiones, el fallo esmás tardío (meses o años después), recibiendo el nombre defallo secundario (se estima en un 9% por año para la tolbuta-mida y posiblemente es igual para las demás sulfonilureas).En la práctica, a los 10-15 años de antigüedad sólo la terceraparte de los pacientes se controla de forma satisfactoria consulfonilureas.

No existe prueba alguna de que una sulfonilurea sea másefectiva que otra, al menos en administración crónica ycuando su dosis se ajusta de acuerdo con las glucemias obte-nidas. No obstante, cabe señalar que una sulfonilurea de ac-ción corta puede mejorar la secreción aguda de insulina ypromover un mejor control de la glucosa posprandial, mien-tras que una sulfonilurea de acción larga puede significar un mejor control de la glucemia nocturna. Debe destacarsetambién que el riesgo de hipoglucemia grave es sensible-mente superior para las de acción prolongada: 0,2/106 dosisdiaria definida (DDD) para glibenclamida y clorpropamida,0,07/106 DDD para glicazida y 0,004/106 DDD para la gli-pizida. La hipoglucemia por sulfonilureas que obliga al in-greso hospitalario es relativamente poco frecuente (0,2 a4,0/1.000 pacientes y año, según los países); no obstante, enun registro efectuado en EE.UU. se estimó que el 10% de lospacientes que ingresan en el hospital por hipoglucemia gra-ve fallecen y que en el 3% persisten secuelas neurológicas.Los pacientes con hipoglucemia grave por sulfonilureas de-ben ser tratados con perfusión intravenosa continua de glu-cosa y monitorizados durante 3 días. Excepcionalmente pue-den requerir hidrocortisona si existe edema cerebral comosecuela neurológica.

En la práctica clínica las sulfonilureas deben utilizarse engeneral como primer fármaco en la DMNID (especialmentesi no cursa con obesidad), después de comprobar durantealgunas semanas que la dieta sola no ha sido suficiente paracontrolar la hiperglucemia. Es importante emplear la dosismínima necesaria con el fin de reducir el riesgo de hipoglu-

cemia y porque la exposición crónica a concentraciones ele-vadas de sulfonilureas inhibe la síntesis de proinsulina. Laclorpropamida puede utilizarse en dosis única, mientras quelas demás suelen emplearse en 2 dosis al día, antes del desa-yuno y de la cena. Al parecer, la glipizida debería usarse en 3 dosis diarias debido a su corta vida media, aunque los estu-dios clínicos no han demostrado que esto mejore su eficacia.

Las sulfonilureas se han asociado con insulina, biguanidase inhibidores de la alfaglucosidasa en tratamiento la de laDMNID. La asociación con insulina ya se ha mencionado, ylas otras lo serán más adelante.

Los efectos secundarios de las sulfonilureas son raros yaparecen en las primeras semanas de tratamiento. Los másimportantes son hematológicos (agranulocitosis, aplasia me-dular, trombocitopenia, anemia hemolítica), cutáneos (exan-tema, prurito, eritema nudoso, fotosensibilidad), gastrointes-tinales (náuseas y vómitos, colestasis, granuloma hepático) yvasomotores (rubicundez, taquicardia, cefalea). El riesgo deuna mayor mortalidad cardiovascular se considera en la ac-tualidad infundado.

Es interesante tener en cuenta las interacciones medica-mentosas de las sulfonilureas (tabla 15.67), entre las cualeslas más importantes se producen con el alcohol y el ácidoacetilsalicílico. Estas interacciones pueden provocar graveshipoglucemias.

Biguanidas. Se empezaron a utilizar en el tratamiento de ladiabetes hace más de 30 años, al comprobarse que la guani-dina y alguno de sus derivados eran capaces de reducir laglucosa sanguínea de los diabéticos. En la actualidad se dis-pone de fenformina, butformina y metformina. Estos fárma-cos ejercen su efecto principal sobre la utilización periféricade la glucosa y, a diferencia de las sulfonilureas, no aumen-tan la secreción pancreática de insulina. En estudios recien-tes se ha demostrado que el efecto de las biguanidas sobre elcontrol de la glucemia en pacientes con DMNID es parecidoal de las sulfonilureas, con la ventaja adicional de que produ-cen una reducción moderada de peso. Su principal indica-ción la constituyen, por tanto, los obesos y los pacientes contrastornos lipídicos, ya que las biguanidas disminuyen las li-poproteínas de muy baja densidad. La asociación de bigua-nidas con sulfonilureas se ha mostrado más eficaz que lassulfonilureas solas en estudios controlados recientes, hallaz-go por otra parte esperable ya que sus niveles de acción sondistintos.

La difusión relativamente escasa de las biguanidas se debeen buena medida al riesgo de una complicación muy grave,la acidosis láctica, que tiene un 50% de mortalidad global. La incidencia de acidosis láctica asociada con la metforminaes menor que la que se asocia con fenformina. Existen 100 casos publicados en la literatura mundial, de modo quela incidencia se estima en 1/25.000 pacientes y año o en0,13/106 DDD (riesgo similar al de la glibenclamida para las

1957

hipoglucemias graves). La mayoría de los casos publicadosde acidosis láctica corresponden a Francia, donde este fár-maco tiene una importante tasa en el mercado de los hipo-glucemiantes. En casi todos los casos descritos de acidosisláctica existió un factor desencadenante, siendo el más fre-cuente la insuficiencia renal, seguida de la enfermedad he-pática, el alcoholismo, la insuficiencia cardíaca e infeccio-nes graves. Por otra parte, en sólo la tercera parte de loscasos en los que se pudo determinar las concentracionesplasmáticas de metformina, éstas fueron significativamenteelevadas, de modo que los demás casos pueden considerar-se como acidosis láctica secundaria a anoxia, pero no direc-tamente relacionada con el fármaco. En definitiva, las bigua-nidas no deben utilizarse en pacientes diabéticos con ten-dencia a la cetosis, embarazadas, ancianos, en complicacio-nes agudas, en casos de retinopatía, en la insuficiencia renal,en la enfermedad cardiovascular grave y en las deficienciasde vitamina B12 (debido al consumo en plasma), hierro y áci-do fólico. La metformina tiene una acción competitiva con lacimetidina sobre la excreción renal, de modo que su dosisdebe reducirse cuando ambos fármacos se prescriben al mis-mo tiempo. Otra interacción conocida es la del alcohol, quepotencia el efecto hiperlactacidémico de las biguanidas y,por tanto, debe ser evitado. Los únicos efectos secundariossignificativos de las biguanidas son los gastrointestinales. Losmás frecuentes son anorexia, náuseas, sabor de boca metáli-co, distensión abdominal y diarrea. Raras veces obligan asuspender el tratamiento y suelen ceder mediante la reduc-ción temporal de la dosis del fármaco.

Inhibidores de alfaglucosidasa. Dentro de este grupo defármacos que incluye también el emiglitato y el miglitol, laacarbosa ha sido el más investigado y el único comercializa-do. Su efecto consiste en retrasar la digestión de disacáridos,dextrinas y almidón. La acarbosa disminuye la glucosa plas-mática después de la ingestión de hidratos de carbono, tantoen la DMID como en la DMNID, y en estudios controlados do-ble ciego se observó una mejora discreta en el control meta-bólico (descensos de 0,5-1,0% en la HbA1c) cuando se aña-dió a la insulina o a las sulfonilureas previamente prescritas.Las dosis recomendadas son 150-300 mg/día fraccionadas en3 tomas. Su indicación principal la constituyen los pacientescon DMNID que tienen glucemias posprandiales elevadas.Los efectos secundarios son causados por la descomposiciónbacteriana en el intestino grueso de los hidratos de carbonono digeridos, que originan flatulencia, distensión abdominaly diarrea.

Trasplante de páncreasEl primer trasplante de órgano entero fue llevado a cabo en1966 y, desde entonces, se han practicado unos 4.000 (1994)en todo el mundo, la mayoría de ellos a partir de 1979. Losporcentajes de supervivencia de paciente y órgano han idoaumentando progresivamente, en la medida en que se hamejorado la técnica quirúrgica y la inmunodepresión, demodo que los últimos registros se acercan al 70% de supervi-vencia del órgano en el primer año (en 1987 era inferior al30%) en manos de grupos experimentados. El trasplante depáncreas no debe considerarse una alternativa terapéuticapara pacientes que padecen sólo una DMID. No obstante, enenfermos con insuficiencia renal terminal por nefropatía dia-bética que requieren un trasplante de riñón, el trasplante depáncreas simultáneo puede representar una indiscutible me-jora en su calidad de vida. Los resultados del trasplante do-ble deben considerarse ahora clínicamente satisfactorios,siempre que se lleven a cabo en centros especializados enestos procedimientos.

La complejidad técnica del trasplante de órgano entero haimpulsado la investigación del trasplante de islotes. Páncreasenteros de animales sacrificados son introducidos en cáma-ras de digestión, en las cuales, mediante una serie de proce-sos químicos, se obtienen islotes aislados funcionantes con


1958

una rentabilidad que en la actualidad se aproxima al 50%.Además, la criopreservación está permitiendo almacenar is-lotes durante meses para su posterior utilización. El trasplan-te suele practicarse en el hígado, inyectando islotes directa-mente en la vena porta o en la umbilical. Los resultados enanimales son alentadores desde hace años, pero en el hom-bre las experiencias han sido decepcionantes, salvo muy ra-ras excepciones. Estos fracasos han abierto otra nueva víaque consiste en tratar los islotes in vitro mediante técnicas deinmunodepresión, con el objeto de aumentar la capacidadantigénica o bien microencapsularlos con un material bio-compatible para aislarlos del sistema inmunitario del recep-tor.

Educación de los pacientesEl tratamiento de la diabetes incluye un importante conjuntode normas para el paciente sobre la alimentación, cambiosen el tipo y las dosis de insulina para adaptarse a diferentessituaciones, forma de cuidar los pies, elección de calzado,etc. Del cumplimiento de las normas recomendadas por par-te del paciente dependen fundamentalmente los resultadosque se obtendrán sobre el control metabólico y sobre la pre-vención de complicaciones. En consecuencia, analizar el tra-tamiento de la diabetes sin tener en cuenta aspectos educati-vos y de comunicación humana carece de sentido. Elmédico clínico que desea ser eficaz en su trabajo con los pa-cientes debe incluir en su formación elementos básicos depsicología, didáctica y medicina conductual, disciplinas que–al menos hasta la actualidad– están prácticamente ausentesen el desarrollo curricular de las facultades de medicina.

Fruto de esta inadecuada preparación, los médicos que seenfrentan a pacientes crónicos –y los diabéticos posiblemen-te constituyen el exponente más complejo y difícil– suelenacumular frustraciones derivadas del escaso cumplimientode sus pacientes. Esta situación conduce bien al abandono(por este motivo la mayoría de los endocrinólogos se intere-san más por el tiroides o la hipófisis que por la diabetes) obien a un cambio en el abordaje de la situación, pasando delclásico biomédico al psicosociomédico o, si se prefiere, inte-gral u holístico, según el cual el paciente debe ser compren-dido en su totalidad (biografía, creencias previas, cultura,etc.) y no sólo en sus componentes biológicos (peso, talla,glucemia, HbA1c). De forma un tanto tímida pero evidente,la actitud de los profesionales sanitarios frente a la educa-ción de pacientes ha cambiado, y poco a poco está dejandode ser una actividad complementaria en manos de enferme-ras (a menudo tan voluntariosas como poco competentes),para convertirse en una disciplina susceptible de someterse aprogramas de investigación mediante metodología analítica.En este sentido, la incorporación de psicólogos y educadoresa los equipos de asistencia a diabéticos ha sido fundamental.Obviamente, el psicólogo y el pedagogo no tienen que aten-der a todos y cada uno de los pacientes, pero son muy útilesen el asesoramiento de médicos y enfermeras para mejorarsu eficacia.

Prevención de la DMIDLos estudios en familiares de pacientes de DMID han permiti-do comprobar que el 5-9% tienen anticuerpos en su suero deltipo ICA, IAA o GAD. Los pacientes con títulos de ICA supe-riores a 20 U JDF (Juvenil Diabetes Foundation) y, sobre todo,los que combinan su positividad con IAA y GAD tienen unriesgo próximo al 100% de padecer la enfermedad en losaños siguientes. En la última década se han llevado a caboestudios clínicos con ciclosporina, azatioprina y cortisona,los cuales en términos generales se han ido abandonandopor su escasa eficacia o por la toxicidad del fármaco. Recien-temente se ha comprobado que la nicotinamida oral (queactúa en los distintos pasos intracelulares de la secreción en-dógena de insulina) y la propia insulina farmacológica a do-sis bajas (0,1 U/kg/día) retardan la aparición de la diabetes

en comparación con los controles. Lo más importante es lainocuidad de ambos tratamientos, de modo que su uso enensayos clínicos controlados y aprobados por los correspon-
dientes comités éticos puede aportar interesantes datos en
te los sistemas tampón (de los cuales el bicarbonato es el

más importante) y por mecanismos respiratorios y renales. Elexceso de hidrogeniones en plasma es captado inmediata-mente por el anión bicarbonato (HCO–

3) para formar ácidocarbónico, el cual se descompone fácilmente en CO2 y H2O,que son eliminados por la respiración. Cuando aumenta lafrecuencia respiratoria se produce mayor pérdida de CO2 y, en consecuencia, la reacción global CO2 + H2O H2CO3H

+ + HCO–

3 se desplaza hacia la izquierda, eliminándose mayorcantidad de aniones. La participación renal, por otra parte,consiste en neutralizar H+ con HCO–

3, HPO–4 y NH–

3, dando lu-gar, respectivamente, a CO2 y H2O, H2PO4 y NH4.

En esta situación de cetosis, cualquier factor que agrave eldéficit de insulina o incremente sus demandas producirá el fracaso de los mecanismos descritos, con acumulaciónprogresiva de aniones y, en consecuencia, descensos del pHy acidosis. La situación se complicará todavía más cuando ladiuresis osmótica no pueda ser compensada por la ingestaoral (p. ej., porque se produzcan vómitos a causa de la aci-dosis), en cuyo caso aparecerá deshidratación de curso pro-gresivo, reducción del volumen plasmático, caída de la pre-sión arterial y posibilidad de shock, si no se detiene elproceso.

Etiología. El grave déficit de insulina se produce como con-secuencia de que ésta no ha sido administrada en los díasanteriores o lo ha sido en dosis insuficientes o bien porquelas necesidades de insulina han aumentado de forma impor-tante. En la tabla 15.68 se indican los factores etiológicos dela CAD, aunque a menudo se combinan varios de ellos. Enprincipio, no debe admitirse como causa única de CAD lasimple transgresión dietética o la administración de un fár-maco, si no es en combinación con otras causas mayores,como la omisión de una dosis de insulina o un proceso in-feccioso.

No hace más de 20 años, una de las primeras causas deCAD en España era el abandono de la insulina o su sustitu-ción inoportuna por hipoglucemiantes orales. Lamentable-mente, en otros países esto continúa siendo una causa im-portante y, junto con los errores en el control de la enfer-medad, las infecciones leves, el inicio de la diabetes y la administración de fármacos hiperglucemiantes, constituyenlas CAD evitables, que representan alrededor del 95% de lasque se ven habitualmente en la clínica. En los últimos añosel perfil del paciente cetoacidótico se ha ido modificando:no sólo su frecuencia es inferior sino que su gravedad mediaes también menos extrema y el abandono de insulina ha idodesapareciendo como causa responsable. Estos cambios tra-ducen un indiscutible progreso en el nivel educativo de lospacientes y en la calidad médica de la asistencia primaria.No obstante, existen casos de CAD de repetición, que básica-mente podrían agruparse en dos tipos de pacientes: mujeres

Y

Y

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.68. Causas de cetoacidosis diabética

Abandono de la insulina (o sustitución por hipoglucemiantesorales)

Errores en la administración de insulina o el control de la diabetes

Inicio de diabetes juvenil (especialmente en niños)Infecciones

NeumoníaRespiratorias de vías altasAmigdalitisUrinariasColecistitisOtras

VascularesInfarto de miocardioAccidente vascular cerebral

Traumatismos gravesEstrés psíquicoAdministración de fármacos como glucocorticoides, diazóxido,

difenilhidantoína, carbonato de litio, tiazidas, entre otras

los próximos años.

Complicaciones agudas de la diabetes mellitusHasta la utilización terapéutica de la insulina, la principalcausa de mortalidad de la diabetes residía en la alteraciónmetabólica, de manera que la cetoacidosis era, en la década1911-1920, la primera causa de muerte por diabetes (40% delos casos), seguida por las infecciones y por las enfermeda-des cardiovasculares. La insulina y la utilización correcta delos sueros y los antibióticos han cambiado estos porcentajes,de modo que en la actualidad la enfermedad vascular es laprimera causa de muerte (70%); las infecciones representanmenos del 5% y la cetoacidosis ocupa, al menos en el mun-do occidental, un lugar marginal. Es decir que, en la medidaen que ha sido posible tratar cada vez mejor la alteraciónmetabólica y resolver las complicaciones agudas graves, laexpectativa de vida de los pacientes ha aumentado, al mis-mo tiempo que lo hacían las complicaciones crónicas, quese tratarán más adelante.

Cetoacidosis diabéticaAunque su frecuencia ha descendido claramente en nuestromedio, la cetoacidosis diabética (CAD) constituye todavíauna causa importante de morbilidad en pacientes diabéticosmal tratados o inadecuadamente instruidos. La incidenciaanual es de 3-8 episodios/1.000 pacientes y año según las es-tadísticas. La CAD constituye el 20-30% de las formas de pre-sentación de una DMID cuando la enfermedad se produceen familias sin otros casos. Se desarrolla en varias fases y secaracteriza inicialmente por una producción aumentada decuerpos cetónicos, con elevadas concentraciones plasmáti-cas de los ácidos acetoacético e hidroxibutírico.

Fisiopatología. La causa última es la insulinopenia grave,que origina, con la contribución de hormonas contrainsula-res, alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado y grasoprincipalmente. El déficit de insulina es responsable del au-mento de la gluconeogénesis y de la glucogenólisis, ademásde la disminución de la captación celular de glucosa, todo locual conduce a hiperglucemia. A ésta contribuye muchomás la producción hepática de glucosa (aumentada unas 3-4veces por encima del valor normal) que la disminución de lacaptación celular. La hiperglucemia es responsable de gluco-suria, la cual determina diuresis osmótica y pérdida de aguay electrólitos, sobre todo sodio, potasio, magnesio, cloro yfosfatos.

En cuanto al metabolismo graso, se produce un incremen-to en la lipólisis, que puede descontrolarse por el aumentode las hormonas contrainsulares, con liberación de glicerol yácidos grasos. El glicerol es utilizado para la gluconeogéne-sis, de modo que contribuye al mantenimiento de la hiper-glucemia, mientras que los ácidos grasos libres son converti-dos en acil-CoA por betaoxidación en las mitocondrias. Lagran cantidad de acil-CoA que se produce excede con mu-cho la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs y, en conse-cuencia, el exceso pasa a formar cuerpos cetónicos, los cua-les se acumulan en el plasma y se excretan por orina. La situación descrita hasta ahora corresponde en realidad ala cetosis diabética, que no necesariamente evoluciona a laacidosis. De hecho, existen muchos pacientes crónicamentemal compensados que tienen una hiperglucemia constante yuna producción aumentada de cuerpos cetónicos, que setraduce por una cetonuria persistente. El organismo se de-fiende de la sobreproducción de cuerpos cetónicos median-

1959


TABLA 15.69. Porcentaje de la frecuencia de presentaciónde los signos y síntomas en 100 casos de cetoacidosis diabética

Porcentaje

Grado de concienciaVigil o ligeramente estuporoso 84Coma 16

Foetor cetonémico 82Respiración de Kussmaul 75Hipotermia (temperatura axilar inferior a 35,5 °C) 24Dolor abdominal 75Vómitos 65

jóvenes con graves problemas psicológicos y sociales y pa-cientes de edad avanzada con enfermedades crónicas gravesy mala supervisión institucional o familiar.

Cuadro clínico. Es característico su inicio insidioso; el pa-ciente refiere, desde unos días antes, un agravamiento de suclínica diabética, con aumento de la sed y de la emisión deorina y disminución del apetito. Esta anorexia relativa revisteimportancia, ya que es la primera manifestación del paso dela hiperglucemia simple a la cetosis. Esta fase de latenciapuede ser notablemente corta en niños y adolescentes, aun-que siempre dura varias horas como mínimo.

Si no se detiene la evolución, el paciente pasa a la situa-ción de CAD. En general está consciente o sólo ligeramenteestuporoso (tabla 15.69), por lo que es inapropiada la califi-cación de coma diabético. Menos de la quinta parte de lospacientes está propiamente en coma, siendo éstos los de ma-yor edad, los que llevan más tiempo de evolución y, sobretodo, los que tienen una hiperglucemia más acusada. El gra-do de coma no guarda, en cambio, relación con la acidosis,y no es excepcional asistir a enfermos jóvenes con cifras depH muy bajas (de alrededor de 6,7-6,8) que están conscien-tes. Cuando se observan graves alteraciones de concienciaen pacientes que no cumplen las condiciones de edad avan-zada o hiperosmolalidad, es prudente investigar otras causasdel coma, como la ingesta de tóxicos o un accidente vascu-lar cerebral.

El paciente cetoacidótico tiene el aspecto de enfermo gra-ve. Hay dos signos clínicos que llaman la atención: la respi-ración de Kussmaul y la deshidratación. La respiración deKussmaul es una taquibatipnea típica que se presenta cuan-do el pH es aproximadamente inferior a 7,20 o 7,10, de modoque constituye el signo clínico de que el paciente ha pasadode la situación de cetosis a la de CAD. Se acompaña del clá-sico aliento a manzanas y, cuando es muy acusada, puedellegar a provocar intensa fatiga. Si la acidosis es leve pue-de ser difícil apreciar la respiración de Kussmaul, y cuandoel pH es muy bajo (6,9 o menos) puede desaparecer porafectación del centro bulbar, lo que representa un signo depeor pronóstico. En individuos jóvenes y con un aparato res-piratorio normal, la hiperventilación es a menudo muy im-portante y puede compensar la acidosis durante muchas ho-ras. En estas circunstancias, si la deshidratación es moderadao no se valora adecuadamente o el paciente no refiere quees diabético, se pueden producir errores diagnósticos en ur-gencias, investigando causas respiratorias o cardíacas de ladisnea. El grado de deshidratación es variable y se debe valo-rar por los signos extracelulares (hipotensión, taquicardia,signo del pliegue, etc.) e intracelulares (sed, hipotonía ocu-lar, sequedad de mucosas, etc.). Los vómitos son frecuentes,y cuando faltan, el paciente suele referir distensión epigástri-ca. Los vómitos agravan la deshidratación y la pérdida deelectrólitos, especialmente de potasio y de cloro. Cuando losvómitos son muy intensos pueden llegar a ser en “poso decafé”. El dolor abdominal es una característica muy frecuen-te y se debe a la propia acidosis metabólica. En individuosno diagnosticados previamente de diabetes, este dolor abdo-minal (que se acompaña de leucocitosis) ha llevado a algún
enfermo al quirófano con la sospecha diagnóstica de abdo-
1960

men agudo. En contraposición, el diagnóstico de abdomenagudo metabólico sólo se puede admitir cuando no existeotra causa razonable de dolor abdominal, el pH es franca-mente bajo y los síntomas mejoran con la corrección de laacidosis. Si en el curso del tratamiento la corrección metabó-lica no se acompaña de la desaparición del dolor y de la re-sistencia abdominal, deben plantearse de inmediato otrasposibilidades diagnósticas (p. ej., trombosis mesentérica, dado que se encuentran aumentados los mecanismos procoa-gulantes y, por tanto, las complicaciones tromboembólicasno son infrecuentes). Debe recordarse también la posibi-lidad de que una CAD se acompañe de pancreatitis aguda.La pancreatitis es presumiblemente química, es decir, secun-daria a la grave hipertrigliceridemia que puede acompañar ala CAD.

La hipotermia es frecuente, como consecuencia de la pér-dida de calor por la vasodilatación periférica cutánea induci-da por la acidosis. Esta hipotermia puede enmascarar proce-sos infecciosos y ser responsable de hipotensión, bradicardiay alteraciones del ritmo cardíaco. Si bien la apirexia no ga-rantiza la ausencia de un proceso infeccioso, la temperaturasuperior a 37,5 °C es un dato que sugiere esta etiología, porlo que en estos casos, después de efectuar cultivos, puedeplantearse la administración de antibióticos. En relación conla posibilidad de infecciones, debe recordarse que las altera-ciones funcionales de los neutrófilos de pacientes diabéticosdescompensados es un factor desencadenante.

Diagnóstico de laboratorio. El laboratorio constituye elmonitor del tratamiento y es fundamental disponer regular-mente (cada 1-3 h según la gravedad) de una serie de datos,como glucemia, pH, bicarbonato plasmático, potasio, sodio,etc. El diagnóstico puede establecerse sin necesidad de otroselementos que los que proporciona una adecuada explora-ción y una tira reactiva para determinar glucosa y acetona enorina. Un individuo deshidratado, con respiración profunday rápida, que presenta glucosuria y cetonuria máximas enorina y cuerpos cetónicos en plasma padece con seguridaduna CAD.

El diagnóstico diferencial no debería realmente plantearsecon las otras situaciones agudas diabetológicas (coma hiper-osmolar, acidosis láctica, coma hipoglucémico) por sus evi-dentes diferencias clínicas y analíticas, si bien en ocasionesse imbrican entre sí el coma hiperosmolar, la acidosis lácticay la CAD, ya que en esta última existe siempre cierto gradode lactacidemia y a menudo la osmolalidad es moderada-mente alta. De forma excepcional pueden plantearse ciertasdificultades con la cetoacidosis alcohólica, cuadro clínicoque se observa en pacientes alcohólicos desnutridos. En es-tos casos, la glucemia es a menudo baja y siempre inferior a250 mg/dL (13,87 mmol/L) y la cetonemia es débil.

En raras ocasiones, y con una constelación parecida a laCAD, los pacientes con DMID pueden presentar una situa-ción clínica aguda caracterizada por vómitos importantes,deshidratación moderada o nula, hiperglucemia discreta yalcalosis metabólica con cetonuria +++. Esta situación, quetambién puede ser consecuencia de la ingesta de gran canti-dad de álcalis, se denomina cetoalcalosis diabética. En estoscasos, los vómitos suelen preceder a la cetonuria, y la pérdi-da de H+ por aquéllos es de tal intensidad que supera a losproducidos en la cetogénesis. La independencia nosológicade la cetoalcalosis diabética no es aceptada universalmentey, en realidad, puede admitirse que es una acidosis diabética“sobrecompensada” por los vómitos y/o la ingesta de álcalis.

La glucemia suele oscilar entre 300 (16,65) y 800 mg/dL(44,4 mmol/L) en la mayoría de los casos, si bien en niños esposible que la hiperglucemia sea relativamente discreta. Ci-fras de glucemia superiores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) sonexcepcionales (tabla 15.70). Los cuerpos cetónicos estánpresentes en gran cantidad en plasma y en orina, y su deter-minación cualitativa es muy simple mediante tira reactiva.

A pesar de que las pérdidas de sodio y cloro son importan-tes, las concentraciones en plasma de estos iones suelen ser

DIABETES MELLITUS

TABLA 15.70. Principales hallazgos de laboratorio en 100 casos de cetoacidosis diabética

Glucemia 505 ± 187 mg/dLpH 7,04 ± 0,15Bicarbonato actual 5,06 ± 0,15 mEq/LpCO2 14,7 ± 5,6 mmHgExceso de base -23,4 ± 6,1Sodio 134,0 ± 6,7 mEq/LPotasio 4,49 ± 1,08 mEq/LNitrógeno ureico 27,1 ± 18,8 mg/dL

TABLA 15.71. Pérdidas globales de agua y electrólitosen la cetoacidosis diabética

Agua 5.000 mLK 300-1.000 mmolNa 500 mmolCa 50-100 mmolPO4 50-100 mmolMg 25-50 mmolCl 350 mmolHCO3 300-500 mmol

normales debido a la pérdida concomitante de agua. La na-tremia puede estar falsamente descendida en caso de hiperli-pemia importante y por la hiperglucemia (cada 3 mmol/Lque aumenta la glucemia, el sodio plasmático disminuye 1 mmol/L).

Los lípidos plasmáticos están muy aumentados en la CAD,como consecuencia de la lipólisis inducida por el déficit deinsulina. El patrón suele ser característico de hiperlipemia IVy en ocasiones se observa plasma lechoso.

El pH y la concentración de bicarbonato en plasma se en-cuentran netamente disminuidos. Se admite en generalcomo criterio diagnóstico de CAD un pH inferior a 7,25, conuna cifra de bicarbonatos en plasma inferior a 15 mEq/L. Laprofundidad de la acidosis está condicionada por estos pará-metros y no es excepcional que los pacientes presenten ci-fras de bicarbonatos inferiores a 3 mEq/dL y pH por debajode 6,8. La gravedad de la acidosis guarda relación con eltiempo transcurrido entre los primeros síntomas y la asisten-cia. Cuando este tiempo es corto, la cifra de pH puede estarmoderadamente descendida, aunque el consumo de bicar-bonato sea importante (CAD parcialmente compensada),pero cuando dicho período es prolongado, se consumen to-dos los bicarbonatos disponibles en el plasma, por lo que el pH desciende en forma rápida y grave (CAD descompen-sada).

El potasio total del organismo está muy descendido comoconsecuencia de las pérdidas renales y las ocasionadas porlos vómitos. No obstante, la concentración plasmática de po-tasio puede ser moderadamente elevada o normal, mientrasque la concentración celular de dicho ion está gravementedisminuida. Esta situación (disminución del potasio intrace-lular con normopotasemia) es producida por la acidosis, quefavorece su salida de la célula. Este aspecto debe ser tenidoespecialmente en cuenta en el tratamiento de los pacientes.

Los niveles plasmáticos de urea suelen estar moderada-mente elevados, debido al catabolismo proteico inducidopor la insulinopenia y a la hemoconcentración. Cuando estaelevación es importante, debe pensarse en la posibilidad deuna insuficiencia renal previa por otras causas, sobre todo siesta hiperazoemia se acompaña de proteinuria evidente.

Es muy frecuente el hallazgo de leucocitosis, con desvia-ción a la izquierda en el hemograma, tanto en presencia deun proceso infeccioso como en su ausencia, por lo que estedato analítico rara vez es de utilidad en la investigación etio-lógica del proceso.

La cifra global de fosfatos está disminuida como conse-cuencia de sus pérdidas renales. La reducción de fosfato,junto con el efecto inhibidor que tiene la acidosis sobre laglucólisis, determina una disminución del contenido intraeri-trocitario de la enzima 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). El défi-cit de esta enzima es responsable, junto con la posible hipo-termia y la hemoglobina glicada elevada, del aumento de laafinidad de la hemoglobina por el oxígeno (desplazamientode la curva de disociación hacia la izquierda) y, en conse-cuencia, de una menor oxigenación tisular. Este efecto estácompensado por la propia acidosis, que desplaza la curva ensentido contrario, de modo que el efecto resultante es unaporte normal de oxígeno a los tejidos. Durante el tratamien-to, no obstante, la corrección del pH suele ser rápida, mien-
tras que los niveles bajos de 2-3 DPG tardan varios días en
normalizarse, de modo que puede alterarse de nuevo la oxi-genación tisular.

Tratamiento. El objetivo fundamental es la corrección delas graves anomalías del metabolismo graso e hidrocarbona-do, del equilibrio ácido-básico y del estado de hidratación(tablas 15.70 y 15.71). Estas anomalías deben corregirse deforma inmediata, aunque progresivamente.

La insulina corrige las anomalías del metabolismo de losprincipios inmediatos, mientras que la reposición de líquidosy electrólitos permite combatir la deshidratación y la acido-sis. Además, una serie de medidas generales servirán paraprevenir o tratar las complicaciones durante el tratamientode la CAD.

La insulina se utiliza en su forma simple y por vía intrave-nosa. La dosis usual inicial es de 6-10 U/h en perfusión conti-nua (0,1 U/kg/h), diluyendo la insulina en una solución sali-na al 0,9% en una proporción aproximada de 1 U/mL, a laque se puede añadir una pequeña cantidad de seroalbúminao un expansor plasmático sintético para prevenir la adheren-cia de la insulina a las paredes del sistema de perfusión. Unavez preparada la solución (p. ej., 100 U en 100 mL) se inyectadirectamente en una vena a través de una bomba de perfu-sión o mediante microgotero, si no se dispone de ella. En ge-neral son suficientes 8-12 h para que la glucemia desciendapor debajo de 250 mg/dL (13,87 mmol/L), lo que permite en-tonces administrar la insulina por vía intramuscular o subcu-tánea. No obstante, la perfusión intravenosa no debe suspen-derse hasta, por lo menos, 1 h después de este cambio en lavía de administración.

La dosis de insulina perfundida debe modificarse deacuerdo con la evolución de los parámetros bioquímicos yse considera óptimo un descenso de la glucemia de 60-100mg/h. Una velocidad de perfusión de 6 U/h de insulina deter-mina concentraciones de insulina plasmática de unas 120mU/mL, las cuales son suficientes para conseguir los efectosmetabólicos deseados (bloqueo de la cetogénesis, restaura-ción de la captación celular de glucosa, bloqueo de la gluco-genólisis y de la gluconeogénesis, etc.). La eficacia de la in-sulina depende de la hidratación del enfermo. Cuando éstaes insuficiente, no es raro que en las primeras 2 h el descen-so de la glucemia sea inapreciable. La hidratación es funda-mental y prioritaria, de modo que es mucho más importantetener una buena vía para perfundir sueros a una velocidadadecuada que empezar a administrar insulina. Si a las 3 h deiniciar la perfusión con insulina la glucemia no ha disminui-do de forma significativa, debe duplicarse la velocidad deperfusión, asegurándose previamente que la hidratación y laconexión del sistema a la vena del paciente son correctas.

1. Hidratación parenteral. El paciente cetoacidótico tieneuna depleción grave de agua y electrólitos (tabla 15.71),cuya reposición es crucial y debe ser adecuadamente moni-torizada. La solución inicial que se ha de emplear es la salinanormal (0,9 g/dL de ClNa), a velocidad variable según lascondiciones hemodinámicas del enfermo, entre 2.000 y 3.250mL en las primeras 4 h (máximo un frasco de 500 mL cada 30min, durante las primeras 2 1/2 h y cada 60 min durante la si-guiente 1 1/2 h). Se recomienda el uso paralelo de soluciónglucosada al 5% cuando la glucemia desciende por debajode 250 mg/dL (13,87 mmol/L). La cantidad total de líquidos

1961

que se deben perfundir en las primeras 24 h es de unos 5.500-8.000 mL, aunque el cálculo del balance de agua permitiráajustar su aporte en forma individual. La administración deglucosa es importante porque, en presencia de una concen-tración plasmática de insulina suficiente, contribuye a redu-cir la cetosis. Se deben utilizar no menos de 100 g en las pri-meras 24 h, ajustando bien la dosis de insulina (se estimaque por cada 2 g/h de glucosa se requiere 1 U/h de insulinapara su metabolización).

2. Reposición de potasio. La administración intravenosa depotasio permitió hace ya más de 30 años reducir la mortali-dad por CAD de forma muy notable, de modo que en la ac-tualidad la muerte por este motivo debe considerarse unerror terapéutico grave. Antes de iniciar el tratamiento, sóloel 5% de los casos tienen concentraciones plasmáticas bajasde este ion, observándose en general valores normales o lige-ramente aumentados, aunque estas cifras no traducen la si-tuación global del potasio en el organismo, el cual se hallamuy disminuido. La hidratación y la administración de insuli-na permitirán la recuperación de la bomba intracelular depotasio y, como consecuencia, las células retirarán del plas-ma grandes cantidades de este ion. Por consiguiente, si no seinicia una reposición terapéutica, se asistirá a un grave des-censo de la potasemia a las 3-4 h de comenzar el tratamien-to. Si la diuresis del paciente es superior a 1 mL/min y la pre-sión arterial es estable, se debe proceder a la administraciónprecoz de potasio a razón de unos 10 mEq/h si sus valoresiniciales son de 5-6 mEq/L, 20 mEq/h si son de 4-5 mEq/L, 30 mEq/h si son de 3-4 mEq/L y, extremando precauciones,cantidades superiores si la concentración es inferior. Sólocuando la potasemia inicial es de 6 mEq/L o más puede re-trasarse la administración de potasio la primera hora. La can-tidad total que se ha de reponer en las primeras 24 h es, porlo común, de unos 200-300 mEq y se recomienda seguir des-pués con el aporte oral durante una semana. El potasio seadministra en forma de ClK, el cual debe siempre diluirse en suero, sin sobrepasar la concentración de 60 mEq/L. Esconveniente la monitorización con ECG para controlar laconcentración intracelular de potasio.

Teniendo en cuenta el déficit de fosfatos se ha recomen-dado también su administración en el tratamiento de la CAD,a dosis de 7-10 mmol/h, con lo cual se aumentan más rápida-mente las concentraciones de 2,3-DPG.

3. Corrección de la acidosis. La producción de cuerpos ce-tónicos se bloquea con rapidez cuando se inicia la perfusiónde insulina, y dado que el betahidroxibutírico y el acetoacé-tico son aniones metabolizables, se comprende que el orga-nismo tienda espontáneamente a la corrección de la acido-sis, aun en ausencia de administración de álcalis. Existe,además, una serie de objeciones teóricas al uso terapéuticodel bicarbonato, como la caída inicial del pH en el LCR, elriesgo de alcalosis de rebote, el riesgo de hipopotasemia y elempeoramiento de la curva de disociación de la oxihemo-globina antes mencionado. No obstante, también la acidosisper se entraña riesgos, como inotropismo cardíaco negativo,depresión del SNC, vasodilatación periférica e hipotensión.Como balance de estas consideraciones se recomienda eluso terapéutico de soluciones alcalinas sólo en los casos deacidosis grave. La solución que se ha de utilizar es bicarbo-nato 1/6 M (el lactato no es recomendable porque los nivelesplasmáticos de este ion se hallan aumentados en la CAD) auna velocidad en principio no superior a los 30 mEq/h (habi-tualmente se perfunden 500 mL de esta solución en 6 h). Lasolución de bicarbonato se utiliza cuando el pH es inferior a7,0-7,1 y se retira cuando ha ascendido a 7,1-7,2. Si con estasdosis, en presencia de una hidratación adecuada, no se pro-duce una elevación del pH, debe sospecharse la existenciade acidosis láctica.

4. Medidas generales. Los pacientes afectos de CAD debentratarse en unidades especiales que permitan una vigilanciacontinua y cuenten con un laboratorio de urgencia que pue-da efectuar análisis con frecuencia en la fase inicial del trata-


miento. La colocación sistemática de un catéter para la me-

1962

dición de la presión venosa central (PVC) no suele ser nece-saria, si bien la edad del paciente, la evidencia de una car-diopatía previa o la presencia de signos de fracaso cardíacopueden hacerla recomendable. Asimismo, se debe evitar enlo posible el uso de sonda vesical dado el riesgo de infecciónurinaria, si bien su utilización es obligada en pacientes enshock o que no orinan de manera espontánea o que requie-ren un control riguroso del balance de líquidos. La pO2 sueleestar elevada a causa de la hiperventilación, por lo que laoxigenoterapia no suele ser necesaria. En los pacientes condepresión de la conciencia es obligada la colocación de unaaspiración suave por sonda nasogástrica para evitar la obs-trucción de las vías respiratorias por vómitos. Asimismo, estasonda es útil durante las primeras horas en pacientes que tie-nen una importante dilatación gástrica o que siguen vomi-tando. Por último, si el paciente está en shock hipovolémico,deben administrarse plasma o expansores.

Durante las primeras horas del tratamiento hay que vigilaraproximadamente cada 2 h la glucemia, el ionograma enplasma y en orina, la urea, el hematócrito, el pH y el equili-brio ácido-básico. Por otra parte, en el momento del ingresose deben practicar hemograma y sedimento de orina y efec-tuar los cultivos que sean necesarios.

La evolución clínica de los pacientes cetoacidóticos sueleser muy rápida, de modo que, en general, al cabo de 12-24 hse han corregido la acidosis y la hiperglucemia, con francamejoría de los signos de deshidratación. Si el paciente nopresenta molestias gastrointestinales y su pH se aproxima a lanormalidad, se inicia la administración oral de agua, seguidahoras después de zumos de fruta, leche, sémola y caldo consal antes de pasar a la alimentación normal. En general, lasueroterapia se retira al cabo de 48-72 h, y al tercer día el pa-ciente puede ser trasladado al área de hospitalización nor-mal. En la tabla 15.72 se resumen las principales característi-cas del tratamiento de la CAD.

Pronóstico. Algunas complicaciones, como la hipogluce-mia, la hipopotasemia grave y la aspiración de vómitos, de-ben considerarse evitables por completo con un tratamientoadecuado del paciente. El edema cerebral es una complica-ción grave y poco frecuente que se produce como conse-cuencia de una acusada diferencia de osmolalidad entre eltejido cerebral y el plasma. Durante la hiperglucemia cróni-ca, el cerebro aumenta su osmolalidad, para equilibrarla conel medio gracias a la producción de solutos (“osmoles idio-génicos”) que lo protegen de la deshidratación. La bruscadisminución de la osmolalidad plasmática que se producedurante el tratamiento origina una entrada importante deagua en el tejido cerebral para restablecer el equilibrio os-mótico y, en consecuencia, la aparición del edema, que pro-voca disminución rápida de la conciencia, edema de papila,hiperpirexia y aumento de la presión del LCR. Estos trastor-nos aparecen varias horas después de iniciada la terapéutica.Aunque es muy probable que se produzca edema cerebralmoderado en un porcentaje importante de casos de CAD, loscuadros graves de este tipo son excepcionales en la prácticay, de hecho, no se ha observado ninguno en una serie demás de 600 casos. No obstante, el riesgo de edema cerebralno debe despreciarse, y su mejor prevención consiste en nor-malizar la glucemia de forma progresiva y suave y, en conse-cuencia, la osmolalidad.

La alcalosis de rebote es una complicación poco impor-tante, que no se produce cuando se siguen las normas reco-mendadas para la administración de bicarbonato. No obstan-te, la alcalosis de rebote no debe atribuirse totalmente a laiatrogenia, ya que la acidosis en el LCR (que es responsablede la hiperventilación) puede persistir aun después de la nor-malización del equilibrio ácido-básico en sangre periférica yocasionar alcalosis respiratorias moderadas.

Otras complicaciones poco frecuentes son el neumotóraxy el neumomediastino espontáneos como consecuencia dela rotura de alguna bulla enfisematosa, facilitada por la hi-perventilación.

DIABETES MELLITUS

1963

TABLA 15.72. Normas generales del tratamiento de la cetoacidosis diabética

Problema Tratamiento Dosis Monitorización Precaución

Deshidratación Agua (suero salino y 1.000-1.500 mL 1.a hora Hematócrito Edema cerebralglucosado isotónico) 1.000 mL 2.a hora Urea Edema pulmonar

1.000 mL en 2 h Balance hídrico2.500-5.000 mL en 20 h PVC

Hiperglucemia Insulina 6 U/h Glucemia capilar Técnica0,1 U/kg/h (niños)

K total bajo ClK 10-40 mEq/h (según Potasemia Hipopotasemiapotasemia) ECG Hiperpotasemia

Glucopenia tisular Suero glucosado al 5% 200 mL/h Glucemia capilar Hiperglucemia (aumentaraproximadamente la perfusión de insulina

si es necesario)

Acidosis Glucosa, insulina (Véanse dosis en pH y bicarbonato –esta misma columna)

Acidosis grave Bicarbonato 100 mL/h (1/6 M) pH y bicarbonato HipopotasemiaPotasemia AlcalosisECG Hipoxia tisular

Vómitos graves Sonda nasogástrica Aspiración

Hipotensión, shock Expansores plasmáticos 500 mL/30 min Presión arterial, PVC, ECG Excluir infarto demiocardio o trombosismesentérica

TABLA 15.73. Principales hallazgos de laboratorioen 48 casos de coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico

Glucemia 779 ± 214 mg/dLSodio 153,3 ± 10,1 mEq/LPotasio 3,6 ± 0,9 mEq/LNitrógeno ureico 70,4 ± 33,0 mg/dLOsmolalidad plasmática eficaz 344,8 ± 23,6 mOsm/LOsmolalidad plasmática total 370,4 ± 25,9 mOsm/L

En los individuos jóvenes, sin complicaciones asociadas, laCAD tiene un pronóstico excelente, y la mortalidad en estascircunstancias debe ser prácticamente nula. La edad avanza-da del enfermo, la profundidad del coma, la intensidad de lahiperglucemia y la existencia de otras enfermedades de base,como infecciones o enfermedades cardiovasculares, ensom-brecen el pronóstico. Globalmente considerada, la mortalidadse cifra entre el 5 y el 15%. El shock séptico, la trombosis me-sentérica o cerebral y el infarto de miocardio constituyen lasprincipales causas de muerte. La etiología infecciosa debebuscarse con gran detenimiento como desencadenante delCAD y es útil recordar que en los momentos iniciales una neu-monía puede no ser reconocida, incluso por médicos exper-tos (la intensa deshidratación reduce los crepitantes en la aus-cultación y puede disminuir la condensación radiológica).

Las complicaciones trombóticas se explican por la inmovi-lidad en pacientes de edad avanzada y por una serie de alte-raciones en determinados constituyentes o propiedades dela sangre (elevadas concentraciones de factor VIII, hipervis-cosidad) que se presentan en estos enfermos. La posibilidadde coagulación intravascular diseminada debe sospecharseen presencia de hemorragias y/o alteraciones de la funciónpulmonar. Este tipo de complicaciones vasculares es muchomás frecuente en el coma hiperosmolar.

Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (CHHNC)Los pacientes diabéticos en ocasiones presentan comas me-tabólicos que no cursan con acidosis. Se trata de individuosde edad avanzada que sufren una deshidratación acusada ytienen cifras de glucemia muy elevadas (superiores a 600mg/dL [33,3 mmol/L]) y, a menudo, hipernatremia. ElCHHNC se define metabólicamente por la ausencia de acido-sis y una osmolalidad plasmática efectiva (OPE) superior a320 mosm/L o una osmolalidad plasmática total (OPT) supe-rior a 340 mosm/L.

La OPE se calcula según la siguiente fórmula:

OPE (mosm/L) = Na (mEq/L) × 2 + glucemia (mg/dL)

18

La OPT se puede determinar mediante un osmómetro ocalcularse por la siguiente fórmula:

OPT (mosm/L)=Na + K (mEq/L) × 2 + glucemia (mg/dL)

+ BUN (mg/dL)

18 2,8

PVC: presión venosa central.

En condiciones normales, la OPT es de 300 mosm/L y laOPE de 285 mosm/L. La hiperglucemia sin acidosis se puedeproducir por varios mecanismos: a) presencia de secreciónresidual de insulina endógena con insulinemia periférica, quees capaz de impedir la lipólisis pero no la hiperglucemia; b) concentraciones de insulina adecuadas en la circulaciónhepática pero insuficientes en la periférica, con lo que la lipó-lisis aumentada deriva hacia gluconeogénesis y no hacia ce-togénesis, y c) la deshidratación y la hiperosmolalidad per seimpiden la lipólisis. El CHHNC es menos frecuente que laCAD, aunque en muchos países la proporción tiende a inver-tirse debido a la mejora en la prevención de la CAD y al enve-jecimiento general de la población. El pronóstico del CHHNCes mucho más sombrío y su mortalidad oscila entre el 40 y el70% en algunas series. Los factores desencadenantes delCHHNC son similares a los mencionados en la CAD, con la di-ferencia de que la etiología infecciosa es más frecuente, pue-den intervenir algunos fármacos como glucocorticoides, tiazí-dicos, bloqueadores beta, cimetidina, clorpromazina, dife-nilhidantoína, inmunodepresores, diazóxido o furosemida, ya menudo se desconoce la existencia de una diabetes previa.Por otra parte, el inicio de las manifestaciones clínicas sueleser aún más insidioso, con incremento gradual de la obnubi-lación, alucinaciones, hemianopsias, afasias, nistagmo, altera-ciones sensoriales, convulsiones y hemiplejías hasta llegar alcoma. La afectación de la conciencia es mucho más graveque en la CAD y, a diferencia de ésta, más del 80% de los pa-cientes están realmente en coma y el resto presenta gradosvariables de obnubilación. La deshidratación es aún más im-portante que en la CAD y se halla agravada por la disminu-ción de la sensibilidad de los centros de la sed que presentana veces las personas de edad avanzada.

Los hallazgos de laboratorio más característicos (tabla15.73) son la intensa hiperglucemia, la ausencia de acidosisfranca (muy a menudo se observa cetonuria débil y, en oca-

siones, disminuciones moderadas del pH) y el aumento de lacifra de urea, que traduce la gravedad de la deshidratación.La potasemia puede estar disminuida, si bien el déficit de po-tasio no suele ser tan importante como en la CAD. La natre-mia está elevada, aunque en ocasiones puede aparecer nor-mal o incluso disminuida como consecuencia de que lahiperglucemia produce una redistribución de líquidos desdeel espacio intracelular al extracelular (seudohiponatremia).

El tratamiento de estos pacientes debe perseguir funda-mentalmente los siguientes objetivos: corregir la hipovolemiay la hiperosmolalidad mediante hidratación, normalizar laglucemia con insulina, corregir los déficit electrolíticos con-comitantes si existen, investigar y tratar el factor desencade-nante y, por último, prevenir en lo posible las complicacio-nes. Los pacientes afectos de CHHNC tienen un déficit deagua y electrólitos como en la CAD, pero, a diferencia de ésta, la falta de agua es proporcionalmente mucho másimportante, de modo que es atractiva la idea de tratarlos consoluciones libres de solutos o con bajas concentracionescomo las soluciones salinas hipotónicas (0,45 g/dL de ClNa).Este tipo de hidratación ocasiona disminuciones bruscas enla osmolalidad plasmática, que a menudo se traducen porcaídas tensionales y agravamiento de la insuficiencia renal,por lo que debe ser desaconsejada, al menos en las primerashoras del tratamiento. En esta primera fase, si la hipernatre-mia no es muy acusada, puede utilizarse solución salina iso-tónica, que en realidad ya es hipotónica en relación con elplasma del paciente. Si el sodio plasmático es superior a 155mmol/L, está justificado el uso de una solución salina hipotó-nica o dextrosa isotónica (al 5%), excepto si el paciente estáhipotenso. La solución de dextrosa hipotónica no debe utili-zarse. La cantidad de suero que se ha de perfundir varía se-gún las condiciones clínicas del paciente, pero como reglageneral se debe ser más cauto que en la CAD en la velocidadde perfusión.

El tratamiento de estos pacientes de edad avanzada, que amenudo presentan signos de insuficiencia cardíaca, obliga a la colocación de catéteres para la determinación de laPVC. Si el paciente está en shock, hay que utilizar plasma oexpansores, que pueden ser glucosados en lugar de salinos.Los requerimientos de insulina pueden ser altos si se perfun-den soluciones glucosadas, en cuyo caso se ajusta la veloci-dad de perfusión alrededor de 12 U/h, procurando en todomomento que la caída glucémica se aproxime a 100 mg/dL yque la de la osmolalidad no sea superior a 10 mosm/h. Debeadministrarse potasio, aunque el peligro de descensos brus-cos de la potasemia es menor.

La evolución de los pacientes afectos de CHHNC es en ge-neral desfavorable. El pronóstico guarda relación sobre todocon la edad, la profundidad del coma y la hiperosmolalidad.Los pacientes en coma muy profundo y con glucemias supe-riores a 1.000 mg/dL (55,5 mmol/L) rara vez sobreviven. Lascomplicaciones son muy frecuentes, en particular las de tipovascular tromboembólico. Las complicaciones tromboembó-licas son, junto con las infecciones desencadenantes del pro-ceso, responsables de la elevada mortalidad del CHHNC. Aligual que ocurre con la CAD, la incidencia de mortalidadpuede variar notablemente de una estadística a otra comoconsecuencia de diferencias en la selección de los casos. Sise excluyen los pacientes que fallecen en el servicio de ad-misión del hospital y aquellos cuya muerte se atribuye al fac-tor causal (infarto de miocardio, sepsis) y no al CHHNC, esevidente que la mortalidad será muy inferior al 40-50% antescitado. La tromboembolia pulmonar, la trombosis cerebral o mesentérica y el infarto de miocardio se presentan con re-lativa frecuencia en el curso de los primeros días de trata-miento del CHHNC, en particular en los pacientes ancianos ycon mayor hiperosmolalidad. Por este motivo, y aunque suvalor profiláctico sea discutible, se recomienda la administra-ción de heparina cuando la osmolalidad total es superior a380 mosm/L o incluso con criterios más amplios.

El CHHNC debe sospecharse en ancianos con diabetes co-nocida o sin ella, sin soporte familiar o institucional y que


1964

tengan alteraciones de la conciencia, tomen algún medica-mento que pueda ser desencadenante de CHHNC, no tenganlibre acceso al agua o estén sometidos a alimentación paren-teral inadecuadamente controlada.

Acidosis lácticaEn general, las concentraciones plasmáticas de ácido lácticoestán sólo moderadamente elevadas en los pacientes afectosde CAD o de CHHNC. En determinadas ocasiones, no obstan-te, la concentración plasmática de ácido láctico es muy altay domina el cuadro clínico. Este hecho es más frecuentecuando el aporte de oxígeno a los tejidos es insuficiente oexiste una mala utilización de él, como ocurre en la insufi-ciencia cardíaca o respiratoria, en la anemia grave, en la in-toxicación por etanol o isoniazida y en la leucemia. Otrasacidosis lácticas secundarias son las descritas en pacientestratados con biguanidas, aunque desde la sustitución progre-siva de la fenformina por metformina, su prevalencia es mu-cho más baja y los casos publicados se deben en general auna prescripción incorrecta (insuficiencia renal, cardíaca ohepática, alcohol, infecciones, pancreatitis, hipoxia esplácni-ca o edad avanzada). En algunas ocasiones, no obstante, nose identifica factor causal alguno, en cuyo caso se habla deacidosis láctica idiopática.

La acidosis láctica cursa con taquipnea, deshidratación,dolor abdominal y grado variable de coma. Las concentra-ciones de ácido láctico en plasma exceden los 7 mmol/L (enindividuos normales son inferiores a 2 mmol/L) y el cocienteláctico/pirúvico es superior a 20. Dado que su determinaciónno resulta fácil en situaciones de urgencia, el diagnósticodebe sospecharse por otros procedimientos. Una acidosisgrave que cursa con cetonuria débil o negativa y que semuestra rebelde al tratamiento habitual de la CAD, es espe-cialmente sugestiva de la presencia de ácido láctico comoresponsable del cuadro. En estos casos reviste especial utili-dad el cálculo del hiato aniónico (anion gap). Teniendo encuenta que la suma de todos los aniones debe ser igual a lade los cationes, cuando existe una diferencia de 16 o más enfavor de los cationes, es muy probable que el hiato de losaniones corresponda a ácido láctico. Así, por ejemplo, uncuadro con natremia de 139 mEq/L, potasemia de 4 mEq/L,cloremia de 90 mEq/L y bicarbonato de 15 mEq/L significaun hiato aniónico de 38.

Hiato aniónico = Na + K – (Cl + HCO–3) = 139 + 4 – (90 + 15) = 38

En el tratamiento de la acidosis láctica es fundamental elreconocimiento del factor causal. Además de la reposiciónde agua y de electrólitos, es obligada la administración de bi-carbonato en grandes cantidades, ya que es característica ladificultad para elevar el pH. Asimismo, se debe prestar aten-ción al estado respiratorio y circulatorio del enfermo, tratan-do el shock y la insuficiencia cardíaca si se presentan y man-teniendo una ventilación adecuada. La administración deazul de metileno, como agente reductor, no ha demostradosu eficacia. Otra opción de tratamiento es la diálisis para eli-minar el fármaco responsable. La experiencia con dicloroa-cetato es limitada y la administración de glucosa con insuli-na, que aumenta la eliminación de lactato, no parece mo-dificar el pronóstico.

La mortalidad es muy elevada y guarda relación con las ci-fras plasmáticas de ácido láctico, de modo que cuando éstasexceden los 10 mEq/L, la supervivencia es escasamente del10%. La mortalidad global es difícil de establecer, aunque
debe cifrarse en más del 50%.
Complicaciones crónicas de la diabetes

Tradicionalmente, las complicaciones crónicas de la diabe-tes se clasifican en microangiopáticas o complicaciones es-pecíficas de la enfermedad (retinopatía, nefropatía), macro-

angiopáticas (equivalente a la ateromatosis) y neuropáticas.En este capítulo se seguirá una clasificación más topográficay se revisará el problema de forma somera, porque estos as-pectos se estudian en otras partes de la obra.

La relación causal de la hiperglucemia en la génesis de lascomplicaciones de la diabetes es evidente: los resultados delDiabetes Control and Complications Trial (DCCT) han confir-mado la importancia de la normoglucemia en la prevenciónprimaria y secundaria de estas lesiones. No obstante, algunosaspectos son motivo de controversia, como el hecho de queciertos estudios epidemiológicos revelen que alrededor del25% de los pacientes no desarrollan complicaciones cual-quiera que sea el grado de control. Esto significa que la glu-cosa no es la única causa de las complicaciones, por lo quese requieren más estudios para definir la forma en que otrosfactores (genética, dislipemias, hipertensión arterial, cam-bios hemorreológicos, etc.) condicionan su gravedad y evo-lutividad.

Aterosclerosis y macroangiopatía diabéticaLa enfermedad de los grandes vasos (coronarios, carebrovas-culares y periféricos) de los pacientes diabéticos es, de he-cho, una forma de aterosclerosis, aunque de presentaciónmás frecuente y de progresión más rápida que en la pobla-ción general. No obstante, la alteración metabólica confiere ala aterosclerosis de los diabéticos algunas características dife-renciales, que justifican el término de macroangiopatía diabé-tica como algo específico. Algunas de estas característicasdistintivas de la macroangiopatía diabética son: a) engrosa-miento de la íntima; b) engrosamiento de la pared; c) estre-chamiento de la luz arterial; d) menor grosor de la túnica me-dia, y e) cambios bioquímicos diferentes de la aterosclerosis.

La participación patogénica de la diabetes en la arterios-clerosis estriba fundamentalmente en los siguientes aspectos:a) alteración biológica de la pared arterial con engrosamien-to de la túnica media; b) anormalidades de la coagulación;c) nefropatía asociada; d) anomalías en los lípidos y lipopro-teínas, y e) hipertensión arterial, aunque de hecho estas dosúltimas pueden también corresponder a otras etiologías dis-tintas de la diabetes.

Como ya se ha comentado, la TAG es también un factor deriesgo, y cabe preguntarse cuál es el nivel de glucemia quedispara el mecanismo aterogénico. Al parecer, cuando losvalores son superiores tan sólo a 110 mg/dL (6,1 mmol/L) alos 120 min de una PTGO, se aumenta el riesgo aterogénico.La duración de la diabetes también se ha relacionado con di-cho aumento.

Las alteraciones son más comunes en las arterias corona-rias, carótidas, tibiales anterior y posterior y peronea. La car-diopatía isquémica comienza a ser un riesgo significativopara los pacientes con DMID a partir de los 30 años de edad,al igual que para la DMNID. En el primer caso, no obstante,la enfermedad vascular puede considerarse secundaria a laalteración metabólica, mientras que en el segundo se tratade alteraciones asociadas, pudiendo la primera preceder a laaparición de la segunda (fig. 15.47 y véase Síndrome X). Losaccidentes vasculares cerebrales también son más frecuentesen diabéticos, aunque la asociación es menos evidente.

La macroangiopatía es la causa principal de muerte en losindividuos con diabetes mellitus, de manera que, por ejemploel infarto agudo de miocardio constituye el 2,5% de las causasde muerte en los pacientes menores de 24 años; el 15% entrelos 25 y 34 años y el 39% entre 35 y 44 años de edad.

La isquemia y los infartos en diabéticos pueden ser indolo-ros, probablemente por disfunción autónoma. Además, losinfartos se asocian con más complicaciones en los diabéti-cos que en la población general, la mortalidad es más eleva-da y tienen peor pronóstico a largo plazo, con mayor fre-cuencia de reinfartos. La cirugía arterial coronaria se acom-paña también de mayor morbimortalidad, pero el hecho deser diabético no debe descalificar en absoluto al paciente
para la cirugía.
La enfermedad vascular periférica en diabéticos tiene pre-dilección por las arterias tibial y peronea, entre la rodilla y eltobillo, de modo que las arterias del pie pueden estar menoscomprometidas. La forma de presentación puede ser comoclaudicación intermitente, trastornos tróficos, úlceras o gan-grena. La gangrena del pie es 70 veces más frecuente en lospacientes diabéticos que en la población general y es la últi-ma responsable de las amputaciones (en EE.UU., el 70% delas amputaciones no traumáticas son por diabetes, lo que sig-nifica unos 32.000 casos por año).

Para la prevención de las lesiones en los pies, las normasmínimas que el médico debe practicar son: a) identificar elpie de riesgo mediante la determinación de la sensibilidadvibratoria, térmica y táctil (la pérdida de sensibilidad es unfactor de elevado riesgo para las amputaciones); b) estudiarlos puntos de apoyo mediante la pedigrafía para prevenir lasúlceras; c) tratar la úlcera de forma adecuada lo más precoz-mente posible, y d) siempre que sea posible, plantear el pro-blema desde una perspectiva multidisciplinaria, ayudándosedel podólogo, cirujano vascular, educador sanitario y asisten-te social.

El abordaje terapéutico de la aterosclerosis en diabéticosno difiere del de la población general. Los antiagregantesplaquetarios, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), losantagonistas de la síntesis del tromboxano y los bloqueado-res del calcio se utilizan en el tratamiento de la enfermedadvascular periférica. La estrategia quirúrgica es similar a la delos no diabéticos, pero se debe prestar especial atención alas infecciones y a la neuropatía. La reconstrucción arterial yla angioplastia pueden brindar buenos resultados, mientrasque la simpatectomía se considera inefectiva.

Complicaciones ocularesEl ojo del paciente diabético puede resultar afectado por di-versos procesos patológicos, de los cuales, el más importantees la retinopatía diabética. El riesgo global de que un pacien-te con DMID pierda por completo la visión es de alrededordel 5%, aunque se halla en aumento debido al incrementoen la esperanza de vida. Los recursos terapéuticos tambiénhan avanzado, pero, a pesar de ello, la diabetes es la princi-pal causa de pérdida de visión en varios países y, de hecho,la ceguera es 25 veces más común en diabéticos que en con-troles.

Retinopatía diabética. Las lesiones suelen aparecer a partirde los 10 años del diagnóstico en la DMID, mientras que enlos pacientes con DMNID hay lesiones visibles en el momen-to del diagnóstico hasta en el 30% de los casos, lo que signifi-ca que la enfermedad ha evolucionado varios años sin serdiagnosticada.

Estudios bien diseñados en los pacientes con DMID handemostrado que a los 15 años del diagnóstico, el 90% tienealgún tipo de retinopatía y el 10% presenta signos proliferati-vos. La retinopatía se explora de forma sistemática medianteoftalmoscopia directa y retinografía. La fluoresceingrafía (fo-tografía con inyección de contraste de fluoresceína) mejorala capacidad de detección de las dos pruebas mencionadasy permite la observación de lesiones no reconocidas previa-mente, de forma muy especial el aumento de permeabilidad.

La retinopatía diabética tiene en general un curso progre-sivo, aunque en sus primeras fases ciertas lesiones puedenremitir de forma espontánea. La retinopatía simple, de fondoo no proliferativa, consiste en la aparición de microaneuris-mas, pequeñas hemorragias intrarretinianas y exudados. Es-tas lesiones son excepcionales antes de los 5 años del diag-nóstico de la DMID, mientras que se hallan en el 50% de loscasos a los 10 años de antigüedad, en el 90% a los 15 y prácti-camente en el 100% a los 20 años. En esta primera fase, la re-ducción de la agudeza visual puede ser moderada o nula, ex-cepto cuando aparece edema de la mácula o los exudados ylas hemorragias se sitúan en esta localización.

Los microaneurismas aparecen como sacos en la pareddel vaso. Histológicamente hay pérdida de los pericitos intra-

DIABETES MELLITUS

1965

murales de los capilares, así como desarrollo de capilares noperfundidos y oclusión de capilares. También hay aumentode la permeabilidad vascular, con escapes locales desde losmicroaneurismas o bien generalizados, que dan origen a los exudados duros. Puede aparecer edema retiniano, máscomún en el polo posterior, que es también el sitio dondepredominan los exudados duros.

Si la retinopatía avanza, hay obliteración de vasos congrandes parches de capilares acelulares, que proceden de laoclusión de arteriolas terminales, aparición de nidos de mi-croaneurismas y vasos tortuosos a los que se denomina anor-malidades microvasculares intrarretinianas (IRMA, del inglésintraretinal microvascular abnormalities).

El exudado blanco y algodonoso es la expresión oftalmo-lógica de la oclusión capilar reciente. También pueden versehemorragias de color rojo oscuro y dilataciones segmenta-rias. Cuando las IRMA, las dilataciones venosas, las hemorra-gias retinianas y los exudados algodonosos son intensos, laretinopatía no proliferativa se considera preproliferativa ograve. La aparición de neovasos en la superficie de la retinaindica el estadio proliferativo. La velocidad de crecimientode los neovasos es variable, con ciclos de progresión y regre-sión, que usualmente es incompleta; se producen adheren-cias al vítreo y se forma un citosqueleto. La contracción delvítreo y las proliferaciones fibrovasculares producen des-prendimiento por tracción de áreas de la retina. Este mismomecanismo de tracción puede hacer aparecer hemorragiasen el vítreo.

El mecanismo por el que se produce la lesión inicial siguesin estar bien dilucidado, aunque probablemente la implica-ción de la hiperglucemia se produzca de la siguiente mane-ra: aumenta la producción de polioles, se altera la autorregu-lación de la microcirculación y del flujo sanguíneo y seproducen cambios reológicos y de la coagulación, los cualescontribuyen –junto a los cierres capilares– a la isquemia reti-niana. En último término, es esta isquemia de la retina la queproduce la liberación de factores de crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina y otros) que conducen ala neoformación vascular. Entre las causas que conducen a la pérdida de agudeza visual, la retinopatía proliferativa seconsidera la más importante en la DMID, y el edema macularen la DMNID.

La retinopatía tiende a ser más grave y prevalente en gru-pos de pacientes con glucemias elevadas, y el control ópti-mo de éstas, sobre todo cuando su inicio es precoz en la evo-lución de la enfermedad, resulta claramente beneficioso. Enalgunos casos de retinopatía establecida se han descrito em-peoramientos iniciales con tratamientos mediante bombasde perfusión de insulina y tratamiento convencional intensifi-cado, lo que hace recomendable un control oftalmológicoestricto cuando se intensifica el tratamiento de la diabetes.

Además de la glucosa, se han sugerido otros factores deriesgo en la génesis de la retinopatía, como hormonales (esmás frecuente en los varones y, después de la pubertad y elembarazo, puede agravarse su curso), genéticos (los HLA-DR4 parecen asociarse con una prevalencia superior) y la hi-pertensión arterial diastólica. En cambio, la miopía intensa yla hipertensión ocular actúan como protectores.

Para el clínico no oftalmólogo, el tratamiento de la retino-patía diabética consiste básicamente en: a) si tiene experien-cia en oftalmoscopia, practicarla de forma sistemática a losdiabéticos en cada consulta y derivarlos al oftalmólogo cuan-do se comprueben lesiones por mínimas que sean; b) au-mentar la vigilancia en situaciones de riesgo, como la hiper-tensión arterial, la proteinuria y el embarazo; c) si carece deexperiencia en el examen del fondo de ojo, remitir los pa-cientes al oftalmólogo a partir de los 5 años del diagnósticoen el caso de la DMID e inmediatamente después en el casode la DMNID; d) conseguir un control metabólico lo más es-tricto posible; e) tratar la hipertensión arterial asociada; f)considerar los antiagregantes plaquetarios ya que, en estu-dios a corto plazo, algunos tratamientos con ácido acetilsali-


cílico solo o asociado con dipiridamol o bien con triflusal,

1966

han proporcionado resultados favorables, y g) evitar otrosfactores de riesgo, como el tabaquismo.

En manos de un buen oftalmólogo, la fotocoagulación y lavitrectomía permiten mejorar claramente el pronóstico de la retinopatía diabética y reducir el riesgo de ceguera. La fo-tocoagulación produce una desnaturalización proteínicacon efectos terapéuticos al obliterar neovasos y disminuir lashemorragias y la demanda de oxígeno, llegando a reducir laposibilidad de ceguera hasta en el 80% de los casos. Lavitrectomía está indicada en hemorragias vítreas que no sereabsorben (con retina relativamente conservada) o cuandose producen tractos fibrosos que tienden al desprendimientode retina. Se producen mejorías de visión hasta en el 50% delos casos.

Si se produce la ceguera, ésta debe ser también abordadapor el médico clínico e integrada en un programa de rehabi-litación para el paciente y su familia que incluya trabajado-res sociales, psicólogos y monitores especializados en orien-tación y motricidad.

Catarata. Puede ser de tres tipos, metabólica, senil y secun-daria. La catarata metabólica se presenta en pacientes diabé-ticos jóvenes y progresa rápidamente; la senil es la más co-mún en los pacientes diabéticos, y la secundaria estáasociada con otras enfermedades.

La catarata se asocia a menudo con la diabetes; así, porejemplo, su extracción quirúrgica es 4-6 veces más frecuenteen la población diabética que en el resto. La extracción debepracticarse cuando se prevé que determinará una mejoría enla agudeza visual, es decir, en los pacientes que no presen-tan una retinopatía grave. La colocación de lentes intraocula-res en sustitución del cristalino extraído ha mejorado clara-mente los resultados quirúrgicos obtenidos hace unos años.No se sabe con seguridad qué influencia tiene la extraccióndel cristalino sobre el curso de la retinopatía diabética.

Glaucoma. La incidencia del glaucoma crónico o simple estambién más elevada en los diabéticos y su evolución y trata-miento no difieren de los del resto de la población. El glau-coma secundario es consecuencia de la proliferación capilarsobre la superficie del iris (rubeosis iridis). Estos neovasosson frágiles, producen aumento del contenido proteico delhumor acuoso y sangran en la cámara anterior del ojo. Elglaucoma secundario provoca intensos dolores frente a loscuales el tratamiento médico es muchas veces ineficaz yobliga a repetidas intervenciones.

Nefropatía diabéticaLa diabetes mellitus es la tercera causa de insuficiencia renalterminal. La nefropatía clínica ocurre en el 30-40% de los ca-sos de DMID y es más frecuente si la enfermedad comenzóantes de los 20 años. En la DMNID su frecuencia varía entreel 5 y el 16%. Por razones no bien conocidas, sólo determina-dos pacientes son susceptibles de sufrir complicaciones re-nales, de modo que en éstos la complicación ocurre relativa-mente pronto en el curso de la diabetes y la prevalenciaaumenta cada año a partir de los 10 años (prevalencia acu-mulada del 46% en los varones y del 32% en las mujeres) has-ta alcanzar un máximo alrededor de los 25 años de evolu-ción. El tiempo medio desde el diagnóstico de la diabeteshasta la proteinuria es de 17 años, aunque es extremadamen-te variable. En pacientes diagnosticados antes de los 10 añosde edad, el desarrollo de la nefropatía es más lento, y des-pués de los 40 años de evolución es poco frecuente que apa-rezca esta complicación, de modo que no es raro ver pacien-tes con 60 años de diabetes libres de afectación renal.

La primera manifestación de la nefropatía diabética es laproteinuria, que al principio puede ser intermitente. La nefro-patía diabética propiamente dicha se define por la presenciade proteinuria persistente, también denominada macroalbu-minuria (superior a 500 mg/24 h de proteínas totales o 300mg/24 h de albúmina). Para establecer la etiología diabética

1967

es necesario que el paciente tenga además retinopatía y nopadezca insuficiencia cardíaca, otra enfermedad renal o unacausa conocida de pérdida de proteínas en la orina (p. ej.,infección urinaria). En realidad, antes de la instauración dela nefropatía diabética propiamente dicha existe un largo pe-ríodo caracterizado por la excreción de albúmina entre 30 y300 mg/24 h (20-200 µg/mL), a la que se ha denominado mi-croalbuminuria. Una vez establecido el diagnóstico de nefro-patía diabética clínica, la evolución hacia la insuficiencia re-nal es la regla, si bien la velocidad es variable. En estaprogresión, el control de la hipertensión arterial y de las in-fecciones urinarias reviste extraordinaria importancia. Elcontrol de la presión arterial debe ser estricto, y la búsquedade infecciones urinarias, metódica con cultivos de orina, in-cluso en ausencia de síntomas.

En las fases iniciales el control metabólico también es uncondicionante de la evolución de la enfermedad, mientrasque en estadios más avanzados su trascendencia es menor.Asimismo, en fases incipientes, la restricción proteica mode-rada contribuye a enlentecer la progresión.

La vigilancia y el control estricto de individuos jóvenes ode edad media en fases iniciales de nefropatía diabética es-tán permitiendo retrasar la evolución hacia la insuficienciarenal, de modo que no es raro observar pacientes que duran-te 8 años o más mantienen la creatinina estable.

Los pacientes diabéticos con insuficiencia renal terminalson admitidos actualmente en los programas de diálisis y tras-plante en la mayoría de los países, y en algunos lugares cons-tituyen el 30% de los individuos en tratamiento sustitutivo.

Desde un punto de vista fisiopatológico se pueden consi-derar cuatro etapas en la historia natural de la enfermedad.La primera etapa es la de hiperfiltración e hipertrofia, con au-mento del flujo plasmático renal y microalbuminuria intermi-tente que aparece después del ejercicio físico. La segundaetapa, entre 10 y 15 años de evolución de la diabetes, es lade nefropatía diabética incipiente. Se caracteriza porque elfiltrado permanece elevado o se normaliza y la microalbumi-nuria se hace persistente. La tercera etapa, entre 15 y 20 añosde evolución, corresponde a la nefropatía diabética clínica.Se caracteriza por albuminuria superior a 300 mg/24 h y dis-minución del filtrado glomerular, pudiendo evolucionar ha-cia síndrome nefrótico, hipertensión arterial y progresar ha-cia la insuficiencia renal terminal. La cuarta etapa, entre 20 y30 años de evolución de la diabetes, es la insuficiencia renalterminal.

Los mecanismos patogénicos de la nefropatía diabéticason varios: a) la glucosilación no enzimática de proteínas de-termina la formación de los productos finales de la glucosila-ción no enzimática (AGE), que pueden lesionar el riñón dediferentes formas (engrosamiento de la membrana basal, al-teraciones de la permeabilidad, etc.); b) el sorbitol acumula-do en la diabetes mal controlada puede contribuir a la lesiónrenal mediante alteración de la osmolalidad; c) anormalida-des bioquímicas de la matriz extracelular, con disminuciónde la síntesis de heparansulfato y de la carga negativa de lapared del capilar glomerular, responsables de alteracionesen la filtración; d) glucotoxicidad directa sobre células endo-teliales; e) factores hemodinámicos, fundamentalmente elaumento del flujo y de la presión glomerular, que podríancontribuir al desarrollo de la glomerulosclerosis, y f) altera-ción en el contratransporte sodio-litio o el intercambio sodio-hidrógeno, mecanismos con probable base genética, lo queayudaría a explicar el porqué sólo una porción de los diabé-ticos desarrollan la nefropatía.

El tratamiento en las fases incipientes o de insuficiencia re-nal moderada se basa en las siguientes medidas: a) controlde la presión arterial, ya mencionado; los IECA actúan funda-mentalmente disminuyendo la presión intracapilar y se hanutilizado con éxito para disminuir la proteinuria, incluso enpacientes no hipertensos; b) disminución de la ingesta pro-teica a 0,6 g/kg/día; c) control estricto de la glucemia; d) con-trol de las infecciones urinarias y evitar los fármacos nefrotó-xicos, y e) de forma experimental deben considerarse la

vitamina E y la aminoguanidina, sustancias que podrían evi-tar el fenómeno de la glicación proteica y, en consecuencia,la nefropatía y otras complicaciones.

En la fase de insuficiencia renal terminal se debe recurrir ala hemodiálisis, la diálisis peritoneal continua ambulatoria oel trasplante renal. Sin lugar a dudas, esta última modalidades el tratamiento de elección y sus resultados, aunque algomenos brillantes que en pacientes no diabéticos, son muy sa-tisfactorios, con un 65% de supervivencia del injerto a los 5 años.

Complicaciones cutáneasEn sentido estricto no existen complicaciones cutáneas en ladiabetes, pero ésta actúa en la piel facilitando las infeccio-nes, originando lesiones vasculares microangiopáticas y per-mitiendo la expresión cutánea de otras metabolopatías aso-ciadas con diabetes. La fragilidad capilar es muy frecuente yestá asociada casi siempre con microangiopatía. Las úlcerasisquémicas predominan en las extremidades inferiores y seproducen como consecuencia de la afección arterial. Son úl-ceras de bordes bien delimitados, superficiales y dolorosas,que deben diferenciarse de las neuropáticas, situadas en lospuntos de apoyo del pie y que son profundas e indoloras.

La denominada dermopatía diabética consiste en manchaspigmentadas y retraídas, de pequeño tamaño (alrededor de 1 cm), localizadas en la cara anterior de las piernas. Carecende valor pronóstico pero, en ocasiones, pueden servir al clí-nico para diagnosticar una diabetes del adulto, ya que pue-den preceder a otras manifestaciones clínicas.

La necrobiosis lipoidea localizada sobre todo en la regiónpretibial, consiste en placas escleróticas amarillentas, con unborde eritematoso. En general son de pequeño tamaño, peropueden confluir formando grandes placas y, en ocasiones, seulceran. La incidencia es baja (0,4%) y su principal problemaes estético, ya que suele afectar a mujeres jóvenes. La curaoclusiva con glucocorticoides proporciona a veces resulta-dos aceptables.

La bullosis diabeticorum es aun menos frecuente y consisteen la aparición de grandes flictemas serohemorrágicas seme-jantes a la de una quemadura de segundo grado, en la caraanterior del pie, en las piernas o en los muslos. Las lesionescuran sin dejar secuelas mediante el simple procedimientode drenaje y la aplicación local de antisépticos.

La xantomatosis eruptiva puede observarse en diabéticosdescompensados que presentan hiperlipemia tipo IV o V. Laslesiones son de color anaranjado, muy pequeñas y prurigino-sas y se localizan sobre todo en las zonas de extensión y enlas nalgas. Este tipo de lesiones sólo aparece cuando los ni-veles de triglicéridos son muy altos, habitualmente superio-res a 1.000 mg/dL (10 g/L), y desaparecen de forma progresi-va tras la corrección del trastorno lipídico.

El escleroderma diabeticorum es raro, ocurre a medianaedad y en pacientes con DMID o DMNID de larga evolución,mal control y obesos. Hay engrosamiento de la piel, sobretodo en las regiones lateral y posterior del cuello y superiorde la espalda; la induración puede extenderse a la cara, eltronco y, potencialmente, a todo el cuerpo.

La enfermedad de Dupuytren, fibrosis subcutánea del espa-cio aponeurótico palmar de la mano, se presenta en una pro-porción 6:1 en favor de los varones y sólo en personas de ori-gen europeo; es mucho más prevalente en individuos condiabetes, aunque puede preceder al diagnóstico de ésta.

El síndrome del túnel carpiano es la compresión del nerviomediano dentro del túnel carpiano en la muñeca. Ocasionauna neuropatía por atrapamiento y causa parestesias en elpulgar, el índice y el meñique, con dolor que aumenta por lanoche. Puede acompañarse de atrofia de las regiones tenar ehipotenar y de los músculos intrínsecos de la mano.

La tendosinovitis flexora o “dedo en gatillo”, en niños, pue-de ser congénita o hereditaria, pero en adultos en la terceraparte de los casos se produce en diabéticos, con predominioen las mujeres y en la mano derecha.

DIABETES MELLITUS

La capsulitis del hombro se produce por engrosamiento dela cápsula articular y adherencia de la cabeza del húmero;causa una notable disminución de los movimientos del hom-bro y puede resolverse después de semanas o meses, concambios residuales atróficos que involucran al hombro y lamano y terminar en el denominado “hombro congelado”.

Neuropatía diabéticaLas alteraciones anatomopatológicas descritas en todos losniveles (corteza, espina dorsal, troncos periféricos, etc.) delsistema nervioso de los pacientes diabéticos son múltiples. Elmecanismo patogénico no está totalmente aclarado, peromuchas experiencias apoyan la idea de que la hipergluce-mia per se es la principal responsable, aunque existan otrosfactores implicados.

La afectación del sistema nervioso por la diabetes ocasio-na cambios histopatológicos, bioquímicos, funcionales y clí-nicos muy diferentes, de modo que en realidad debería ha-blarse de neuropatías diabéticas.

Histopatológicamente, las lesiones más comunes son de-generación y pérdida axonales, desmielinización segmenta-ria, cambios en las células de Schwann, en las células peri-neurales y en los vasos endoneurales, alteraciones en losnódulos de Ranvier, atrofia axonal distal y, en las formas cró-nicas, regeneración en forma de brotes.

El mecanismo bioquímico exacto mediante el cual la hi-perglucemia induce las lesiones no está claro y se han postu-lado tres hipótesis:

1. Teoría del sorbitol. En los nervios periféricos de pacien-tes diabéticos existen concentraciones de sorbitol 2-10 vecessuperiores a las normales, postulándose que, al igual queocurre en otros tejidos como el cristalino, en los nervios elexceso de glucosa que no puede metabolizarse por la vía dela glucosa-6-fosfato escoge la vía del sorbitol, que no requiereinsulina. Este aumento del sorbitol intracelular se acompañade una disminución del mioinositol intracelular, debido a lainhibición de su captación causada por la hiperglucemia y,probablemente, por el mismo aumento de la concentraciónde sorbitol. La disminución del mioinositol altera la activi-dad de la Na+K+ATPasa, que es probablemente la responsa-ble de los fallos estructurales y funcionales del nervio.

2. Teoría de la glicación no enzimática. Este mecanismopuede contribuir mediante la formación de AGE, los cualesson atacados por los macrófagos, ocasionando desmieliniza-ción segmentaria.

3. Teoría del metabolismo de la carnitina. La administra-ción de acetil-L-carnitina a ratas diabéticas normaliza laNa+K+ATPasa, la actividad proteincinasa y la velocidad deconducción motora del nervio, lo que sugiere que una altera-ción en el metabolismo de la carnitina podría desempeñarun papel importante en la neuropatía diabética.

En la valoración del estado funcional de un nervio puedenutilizarse diferentes criterios: la presencia de signos o sínto-mas, el estudio de técnicas electrofisiológicas, la percepciónvibratoria y la discriminación térmica. La clasificación de lasneuropatías diabéticas puede hacerse de diferentes maneras,aunque lo más importante es definir los síndromes que sepueden presentar en la práctica clínica.

Neuropatía sensitiva. Constituye la forma más común, aun-que su prevalencia es muy variable en función de los crite-rios diagnósticos que se escojan, pudiendo llegar al 65% a los25 años de evolución de la diabetes. El término se debería re-servar para los casos sintomáticos, ya que el hallazgo aisladode algunos signos (abolición de reflejos aquíleos, disminu-ción de la sensibilidad vibratoria, retraso en la conducciónnerviosa) es extremadamente frecuente. No obstante, algu-nos hallazgos, como la sensibilidad vibratoria disminuida,constituyen un importante factor de riesgo para úlceras enlos pies, aunque no se acompañen de signos clínicos. Laneuropatía sensitiva suele ser simétrica e insidiosa y afectarlas piernas, con una distribución denominada “en calcetín”.


1968

Los síntomas son parestesias, calambres, dolor y sensaciónurente en los pies. El dolor es en ocasiones muy intenso, pre-domina por la noche y se acompaña de hiperestesia, hasta elpunto de que el paciente no tolera el roce de las sábanas o el pijama.

La pérdida de sensibilidad es responsable de las úlcerasneuropáticas que se presentan en los puntos de apoyo delpie (mal perforante plantar), así como de la artropatía neuro-pática (articulación de Charcot), que afecta preferentementelas articulaciones de los dedos de los pies y, con menos fre-cuencia, las rodillas y caderas.

Mononeuropatía. Consiste en la afectación aislada de algúnpar craneal (se ha descrito la del III, IV, VI y VII) o de un ner-vio periférico (mediano, radial, cubital, peroneo, ciático, in-tercostales y frénico). Por lo general, las lesiones son unilate-rales, aunque en casos excepcionales pueden ser simétricas.Su pronóstico suele ser bueno y al cabo de varios meses serecuperan, a veces de forma parcial. Suelen estar causadaspor lesiones vasculares focales.

Amiotrofia diabética. Se caracteriza por un déficit motorasimétrico del psoas y del cuádriceps, en ocasiones asociadocon dolor muy intenso, atrofia muscular y fasciculaciones. Elcuadro se desencadena a veces coincidiendo con mejoríasimportantes en el control metabólico (p. ej., después de ini-ciar el tratamiento con insulina en la DMNID). De forma simi-lar a la mononeuropatía tiende a la curación en 6-12 meses,sobre todo si se mantiene el buen control, aunque en ocasio-nes sigue un curso totalmente autónomo y ajeno al controlmetabólico.

Neuropatía del SNA. Es una alteración frecuente y su detec-ción puede ser relativamente temprana en el curso de la dia-betes cuando se buscan de manera intencionada sus altera-ciones. Al igual que ocurre con la afección sensitiva, lasanomalías objetivas (desnervación autónoma del corazón,hipotensión postural asintomática, etc.) preceden largo tiem-po a las manifestaciones clínicas. Por otra parte, la afecta-ción aislada del sistema vegetativo es rara y suele acompa-ñarse de manifestaciones de neuropatía sensitiva. Los signosmás comunes son las alteraciones de la sudación, la disfun-ción eréctil, la hipotensión ortostática, la enteropatía diabéti-ca, la gastroparesia diabética y la vejiga neurógena.

Las alteraciones de la sudación se caracterizan por crisisde diaforesis profusa, en particular después de comer, que selocaliza exclusivamente en la cara y la zona supraumbilicaldel tronco. La disfunción eréctil ocurre con relativa frecuen-cia en diabéticos de larga evolución y parece estar relaciona-da con factores vasculares y neuropáticos (afectación simpá-tica del plexo sacro). La eyaculación retrógrada, tambiénfrecuente en estos pacientes, se produce como consecuen-cia de una disfunción vegetativa del esfínter vesical. La vejiganeurógena consiste en la incapacidad de ésta, cuando se dis-tiende, de emitir estímulos sensoriales a la corteza. En conse-cuencia, se producen grandes dilataciones de la vejiga conemisión de más de 1.000 mL de orina en una sola micción, loque representa un riesgo adicional de infección urinaria. Lagastroparesia diabética es una dilatación átona del estómagoque puede ser responsable de náuseas, vómitos, digestiones“pesadas” o simplemente mal sabor de boca al levantarsepor la mañana, aunque a menudo es asintomática. La entero-patía diabética se produce por afectación predominante delplexo de Auerbach y consiste en diarreas líquidas, predomi-nantemente nocturnas, que pueden acompañarse de inconti-nencia fecal. La colelitiasis es más frecuente en los diabéti-cos que en el resto de la población, suponiéndose que esteaumento de la incidencia depende de la asociación conobesidad y la atonía de la vesícula biliar, que ha sido com-probada en estos pacientes. La hipotensión ortostática ocu-rre por fracaso de los barorreceptores controlados por el sis-tema vegetativo; en ocasiones puede ser muy grave yprovocar caídas al suelo.

La afectación del sistema nervioso vegetativo es evidente-mente multisistémica. Así, se han demostrado alteracionesfuncionales de este tipo en la capacidad pulmonar total y enlos centros que controlan la respiración automática duranteel sueño, habiéndose comprobado, en diabéticos afectos deotras manifestaciones del sistema nervioso vegetativo, perío-dos de apnea de hasta 90 seg. Se ha sugerido que esta ano-malía es la responsable de determinadas muertes súbitasnocturnas que sobrevienen en diabéticos. Existen pruebassimples de detección de la neuropatía vegetativa como el es-tudio de la pupila (la dilatación es simpática), de los reflejosrespiratorios (falla la respuesta a la hipoxia y la hipercapnia)y de la función cardiovascular (que consisten en analizar lasvariaciones de la frecuencia cardíaca al efectuar cambiosposturales, en la maniobra de Valsalva o en las variacionesdel ritmo respiratorio). Estas pruebas pueden ser de utilidadpara advertir a los pacientes y médicos de algunas situacio-nes de riesgo (p. ej., la anestesia por la posibilidad de para-das respiratorias en el período de postextubación). Algunospacientes con afectación sensitiva y vegetativa presentan pér-didas de peso acentuadas que sugieren la existencia de untumor maligno, cuya búsqueda es infructuosa. Este síndro-me, denominado caquexia diabética neuropática, suele re-mitir en el curso de varios meses.

Tratamiento. La afección motora suele mejorar en forma es-pontánea, aunque no debe descuidarse la fisioterapia paramantener un buen trofismo muscular. Las algias responden aveces a la difenilhidantoína o a la carbamazepina, aunqueen las formas más intensas la respuesta es probablementemejor a los antidepresivos solos o combinados con carbama-zepina o con tranquilizantes. Las manifestaciones menos gra-ves de la neuropatía sensitiva pueden mejorar con capsaici-na tópica y responden a veces de manera satisfactoria adosis elevadas de mioinositol (2-3 g/día) y a los inhibidoresde la aldosa-reductasa, aunque con ambos fármacos existenmuy pocos estudios controlados.

La metoclopramida y la domperidona mejoran el vaciadogástrico y, en el caso de la enteropatía diabética, la adminis-tración intermitente (una semana al mes) de antibióticos noabsorbibles puede ser de utilidad, porque la estasis intestinalfavorece el sobrecrecimiento bacteriano. Asimismo, la codeí-na, la loperamida y los atropínicos pueden aliviar la diarrea,al igual que la pectina, cuya administración disuelta antes delas comidas enlentece el tránsito intestinal. La disfunción

eréctil causada por neuropatía vegetativa carece de trata-miento farmacológico eficaz. Dado que en estos pacientes lalibido está conservada, se han propuesto como tratamientolas inyecciones locales de papaverina y fentolamina (bajo control estricto por el riesgo de priapismo), las prótesis penea-nas y los vacuums (artilugios que producen vacío y provocanerección).

La hipotensión ortostática es en ocasiones muy incapaci-tante y los pacientes pueden beneficiarse del uso de vendaselásticas en las piernas. En ocasiones puede recurrirse a la 9-α-fluorohidrocortisona.

Para la neuropatía en general existen otras posibilidadesterapéuticas en fase de experimentación, como los gangliósi-dos, el ácido gamma-linolínico, derivados de la lidocaína porvía intravenosa, mexiletina y la aminoguanidina.


BINGLEY P, BONIFACIO E, GALES E. Can We Realy Predict IDDM? Diabe-tes 1993; 42: 212-220.

DAHLQUIST G, BLOM L, LÖNNBERG G. The Swedish childhood diabetesstudy: A multivariate analysis of the determinants for diabetes indifferent age groups. Diabetologia 1991; 34: 77-762.

DEFRONZO R, BONADONNA R, FERRANNINI E. Pathogenesis of NIDDM. Dia-betes Care 1992; 15: 318-368.

GROUNER G, O’BRIEN R. Molecular physiology of genetics of NIDDM.Diabetes Care 1992; 15: 369-395.

HOME PD, ALBERTI KGMM. Insulin therapy. En: ALBERTI KGMM, DE FRON-ZO RA, KEEN H, ZIMMET P, eds. Textbook of diabetes mellitus. Chi-chester, John Wiley, 1992; 831-863.

LANDIN-OLSSON M, PALMER JP, LERNMARK A, BLOM L, SUNDKVIST G, NYSTROM

L et al. Predictive value of ICA and IAA for type 1 (ID) diabetes me-llitus in population-based study of newly-diagnosed diabetic andmatched control children. Diabetologia 1992; 35: 1.068-1.073.

REYNALS E, DIUMENJÓ MC, DIUMENJÓ MS, GUNTSCHE E. Alteraciones en laadherencia leucocitaria y su relación con el control metabólicode los pacientes diabéticos. Rev Diag Biol 1987; 36: 110-112.

STROWING S, RASKIN PH. Glycemic control and diabetic complications.Diabetes Care 1992; 15: 1.126-1.140.

THE DIABETES CONTROL AND COMPLICATION TRIAL RESEARCH GROUP. The ef-fect of intensive treatment of diabetes on the development andprogression of long term complications in IDDM. N Engl J Med1993; 329: 977-986.

TRUCO M. To be or not to be Asp 57. That is the Question? DiabetesCare 1992; 15: 705-717.

HIPOGLUCEMIA

HipoglucemiaD. Figuerola

Introducción. El organismo animal consume energía de for-ma continua, mientras que sus ingestas de alimentos son in-termitentes. Este hecho obliga a la existencia de “almacenesde combustibles” que son utilizados en los períodos de ayu-no. Tales reservorios de energía están representados por lostriglicéridos en el tejido adiposo, el glucógeno en el hígado yel tejido muscular y, en menor grado, por las proteínas delmúsculo. La hormona más importante en esta capacidad del organismo para el almacenamiento de energía es la insu-lina, que es secretada en grandes cantidades en el períodopostabsortivo, favoreciendo con ello la acumulación de glu-cógeno y la síntesis de triglicéridos, que serán utilizados enlos períodos de ayuno. Este “hiperinsulinismo” en respuesta ala ingesta de alimentos es fundamental para los animales quedeben permanecer en ayunas durante largos períodos. Parael hombre occidental actual, que no padece períodos de pri-vación de alimentos y que los ingiere varias veces al día, es

muy probable que este hiperinsulinismo le resulte perjudicialy que sea una buena parte responsable de la alta incidenciade obesidad y de diabetes mellitus no insulinodependiente(DMNID). El período postabsortivo –que se extiende desde 4h después de la ingesta hasta la siguiente– está representadosobre todo por la pausa nocturna. En estas condiciones el or-ganismo requiere unos 150-200 mg/min de glucosa, que sonaportados fundamentalmente por la glucogenólisis y gluco-neogénesis hepática. La glucogenólisis aporta alrededor del70% del total de la glucosa requerida, mientras que la gluco-neogénesis proporciona el resto. En esta fase, la secreción deinsulina se mantiene constante y baja (5-20 mU/mL o 35-145pmol/L), mientras que el glucagón aumenta en forma mode-rada. En consecuencia se produce una activación de la lipóli-sis, que proporciona uno de los sustratos para la gluconeogé-nesis (glicerol). Los restantes sustratos (aminoácidos, ácidoláctico, ácido pirúvico) son aportados por el metabolismo

1969


TABLA 15.74. Fases de la hipoglucemia

CorticalDesorientaciónPalabras incoherentesPercepciones vagasSomnolencia

SubcorticodiencéfalicaActividad motriz no controladaIncapacidad de responder a estímulosSimpaticotomía (sudación, taquicardia, midriasis)

MesencefálicaEspasmos tónicosDesviación no conjugada de la miradaReflejo plantar en extensión

PremiencefálicaEspasmos en extensión inducidos por movimientos

de rotación de la cabezaMiencefálica

ComaRespiración superficialBradicardiaMiosis fijaHipotermiaHiporreflexia

TABLA 15.75. Clasificación de las hipoglucemias

Hipoglucemia inducida por ayunoInsulinomaHiperplasia de células betaTumores extrapancreáticosDéficit de hormonas de contrarregulación

HipopituitarismoInsuficiencia suprarrenal

HepatopatíasCongénitas (glucogenosis, déficit enzimáticos)Adquiridas (hepatitis aguda grave)Insuficiencia cardíaca congestiva

Deficiencia de sustrato (embarazo, uremia)Hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina

Hipoglucemia inducida por alimentosHipoglucemia reactiva esencial (inducida por glucosa)Hipoglucemia inducida por leucinaHipoglucemia inducida por fructosaIntervenciones sobre la parte superior del tubo digestivo

Hipoglucemia inducida por otras sustanciasInsulinaSulfonilureasAlcoholHipoglicina

muscular. En condiciones de ayuno prolongado, las reservashepáticas de glucógeno se agotan rápidamente (en menosde 24 h) y el organismo debe recurrir a otros mecanismospara la homeostasia de la glucosa: la gluconeogénesis se in-crementa notablemente, a partir de grandes cantidades deaminoácidos y glicerol. Por otra parte, la lipólisis proporcionaácidos grasos libres y sus derivados metabólicos, los cuerposcetónicos, que son utilizados como fuente de energía por lostejidos capaces de hacerlo. El SNC, junto con algún otro órga-no especializado como la cápsula suprarrenal, consume glu-cosa casi como única fuente de energía y, por tanto, es espe-cialmente sensible a sus disminuciones.

La hipoglucemia consiste en una disminución anormal dela concentración intracelular de glucosa y se manifiesta porsíntomas que inicialmente dependen del aporte insuficientede glucosa al cerebro, en el cual se produce, como conse-cuencia, una disminución del aporte de oxígeno. La hipoglu-cemia clínica suele ocurrir cuando los niveles de glucemiaverdadera son inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L), aunque esposible observar cifras inferiores en ausencia de síntomas,así como cifras discretamente superiores con manifestacio-nes clínicas.

Los varones normales mantienen una cifra de glucemia su-perior a 65 mg/dL (3,6 mmol/L) tras 24 h de ayuno y superiora 55 mg/dL (3,1 mmol/L) después de las 72 h, mientras queen las mujeres estos mismos valores pueden ser 10 mg másbajos. Por otra parte, después de la administración de 100 gde glucosa oral en individuos normales la glucemia suele re-cuperar los valores basales a las 3-4 h y se mantiene por enci-ma de los 55 mg/dL (3,1 mmol/L) en el curso de toda la prue-ba (prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h).

La sintomatología de la hipoglucemia es distinta según elárea cerebral afecta, siendo las más evolucionadas filogenéti-camente, como el neocórtex, mucho más sensibles que otrasmás primitivas como el bulbo. Si la neuroglucopenia persis-te, las manifestaciones clínicas van progresando. De estemodo pueden considerarse cinco fases de hipoglucemia (ta-bla 15.74).

Los síntomas de la hipoglucemia se pueden dividir en dosconstelaciones sintomáticas: las relacionadas como la neuro-glucopenia, y la consiguiente disminución de aporte de oxí-geno cerebral, y las que dependen de la activación del siste-ma nervioso vegetativo y de la secreción de catecolaminas.Las manifestaciones neuroglucopénicas consisten en cefa-lea, trastornos de conducta, fatiga, torpor mental, alucinacio-nes, convulsiones y, finalmente, coma. Las vegetativas inclu-yen palpitaciones, ansiedad, sudación, temblor y sensaciónde hambre. Estas últimas manifestaciones son especialmente

1970

relevantes cuando la velocidad de descenso de la glucemiaes muy rápida. Si la hipoglucemia es muy profunda o prolon-gada puede ocasionar la muerte por parálisis bulbar, aunqueesto es excepcional. En general, las manifestaciones desapa-recen a los pocos minutos de la administración de glucosa,aunque en ocasiones pueden persistir lesiones cerebralesirreversibles.

Clasificación. Aunque la lista de enfermedades que puedenproducir hipoglucemia es muy extensa, en la práctica eldiagnóstico diferencial no es difícil, porque muchas de estasentidades cursan con un cortejo sintomático florido en elque la hipoglucemia ocupa un lugar relativamente secunda-rio. En la tabla 15.75 se muestra la clasificación de las hipo-glucemias más utilizada.

La hipoglucemia en ayunas se caracteriza por la incapaci-dad del organismo para mantener estable la cifra de glucosadurante un período relativamente corto de privación de ali-mentos. Este tipo de hipoglucemias puede estar causado porun exceso de insulina o sustancias similares a ésta, un déficitde las hormonas de contrarregulación, una alteración hepáti-ca congénita o adquirida o, por último, un defecto en los sus-tratos necesarios para la gluconeogénesis. La hipoglucemiareactiva, en cambio, se presenta sólo en respuesta a determi-nados estímulos, por lo común alimentarios.

InsulinomaSe trata de tumores pancreáticos de células beta que ela-

boran gran cantidad de insulina y son responsables de hipo-glucemia. Estos tumores, habitualmente benignos, afectancon mayor frecuencia a las mujeres (60%) y la mediana deedad de presentación es a los 50 años. Excepto que formenparte de un síndrome de neoplasia endocrina múltiple(MEN), antes de los 30 años son poco frecuentes. Suelen seradenomas solitarios benignos (80% de los casos) que se loca-lizan preferentemente en el cuerpo y la cola del páncreas,microadenomas múltiples benignos (11%) o carcinomas soli-tarios (6%); el resto (3%) lo constituyen tumores malignosmúltiples. En algunos casos de hipoglucemia neonatal se ob-serva una hiperplasia difusa de los islotes (nesidioblastosis)sin formación de tumor.

El 10% de los pacientes con insulinoma tienen una MENtipo I (en el 80% de ellos los adenomas son múltiples), aso-ciándose con mayor frecuencia con hiperparatiroidismo se-guido de tumores hipofisarios. Se han descrito casos de insu-

multifactorial: secreción de sustancias con actividad pareci-

linoma en algunos pacientes con DMNID pero nunca conDMID. Algunos tumores secretan también otras sustancias,como gastrina, ACTH, glucagón y somatostatina. El tamañodel tumor es variable, aunque en general es de pocos centí-metros de diámetro, pudiendo ser a veces muy pequeños.

Cuadro clínico. Descrito en la introducción, pero en estecaso es característica la frecuente ausencia de manifestacio-nes vegetativas (sudación, taquicardia, etc.). A menudo haydiplopía, visión borrosa y debilidad. La confusión, las altera-ciones de conducta y la amnesia son muy frecuentes, mien-tras que más del 10% de los pacientes presentan crisis comi-ciales. A menudo el diagnóstico es tardío y numerososenfermos (el 90% en nuestra serie) son tratados como pa-cientes psiquiátricos o como arterioscleróticos cerebrales.

La enfermedad debe sospecharse en los pacientes que re-fieren torpor mental o incoordinación motora por la mañanaal despertar, que mejora con el desayuno, y que reapareceen ocasiones antes de comer o de cenar. Es asimismo impor-tante recordar que los pacientes no tienen sensación dehambre a pesar de estar en hipoglucemia (la sensación de hambre es una manifestación vegetativa) y que, en el me-jor de los casos, mediante el aprendizaje, han llegado a laconclusión de que se encuentra mejor cuando comen a me-nudo. La historia clínica suele recoger también aumentos depeso desde el inicio de los síntomas, aunque este dato no esconstante.

Diagnóstico. Se basa en la demostración de una “secrecióninapropiada de insulina”, es decir en la incapacidad de lascélulas beta pancreáticas para reducir su liberación de insu-lina cuando fisiológicamente deberían hacerlo, es decir, du-rante el ayuno.

La prueba del ayuno consiste en la extracción secuencial(en general cada 6 h pero puede variarse según la evoluciónclínica) de muestras de sangre para determinación de gluce-mia e insulina inmunorreactiva (IRI) durante un período deprivación de alimentos (se permite la ingesta de agua e infu-siones sin azúcar). La prueba del ayuno se programa para 72 h, aunque en general los pacientes con insulinoma no la resis-ten más de 36-48 h, siendo obligada la suspensión de la prue-ba cuando aparece depresión de la conciencia. Tres cuartaspartes de los pacientes con un tumor de células beta presen-tan, a las 16 h de ayuno, una glucemia inferior a 60 mg/dL(3,33 mmol/L), con cifras de insulinemia superiores a 20mU/mL (145 pmol/L). Cuando el cociente IRI/glucosa es su-perior a 0,3 el diagnóstico puede establecerse casi con todaseguridad. Una característica del tumor de células beta es suincapacidad para retener la insulina sintetizada, así como laliberación al plasma de una proporción elevada de proinsuli-na, la cual puede alcanzar hasta el 70% de todo el materialinmunorreactivo ante la insulina.

La prueba de supresión consiste en administrar insulina far-macológica convencional en perfusión a dosis pequeñas quese aumentan progresivamente. En personas sanas esta perfu-sión determina un descenso progresivo de los niveles de pép-tido C, que reflejan la inhibición de la célula beta. Los pa-cientes afectos de insulinoma son incapaces de reducir susecreción insular endógena en estas circunstancias, por loque los niveles de péptido C permanecen elevados. En casosexcepcionales la célula beta tumoral conserva total o par-cialmente el mecanismo de retroalimentación normal con laglucosa, de modo que puede frenar la secreción en el cursode esta prueba o incluso en la del ayuno. En estos casos elcuadro clínico puede ser parecido al de la hipoglucemia reactiva y el diagnóstico muy difícil.

La prueba de la tolbutamida consiste en la inyección intra-venosa de 1 g de tolbutamida y la determinación secuencialdurante 3 h de la glucemia y la IRI. En la última hora de laprueba el 90% de los pacientes con insulinoma tienen gluce-mias inferiores a 55 mg/dL (3,1 mmol/L) y insulinemias supe-riores a 20 mU/mL. La prueba es potencialmente peligrosa y
no debe realizarse cuando la glucemia basal es inferior a 50
mg/dL (2,8 mmol/L), en individuos en ayuno prolongado omalnutridos y en pacientes con hipopituitarismo o insuficien-cia suprarrenal.

La prueba del glucagón, consistente en la administraciónintravenosa de 1 mg de esta hormona, se considera positivacuando el pico máximo de IRI es superior a 130 mU/mL (932pmol/L).

La curva de glucemia no es útil en el diagnóstico del insu-linoma: en ocasiones es normal y a menudo corresponde ala de una tolerancia anormal a la glucosa (TAG). Si se pro-longa 6 h suele presentar una caída progresiva sin recupera-ción espontánea, a diferencia de lo que ocurre en la hipoglu-cemia reactiva esencial. En los casos raros de insulinomaantes mencionados, los 75 g de glucosa oral provocan graveshipoglucemias “reactivas” que exigen la administración deglucosa intravenosa para su recuperación.

Habitualmente, la prueba de ayuno bien realizada es sufi-ciente para establecer el diagnóstico, pero en ocasiones losresultados son contradictorios y debe recurrirse a las otraspruebas o a una nueva reevaluación posterior.

Una vez establecido el diagnóstico de insulinoma, es im-portante localizar el tumor. El mejor método sigue siendo laarteriografía subselectiva del tronco celíaco, aunque las posi-bilidades de localizarlo por este procedimiento son de alre-dedor del 60-70% como máximo. La tomografía computariza-da tiene limitaciones en la localización del tumor, mientrasque la ecografía de alta resolución en tiempo real preopera-toria y, especialmente, intraoperatoria está demostrando unanotable eficacia.

Tratamiento. La cirugía es el tratamiento de elección del in-sulinoma. Cuando la extirpación del tumor es completa, amenudo se produce una elevación inmediata de la glucemiaentre 15 y 30 mg/dL (0,83 y 1,66 mmol/L), dato que suele uti-lizarse para comprobar la efectividad de la cirugía, aunqueexiste un 25% de resultados falsos negativos. Cuando el tu-mor está bien localizado, se extirpan éste y la porción distaldel páncreas, de manera que en general la resección se limi-ta a la cola y a una parte o la totalidad del cuerpo. En los tu-mores localizados en la cabeza debe intentarse la enuclea-ción simple, evitando la extirpación completa, ya que lapancreatoduodenectomía tiene una elevada morbimortali-dad. Cuando el tumor no se localiza en el acto quirúrgico(circunstancia rara en la actualidad gracias a la ecografía pe-roperatoria), se procede a la extirpación de la cola y delcuerpo completo. Recientemente se han realizado con éxitoenucleaciones simples mediante cirugía por laparoscopia.

En los casos de fracaso de la cirugía, en los pacientes quese niegan a la intervención o cuando se conoce con seguri-dad la existencia de un insulinoma maligno con metástasis,debe procederse a tratamiento médico con diazóxido, elcual se ha mostrado notablemente eficaz en el control de la hipoglucemia a dosis de 300-600 mg/día. Sus principalesefectos secundarios son el hirsutismo y los edemas, aunqueestos últimos suelen controlarse bien con un diurético tiazí-dico. Otro fármaco que cabe ensayar en el tratamiento delinsulinoma inextirpable es el octreotide, un análogo de la so-matostatina, de reciente comercialización. En los pacientescon carcinoma inextirpable se ha ensayado la utilización dela estreptozotocina y 5-fluorouracilo, teniéndose en estos ca-sos un aumento significativo de la supervivencia.

Otras causas de hipoglucemiaHipoglucemia por tumores extrapancreáticos. Se trata en

general de tumores mesenquimatosos (fibromas, fibrosarco-mas, neuromas) de localización retroperitoneal o mediastíni-ca o de hepatocarcinomas. Los tumores suelen ser de grantamaño y de crecimiento rápido y la hipoglucemia es por logeneral un signo tardío en la evolución. Las hipoglucemiasproducidas por tumores obedecen posiblemente a un origen

HIPOGLUCEMIA

da a la insulina no suprimible (nonsuppresible insuline-like

1971

activity o NSILA), invasión tumoral de las suprarrenales, con-sumo de glucosa por el propio tumor o secreción por éste demetabolitos de triptófano, los cuales inhibirían la gluconeo-génesis hepática. Sólo en muy raras ocasiones se ha podidodemostrar que el tumor secreta material inmunorreactivopara la insulina.

Hipoglucemia en las enfermedades endocrinas. Se ha ob-servado la hipoglucemia en pacientes afectos de hipopituita-rismo, insuficiencia suprarrenal crónica y en la deficienciaaislada de hormona de crecimiento y de ACTH. En generalse trata de hipoglucemias en ayunas moderadas. La sintoma-tología es la propia de la enfermedad de base, a la que la hi-poglucemia contribuye habitualmente muy poco. La secre-ción de insulina está inhibida, dado que el mecanismo deretroalimentación de ésta con la glucemia se halla conserva-do. El déficit de glucagón se ha sugerido como causa de de-terminadas hipoglucemias de ayuno no explicables por otrasrazones, aunque en ninguna ocasión ha sido suficientementedemostrado.

Hipoglucemia por hepatopatía. En los enfermos afectos dehepatopatía crónica son frecuentes la intolerancia a la gluco-sa y la asociación con diabetes. Las hepatopatías agudas, encambio, pueden cursar con hipoglucemia, cuya gravedadguarda relación con el pronóstico de la enfermedad hepáti-ca. Estas hipoglucemias pueden explicarse por el fracaso delos mecanismos de gluconeogénesis, por el aumento de lasnecesidades de glucosa por el organismo en estas situacio-nes y por pérdida de la capacidad inactivante de la insulinaque tiene el hígado normal. Por último, en la insuficienciacardíaca congestiva grave se han descrito algunos casos dehipoglucemia en ayunas, posiblemente por la reducción de flujo hepático que aporta sustratos para la gluconeogéne-sis y por la alteración funcional del hígado secundario a laestasis circulatoria.

Hipoglucemia por deficiencia de sustratos. Una disminu-ción de los sustratos necesarios para gluconeogénesis al hí-gado puede ser, sola o en combinación con otros factores,causa de hipoglucemia de ayuno. Este defecto se ha invoca-do para explicar, al menos en parte, las hipoglucemias de lainsuficiencia renal y del embarazo normal y la hipoglucemiaidiopática con cetosis de los niños. En la insuficiencia renalgrave de pacientes con DMNID se han descrito hipogluce-mias basales combinadas con intolerancias a la glucosa.Otro factor que se ha de considerar en la etiología de estashipoglucemias es la prolongación de la vida media de la in-sulina que ocurre en la insuficiencia renal, habida cuenta deque este órgano representa un importante lugar de degrada-ción de la hormona. En el embarazo se observa una reduc-ción fisiológica de los niveles de alanina (principal aminoá-cido para la gluconeogénesis), mientras que en la hipo-glucemia idiopática de los niños con cetosis las crisis se de-sencadenan por trastornos gastrointestinales que disminuyenel aporte de sustratos al hígado.

Hipoglucemia autoinmune. Existen dos posibilidades: laexistencia de anticuerpos a la insulina en individuos quenunca la han recibido y la presencia de anticuerpos contralos receptores de insulina. En el primer caso se trata de anti-cuerpos IgG y las hipoglucemias pueden ser graves, duranteel ayuno o inducidas por la ingesta. La enfermedad es muyrara y su etiología última desconocida. Para explicar la hipo-glucemia en este tipo de pacientes hay que suponer que launión insulina-anticuerpo es débil, liberándose en determi-nadas circunstancias insulina libre y, por tanto, metabólica-mente activa.

Los anticuerpos contra los receptores de la insulina se des-cribieron inicialmente en pacientes con insulinorresistenciatipo B y acantosis nigricans. A menudo, los individuos quepresentan hipoglucemias debidas a estos anticuerpos han te-nido previamente diabetes insulinorresistente. Este síndromepuede responder a los glucocorticoides, aunque no parecemejorar con inmunodepresores ni plasmaféresis.

Hipoglucemia neonatal en niños de madre diabética. La glu-


cosa atraviesa libremente la membrana placentaria y estimu-

1972

la la función de las células beta pancreáticas de los fetos, lascuales se hiperplasian. Este hiperinsulinismo fetal es respon-sable de las hipoglucemias que se producen en estos niñospoco después del nacimiento, ya que, al cortar el cordónumbilical, la tasa de glucosa desciende rápidamente. La hi-poglucemia en estos recién nacidos –que en casos excepcio-nales puede ser grave– debe vigilarse con sumo cuidado yguarda estricta relación con la calidad del control de la dia-betes de la madre en las 24 h previas al parto. Puede no pre-sentarse o ser mucho más benigna cuando dicho control hasido óptimo (p. ej., mediante la perfusión continua de insuli-na durante todo este período).

Hipoglucemia reactiva funcional. Constituye la entidad másfrecuente de los síndromes hipoglucémicos. Se presenta enadultos jóvenes, a menudo en mujeres, emocionalmenteinestables, ansiosos, con personalidad compulsiva y conotras manifestaciones somáticas de hiperactividad adrenérgi-ca, como hipermotilidad gástrica, colon irritable, etc. Las ma-nifestaciones hipoglucémicas se producen a las 2-4 h de laingestión, especialmente cuando ésta es rica en hidratos decarbono de absorción rápida. El diagnóstico se establece porla prueba de tolerancia a la glucosa prolongada a 6 h, querevela la hipoglucemia y, de forma característica, la recupe-ración espontánea en los últimos puntos de la prueba. Si sedetermina la IRI simultáneamente, a menudo puede compro-barse una secreción de insulina retrasada (valor máximo alas 2-3 h en lugar de a los 60-90 min), aunque a las 5-6 h ya esnormal o baja. El tratamiento consiste en reducir en lo posi-ble la respuesta insulínica, mediante la supresión de azúca-res de absorción rápida (sacarosa) y las ingestas frecuentes.La psicoterapia y, en ocasiones, los sedantes y fármacos anti-colinérgicos pueden completar la terapéutica.

Hipoglucemia del síndrome posgastrectomía. El 5-10% delos pacientes intervenidos por gastrectomía parcial, gastroye-yunostomías y piloroplastia, con vagotomía o sin ésta, pre-sentan una hipoglucemia sistemática al cabo de 1 1/2-3 h dela ingestión. Estos pacientes experimentan una absorciónbrusca de glucosa por vaciado rápido del estómago, que de-termina una secreción elevada de insulina responsable de lahipoglucemia. Las manifestaciones de la hipoglucemia nodeben confundirse con las que se producen como conse-cuencia del síndrome de dumping, también frecuente en estetipo de pacientes. Dicho síndrome cursa con manifestacio-nes clínicas parecidas (náuseas, palpitaciones, sudación, epi-gastralgia), cuya aparición es más temprana después de la in-gesta (alrededor de 1 h) y está causado por la distensiónyeyunal aguda, que origina la secreción de factores vasoacti-vos intestinales como la serotonina. El tratamiento en la hi-poglucemia por síndrome posgastrectomía es idéntico al re-comendado en la hipoglucemia reactiva esencial.

Hipoglucemia inducida por el alcohol. En pacientes desnu-tridos o después de muchas horas de ayuno, la ingesta de al-cohol puede producir cuadros hipoglucémicos importantes.El mecanismo es doble; por una parte los depósitos de glucó-geno están reducidos por la desnutrición o el ayuno previo y,por otra, el alcohol requiere para su metabolización el con-sumo de grandes cantidades de NAD, que se convierte enNADH, el cual interfiere en la gluconeogénesis. Es importan-te recordar que este tipo de hipoglucemia no responde a laadministración terapéutica de glucagón y que el alcoholpuede potenciar otros fármacos hipoglucemiantes como lasulfonilureas o la insulina.

Hipoglucemia facticia. La posibilidad de que una hipoglu-cemia inexplicable se deba a la ingesta supbrepticia de sulfo-nilureas o a la inyección de insulina debe tenerse en cuentaen familiares de diabéticos que tienen acceso a este tipo defármacos y en personal sanitario. En los que se inyectan insu-lina el diagnóstico puede sospecharse por el hallazgo de an-ticuerpos antiinsulina (los cuales son habitualmente indetec-tables en pacientes que nunca la han recibido), así comopor los valores bajos de péptido C durante la hipoglucemia.En los que toman sulfonilureas, éstas pueden detectarse en
plasma con métodos adecuados.

Hipoglucemias inducidas por otras causas. Las principalesanomalías congénitas responsables de hipoglucemia son al-gunas glucogenosis, la intolerancia a la leucina, la intoleran-cia hereditaria a la fructosa y la galactosemia, entidades quehan sido expuestas en capítulos anteriores.

La ingesta de hipoglicina (sustancia química contenida enlos frutos inmaduros de Blighia sapida, un árbol jamaicano)puede provocar graves hipoglucemias, debido a que esta sus-tancia bloquea la gluconeogénesis. Por otra parte, la hipogli-cina produce vómitos, y a la intoxicación por esta causa se ladenomina “enfermedad de los vómitos de Jamaica”. Aunqueeste tipo de árboles se limita a la zona de los trópicos, sus fru-tos –semejantes a nueces– pueden ser exportados a otros paí-ses y en EE.UU. se han descrito casos de hipoglucemia poresta causa.


SERVICE JF. Hypoglycemias. En: DE GROOT LJ (eds). Endocrinology. Fi-ladelfia, WB Saunders, 1989; 1.524-1.540.

LANGAN SJ, DEARY LJ, HEPBURN DA, FRIER BM. Cumulative cognitive im-pairement following recurrent severe hypoglycaemia in adult pa-tients with insulin treated diabetes. Diabetologia 1991; 34: 337-344.

PRAMMING S, THORTEINSSON B, BENDSTON I, BINDER C. Syntomatic hy-poglycaemia in 411 type 1 diabetic patients. Diabetic Med 1991; 8:217-222.

DEARY LJ, HEPBURN DA, MCLEOD KM, FRIER BM. Partitioning the symp-toms of hypoglycaemia using multi-sample confirmatory factoranalysis. Diabetologia 1993; 36: 771-777.

BENDSTON I, GADE J, THEILGAARD A, BINDER C. Cognitive function in type1 (IDDM) diabetic patients after nocturnal hypoglycaemia. Diabe-tologia 1992; 35: 898-903.

NUTRICIÓN

NutriciónJ. Salas Salvadó y R. Trallero Casañas

Necesidades y recomendacionesnutricionales

El organismo humano está compuesto por un elevado nú-mero de sustancias orgánicas e inorgánicas de las cualessólo 39 (9 aminoácidos, 2 ácidos grasos, 13 vitaminas y 15elementos inorgánicos) se consideran actualmente esencia-les, es decir, no sintetizables por el organismo, debiendo for-mar parte de la dieta habitual.

Las necesidades o requerimientos de un nutriente esencialse definen como la cantidad mínima de dicho nutriente quepermite el mantenimiento de la masa corporal y las funcio-nes orgánicas, así como el crecimiento y desarrollo en los ni-ños, evitando los signos de depleción y las alteraciones porcarencia.

Las raciones dietéticas recomendadas se basan en los re-querimientos nutricionales medios, determinados en nues-tras poblaciones sanas por grupos de edad, sexo y en condi-ciones fisiológicas especiales como el embarazo y lalactancia. Estos niveles recomendados de nutrientes son su-periores a las necesidades estimadas (con excepción de laenergía), ya que tienen en cuenta la variabilidad interindivi-dual y la biodisponibilidad de los nutrientes en función delas fuentes alimentarias de las dietas habituales.

Diversos organismos nacionales e internacionales han es-tablecido recomendaciones nutricionales, con el objetivo deque sean utilizadas como base para establecer una alimenta-ción adecuada. Entre estos organismos se pueden citar comomás relevantes el Comité de expertos de la FAO-OMS y elFood and Nutrition Board del National Research Council delos EE.UU., los cuales publican periódicamente sus informessobre la base de los conocimientos que se van adquirien-do sobre nutrición. La diversidad de criterios utilizados paraestablecer las recomendaciones para un mismo nutriente,obliga a considerar las limitaciones de su aplicación.

El mismo Food and Nutrition Board destaca en su informelas limitaciones de sus recomendaciones y resalta los si-guientes aspectos que ayudan a clarificar su utilidad: a) lasingestas dietéticas recomendadas (RDA) no deben consi-derarse como requerimientos mínimos ni necesariamentecomo niveles de ingesta óptimos sino como niveles seguros yadecuados que reflejan los conocimientos actuales sobre unnutriente, su biodisponibilidad y las variaciones en la pobla-ción; b) las dietas basadas en el consumo de diferentes ali-mentos de los distintos grupos y en cantidad suficiente para

cubrir las necesidades de energía cubren adecuadamente lasRDA sin la necesidad de tener que recurrir a la suplementa-ción; asimismo, es muy probable que estas dietas sean tam-bién adecuadas respecto a los nutrientes para los cuales to-davía no se han establecido las RDA, y c) las RDA se handeterminado para su aplicación en grupos de población aun-que pueden utilizarse para calcular el riesgo de que un indi-viduo padezca una carencia nutricional si se compara con el
promedio de la ingesta de varios días.
Requerimientos calóricos

Las necesidades calóricas en el hombre están determina-das principalmente por tres factores: el gasto energético ba-sal, el coste energético de la actividad física y el efecto térmi-co de los alimentos.

Gasto energético basalEl gasto energético basal corresponde al consumo de

energía que se deriva del mantenimiento de las funciones vi-tales. Representa al menos dos terceras partes del consumoenergético global (excepto en las personas con actividad físi-ca excepcionalmente intensa) y depende sobre todo de laedad, el tamaño y la composición corporal. Cabe diferenciarentre el gasto energético basal, también denominado meta-bolismo basal, y el gasto energético de reposo. El gasto basalse ha definido clásicamente como el gasto calórico medidopor la mañana, después de un reposo prolongado, en ayu-nas, y en ambiente neutral. En algunas situaciones clínicasen las que el paciente no puede permanecer en ayunas sedetermina el gasto energético de reposo, que incluye el gastoenergético posprandial residual. Las dos determinaciones di-fieren en menos del 10% y se utilizan indistintamente en lapráctica clínica para estimar las necesidades calóricas.

A partir de las mediciones directas del gasto energético ba-sal de poblaciones sanas que están dentro de los límites denormalidad en cuanto al peso y la talla se han establecidoecuaciones para su cálculo teórico. La OMS estima el gastoenergético basal para grupos de edad y sexo a partir del pesocorporal con sencillas ecuaciones lineales. Estas ecuacionesse consideran las mejores estimaciones disponibles para pre-decir el gasto energético de personas sanas (tabla 15.76).

En la práctica clínica se utilizan ampliamente las ecuacio-nes de HARRIS-BENEDICT, que contienen cuatro variables: edad,sexo, peso y talla:

Varones:

1973


TABLA 15.76. Ecuaciones para predecir el gastoenergético basal a partir del peso corporal

Intervalo Gasto energético basalde edad (kcal/día)

Varones0-3 60,9P – 54

3-10 22,7P + 49510-18 17,5P + 65118-30 15,3P + 67930-60 11,6P + 879> 60 13,5P + 487

Mujeres0-3 61,0P – 51

3-10 22,5P + 49910-18 12,2P + 74618-30 14,7P + 49630-60 8,7P + 829> 60 10,5P + 596

Ligera Moderada Intensa

Varones 1,55 1,78 2,10Mujeres 1,56 1,64 1,82

Promedio de las necesidades energéticas diarias de adultos conactividad ocupacional ligera, moderada o intensa, expresadas comomúltiplos del gasto energético basal

Tomada del Informe de la reunión consultiva conjunta FAO/OMS/ONU de ex-pertos. Necesidades de energía y proteínas. Ginebra, 1985.

TABLA 15.77. Ejemplo de cálculo de la ración dietética

Varón de 42 años, administrativo, 2 h semanales de deporte, peso70 kg, talla 176 cm

Cálculo de la tasa metabólica basal, según la edad y el sexo(11,6 × 70) + 879 = 1.691 kcal

Aplicación de un factor de actividad de 1,55 (actividad ligera)1.691 kcal × 1,55 = 2.621 kcal/día

Distribución calórica aconsejadaSuponiendo una distribución del 58% de la energía en forma

de hidratos de carbono, el 30% en forma de grasas y el 12% en forma de proteínas y considerando el equivalentecalórico de los hidratos de carbono, proteínas y lípidos de 4, 4 y 9 kcal/g, respectivamente, la cantidad de estosprincipios inmediatos que se ha de administrar es:

Hidratos de carbono 1.508 kcal : 4 = 377 gGrasas 780 kcal : 9 = 87 gProteínas 312 kcal : 4 = 78 g

Gasto energético de reposo = 66,47 + (13,75 × Peso) + (5 ×Talla) – (6,75 × Edad)

Mujeres:Gasto energético de reposo = 665,1 + (9,56 × Peso) + (1,85

× talla) – (4,68 × Edad)Los valores obtenidos con estas ecuaciones no difieren

sustancialmente de los publicados por la OMS.

Efecto térmico de los alimentosEl gasto energético aumenta después de la toma de ali-

mentos o nutrientes. Este aumento depende de la cantidadde energía consumida y de la proporción de cada uno de losmacronutrientes administrados. El efecto térmico de la ali-mentación representa el gasto energético secundario a la di-gestión, la absorción y la utilización de los nutrientes por elorganismo. El efecto térmico de los alimentos es mayor paralas proteínas y menor para los glúcidos y las grasas. En unadieta mixta representa aproximadamente el 5-10% de las ca-lorías ingeridas.

Actividad físicaDespués del metabolismo basal, la actividad física repre-

senta el segundo componente del gasto energético, si bienalgunos deportistas pueden llegar a consumir cantidadesmuy superiores a su metabolismo basal. En los países in-dustrializados el gasto energético ligado a la actividad físicaocupacional ha disminuido con el tiempo. En España, la dis-minución de la actividad física ocupacional ha sido compen-sada, al menos de forma parcial, por la práctica de activi-dades de tiempo libre. La OMS considera beneficiosa lapráctica de ejercicio físico en las personas con actividadlaboral sedentaria, por lo cual en vez de reducir las estima-ciones de la necesidades energéticas considera más conve-niente mantenerlas y recomendar la práctica de actividad fí-sica, aunque no está definido con precisión el gradorecomendable.

Para estimar las necesidades energéticas secundarias a laactividad hay que tener en cuenta la ocupación laboral, lasactividades lúdicas, el tono muscular y los pequeños movi-mientos que realiza el individuo por el solo hecho de estar

P: peso corporal.

1974

despierto o practicando actividades cotidianas como lavarse,vestirse o estar de pie breves momentos. La actividad físicanormal condiciona un gasto energético 1,4 veces el gastoenergético basal. En numerosas publicaciones se ha descritoel gasto energético debido a diferentes tipos de actividad físi-ca. A partir del análisis del cálculo de las necesidades ener-géticas para distintos patrones de actividad, la OMS ha esta-blecido las estimaciones aproximadas del gasto energéticototal diario en función del grado de actividad individual (li-gera, moderada o intensa). Evidentemente, estos cálculos de-berán ajustarse cuando la evaluación individual se aparte del
patrón estándar (tablas 15.76 y 15.77).
Requerimientos de proteínas, lípidos e hidratosde carbono

Requerimientos de proteínasLas proteínas del organismo se degradan y resintetizan

continuamente. Los aminoácidos liberados en la degrada-ción se reutilizan en la síntesis, aunque algunos se transfierenal catabolismo oxidativo. Los productos metabólicos (urea,creatinina, porfirinas, etc.) se excretan principalmente por laorina y, en menor cantidad, por las heces, el sudor y otras se-creciones corporales. Para reponer las pérdidas, el organis-mo necesita un suministro continuo de proteínas. El organis-mo es incapaz de sintetizar 9 aminoácidos, los cuales seconsideran esenciales: histidina, isoleucina, lisina, metioni-na, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y leucina.

Los requerimientos de proteínas dependen de su valor bio-lógico. Éste se halla condicionado por el contenido en ami-noácidos esenciales y es superior en el caso de las proteínasde origen animal. Los estudios para estimar los requerimien-tos proteicos se basan en la realización de balances nitroge-nados de poblaciones. El equilibrio nitrogenado se consiguecuando el aporte de nitrógeno iguala las pérdidas. Si se apor-tan al organismo más proteínas de las necesarias para la sín-tesis de los distintos constituyentes, el exceso no se almace-na sino que es degradado. En tal caso, la tasa de renovaciónproteica y la excreción de nitrógeno aumentan y los cetoáci-dos se utilizan como fuente de energía o son transformadosen hidratos de carbono o grasas. Si se aportan menos proteí-nas de las necesarias, el organismo se adapta a esta situacióndisminuyendo la renovación proteica en los tejidos y redu-ciendo el catabolismo de los aminoácidos hasta llegar a unnuevo estado de equilibrio. Evidentemente, a partir de un lí-mite, no se consigue el equilibrio y se produce un trastornode la función tisular y la muerte. No se conoce exactamenteen qué grado esta adaptación secundaria a aportes bajos de

y Dietética clínica, más adelante.

proteínas compatible con el mantenimiento del equilibrio ni-trogenado es perjudicial para la salud. Por el contrario, la in-gesta habitual de grandes cantidades de proteínas puedeproducir un aumento del nitrógeno ureico sanguíneo y delcontenido de calcio en la orina. Se ha sugerido que estas al-teraciones podrían ser responsables de una esclerosis glome-rular renal y producir osteoporosis.

La cantidad de nitrógeno perdido cuando se administrauna dieta exenta de proteínas pero energéticamente suficien-te se denomina pérdida inevitable y corresponde aproxima-damente a 57 mg/kg de peso corporal (0,35 g de proteínas/kgde peso).

El balance energético del organismo influye en la utiliza-ción de las proteínas dietéticas y tisulares. Aunque no se haestablecido una relación numérica entre el gasto energéticobasal y las necesidades proteicas, la síntesis y la degradaciónde proteínas son sensibles al déficit energético y, por lo tan-to, hay que tener en cuenta que las recomendaciones partendel supuesto de que el aporte energético es correcto.

Mediante los estudios de balance a corto y largo plazo seha estimado que las necesidades proteicas de un adulto me-dio son de 0,6 g/kg y día de proteína digerible (carne, leche,huevos y pescado). Teniendo en cuenta el coeficiente de va-riación de las necesidades proteicas entre los adultos, seconsidera que un 25% por encima de las necesidades fisioló-gicas medias cubren las necesidades del 97,5% de la pobla-ción. Por lo tanto, la cantidad recomendada es de 0,75 g/kg ydía de proteínas de alto valor biológico.

Requerimientos de lípidosEl principal componente lipídico de los alimentos lo cons-

tituyen los triglicéridos, compuestos de ácidos grasos y glice-rol. El organismo puede sintetizar ácidos grasos saturados apartir de acil-CoA. Sin embargo, no puede sintetizar algunosde los ácidos grasos poliinsaturados por lo que deben seraportados por la dieta. La importancia de estos ácidos grasospoliinsaturados, denominados esenciales, radica en el hechode ser precursores de lípidos estructurales y de eicosanoides,como prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, sustan-cias implicadas en diversos procesos fisiológicos y en el de-sarrollo de ciertas enfermedades.

El ácido linoleico (C18:2 n-6) fue el primer ácido grasodescrito como esencial. Los primeros casos de su deficien-cia en adultos se describieron en pacientes hospitalizados so-metidos a nutrición parenteral exenta de lípidos. Los signosconsistieron en descamación cutánea, caída del pelo y alte-raciones de la cicatrización de las heridas. Éstos pueden pre-venirse mediante la administración del 1-3% de las caloríasen forma de ácido linoleico, lo que corresponde para unadulto a la ingesta de 3-6 g/día. El ácido araquidónico (C20:4n-6), al ser un derivado del ácido linoleico, sólo es esencial siexiste carencia de éste. El ácido linolénico (C18:3 n-3) seconsidera también esencial, aunque no se han descrito casosclaros de deficiencia en el hombre. Otros ácidos n-3 como eldocosahexaenoico o el eicosapentaenoico pueden ser sinte-tizados a partir del ácido linolénico.

No se han establecido aún las RDA para los ácidos grasosn-3 y n-6. Sin embargo, el Committee on Diet and Health delFood and Nutrition Board recomienda que el 7% de la ener-gía deber ser aportado en forma de n-6. Algunos autoresaconsejan que el consumo de n-3 sea del 10-25% de la inges-ta de ácido linoleico. Estos autores consideran que un de-sequilibrio del cociente entre el consumo de ácido linoleicoy el de ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico puedealterar la función plaquetaria y la respuesta inflamatoria nor-mal del organismo.

Requerimientos de hidratos de carbonoLos principales hidratos de carbono de la dieta son los

monosacáridos, los disacáridos como la fructosa, lactosa osacarosa, y los polisacáridos, como almidones y fibra dietéti-

ca. El interés suscitado en los últimos años por la fibra dietéti-ca radica en la observación de que el consumo de alimentosvegetales está en relación inversa con la incidencia de enfer-medad cardiovascular, cáncer de colon y otros procesos pa-tológicos. Las instituciones sanitarias recomiendan aumentarel consumo de fibra de la dieta, en forma de frutas, vegetales,legumbres y cereales, pero no consideran necesaria la suple-mentación de la dieta mediante concentrados de fibra.

Los requerimientos mínimos de hidratos de carbono no es-tán establecidos, ya que diferentes aminoácidos, el glicerolde la grasa y algunos ácidos orgánicos pueden convertirse englucosa para ser suministrada a los órganos que la necesitancomo sustrato energético. Sin embargo, una dieta carente dehidratos de carbono provoca un aumento de la lipólisis, laformación de cuerpos cetónicos y el incremento del catabo-lismo proteico. Estas consecuencias pueden prevenirse me-diante la administración de 50-100 g diarios de hidratos de

NUTRICIÓN

carbono.

Proporción de macronutrientes en la dietaequilibrada

Si bien los factores esenciales para el mantenimiento de lavida con respecto al aporte de macronutrientes son la inges-ta de energía, proteínas y ácidos grasos esenciales, como seha descrito en los apartados anteriores, hay motivos suficien-tes para creer que es necesario cierto equilibrio entre la ener-gía procedente de los tres macronutrientes.

Por lo que respecta a las grasas, se sabe que su cantidad ytipo determinan las concentraciones plasmáticas de coleste-rol y que los niveles de éste están relacionados con el riesgode padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Losácidos grasos saturados y la cantidad de colesterol de la die-ta disminuyen la actividad de los receptores LDL y aumentanlos niveles de LDL-colesterol. También se ha postulado la re-lación entre el consumo de grasas y el riesgo de padecerciertos cánceres. Aunque se requieren más estudios sobreeste tema, diferentes grupos internacionales de expertos re-comiendan que el contenido en grasas de la dieta no supereel 30% de las calorías totales, de las cuales no más del 10%deben ser saturadas. También se recomienda un aporte infe-rior a 300 mg/día de colesterol.

Debido a la limitación recomendada en los países indus-trializados en cuanto a la ingesta de lípidos y proteínas y lanecesidad de ingerir una cantidad notable de fibra dietética,la proporción de hidratos de carbono de la dieta debe ser su-perior al 50% de las calorías totales, principalmente en formade hidratos de carbono complejos. Por tanto, el 10-15%, el25-30% y el 50-60% de la energía de la dieta debe aportarseen forma de proteínas, lípidos e hidratos de carbono, respecti-
vamente.
Requerimientos de agua, minerales, vitaminas y oligoelementos

Requerimientos de aguaLas necesidades de agua varían en función de la compo-

sición de la dieta y de las pérdidas insensibles. De formapráctica, se recomienda un aporte de 1 o 1,5 mL/kcal admi-nistrada en adultos y niños sanos, respectivamente. Los re-querimientos de agua aumentan cuando se incrementan elnivel de actividad, la sudación o la carga de solutos. Las prin-cipales fuentes de agua son las bebidas, aunque ciertos ali-mentos como las verduras y las frutas pueden contener inclu-so hasta un 90% de agua.

Requerimientos de minerales, vitaminas y oligoelementosVéanse Trastornos del metabolismo de los oligoelementos

1975

Condicionantes de las necesidadesnutricionales

Nutrición durante el desarrollo infantilLos requerimientos nutritivos, expresados en función del

peso corporal, durante el crecimiento y el desarrollo son ma-yores que en el adulto, reflejando las necesidades condicio-nadas por el propio crecimiento y las diferencias en otros as-pectos, como el metabolismo basal o la actividad.

Necesidades energéticasLa estimación de las necesidades energéticas de los niños

hasta los 10 años de edad se basan en la observación de laingesta de grupos poblacionales de niños sanos y de creci-miento normal. Las recomendaciones de energía de la OMSse han establecido a partir de numerosos estudios realizadossobre lactantes de países industrializados alimentados conleche materna, tomando como valores de referencia para elcrecimiento los datos publicados por la misma organizaciónbasados en los datos del National Center of Health Statisticsde EE.UU. Para los niños mayores y adolescentes, las estima-ciones del gasto energético se establecen mediante el mismoprocedimiento que para los adultos, pero hay que tener encuenta que este grupo presenta una gran variabilidad tantoen la edad y la intensidad en que se produce el desarrollopuberal como en el grado de actividad física, lo cual implicaque las recomendaciones deben ajustarse individualmente.

Necesidades proteicasDurante los primeros 6 meses de vida, las necesidades de

proteínas del lactante quedan cubiertas si se satisfacen lasnecesidades energéticas con un alimento que suministre lamisma proporción y calidad de proteínas que la leche mater-na. El contenido proteico de la leche materna es de 1,64g/100 kcal. A partir de los 6 meses de vida las necesidadesproteicas se estiman teniendo en cuenta las necesidades demantenimiento, las proteínas depositadas por el organismodurante el crecimiento y su digestibilidad al iniciarse la ali-mentación complementaria. En la tabla 15.78 se indican losrequerimientos energéticos y proteicos por intervalos de


1976

TABLA 15.78. Raciones dietéticas de energía y proteínasrecomendadas para lactantes, niños y adolescentes

Edad Peso Altura Energía Proteínas(años) (kg) (cm) (kcal/kg) (g/día)

Lactantes 0,0-0,5 6 60 108 130,5-1,0 9 71 98 14

Niños 1-3 13 90 102 164-6 20 112 90 24

7-10 28 132 70 28Varones 11-14 45 157 55 45

15-18 66 176 45 59Mujeres 11-14 46 157 47 46

15-18 55 163 40 44

0,8 kg al líquido amniótico, 1,2 kg al agrandamiento del úte-ro y las mamas y 1,25 kg a la expansión del volumen sanguí-neo. Los 5 kg restantes se deben a cierta retención de líqui-dos en los tejidos y, sobre todo, a un aumento del tejidoadiposo que se produce especialmente durante el primer tri-mestre de embarazo. Estas reservas lipídicas se consideranindispensables para el posterior crecimiento de los tejidosmaternofetales y la futura lactancia.

Necesidades energéticasEn las condiciones mencionadas se calcula que el coste

energético total de un embarazo es de 80.000 kcal, las cua-les, repartidas durante los 9 meses, corresponden a 285kcal/día, cantidad que la OMS considera adecuada como su-plemento durante todo el embarazo. Esta cantidad debe adi-cionarse a la ingesta habitual, pero es importante tener encuenta que en algunos casos la reducción de la actividad físi-ca, sobre todo durante el último trimestre, puede ser tan im-portante que haga innecesaria la suplementación.

Necesidades proteicasLa cantidad de proteínas depositadas durante el embarazo

es de 925 g. La OMS recomienda una cantidad adicional de 6 g/día de proteínas de alto valor biológico durante todo elembarazo y el Comité del Food and Nutrition Board aconsejauna cantidad adicional de 10 g/día, lo que refleja que faltainformación para establecer este requerimiento.

Necesidades de vitaminas y mineralesLas necesidades de micronutrientes se encuentran eleva-

das, mereciendo especial atención por su importancia en eldesarrollo fetal, el aumento en los requerimientos de calcio yácido fólico, establecidos en 400 mg/día y 220 µg/día adicio-

edad.

Nutrición durante la gestación

Durante el embarazo se produce un aumento de las nece-sidades nutricionales debido al crecimiento del feto, de laplacenta y de los tejidos accesorios de la madre. En los paí-ses industrializados, el aumento de peso medio de un emba-razo a término es de alrededor de 12,5 kg. Aproximadamen-te, 3,3 kg corresponden al recién nacido, 0,6 kg a la placenta,

nales, respectivamente.

Nutrición durante la lactancia

Las necesidades nutritivas durante la lactancia están en re-lación con los nutrientes contenidos en la leche producida ylos necesarios para su producción.

Necesidades energéticasEl contenido energético de la leche humana es de 70

kcal/100 mL, y el consumo de leche durante el primer trimes-tre se sitúa alrededor de los 750 mL/día. Teniendo en cuentaque las reservas lipídicas depositadas durante el embarazopueden contribuir a satisfacer estas necesidades, se reco-mienda la adición de 500 kcal/día durante toda la lactancia.

Necesidades proteicasEl contenido proteico medio de la leche humana es de

1,15 g/100 mL. Las recomendaciones se cifran en 15 g/díaadicionales durante los 6 primeros meses y 12 g/día a conti-nuación.

Recomendaciones dietéticasEstos aportes suplementarios recomendados durante la

gestación y la lactancia pueden conseguirse fácilmente au-mentando la ración de alimentos lácteos, verduras y frutasfrescas; 250 mL de leche proporcionan la mitad del aporteenergético y casi todo el aporte proteico y de calcio suple-
mentarios recomendados durante el embarazo.
Nutrición en la vejezEl envejecimiento se acompaña de cambios en la compo-

sición corporal y en las distintas funciones orgánicas que,

junto con los cambios habituales en el patrón de actividad,pueden modificar las necesidades nutricionales.

Necesidades energéticasCon la edad se produce una disminución de la masa ma-

gra, principalmente del músculo esquelético. Los individuosmayores de 70 años presentan una reducción muscular de al-rededor del 40% con respecto a los adultos. Esta reducciónde la masa magra se acompaña de un aumento del tejidoadiposo, que explica en parte la reducción del gasto energé-tico basal que se observa con la edad. La disminución de laactividad física que se produce habitualmente en los ancia-nos no se considera deseable; la OMS recomienda que al ce-sar la actividad laboral se aumenten las actividades de tiem-po libre, permitiendo de esta forma mantener un aporteenergético suficiente para cubrir las necesidades de nutrien-tes esenciales.

Necesidades proteicasSe recomienda la misma cantidad que para los adultos

(0,75 g/kg). Esta cantidad es superior en relación con lamasa exenta de grasa, debido a que la utilización de las pro-teínas es menos eficaz en los ancianos.

Necesidades de otros nutrientesAunque se supone que los ancianos pueden presentar al-

teraciones en los requerimientos de algunos nutrientes debi-do especialmente al deterioro de los procesos de absorcióndigestiva, no está demostrado que sea necesario aumentar la

minuir la eliminación de ciertas sustancias y hacer necesariauna disminución en su aporte.

Interacciones medicamentosasLa absorción o el metabolismo de ciertos nutrientes pue-

den resultar afectados por interacciones farmacológicas, loque determina un aumento de sus requerimientos.

Administración parenteral de nutrientesLas necesidades de nutrientes por vía intravenosa son dis-

tintas a las recomendadas por vía oral debido a que no exis-ten pérdidas por falta de absorción (afecta principalmente alos micronutrientes) y se evitan las barreras intestinal y hepá-tica que ejercen una función reguladora sobre los nutrientes.

Los aportes recomendados de vitaminas, minerales y oli-goelementos en nutrición parenteral se especifican en losapartados Deficiencia y exceso de vitaminas y Trastornos delmetabolismo de los oligoelementos.

NUTRICIÓN

ingesta de nutrientes por encima de las RDA.

Necesidades nutricionales en la enfermedad

La presencia de enfermedades puede alterar las necesida-des cuantitativas y/o cualitativas de energía y nutrientes me-diante diferentes mecanismos:

Alteración del gasto energético basalLa presencia de fiebre, procesos inflamatorios o infeccio-

sos, las intervenciones quirúrgicas, los traumatismos, las que-maduras y el hipertiroidismo se asocian a un aumento delgasto energético, mientras que la desnutrición o el hipotiroi-dismo pueden acompañarse de una disminución del gastoenergético. En estos casos el aporte energético debe ajustar-se en función de las necesidades, teniendo en cuenta encada caso el grado de capacidad del paciente para metaboli-zar los nutrientes administrados. Los individuos con intensoestrés metabólico pueden presentar intolerancia a la gluco-sa, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia, que obli-guen a una limitación en los aportes, mientras que los pa-cientes desnutridos a menudo aumentan la capacidad deutilización de los nutrientes de una forma similar al períodode crecimiento.

Aumento de las pérdidasLas dificultades en la absorción de nutrientes o las pérdi-

das por vómitos o aspiración gástrica, drenajes, fístulas, he-morragias, quemaduras, pérdidas renales y otras situacionespueden aumentar las necesidades de uno o varios nutrientes.

Alteraciones metabólicasLas alteraciones enzimáticas u hormonales congénitas o

secundarias a ciertas afectaciones orgánicas pueden produ-cir imposibilidad o limitación en la utilización de nutrientes,haciendo necesaria su restricción o su sustitución por formasmetabolizables. Por ejemplo, la afectación renal puede dis-

ObesidadLa obesidad es un problema de salud pública debido a

que afecta a un gran porcentaje de la población y, a la vez,condiciona un aumento de la morbilidad y la mortalidad delos individuos que la padecen. Su etiología es multifactorial,sus manifestaciones clínicas muy heterogéneas y su trata-miento, al igual que el de sus complicaciones, debe realizar-se de forma muy individualizada.

Definición. La obesidad puede definirse como un exceso degrasa que condiciona un riesgo para la salud. Los principalesproblemas para aplicar esta definición en la práctica diariason: a) la dificultad para cuantificar de forma precisa la can-tidad de grasa del individuo, y b) la dificultad para definir elexceso que determina un riesgo para el individuo. Mediantela exploración física del paciente, es posible tener una im-presión subjetiva del grado de obesidad; sin embargo, se re-quieren otros indicadores más objetivos para poder decirque un paciente es obeso y determinar el grado de obesi-dad que presenta. Los indicadores más utilizados en la actua-lidad son el porcentaje del peso actual con respecto al idealy el índice de masa corporal.

Porcentaje del peso actual con respecto al peso ideal. Clási-camente se utilizan las tablas de peso y talla ideales realiza-das por la Metropolitan Life Insurance Company a partir de4.200.000 individuos sanos (tabla 15.79). Dichas tablas indi-can el peso asociado a una menor mortalidad tanto en varo-nes como en mujeres de 25 a 60 años y en función de la talla.Estas tablas presentan los siguientes inconvenientes: a) lamuestra utilizada no es representativa de la población gene-ral por el hecho de ser individuos examinados antes de serasegurados; b) en un porcentaje alto de la población estudia-da no se establecieron el peso ni la talla; c) las tablas no dis-tinguen entre obesidad y sobrepeso, y d) no hacen referen-cia al peso en función de la corpulencia del individuo.Basándose en estas tablas puede considerarse que un pa-ciente tiene sobrepeso cuando supera el 120% del peso ideal. La tabla 15.80 recoge los valores de referencia basadosen la población española.

Índice de masa corporal (IMC). Es un índice fácil de calcu-lar que da una idea más aproximada de la corpulencia delindividuo y, por consiguiente, del grado de sobrepeso u obe-sidad. Se calcula mediante la siguiente fórmula:

IMC = Peso (kg)/[Talla (m)]2

Este índice se relaciona de manera importante con la pro-porción de grasa corporal medida con otros métodos de refe-

1977


TABLA 15.79. Referencias del peso corporal para adultos basadas en las tablas de la Metropolitan Life Insurance

Varones Mujeres

Peso (kg) Peso (kg)

TallaMedia

IntervaloObesidad Media

IntervaloObesidad(cm) aceptable aceptable

145 46,0 42-53 64148 46,5 42-54 65150 47,0 43-55 66152 48,5 44-57 68154 49,5 44-58 70156 50,4 45-58 70158 55,8 51-64 77 51,3 46-59 71160 57,6 52-65 78 52,5 48-61 73162 58,6 53-66 79 54,0 49-62 74164 59,6 54-67 80 55,4 50-64 77166 60,6 55-69 83 56,8 51-65 78168 61,7 56-71 85 58,1 52-66 79170 63,5 58-73 88 60,0 53-67 80172 65,0 59-74 89 61,3 55-69 83174 66,5 60-75 90 62,6 56-70 84176 68,0 62-77 92 64,0 58-72 86178 69,4 64-79 95 65,3 59-74 89180 71,0 65-80 96182 72,6 66-82 98184 74,2 67-84 101186 75,8 69-86 103188 77,6 71-88 106190 79,3 73-90 108192 81,0 75-93 112

IMC 22,0 20,1-25,0 30,0 20,8 18,7-23,8 28,6

IMC: índice de masa corporal.Se define sobrepeso cuando el peso del paciente es superior al límite superiordel intervalo de peso por la talla. Se define obesidad cuando el peso actual essuperior o igual al 120% del intervalo de peso por la talla. Así, por ejemplo, unvarón de 178 cm que pese 84 kg presenta un sobrepeso. En el caso de que pe-sara 96 kg presentaría obesidad.

III

II

I

0

140

120

100

80

60

40

20

0

Peso (kg)

145 150 155 160 165 170 175 180 185 190Talla (cm)

Grado 0; IMC < 25 Grado I; IMC = 25-29,9Grado II; IMC = 30-40 Grado III IMC > 40

Fig. 15.52. Grado de sobrepeso u obesidad según el índice de masacorporal (IMC = peso/talla2). El grado 0 corresponde a la normalidad,el grado I a sobrepeso, el grado II a obesidad y el grado III a obesidadmórbida. (J.S. GARROW . Treat obesity seriously. Edimburgo, ChurchillLivingstone, 1981; 3.)

rencia. Mediante el IMC, los pacientes que presentan un grandesarrollo de la musculatura pueden clasificarse como obe-sos cuando realmente no lo son. En función del IMC, segúnGARROW, los pacientes pueden clasificarse en diferentes gra-dos de obesidad (fig. 15.52). Por encima de 25 kg/m2, cuantomayor sea el IMC, mayor es el riesgo para la salud. Estas ta-blas se han elaborado a partir de la población sana norte-americana. Sin embargo, hay que señalar que la cantidad demasa grasa del individuo aumenta con la edad. En el casodel varón, el porcentaje del peso en forma de grasa aumentadel 21% a los 25 años al 32,4% a los 85 años. En el caso de lasmujeres aumenta del 27,8% a los 25 años al 36,7% a los 85años. El IMC ideal que entraña menor mortalidad tambiénaumenta con la edad. A partir de los 20 años, el IMC ideal au-menta 1 kg/m2 por cada década.

Otros métodos. La grasa corporal periférica puede estimar-se mediante la medición de los pliegues subcutáneos de gra-sa con la ayuda de un lipocalibrador de presión constante. Elpliegue subcutáneo que mejor se relaciona con la cantidadde grasa periférica es el medido en el tríceps. Comparandolos valores obtenidos con los valores de referencia se puedeestimar el grado de exceso de grasa depositada en los tejidosperiféricos. Un pliegue tricipital superior al 160% del valor dereferencia (12 mm en el varón y 24 mm en la mujer) es indi-cativo de obesidad. Mediante simples fórmulas puede deter-minarse la cantidad de grasa del individuo con la ayuda dela medición de diferentes pliegues. Existen diversas formasde estimar con precisión la cantidad de grasa que presenta elindividuo, como la medición de la densidad corporal o losmétodos isotópicos. Debido al elevado coste de estas técni-cas, se hallan relegadas a la investigación.

Epidemiología. El porcentaje estimado de la población quepresenta sobrepeso u obesidad depende en gran medida del

1978

método usado, de la definición de obesidad y de la edad, elsexo y el tipo de población. La prevalencia de sobrepeso uobesidad es superior en los países desarrollados, aunqueexisten grandes diferencias entre ellos. Considerando el so-brepeso como un exceso ponderal superior al 120% del pesoideal, su prevalencia en los países desarrollados varía del 15al 40% de la población. Esta prevalencia aumenta considera-blemente con la edad. El nivel socioeconómico influye deforma importante. En algunos países los niveles sociales másdesfavorecidos presentan una prevalencia mayor, aunquepuede darse la situación inversa en otros países o poblacio-nes. Cuanto mayor es el desarrollo económico, mayor es laprevalencia de obesidad grave. El 8% de los varones y el10,8% de las mujeres de EE.UU. presentan obesidad grave(IMC superior al percentil 95).

Etiología. La etiología de la obesidad es multifactorial ypoco conocida en la actualidad. Sin duda existen diferentestipos de pacientes obesos con etiologías distintas. Es posiblediferenciar la obesidad primaria o de causa no delimitada yla secundaria o de causa conocida.

La obesidad siempre se caracteriza por un exceso de de-pósito de grasa en el organismo debido a que, a largo plazo,el gasto energético que presenta el individuo es inferior a laenergía que ingiere. Así pues, un paciente puede desarrollarobesidad debido a que: a) disminuye su gasto energético; b)aumenta su ingesta de energía, o c) coexisten los dos meca-nismos citados.

Gasto energético. El papel de la alteración del gasto ener-gético como factor etiológico de la obesidad es defendidopor los grupos que consideran que el obeso ingiere más calo-rías de lo normal. Un obeso puede ganar grasa o peso debi-do a que desprende menos energía en forma de calor de laque realmente ingiere, siendo ésta acumulada en el organis-

NUTRICIÓN

1979

TABLA 15.80. Tabla de referencia española de pesos (media y desviación estándar) en relación con la talla y subgrupos de edad

Varones Mujeres

Subgrupo de edad Subgrupo de edad

Talla 16-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 Talla 16-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70(m) (n = 795) (n = 1.828) (n = 2.904) (n = 3.813) (n = 2.492) (n = 1.988) (n = 432) (n = 180) (m) (n = 857) (n = 1.887) (n = 1.342) (n = 1.298) (n = 787) (n = 755) (n = 331) (n = 249)

1,53 56,66 60,53 58,50 62,11 61,05 60,72 50,33 1,45 49,75 49,85 51,94 51,71 61,03 59,50 50,25 47,944,45 5,01 4,33 5,04 5,29 5,97 4,18 4,46 4,22 6,14 4,86 8,63 8,46 7,18 7,71

1,54 57,00 61,90 61,64 63,08 62,53 60,66 56,16 1,475 49,75 50,11 54,34 56,35 62,73 60,96 56,04 51,591,00 8,27 6,13 6,30 5,43 5,64 7,75 3,58 3,58 7,59 6,78 9,57 7,17 15,99 10,10

1,55 57,75 63,00 62,25 63,27 65,93 62,00 58,33 1,50 49,37 50,11 54,13 56,33 62,19 59,85 57,28 58,004,57 3,85 5,77 5,60 8,64 6,03 8,11 4,02 8,55 4,57 10,92 8,30 8,91 9,79 6,87

1,56 58,71 63,00 62,41 66,38 65,67 62,66 61,40 1,51 50,93 51,33 54,30 56,23 63,29 60,69 58,90 57,334,33 8,25 5,47 5,83 7,64 2,05 4,31 5,39 5,09 6,87 9,99 8,66 7,53 6,43 7,13

1,57 58,72 59,50 63,14 62,45 67,80 67,00 63,83 62,66 1,52 51,16 51,85 54,94 56,42 63,84 61,90 60,16 58,883,16 4,27 4,45 6,72 4,51 10,65 5,77 7,93 9,15 6,45 6,17 6,66 9,34 5,44 9,80 10,21

1,58 59,00 61,00 63,90 65,20 68,17 67,30 63,81 61,66 1,53 51,78 52,11 54,23 58,05 64,50 61,87 61,62 58,201,41 3,89 9,74 7,22 7,20 8,59 6,53 13,22 5,24 4,51 11,44 7,24 7,46 7,26 8,32 10,55

1,59 60,66 62,92 64,56 65,58 66,00 70,62 63,08 62,33 1,54 52,54 53,29 55,27 58,22 64,17 62,25 63,81 61,202,86 7,03 5,50 6,39 7,91 8,86 9,45 6,59 6,68 6,68 8,28 7,95 10,93 6,82 12,74 12,04

1,60 60,25 60,73 65,28 66,85 70,94 69,96 66,00 64,57 1,55 53,29 54,25 55,41 58,40 64,77 62,37 63,00 61,402,16 5,19 7,08 6,12 8,29 10,46 3,65 8,46 6,94 7,10 9,05 5,28 8,01 4,99 9,07 3,61

1,61 60,60 63,10 65,45 67,48 70,42 71,11 67,50 65,66 1,56 53,20 54,63 55,47 58,86 65,30 62,27 62,57 60,501,74 6,51 5,84 8,00 8,84 7,34 2,29 11,26 7,26 7,67 6,73 8,57 7,41 8,71 7,63 6,57

1,62 61,33 64,34 67,17 69,66 70,38 71,38 67,50 66,33 1,57 55,54 55,08 55,88 59,40 64,25 64,79 65,31 60,3310,96 4,91 7,97 7,41 9,52 7,52 6,80 1,24 4,30 9,17 7,45 6,26 9,12 9,00 8,04 9,46

1,63 61,00 65,23 68,10 70,13 71,73 71,44 66,80 64,44 1,58 55,89 55,08 55,97 59,76 66,25 65,12 66,61 62,804,13 6,96 8,43 8,62 10,18 8,24 5,60 6,13 5,99 6,81 7,80 9,29 8,72 8,69 9,29 13,07

1,64 64,60 65,92 69,49 70,16 72,01 72,22 68,55 65,60 1,59 56,54 55,37 57,06 60,02 66,66 65,00 67,30 63,426,19 6,01 9,77 7,61 9,43 9,23 11,37 7,86 6,51 6,33 6,59 7,91 4,39 7,94 8,24 5,52

1,65 64,61 66,61 69,85 71,23 74,17 72,86 70,00 68,33 1,60 57,15 55,83 58,46 59,44 67,80 68,83 67,00 64,005,73 7,81 8,63 8,69 8,05 6,43 5,45 2,62 5,84 7,61 6,90 5,37 10,15 6,82 4,00 3,03

1,66 64,58 66,54 69,50 71,20 73,94 72,39 72,58 69,50 1,61 57,39 54,82 58,96 60,85 66,68 70,52 67,154,53 7,74 8,33 7,10 10,88 7,30 8,67 6,87 5,15 5,72 6,36 7,83 9,52 10,66 7,87

1,67 66,50 67,85 69,47 70,76 73,28 73,91 73,00 71,40 1,62 57,46 55,94 58,96 60,80 66,82 70,23 67,005,56 6,40 8,53 10,83 8,26 8,43 6,55 2,33 6,00 8,27 6,45 7,11 5,27 4,20 6,80

1,68 66,44 67,20 69,89 72,23 74,29 74,46 73,46 71,33 1,63 57,72 57,78 59,62 59,88 67,37 70,80 69,605,78 7,12 7,22 7,60 9,19 6,96 11,43 2,05 4,63 6,96 6,62 6,94 10,14 8,51 9,15

1,69 66,56 67,76 71,36 72,40 73,44 76,21 74,00 71,85 1,64 58,50 58,17 59,18 61,30 69,18 71,163,96 8,60 9,43 8,88 7,86 8,91 6,22 11,51 7,25 5,62 13,82 7,70 6,39 8,29

1,70 66,22 68,34 71,66 74,33 73,40 76,73 74,20 72,00 1,65 58,92 58,86 59,92 62,00 69,58 72,835,60 8,85 8,40 8,58 12,41 10,28 3,91 11,02 3,09 8,13 8,58 7,23 8,33 9,47

1,71 66,73 70,50 73,76 74,70 74,81 77,86 74,40 72,60 1,66 59,00 66,31 60,69 62,66 69,62 73,429,28 9,94 9,14 8,74 8,04 7,77 9,60 7,91 2,87 9,58 9,05 13,59 6,63 7,70

1,72 68,50 69,32 73,69 75,56 76,89 78,67 74,00 72,33 1,67 59,57 61,38 61,18 63,44 70,00 72,336,32 8,79 9,49 9,28 9,95 11,10 6,22 0,47 2,55 5,29 16,34 8,22 3,26 2,86

1,73 70,70 71,46 74,32 76,50 77,95 78,89 75,37 1,68 60,25 63,20 63,58 66,00 70,33 73,007,90 8,74 7,97 9,01 8,30 12,50 8,03 7,32 5,89 6,38 5,41 7,67 1,00

1,74 69,33 72,75 73,28 76,42 77,70 80,09 76,60 1,69 60,44 65,90 64,20 69,63 71,91 73,669,36 7,92 8,36 7,91 11,40 9,56 3,39 3,37 12,34 6,30 6,96 7,95 5,24

1,75 69,11 72,71 76,41 77,16 79,06 83,71 76,16 1,70 61,12 65,33 67,85 69,80 71,66 76,337,87 7,93 10,70 9,28 10,70 6,32 4,98 6,06 4,92 12,33 9,41 9,10 3,68

1,76 69,00 73,21 76,78 76,81 80,82 84,00 77,60 1,71 61,25 65,11 68,00 71,00 71,754,88 8,70 7,81 7,59 6,01 7,28 7,70 2,16 5,30 10,04 0,81 6,21

1,77 69,00 74,70 77,76 79,19 83,72 85,13 77,00 1,72 65,33 68,00 72,60 71,666,05 7,27 9,38 7,39 6,79 8,57 8,31 4,56 6,83 9,66 3,09

1,78 70,93 75,61 80,02 79,01 84,18 85,22 80,75 1,73 65,60 70,85 72,33 72,335,11 6,95 9,39 10,10 7,11 7,11 8,81 3,92 8,52 3,09 6,01

1,79 73,18 75,88 80,11 80,02 84,27 85,16 81,71 1,74 66,50 71,20 72,258,81 8,03 8,55 7,67 9,31 7,35 9,43 3,20 6,07 2,27

1,80 74,00 77,97 80,57 79,85 84,33 87,50 1,75 71,508,34 9,95 9,46 8,40 11,73 2,21 1,11

1,81 75,80 77,94 81,00 79,47 84,77 87,888,30 11,40 9,41 10,02 5,99 9,33

1,82 77,50 77,16 81,06 80,25 85,16 86,001,50 4,54 8,80 7,36 7,79 7,03

1,83 81,33 80,45 82,90 85,64 87,75 89,002,05 10,75 8,81 8,97 2,58 8,48

1,84 80,25 81,50 83,33 84,27 86,00 92,002,58 2,50 1,24 6,07 4,60 10,20

1,85 84,00 83,56 84,80 86,35 93,330,00 6,41 3,91 7,33 5,43

1,86 86,00 88,00 83,83 85,54 90,666,00 8,00 8,57 2,53 7,40

1,87 86,00 86,00 84,00 92,203,96 8,00 4,74 11,85

1,88 97,50 85,00 91,256,50 6,01 5,88

Tomada de A. Alastrué et al, 1988.

mo. Un individuo también puede desarrollar obesidad cuan-do su gasto energético total es inferior al normal. El gastoenergético de un individuo depende de tres componentes:a) el gasto energético basal, que representa el medido tras 12 h de ayuno, en situación de reposo y en condiciones am-bientales neutrales; b) el gasto energético que condiciona laactividad física, y c) la termogénesis, que comprende el au-mento del gasto energético frente a diversos estímulos, comola exposición al frío, a ciertos fármacos, al estrés, o bien larespuesta a la ingesta de alimentos o nutrientes, denominadatermogénesis posprandial o efecto térmico de la alimenta-ción.

1. Gasto energético basal. El gasto energético basal (50-70% del gasto energético total) o gasto de energía para elmantenimiento de los procesos vitales en condiciones termo-neutrales es superior en los individuos obesos cuando se ex-presa en kilocalorías diarias. La masa magra del individuo esel principal determinante del gasto energético basal. Por ellolas mujeres presentan un gasto energético inferior al de losvarones. El gasto energético basal expresado por unidad demasa magra no difiere entre un individuo obeso y otro nor-mal. Ello se debe a que el individuo obeso, además de tenermás grasa, tiene mayor cantidad de masa magra. Por consi-guiente, el paciente obeso necesita un aporte extra de ener-gía para mantener su composición corporal. Así pues, el indi-viduo obeso tiene un gasto energético basal por kilogramode peso inferior al de un individuo no obeso. Estudios re-cientes demuestran que el gasto energético basal o de repo-so puede tener un componente genético, dado que existenfamilias que presentan un gasto energético inferior al deotras. Estudios recientes realizados tanto en adultos como enniños o recién nacidos sugieren que los individuos que pre-sentan un menor gasto energético pueden ganar peso más fá-cilmente. La variabilidad interindividual del gasto energéticopuede explicar por qué puede conseguirse el mantenimientodel peso ingiriendo diferentes cantidades de energía.

2. Gasto energético que condiciona la actividad física. Esel componente más variable del gasto energético del indivi-duo. El gasto energético frente a una actividad física particu-lar es superior en el individuo obeso debido a que éste tieneque realizar un mayor esfuerzo para desplazarse. Sin embar-go, el paciente obeso es menos activo y en general realizamenos actividad física. Debido a la gran variabilidad de estecomponente es difícil comprobar si existen diferencias entreobesos y normales en cuanto al gasto energético debido a laactividad.

3. Gasto energético posprandial. El gasto energético de unindividuo aumenta en situación posprandial. Este aumentodepende en gran medida de la cantidad de energía ingeriday del tipo de dieta consumida. El gasto energético pospran-dial (también denominado termogénesis posprandial) repre-senta el coste energético de la absorción, la digestión y, so-bre todo, la metabolización de los nutrientes, procesos queconsumen energía. Alrededor del 10-15% de la energía ingeri-da en una dieta equilibrada se pierde en forma de calor. Elindividuo obeso puede tener una termogénesis inducida porla alimentación normal o disminuida en comparación conun individuo no obeso. Diferentes factores han sido incrimi-nados en esta alteración de la termogénesis posprandial. Es-tudios recientes sugieren que esta afectación se produciríasobre todo en los obesos que presentan un hiperinsulinismoligado a una resistencia a la insulina. La mayoría de los expe-rimentos con animales genéticamente obesos a los que se lesinduce obesidad muestran alteraciones de la termogénesisde causas diversas (afectación hipotalámica, capacidad derespuesta del tejido adiposo pardo a las catecolaminas). Laalteración de la termogénesis no puede considerarse la úni-ca causa de obesidad debido a que este componente delgasto energético es muy pequeño con respecto al total del organismo.

Aporte energético de la dieta. La mayoría de los estudios rea-lizados en animales de experimentación que desarrollanobesidad muestran que la hiperfagia es una causa de obesi-


1980

dad. Debido a la dificultad para estimar correctamente la in-gesta calórica de un individuo, es difícil afirmar que un indi-viduo obeso ingiere un exceso de energía. Estudios recientessugieren que, en general, la población obesa tiende a subes-timar inconscientemente la ingesta energética. Esta subesti-mación es del 34-54% en los individuos obesos y de sólo el 0-20% en los no obesos. Actualmente no se sabe con certezasi la hiperfagia asociada a la obesidad es la causa o la conse-cuencia de la enfermedad.

Obesidad neuroendocrina. Durante años la obesidad se haconsiderado una enfermedad endocrina; sin embargo, me-nos del 3% de los pacientes obesos presentan alteracionesendocrinas significativas.

1. Obesidad hipotalámica. Raras veces se presenta en elhombre, aunque ocurre fácilmente en animales sometidos auna lesión de la región ventromedial del hipotálamo encar-gada de integrar la información de las reservas energéticasdel organismo. La lesión de este núcleo provoca hiperfagia,obesidad e hiperinsulinemia, debido probablemente a laafectación del SNA. Puede producirse obesidad hipotalámi-ca en el hombre en caso de afectación del hipotálamo ven-tromedial por un traumatismo craneal, un tumor (el craneo-faringioma es el más común asociado a obesidad) o unaenfermedad inflamatoria. Este síndrome se acompaña de lasmanifestaciones clínicas de hipertensión intracraneal (cefa-leas, alteraciones de la visión y papiledema), de manifesta-ciones endocrinas (amenorrea, impotencia, diabetes insípi-da e insuficiencia tiroidea o suprarrenal) y de síntomasneurológicos o fisiológicos, como convulsiones, coma, som-nolencia y alteraciones de la regulación de la temperaturacorporal. Ante un paciente obeso que presenta cefaleas y al-teraciones de la visión se debe descartar una obesidad hipo-talámica, cuyas manifestaciones clínicas más comunes sonlas citadas.

2. Obesidad hipofisaria y suprarrenal. El déficit de hormo-na de crecimiento (GH) se asocia a un incremento de la gra-sa corporal, que se reduce si se instaura tratamiento sustituti-vo. La secreción de prolactina se afecta en más del 15% delos pacientes obesos. El exceso de producción de ACTH de-bido a una enfermedad hipofisaria determina un aumentoexcesivo de la producción suprarrenal de cortisol y se asociaa un incremento de peso. El síndrome de Cushing es una delas enfermedades endocrinas asociadas con mayor frecuen-cia a la obesidad.

3. Hipotiroidismo grave. Puede acompañarse de un incre-mento de peso, sobre todo a causa de edemas, que se redu-cen con el tratamiento sustitutivo hormonal. No se justificaen el paciente obeso la dosificación sistemática de hormo-nas tiroideas, que sólo debe realizarse ante la sospecha clíni-ca de hipotiroidismo.

4. Síndrome de ovarios poliquísticos. Este síndrome, des-crito por STEIN y LEVENTHAL, puede deberse a la combinaciónde una obesidad hipotalámica y endocrina. Se caracterizapor la presencia de trastornos menstruales o amenorrea, hir-sutismo y/u obesidad que se desarrolla normalmente en mu-jeres jóvenes después de la menarquía. Puede ser causa deinfertilidad. La relación entre obesidad y síndrome de ova-rios poliquísticos no está clara, aunque a menudo coexisten.

Fármacos asociados al incremento de peso. Diferentes fár-macos se asocian a un incremento de peso. Entre ellos cabedestacar los glucocorticoides, ciertos antidepresivos tricícli-cos como la amitriptilina, la ciproheptadina y las fenotiazi-nas. Los estrógenos solos o los contraceptivos orales, asícomo los progestágenos, se asocian también a un incremen-to de peso debido básicamente a la retención de líquidos. Lanicotina, por el contrario, ocasiona una disminución delpeso.

Factores genéticos y ambientales. La transmisión familiarde la obesidad es muy conocida. Sin embargo, los miem-bros de una familia además de compartir genes, están ex-puestos a una misma dieta, al mismo nivel cultural y a otrosaspectos idénticos en la forma de vida. Estudios realizadossobre gemelos o mellizos demuestran que la composición

NUTRICIÓN

Fig. 15.53. Distribución de la grasa corporal. La relación entre el pe-rímetro de la cintura y el de la cadera indica si el depósito de grasa espredominantemente abdominal o no. Los pacientes que presentanobesidad con predominio abdominal son particularmente susceptiblesde padecer enfermedades cardiovasculares y diabetes mellitus. La me-dición de estos parámetros se realiza con el paciente en bipedestaciónsegún se indica en el dibujo. El perímetro de la cintura puede medirseal nivel umbilical o a un tercio de la distancia entre la apófisis xifoidesy el ombligo. Esta medida es difícil de tomar en individuos con obesi-dad mórbida. El perímetro de la cadera se mide 4 cm por debajo de laespina ilíaca superior. Una relación perímetro cintura/cadera superiora 0,8 se considera de especial riesgo para la salud.

corporal está determinada de manera importante por facto-res genéticos. La cantidad de grasa del organismo y el IMCestán estrechamente determinados al nacer. La distribuciónregional de la grasa también es influida por factores genéti-cos. Diferentes factores ambientales acabarán de inducir elgrado de obesidad que sufrirá o no un individuo. Estudios re-cientes muestran que el gasto energético y la adaptación delindividuo frente a un exceso de aporte energético tambiénpueden estar predeterminados.

En la actualidad se han delimitado diferentes enfermeda-des genéticas asociadas a la obesidad. Entre ellas destacanlos síndromes de Prader-Willi, de Laurence-Moon-Bield, deAlström, de diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia ópti-ca progresiva y sordera (DIDMOAD), de Cohen, de Carpentery de Morgagni-Stewart-Morel. Muchas enfermedades genéti-cas que se acompañan de retraso mental y/o incapacidadfísica se asocian también a la obesidad. Un ejemplo lo cons-tituyen los pacientes con trisomía 21.

Fisiopatología. Cuando un individuo se encuentra en balan-ce energético positivo, se acumulan lípidos en el tejido adi-poso, aumenta el tamaño de los adipocitos y se produce suhipertrofia. En el momento que los adipocitos han alcanzadosu tamaño máximo, se forman nuevos adipocitos a partir delos preadipocitos o células adiposas precursoras, estable-ciéndose una hiperplasia. El paciente muy obeso que desa-rrolla una hiperplasia adiposa y empieza a adelgazar conuna dieta, reducirá el tamaño pero no el número de adipoci-tos. La diferenciación de las células adiposas es influida enparte por la lipoproteinlipasa (LPL). La actividad de esta en-zima se encuentra aumentada en la obesidad, aunque sedesconoce si dicho aumento es causa o consecuencia deaquélla.

Según la distribución regional de la grasa acumulada esposible clasificar las obesidades en androides y ginecoides(fig. 15.53). La obesidad androide, también denominada ab-dominal, es más frecuente en los varones y se acompaña deuna mayor morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por laacumulación de grasa por encima de la cintura, sobre todoen la zona abdominal. Las células adiposas de esta regiónson más sensibles a la insulina y las catecolaminas. La obesi-dad abdominal entraña un alto riesgo de padecer hiperten-sión arterial (HTA), enfermedades cardiovasculares, colelitia-sis, hiperinsulinismo y diabetes mellitus y se asocia demanera especial a una mayor mortalidad en general. La obe-sidad ginecoide la presentan con mayor frecuencia las muje-res. Se caracteriza por la acumulación de grasa en la mitadinferior del cuerpo, especialmente en el bajo vientre, caderasy muslos. La hipertrofia del tejido adiposo es más frecuenteen la obesidad androide. Por el contrario, la hiperplasia esmás común en la obesidad ginecoide. Las diferencias meta-bólicas encontradas en los adipocitos de estas dos formas deobesidad pueden explicarse por los niveles de corticoides,testosterona y estrógenos.

Asociaciones clínicas. Hiperinsulinemia, resistencia a la in-sulina y diabetes. El incremento de peso se asocia con fre-cuencia a un aumento de los niveles plasmáticos basales deinsulina. Tanto la secreción pancreática como los nivelesplasmáticos de insulina se hallan aumentados ante la estimu-lación. Además, existe una insulinorresistencia debido tantoa la disminución del número de receptores de insulina como aun probable defecto posreceptor. El aumento de la resisten-cia y el incremento de las necesidades de insulina puedendeterminar en el individuo obeso el fallo pancreático y laaparición de diabetes mellitus secundaria a la obesidad. Laprevalencia de diabetes mellitus no insulinodependiente(DMNID) es 3 veces superior en los individuos obesos, y enla mayoría de los casos puede controlarse reduciendo elpeso del paciente.

Hipertensión arterial. La resistencia a la insulina y el hiper-insulinismo pueden ser los responsables del aumento de lareabsorción tubular renal de sodio que presenta el paciente

obeso y, por este mecanismo, explicar la alta prevalencia deHTA. Otros factores pueden estar implicados en la apariciónde HTA del individuo obeso, ya que los pacientes con un in-sulinoma mantienen cifras de presión arterial normales. Lapérdida de peso se acompaña de una disminución importan-te de las cifras de presión arterial en la mayoría de los obesosincluso sin realizar una dieta hiposódica.

Enfermedades cardiovasculares. La obesidad puede produ-cir un aumento del volumen sanguíneo, del volumen diastó-lico del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco, responsa-bles a medio plazo de hipertrofia y dilatación del ventrículoizquierdo. La insuficiencia cardíaca congestiva y la muertesúbita son mucho más frecuentes en el paciente obeso.

Lípidos plasmáticos. El aumento de los niveles circulantesde triglicéridos en la obesidad se asocia a la disminución delos niveles plasmáticos de HDL-colesterol y al aumento de lasconcentraciones de LDL-colesterol. La hipertrigliceridemia,muy frecuente entre los obesos debida al aumento de la se-creción hepática de VLDL, puede ser secundaria al hiperin-sulinismo y suele mejorar con la pérdida de peso. La presen-cia de hipertrigliceridemia o hipercolesterolemia resistente ala pérdida de peso en un paciente obeso obligará a adoptarmedidas específicas de control de la dislipemia. La altera-ción del perfil lipídico y el aumento del trabajo cardíacoconfieren al paciente obeso un alto riesgo de padecer car-diopatía isquémica.

Insuficiencia venosa periférica. A mayor obesidad, mayorriesgo de presentar varices, estasis venosa en las extremida-des inferiores, edemas y cambios tróficos de la piel. La obesi-dad se asocia a un mayor riesgo de padecer enfermedadtromboembólica.

Problemas respiratorios. La obesidad mórbida puede aso-ciarse a alteraciones de la ventilación que conducen a unahipoxia crónica cianótica e hipercápnica. La hipoventilaciónalveolar grave, asociada a hipoxia y largos períodos de som-

1981

60

50

40

30

20

10

0

Pérdida de peso (kg)

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Duración de la dieta (meses)

Fig. 15.54. Velocidad de pérdida de peso aconsejada en el trata-miento de la obesidad. La pérdida de peso recomendada se sitúa en-tre 0,5 kg (curva inferior) y 1,5 kg por semana. Durante las primerassemanas de restricción calórica, esta cifra es aceptable debido a queparte del peso perdido corresponde a la pérdida de agua y glucógeno.La línea punteada muestra que se requieren alrededor de 12 mesespara perder un exceso de 37 kg.

nolencia en un individuo con obesidad mórbida se ha deno-minado síndrome de Pickwick. Estos pacientes pueden pre-cisar hospitalización y, debido a la hipertensión pulmonarasociada a hipoxemia crónica, presentan gran riesgo de pa-decer insuficiencia cardíaca. El síndrome de apneas obstruc-tivas durante el sueño (SAOS) es una manifestación clínicafrecuente en los grandes obesos. La apnea nocturna puedeser tanto obstructiva como central. En este último caso pue-den producirse paros respiratorios de hasta 30 seg, acompa-ñados de trastornos graves del ritmo cardíaco. En la mayoríade los casos el cuadro clínico de dicho síndrome mejora conla pérdida de peso. En ciertos casos resistentes puede justifi-carse el tratamiento farmacológico o quirúrgico. Ni la preva-lencia ni la gravedad del síndrome se relacionan de formaimportante con el grado de obesidad.

Cáncer. El riesgo de padecer cáncer de endometrio, demama, vesícula y vías biliares aumenta en las mujeres obe-sas. En el varón la obesidad se asocia especialmente a cán-cer de colon, recto y próstata.

Colelitiasis y esteatosis hepática. El aumento de los depósi-tos de triglicéridos ocasiona un aumento de la producciónde colesterol. El incremento de la síntesis de colesterol seacompaña de un aumento de su excreción biliar y la satura-ción de la bilis. El paciente obeso presenta un alto riesgo depadecer colelitiasis. La utilización de dietas muy hipocalóri-cas y pobres en lípidos puede desencadenar cólicos hepáti-cos. La obesidad se acompaña a menudo de un hígado gra-so. La esteatosis se asocia a un ligero aumento de los nive-les de transaminasas en sangre que se corrigen con la pérdi-da de peso.

Hiperuricemia y gota. La hiperuricemia del paciente obesoes multifactorial. El aclaramiento y la producción de ácidoúrico se encuentran disminuido y aumentada, respectiva-mente. El uso de dietas cetogénicas y muy bajas en caloríaspuede provocar un brusco aumento de los niveles de ácidoúrico y desencadenar un ataque de gota.

Problemas psicológicos. La obesidad mórbida provoca engeneral graves trastornos psicológicos y de adaptación al me-dio. Estos trastornos pueden agravarse si se produce una rá-pida pérdida de peso. La depresión y la ansiedad se presen-tan con frecuencia en el paciente obeso, siendo estostrastornos secundarios a la enfermedad.

Otros problemas endocrinos asociados a la obesidad. Laexcreción de 17-hidroxicorticoides en orina se encuentra amenudo elevada en los pacientes obesos. Los niveles plas-máticos de cortisol pueden estar aumentados en algunos ca-sos, aunque normalmente existe una supresión completa,con la inhibición de la dexametasona. En algunos casos enque dicha supresión es incompleta será difícil discernir entreun problema secundario a la obesidad o un síndrome deCushing. La secreción de GH frente a diferentes estímulos,como la hipoglucemia, el ejercicio o la perfusión de argini-na, puede estar disminuida.

Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de la obesidad esnormalmente frustrante tanto para el enfermo como para elmédico. Para alcanzar el éxito del tratamiento, el médicodebe comprender la enfermedad y al paciente y ser perseve-rante en los objetivos que se plantee.

Establecimiento de objetivos. El éxito del tratamiento de-pende en gran medida de la motivación que tenga el enfer-mo para adelgazar. Los factores más frecuentes que motivanla pérdida de peso son: a) la búsqueda de la estética; b) ladificultad para respirar o realizar esfuerzos; c) la esterilidad;d) el dolor de espalda o articular; e) la perspectiva de una in-tervención quirúrgica; f) el intento de reducir la medicación(insulina, antihipertensivos); g) el miedo a las enfermedadescardiovasculares, y h) la presencia de una cardiopatía isqué-mica o enfermedad invalidante.

Para valorar el riesgo que entraña una obesidad se debenconsiderar el grado de obesidad, el sexo, la edad, la distribu-ción de la grasa y los trastornos asociados que presenta el in-


dividuo obeso. Estos factores condicionarán la agresividad y

1982

los objetivos del tratamiento. Así, por ejemplo, ante un pa-ciente joven diabético que presenta una obesidad androidey un IMC de 40 se debe plantear un tratamiento agresivo desu obesidad y mantener como objetivo un IMC próximo a 25kg/m2. Por el contrario, el objetivo ante una mujer de 65 añoscon el mismo IMC que el paciente anterior que presenta unagonartrosis será el de llegar a una pérdida de 10-20 kg depeso de forma más paulatina.

Así pues, ante todo obeso se debe establecer: a) el peso oIMC al final del tratamiento; b) el tiempo para conseguir elobjetivo provocando el mínimo de efectos indeseables, y c)el método que se ha de seguir. La figura 15.54 representa loslímites de velocidad aconsejada de pérdida de peso utilizan-do cualquier tipo de método de tratamiento de la obesidad.Una pérdida acelerada aumenta el riesgo de exagerar la pér-dida de masa magra del individuo, favoreciendo la recupera-ción de peso. Con una pérdida de peso menor a la aconseja-da se corre el riesgo de desmotivar al paciente. Durante laprimera semana de dieta hipocalórica, la disminución depeso es superior. Ello es debido a la pérdida de grasa, agua y glucógeno. Para que se reduzca en 1 kg el peso cada se-mana, es necesario someter al paciente a un déficit diario de 1.000 kcal en el balance energético del organismo. Es im-portante informar al paciente del tiempo necesario parareducir su peso hasta el objetivo deseado. En el caso de noactuar de esta forma se corre el riesgo de abandono del trata-miento.

Dieta hipocalórica. Los regímenes adelgazantes debenaportar una cantidad de energía inferior a la necesaria parael mantenimiento del peso y, a la vez, una cantidad equili-brada de nutrientes de forma aceptable para el paciente. Enla práctica se debe estimar la cantidad apropiada de caloríasy observar los resultados a las 3-4 semanas para proceder alos ajustes necesarios. El papel del dietista en la conversióndel aporte energético prescrito por el médico en forma dealimentos aceptables para el paciente es imprescindible. Lareducción del aporte calórico se realizará de forma impor-tante a expensas de una disminución del aporte lipídico, delalcohol y de los azúcares simples, teniendo siempre en cuen-ta los hábitos naturales de alimentación del paciente. En lasdietas que aportan menos de 1.200 kcal/día es difícil de man-tener las cantidades de vitaminas y oligoelementos necesa-rias para el organismo, por lo que deben prescribirse suple-mentos de vitaminas y minerales. Las dietas deben aportar almenos 0,8 g de proteínas de alta calidad biológica por kilo-

gramo de peso corporal. La utilización de dietas no equili-bradas no es recomendable. Las dietas ricas en grasas y po-bres en hidratos de carbono son cetogénicas y reducen elapetito y el peso. Sus efectos secundarios no justifican su uti-lización.

Las dietas muy hipocalóricas (menos de 500 kcal/día) conalta proporción de proteínas de alta calidad e hidratos de car-bono, enriquecidas con vitaminas y oligoelementos, puedenutilizarse bajo control médico hospitalario durante períodos detiempo no superiores a 12 semanas. Su uso se limitará al pa-ciente obeso con alto riesgo inmediato o bien como pruebadiagnóstica de una obesidad refractaria. Diversos autores justi-fican su utilización ante la motivación inicial de pérdida depeso. Las contraindicaciones más importantes de este tipo dedietas están determinadas por la presencia de: a) hiperurice-mia o gota; b) insuficiencia renal; c) diabetes mellitus, y d) al-teraciones del ritmo cardíaco. Es peligroso utilizar dietas muyhipocalóricas durante la gestación o el crecimiento.

Actividad física. El ejercicio físico sólo puede considerarseun pilar esencial en el tratamiento de la obesidad grados I y II. El ejercicio físico mejora la sensibilidad a la insulina ydebe promocionarse como una medida de salud de la pobla-ción. En el caso de obesidad moderada o importante resultaun medio muy ineficaz debido a la frecuente intoleranciaque presenta el obeso ante el ejercicio y al bajo incrementodel gasto energético que ocasionan los ejercicios moderadosy de corta duración.

Farmacoterapia de la obesidad. La medicación para adelga-zar puede considerarse como un medio complementario, acorto plazo, del tratamiento dietético. El uso prolongado defármacos que reducen el peso no se ha mostrado eficaz y pro-duce efectos secundarios. Se han ensayado medicamentosque reducen la absorción de nutrientes en el intestino, queproducen un aumento del gasto energético o bien tienenefectos anorexígenos. El uso indiscriminado de los dos prime-ros grupos de medicamentos no se encuentra completamentejustificado en la actualidad. La mayoría de los anorexígenosejercen importantes efectos secundarios y producen adic-ción. Actualmente se preconizan los fármacos serotoninérgi-cos como la dexfenfluramina y la fluoxetina. La dexfenflura-mina, en 2 tomas de 15 mg/día, además de la pérdida de pesotransitoria puede provocar sequedad de la boca, diarrea y se-dación. Entre sus contraindicaciones destacan la HTA grave,la enfermedad isquémica cardíaca, el glaucoma y la droga-dicción. La fluoxetina, a dosis de 60 mg/día, también se aso-cia a una pérdida de peso transitoria. Este fármaco poseeefectos antidepresivos, por lo que sería de elección en pa-cientes obesos con depresión endógena. Los beneficios deluso de fármacos anorexígenos raras veces superan las des-ventajas. Una vez suprimida la medicación, el peso se recupe-ra si no se establecen medidas eficaces de control.

Modificación del comportamiento. El comportamiento ali-mentario del individuo no es innato, sino que se aprende.Por ello, algunos profesionales consideran que la conductaalimentaria de un obeso puede reconducirse con la finalidaddel control del peso. Si bien la psicoterapia y el psicoanálisisno se han mostrado muy útiles en el tratamiento de la obesi-dad, la terapia de conducta ligada a la dieta puede ser unaherramienta útil a largo plazo. Consiste en una serie de medi-das encaminadas a: a) el aprendizaje de una serie de conocimientos sobre la dieta, el ejercicio físico y la formade vida; b) la estimulación para el autorregistro de lo que in-giere el paciente, dónde lo come, con quién, qué sentimien-tos tiene a la hora de comer y el grado de hambre o saciedadque presenta; c) la inducción paulatina de cambios en la for-ma de comer y el estilo de vida (no comer a deshoras, comeren la mesa, establecer un horario en las comidas, comer len-tamente, no realizar otras actividades mientras se come), yd) el control de los estímulos individuales y sociales que in-ducen a comer. La terapia comportamental requiere muchotiempo y puede realizarse en grupos dirigidos por el mismomédico, dietista o psicólogo.

Cirugía de la obesidad. Algunos pacientes con obesidad

mórbida (IMC superior a 40) que han realizado múltiples in-tentos de pérdida de peso convencionales sin lograr un adel-gazamiento duradero y que presentan graves complicacio-nes secundarias a la obesidad (diabetes, SAOS, insuficienciacardíaca, tromboflebitis, HTA difícil de controlar) pueden sercandidatos al tratamiento quirúrgico.

La cirugía radical de la obesidad determina una reducciónde peso corporal (entre el 40 y el 80% del peso inicial). Lamayor parte se pierde durante los primeros 6 meses postinter-vención quirúrgica.

La derivación yeyunoileal es una medida efectiva para lareducción de peso, pero presenta grandes inconvenientespara el paciente. Las complicaciones no quirúrgicas más im-portantes incluyen diarrea, pérdida de electrólitos, deficien-cias vitamínicas, hepatotoxicidad, litiasis renal, seudobstruc-ción intestinal y osteoporosis.

La cirugía gástrica intenta reducir el reservorio del estóma-go con la finalidad de producir una rápida sensación de sacie-dad con pequeñas cantidades de alimentos. La gastroplastiavertical u horizontal es la técnica más utilizada y popular debi-do a que produce menos complicaciones que la cirugía intes-tinal. Los efectos secundarios de estas intervenciones son: vó-mitos y sus trastornos electrolíticos secundarios, intolerancia aciertos alimentos, intolerancia al frío y, con menor frecuenciadehiscencia de la herida, dilatación y obstrucción gástricas.

El seguimiento posterior del paciente intervenido es esen-cial, ya que se requiere el control tanto de lo que ingierecomo del procedimiento quirúrgico realizado. Estos pacien-tes deben tomar suplementos de vitaminas y minerales y, enocasiones, de otros nutrientes. Un porcentaje de los indivi-duos obesos a los que se ha practicado la intervención recu-peran el peso perdido. Incluso teniendo en cuenta estos pro-blemas, la cirugía de la obesidad es la mejor opción detratamiento para una minoría de obesos mórbidos.

Recuperación del peso perdido. La dificultad más importan-te del tratamiento de la obesidad es el mantenimiento delpeso perdido. Cuanto mayor es la adiposidad, mayor es la di-ficultad para mantener el peso. En caso de hipertrofia e hi-perplasia del tejido adiposo, mayor es también la dificultadpara mantener el peso perdido. Cuando un individuo obesorealiza una dieta hipocalórica, reduce el peso a partir no sólode la cantidad de grasa sino también de la cantidad de masamagra. Durante este período se reduce su gasto energético,por lo que, cuando se liberaliza el contenido calórico de ladieta, tiene mayor facilidad para recuperar el peso perdido.Todas las medidas de reducción del peso intentarán perderla mínima cantidad de masa magra para evitar al máximoesta adaptación energética del individuo. El paciente posto-beso presenta, pues, unas necesidades energéticas inferioresa lo normal que deberán tenerse en cuenta.

Obesidad refractaria. La obesidad refractaria se caracterizaesencialmente por la ausencia de pérdida de peso con unadieta inferior a 800 kcal/día. Esto sólo sería posible en aque-llos casos en los que el gasto energético fuera inferior a 800kcal. Ante esta situación hay que asegurarse de que el pa-ciente ingiere realmente una cantidad de alimentos queaporte una energía inferior a la mencionada. Puede ser útil laadministración de 1.200 mL/día de leche entera o su equiva-lente en leche desnatada y agua a voluntad durante un perío-do de 3-4 semanas o bien la administración de una dietamuy hipocalórica e hiperproteica durante el mismo períodode tiempo. Debido a los cambios de peso producidos en losprimeros días de realización de una dieta hipocalórica, no seaconseja efectuar el experimento durante períodos más cor-tos. El empleo de dietas con este contenido calórico debellevarse a cabo durante una hospitalización en un centro es-pecializado si el paciente no pierde peso. El estudio del gas-to energético del paciente puede ayudar a comprender subalance energético. En el caso de pacientes con obesidadmoderada sin importantes factores de riesgo asociados ni sín-tomas o signos sugestivos de obesidad secundaria, es dudosojustificar exploraciones exhaustivas para encontrar la causade la obesidad o medidas terapéuticas excepcionales.

NUTRICIÓN

1983

Trastornos del comportamientoalimentario

Entre las alteraciones del comportamiento alimentario sedistinguen cuatro importantes entidades clínicas: la anorexianerviosa, la bulimia, la pica y la rumiación. Las dos primeras


1984

TABLA 15.81. Causas de ma

Factores patogénicos

Malnutrición primariaDéficit de aporte calórico y/o proteico Pobreza, incapa

Malnutrición secundariaAportes energeticoproteicos insuficientes

Anorexia Anorexia nerviodrogadicción,

Náuseas, vómitos Enfermedades gDisfagia Enfermedades dObstrucción gastrointestinal SeudobstrucciónDepresión Enfermedades pAlteración del nivel de conciencia Accidente vascu

Aumento de la pérdida de nutrientesMalabsorción Enfermedad de

pancreatopatíDiarrea, vómitos Gastroenteritis, mPérdidas renales Síndrome nefrótFístulas digestivas Enfermedad de Sobrecrecimiento bacteriano del intestino Enfermedad de Pérdidas proteicas digestivas Enfermedad de Glucosuria Diabetes mellitu

Aumento de las necesidades nutricionales Fiebre, infeccióninsuficiencia rendocrinopat

tornos hidroelectrolíticos graves. Otras consecuencias son lahalitosis y los problemas dentarios. La causa es desconocida.Muchos autores creen que la rumiación es secundaria a lacarencia afectiva, aunque se ha descrito asociación familiar,lo que sugeriría un factor genético. El diagnóstico se estable-ce tras la exclusión de causas psiquiátricas u orgánicas de re-gurgitación. El tratamiento es difícil debido al placer que pro-voca el síndrome para el paciente.

se describen en la sección Psiquiatría.

Pica

La pica consiste en la ingesta repetitiva de sustancias nonutritivas ni medicamentosas, como tierra, yeso, pintura, pa-pel, plástico, madera, excrementos, hojas o hielo. Este sín-drome se detecta fundamentalmente en niños de 18 meses a6 años y en mujeres embarazadas, aunque no existen datosde prevalencia o incidencia. La pica, sobre todo la geofagia,se asocia con frecuencia a la carencia de hierro. En la actua-lidad se desconoce si la pica es el resultado de la carenciade uno o varios nutrientes o es consecuencia de un desajustealimentario. Así, por ejemplo, se ha descrito la aparición depica en pacientes que sufren carencia de hierro a causa de una enfermedad celíaca. La ingesta de sustancias comotierra o yeso puede disminuir la absorción de otros nutrien-tes, como el hierro, el cinc, el magnesio o el calcio. Estasconductas alimentarias compulsivas y desordenadas tam-bién podrían ser secundarias a la carencia afectiva.

Rumiación

Se caracteriza por la regurgitación provocada, ya sea poresfuerzos manifiestos o bien por una exagerada facilidadpara retornar el alimento a la boca. Ocurre en especial du-rante el segundo trimestre de vida, aunque se ha descritotambién en adultos con alteraciones emocionales o intelec-tuales. Su prevalencia es desconocida. El niño guarda el ali-mento total o parcialmente en la boca y lo mastica antes devolver a deglutirlo. La mayoría de las veces los episodios ocu-rren cuando el niño está solo. Mientras rumia, toda su activi-dad queda en suspenso, con la mirada vacía y al margen delmundo externo. Si los alimentos regurgitados no se vuelven aingerir en su totalidad, puede conducir a malnutrición o tras-

Malnutrición proteicoenergéticaLa malnutrición proteicoenergética (MPE) se desarrolla

cuando la ingesta de proteínas y/o energía es insuficientepara cubrir las necesidades del propio individuo. Las mejo-ras sociales y económicas, junto con los avances médicos ytecnológicos, han determinado que la MPE por déficit deaporte (malnutrición primaria), tan frecuente en los paísesen vías de desarrollo, haya prácticamente desaparecido enlas últimas décadas en los países desarrollados. La MPE es en general secundaria a diferentes enfermedades y, a menu-do, a la falta de rapidez por parte del personal sanitario enrealizar el diagnóstico y establecer una nutrición correcta. Laprevalencia de MPE al ingreso hospitalario en países desarro-llados es del 25-60%, aumentando en el momento del altahospitalaria. El médico tiene que ser consciente de que el es-trés metabólico inducido por una infección grave o un actoquirúrgico mayor produce una MPE en pocos días, que em-peora el pronóstico del paciente.

Etiología. La MPE puede estar causada por un aporte ener-gético o proteico insuficiente, por una mayor pérdida de nu-trientes o por el incremento de las necesidades nutricionales.En la mayoría de los pacientes que desarrollan una malnutri-ción secundaria es posible identificar más de un mecanismoetiológico (tabla 15.81). A las causas de desnutrición provo-cadas por la enfermedad hay que añadir las debidas a actitu-des adoptadas por el personal sanitario que también afectanel estado nutricional del paciente, como: a) uso excesivo deayunos diagnósticos o terapéuticos; b) mala identificacióndel paciente desnutrido y de la evolución del estado nutricio-nal durante su hospitalización; c) mal control de la ingestade nutrientes que realiza el paciente; d) uso prolongado desuero salino o glucosado; e) falta de rapidez en establecer

lnutrición proteicoenergética

Situaciones etiológicas

cidades del anciano, niño maltratado

sa, infección, cardiopatía congénita, cáncer, insuficiencia renal, terapéuticaastrointestinales o endocrinológicasel esófago, cáncer, candidiasis y otras infecciones intestinal

siquiátricaslar cerebral, encefalopatía hepática

Chron, síndrome del intestino corto, enfermedad celíaca, as crónicas orgánicas o secundarias biliares, intolerancia a la lactosa

alabsorciónico (nefropatía diabética)Chron, cáncer digestivoChron, seudobstrucción intestinalChron, colitis ulcerosa, linfoma intestinals, quemados, politraumatismo, cáncer, intervención quirúrgica, espiratoria, insuficiencia cardíaca, síndromes inflamatorios, ciertas

ías, medicaciones

medidas nutricionales correctoras, y f) desaprovechamientode los nutrientes al ser incorrectamente administrados.

Fisiopatología. La MPE puede desarrollarse de forma lentadurante una enfermedad crónica o un ayuno parcial o biende forma rápida ante una enfermedad aguda o un ayuno to-tal. La fisiopatología y las consecuencias de estas dos situa-ciones son distintas. Para poder tratar correctamente la MPEes necesario conocer las diferencias que existen entre estasdos situaciones.

1. Malnutrición por ayuno. Ante un ayuno o semiayuno nosecundario a una enfermedad, se produce una serie de me-canismos adaptativos metabólicos con la finalidad de preser-var las funciones vitales, mantener los tejidos, compensar laspérdidas y mantener al máximo la actividad y el crecimientoen el caso del niño. En las primeras 12-24 h de ayuno las re-servas hepáticas y musculares de glucógeno son las principa-les fuentes de glucosa para los tejidos que dependen energé-ticamente de este nutriente, como el cerebro, la médulaósea, los nervios periféricos y la médula renal. Las concentra-ciones plasmáticas de glucosa disminuyen, por lo que au-mentan las de glucagón y disminuyen las de insulina. Estoscambios hormonales favorecen la lipólisis, y los ácidos gra-sos liberados serán utilizados por los restantes tejidos comofuente energética. El paciente se adapta a la ingestión bajade nitrógeno utilizando en primer lugar la masa proteica conla finalidad de mantener el pool de aminoácidos plasmáticosy asegurar la producción de alanina como sustrato glucogé-nico en el hígado. En la segunda semana de ayuno los áci-dos grasos formarán cuerpos cetónicos, convirtiéndose en laprincipal fuente energética de las células del cerebro. Elpaciente malnutrido utiliza los aminoácidos para la síntesisproteica en detrimento de la producción de urea. El catabo-lismo proteico muscular y la producción de alanina disminu-yen en un intento de conservar su masa proteica.

2. Malnutrición por estrés agudo. Diferentes situaciones(sepsis, grandes quemaduras, politraumatismo, cirugía agre-siva) ocasionan cambios metabólicos, inflamatorios y hor-monales parecidos que producen una MPE en pocos días sino se establecen las medidas terapéuticas apropiadas. Los ni-veles circulantes de catecolaminas, glucocorticoides, gluca-gón y GH aumentan. En muchos casos existen hiperinsulinis-mo y resistencia periférica a la insulina, que dificultan lautilización correcta de la glucosa. Estos cambios hormonalesinflamatorios provocan un aumento del gasto energético,una pérdida importante de nitrógeno y un aumento especta-cular de la gluconeogénesis, que conducen a un rápido ago-tamiento energético y proteico del organismo. En esta situa-ción de agresión se han implicado otros mediadores de lainflamación y del catabolismo proteico, siendo los más co-nocidos el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina 1(IL-1), los leucotrienos, las prostaglandinas, los tromboxanosy la prostaciclina.

3. Consecuencias de la desnutrición. Agua, electrólitos, oli-goelementos y vitaminas. El agua corporal total se encuentraaumentada, especialmente cuando se trata de una desnutri-ción proteica tipo kwashiorkor con edemas. Esta intoxi-cación hídrica está presente tanto en el líquido intracelularcomo en el extracelular. Debido a la hipoalbuminemia y ladisminución de la presión osmótica plasmática, el agua ex-tracelular queda atrapada en el espacio intersticial. El volu-men intravascular se encuentra reducido y, por tanto, el flujoplasmático renal provoca un hiperaldosteronismo y un au-mento de los niveles de ADH que agravan la retención y pue-den producir serias alteraciones hemodinámicas. El sodiocorporal total también se encuentra aumentado. Éste se acu-mula sobre todo en el espacio intersticial, siendo la concen-tración plasmática normal o baja. Tanto el potasio corporalcomo el magnesio, el fósforo, diferentes oligoelementos y vi-taminas también suelen estar reducidos en el caso de laMPE.

Metabolismo proteico. Desde un punto de vista proteico, elpaciente malnutrido puede presentar una reducción corpo-

ral proteica más o menos importante en función del gradode desnutrición. El compartimiento proteico muscular puedeestar reducido hasta un 50%. El recambio proteico se en-cuentra reducido, afectándose tanto la síntesis como catabo-lismo de las proteínas fabricadas en el hígado, como albúmi-na, transferrina, ceruloplasmina, prealbúmina, proteínaligada al retinol, fibrinógeno y diferentes factores de coagula-ción. Las reservas de albúmina se reducen, especialmente enel espacio extravascular. Por ello, la determinación de lasconcentraciones de estas proteínas sirven para cuantificar elgrado de desnutrición. Por otro lado, las concentracionesplasmáticas de aminoácidos esenciales también disminuyen,en particular las de aminoácidos ramificados. El pacientemalnutrido presenta una disminución del cociente aminoáci-dos esenciales/no esenciales. El catabolismo proteico mus-cular determina un aumento de la excreción urinaria de crea-tinina y 3-metilhistidina, marcadores de la masa y del catabo-lismo proteico muscular.

Metabolismo energético. Desde el punto de vista energéti-co, el paciente desnutrido presenta una disminución de lasreservas de glucógeno, tanto muscular como hepático. Losmecanismos de adaptación a la malnutrición producen unaumento de la gluconeogénesis con la finalidad primordialde mantener los niveles de glucosa en sangre. Para ello seutilizan básicamente el glicerol y los aminoácidos glucogéni-cos, ácido láctico, ácido pirúvico y alanina. Se reduce la uti-lización de glucosa especialmente si hay estrés sobreañadi-do. Al mismo tiempo puede haber una disminución de lasecreción o producción de insulina y/o una resistencia peri-férica a ella mediada por diferentes factores nutricionales yhormonales. La disminución de reservas de tejido adiposopuede ser muy importante dependiendo de la causa y la gra-vedad de la MPE. También la utilización periférica de los tri-glicéridos puede encontrarse enormemente comprometidaen el caso del niño, sobre todo debido a la disminución dela actividad de la LPL que produce el estado de reducciónproteicoenergética. Los niveles plasmáticos de triglicéridos,colesterol, fosfolípidos, ácidos grasos libres, ácido linoleico ydiferentes fracciones lipoproteicas pueden estar reducidos.Si existe un estrés metabólico o infeccioso añadido, mu-chas de estas sustancias pueden estar aumentadas en plas-ma. Uno de los mecanismos más importantes de adaptacióna la MPE es la reducción relativa del gasto energético total, sibien ésta no es constante. La disminución del gasto energéti-co representa un mecanismo de defensa frente a la pérdidade energía durante el proceso de desnutrición. El pacientemalnutrido puede comportarse como un animal poiquiloter-mo, presentando una alteración de la termorregulación antetemperaturas externas desfavorables.

Disfunción gastrointestinal e inmune. La MPE per se causadiferentes alteraciones de la función gastrointestinal. A me-nudo se hallan comprometidas la digestión y la absorción in-testinal de nutrientes, lo que dificulta la alimentación por lavía más fisiológica: la vía oral. El aumento de nutrientes noabsorbidos en el intestino, junto a las restantes alteraciones,puede ocasionar la proliferación de una flora bacteriana in-testinal anormal, que condiciona otra serie de anomalías fun-cionales. La barrera bactericida gástrica se halla comprome-tida, observándose atrofia de la mucosa y disminución de lasecreción de hidrogeniones. Se produce una disminución dela motilidad intestinal y de las secreciones pancreática y bi-liar. También se produce una reducción de la secreción deIgA, con aumento de adherencia bacteriana a la mucosa (Es-cherichia coli), lo cual favorece la absorción de endotoxinasy la traslocación bacteriana. Todo ello, junto a las alteracio-nes de la respuesta inmune, hace que los pacientes malnu-tridos presenten mayor incidencia de sepsis de origen intes-tinal y de procesos alérgicos. La mucosa intestinal se en-cuentra atrofiada y disminuyen el número de microvellosida-des y el índice mitótico de los enterocitos. Diferentes factorespueden explicar estos hallazgos, aunque la MPE per se de-sempeña un papel importante en su génesis. La MPE seacompaña de una disminución de la actividad de diferentes


1985


TABLA 15.82. Diferencias entre el marasmo y el kwashiorkor

Marasmo Kwashiorkor

Rasgos antropométricosPeso/talla Disminuido Disminuido, aumentado o normalPeso/edad Disminuido Disminuido, aumentado o normalTalla/edad Disminuido o normal Normal o disminuidoPliegues subcutáneos Muy disminuidos Poca afectación

Signos clínicosPérdida de tejido graso Intensa ModeradaEdema Ausente PresenteHepatomegalia Rara Muy frecuenteAscitis Ausente FrecuenteDermatitis Rara Muy frecuenteCambios de coloración de la piel Raros Muy frecuentesAlteraciones del cabello Moderadas Muy frecuentesCambios psicomotores Alerta, angustia Miseria, letargiaPalidez de mucosas por anemia Rara Muy frecuenteSignos de deficiencias vitamínicas Poco comunes Frecuentes

Análisis de laboratorioGenerales

Agua corporal total Aumentada AumentadaAgua extracelular Ligeramente aumentada Muy aumentadaPotasio corporal Disminuido Muy disminuidoSodio corporal Ligeramente aumentado Muy aumentadoFunción renal Afectada AfectadaTolerancia a la glucosa Normal Disminuida

SueroAlbúmina, prealbúmina, transferrina Normales DisminuidasVitaminas Poca afectación Frecuente afectaciónAAE/AANE* Normal AumentadoGlucosa Disminuida Muy disminuidaInsulina Disminuida Aumentada

OrinaCreatinina Disminuida Disminuida3-metilhistidina Muy aumentada AumentadaCociente urea/nitrógeno total Ligeramente disminuido Muy disminuido

CaracterísticasEdad de mayor prevalencia Infancia 2.o y 3.er año de vidaRespuesta al tratamiento Difícil BuenaAfectación mental a largo plazo Puede ser importante Rara

enzimas intestinales, de una reducción en muchos casos dela absorción de la vitamina B12 y ácidos biliares conjugadosen el íleon e incluso alteraciones en la absorción de sodio ypotasio en el colon. Así pues, existen todas las condicionespara un proceso de digestión anormal y cierto grado, más omenos importante en función del individuo, de malabsor-ción de nutrientes, agua, electrólitos y vitaminas.

Las alteraciones inmunológicas y sus complicaciones sonprobablemente las consecuencias más importantes de laMPE. Numerosos estudios han demostrado la gran susceptibi-lidad de los pacientes malnutridos a la infección. Alrededordel 10% de los niños malnutridos que ingresan en un hospitalpresentan una infección urinaria. La MPE puede alterar prác-ticamente todos los componentes del sistema inmunitario. Seafecta sobre todo la inmunidad celular mediada por los linfo-citos T, pero también la inmunidad no específica y la inmu-nidad nutricional. La reducción energética y proteica pareceser la responsable de estas alteraciones; sin embargo, los dé-ficit de vitaminas y de ciertos minerales u oligoelementos,como el cinc o incluso el hierro, también desempeñan unclaro papel.

Disfunción de otros aparatos o sistemas. Puede afirmarseque ningún aparato o sistema es indemne a la MPE. El tama-ño del hígado suele reducirse, aunque también puede produ-cirse una hepatomegalia secundaria a infiltración de grasay/o glucógeno en el caso del paciente que presenta un kwas-hiorkor. Esta esteatosis hepática puede ser secundaria al défi-cit de ácidos grasos esenciales u otros nutrientes. La funcióncardíaca suele también encontrarse afectada por la propiaMPE y por los trastornos electrolíticos frecuentes que la

*Cociente aminoácidos esenciales respecto a los aminoácidos no esenciales.

1986

acompañan. La función pulmonar puede comprometerse so-bre todo por la afectación de la masa y la función contráctilde los músculos accesorios de la respiración. En caso deafectación grave del estado nutricional, el riñón puede alte-rarse, con disminución de la mayoría de sus funciones. Lasalteraciones endocrinas secundarias a la MPE son las mismasque se han detallado en el apartado sobre anorexia nerviosa.

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas pueden sermuy variadas, según la edad en que se produce la MPE, suvelocidad de instauración (aguda o crónica), el déficit nutri-cional causante (proteínas o energía) y la presencia de enfer-medades concomitantes que producen la MPE o son secun-darias a ella. Existen dos formas bien diferenciadas demalnutrición: a) el marasmo, debido a un déficit predomi-nantemente energético, y b) el kwashiorkor, causado por undéficit especialmente proteico (tabla 15.82). Estas dos expre-siones clínicas se han descrito clásicamente en niños de paí-ses en vías de desarrollo. El marasmo es muy frecuente entodo el mundo, mientras que el kwashiorkor es común en al-gunas zonas de África. La mayoría de los pacientes con MPEpresentan formas clínicas intermedias de marasmo y kwas-hiorkor. Esto es especialmente cierto en el caso de la MPE se-cundaria a la enfermedad.

Kwashiorkor. El peso del niño con kwashiorkor puede serbajo, normal o alto debido a la retención de líquidos por lahipoalbuminemia. Si la MPE se ha desarrollado de forma cró-nica, se observará retraso del crecimiento. La actitud delniño es apática o letárgica, presentando una disminución dela actividad y anorexia. La presión arterial, la temperatura

corporal y la frecuencia cardíaca suelen estar reducidas. Laslesiones dérmicas observadas con mayor frecuencia son hi-perpigmentaciones, despigmentaciones, dermatitis seca ehiperqueratosis, que afectan, sobre todo, la cara, las extremi-dades y el perineo. También puede observarse caída delcabello débil y quebradizo. La ascitis y la hepatomegalia semanifiestan por el abdomen distendido. El edema de extre-midades es frecuente llegando incluso a la anasarca. Puedenañadirse manifestaciones de otros déficit de vitaminas, mine-rales y otros nutrientes. Los estudios bioquímicos revelan quelos niveles de proteínas viscerales se encuentran reducidos(proteínas totales, albúmina, transferrina, prealbúmina, pro-teína transportadora del retinol). Los niveles de glucosa y lí-pidos séricos disminuyen. El número de linfocitos se encuen-tra reducido y es frecuente la anemia normocítica y nor-mocrómica (si no existe déficit de otras vitaminas necesariaspara la hematopoyesis). Es habitual el déficit de otros nu-trientes que agravan la situación. Las alteraciones hidroelec-trolíticas son comunes, destacando la hipocalcemia, la hipo-fosfatemia y la acidosis metabólica.

Marasmo. El niño con marasmo presenta una disminuciónimportante del panículo adiposo y, por consiguiente, delpeso con respecto a la talla. El retraso de crecimiento es muyfrecuente. El niño no tiene letargia ni presenta una disminu-ción de la actividad y conserva el apetito. Las lesiones de lapiel y las faneras observables en el kwashiorkor suelen estarausentes. El abdomen es normal y no se observan hepatome-galia, ascitis o edemas periféricos. Se encuentran pocas alte-raciones bioquímicas, conservándose los niveles de albúmi-na y otras proteínas viscerales. En escasas ocasiones sepresenta una anemia moderada.

Malnutrición secundaria. La MPE secundaria a enfermedadnormalmente se debe a un déficit energético y proteico com-binado. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad se su-perponen a las de la MPE. Las consecuencias de la MPE pue-den ser crónicas y moderadas, como la pérdida de peso enadultos o el retraso del crecimiento en niños, o agudas y gra-ves, como la caquexia y la anasarca producida por hipoalbu-minemia intensa. En el caso de pacientes obesos, la hipoal-buminemia puede aparecer aunque el paciente tenga unaspecto normal o incluso presente sobrepeso.

Diagnóstico, evaluación y clasificación. Cuando el gradode desnutrición es importante, una simple inspección del in-dividuo es suficiente para diagnosticar una MPE. Sin embar-go, muchas veces la MPE no es tan evidente. Para realizar eldiagnóstico es necesario tanto evaluar los factores de riesgocapaces de desencadenar una MPE como efectuar la explo-ración clínica dirigida al estado nutricional y un estudio an-tropométrico y de laboratorio.

Anamnesis. Es necesario conocer la evolución del pesodel individuo. Si se trata de un niño se debe reconstruir, si esposible, la curva de peso y talla y compararla con las curvasde referencia. La alteración de la curva de peso o talla seráindicativa de que existe una anomalía que condiciona dichamodificación. En el caso del adulto es útil calcular el porcen-taje de peso perdido, según la siguiente fórmula:

Porcentaje de peso perdido = [(Peso habitual – Peso ac-tual) × 100]/Peso habitual

Una pérdida de peso del 1-2% en una semana, del 5% enun mes, del 7,5% en 3 meses o del 10% en 6 meses se consi-dera significativa y tiene que poner sobre alerta. Hay que re-cordar que un paciente obeso puede presentar una MPEmanteniendo un peso normal o superior al ideal.

Es también imprescindible, tanto para el diagnósticocomo para controlar la evolución de la MPE, conocer la in-gesta y la tolerancia de los nutrientes que recibe el paciente.Asimismo, se debe establecer la causa de la MPE para orien-tar la terapéutica tanto nutricional como de la enfermedadcausante. Por último, hay que conocer los síntomas gastroin-

testinales, las posibles pérdidas de nutrientes y el estado fun-cional del paciente.

Exploración física. Debe dirigirse sobre todo a demostrar lapérdida de tejido graso y muscular, que puede comprobarsecon mayor facilidad en los glúteos, las regiones escapulares ylas regiones temporales. Es imprescindible la observacióndel abdomen, para descartar visceromegalias y ascitis, y dela piel, las mucosas, el cabello y las extremidades. La presen-cia de edemas puede ser indicativa de MPE (tabla 15.82). Esnecesaria una exploración física completa para descartarotros déficit vitamínicos y de micronutrientes asociados a laMPE.

Evaluación antropométrica y de la composición corporal.Los mejores indicadores del estado nutricional energético enel adulto son el porcentaje del peso corporal con respecto alideal (peso actual × 100/peso ideal) y el porcentaje del pesocorporal con respecto al habitual (peso actual × 100/peso ha-bitual). Para conocer el peso ideal se utilizan las normas in-dicadas en relación con la obesidad. La MPE se consideraleve, moderada o intensa según que el porcentaje del pesorespecto al ideal sea del 80-90, del 70-79 o inferior al 70%, res-pectivamente, o en relación con el habitual del 85-95, 75-84 oinferior al 75%, respectivamente. En el caso de los niños, losmejores indicadores del estado nutricional son el peso cor-poral con respecto al peso ideal para la edad o la talla o bienla talla en relación con la edad. La modificación del pesocorporal con respecto al peso ideal por la talla da una ideade la corpulencia o la desnutrición energética. La altera-ción de la talla da una idea de la cronicidad de la MPE. La re-cuperación del peso del niño conduce a la recuperaciónposterior de la talla. Se debe recordar que un paciente conMPE a expensas de un déficit proteico puede no presentarmodificaciones importantes del peso debido a la acumula-ción de líquidos.

Otros marcadores útiles para evaluar y observar la recupe-ración del estado nutricional son la medición del pliegue cu-táneo tricipital (PCT) con la ayuda de un lipocalibrador depresión constante (normal, 12 mm en el varón y 25 mm en lamujer entre los 25 y 75 años) y la medida del perímetro bra-quial (PB) con la ayuda de una cinta métrica. La primera me-dida guarda una estrecha relación con la cantidad de grasasubcutánea periférica del individuo. La segunda refleja tam-bién de forma grosera la cantidad de masa muscular periféri-ca. Se considera que un paciente tiene riesgo de padeceruna MPE cuando el PCT es inferior al 50% del consideradonormal. Con la ayuda de estos dos marcadores es posiblecalcular de la siguiente forma el área muscular del brazo(AMB):

AMB = [PB en cm – (0,314 PCT en mm)2] / 4 π

(Es necesario restar 10 y 6,5 al resultado según se trate devarones o mujeres, respectivamente). Los valores de normali-dad del AMB son de 50 en el varón y 31 en la mujer entre los25 y 54 años y de 52 y 35, respectivamente, entre los 55 y 75años. La presencia de un AMB inferior al 70% del normal en-tre los 25 y 54 años e inferior al 65% del normal entre los 55 y75 años puede considerarse indicativa de riesgo de MPE. Losotros métodos de estudio de la composición corporal se ha-llan relegados a la investigación debido a la dificultad parasu aplicación y a su coste.

Evaluación de laboratorio. La disminución de las concen-traciones plasmáticas de las proteínas totales y sus diferentesfracciones son los mejores indicadores de malnutrición pro-teica (tabla 15.83). Se debe recordar que estos marcadoresvarían en función del estado de hidratación del individuo. Laprealbúmina y la proteína transportadora del retinol, al teneruna vida media muy corta, son útiles como marcadores rápi-dos de una renutrición correcta. La transferrina sérica, conuna vida media de 8-9 días, puede estimarse indirectamentemediante la siguiente fórmula:

Transferrina = (0,8 × capacidad total de fijación del hierro) - 43

NUTRICIÓN

1987


TABLA 15.83. Proteínas séricas utilizadas para la evaluación del estado nutricional

Proteína sérica Vida media (días)Intervalo de

Función Comentariosnormalidad

Albúmina 14-20 35-50 g/L Mantenimiento de la presión Es fácil su determinación por métodos oncótica plasmática, transportadora colorimétricos, inmunológicos o de pequeñas moléculas mediante electroforesis

Transferrina 8-9 2,0-3,2 g/L Transporta el Fe++ en plasma hacia La ingesta de hierro altera sus niveles la médula ósea y tejidos plasmáticos. Aumenta durante el

embarazo, tratamiento con estrógenosy hepatitis

Disminuye en la enfermedad inflamatoria intestinal, nefropatía, infección crónica,uremia y estados catabólicos agudos

Puede medirse indirectamente o por métodos inmunológicos

Prealbúmina 2-3 0,2-0,5 g/L Se une a la T3 y en menor grado a Aumenta en los pacientes con la T4. Transportador de la proteína insuficiencia renal crónica o entransportadora del retinol hemodiálisis. Disminuye en estados

Transportadora de vitamina A y, catabólicos agudos, hipotiroidismo eventualmente, de timulina y poscirugía. Determinación inmunológica

Proteína 0,5 0,037 ± 0,007 Transportadora de la vitamina A en Catabolizada en las células renales transportadora plasma. Se une a la prealbúmina tubulares proximales. Las enfermedadesdel retinol renales aumentan los niveles y la vida

media de la proteína. Disminuye en la hipovitaminosis A, estados catabólicos agudos, poscirugía, hipertiroidismo

Determinación inmunológica

Los niveles de todas las proteínas son influidos por el estado de hidratación del paciente y la disfunción hepática. En el caso de la proteína transportadora del reti-nol, los valores de normalidad son sólo indicativos dependiendo de cada laboratorio. Los valores de normalidad varían en función de la edad y del sexo. La mayo-ría de estas proteínas son sintetizadas en el hígado.

En la tabla 15.82 se detallan otros parámetros de laborato-rio útiles en la valoración de la MPE. La cantidad de proteínamuscular puede estimarse a partir de la determinación de laexcreción urinaria de creatinina en 24 h. Los niveles de nor-malidad pueden obtenerse multiplicando las referencias in-dividuales del peso por la talla por 23 o por 18 según se tratede varones o mujeres, respectivamente. En la MPE descien-den también el número de linfocitos circulantes y el pacien-te presenta una disminución de la sensibilidad a antígenos,como la tuberculina o la candidina.

Pronóstico. Existe una clara relación entre los diferentesmarcadores del estado nutricional, el número de complica-ciones hospitalarias que presenta el enfermo, la morbilidad yla mortalidad. Los marcadores más indicativos del pronósti-co del paciente son: la pérdida de peso, el peso del paciente,el número de linfocitos, las concentraciones de albúmina otransferrina y la alteración de las pruebas cutáneas a antíge-nos. Se debe recordar que la incidencia de infección, otrascomplicaciones de la cirugía y el número de días de ingresohospitalario son superiores en los pacientes con MPE. Éstapuede asimismo ocasionar secuelas mentales a largo plazoen el niño cuando se presenta durante la fase de desarrollodel sistema nervioso. Durante la gestación, la MPE se acom-paña de mayor mortalidad perinatal, prematuridad y bajopeso al nacer.

Tratamiento. El proceso de renutrición dependerá en granmedida del grado de desnutrición y estrés metabólico o in-feccioso que padezca el paciente, así como de la enferme-dad de base. Tanto las medidas que se planteen como losnutrientes que se utilicen y sus vías de administración seránindividualizadas y se modificarán en función de la respuestadel paciente. En el proceso de renutrición el médico debeadaptarse a las capacidades funcionales que presenta el en-fermo, pensando en todo momento que éste es muy suscepti-ble a cualquier agresión externa. El médico debe respetar loslímites de capacidad metabólica y funcional que presenta acada momento el paciente.

En el caso de desnutrición grave, en las primeras horas detratamiento se deben adoptar medidas de urgencia encami-nadas a mantener los procesos vitales. Debido al alto riesgo

1988

de intoxicación por agua y sodio en ciertos tipos de MPE,hay que reducir los aportes de agua y sodio, excepto si existedeshidratación. Hay que intentar compensar las pérdidas in-sensibles, digestivas o por acumulación en un tercer espacio,en el caso de que existan. Dado que la fijación de potasio seencuentra comprometida cuanto mayor es el déficit protei-co, el aporte potásico debe en principio limitarse para evitaruna hiperpotasemia, aumentándolo progresivamente mien-tras se monitorizan su eliminación urinaria y la función car-díaca. Otras complicaciones electrolíticas asociadas a larenutrición son la hipopotasemia, la hipocalcemia, la hipo-magnesemia y la hipofosfatemia. El relanzamiento anabólicosecundario a la renutrición puede provocar un déficit deelectrólitos debido a las altas demandas de los tejidos, conaparición de alteraciones neurológicas y cardíacas importan-tes, como arritmias o muerte súbita.

En las primeras horas se debe intentar también mantenerel estado hemodinámico del paciente y utilizar, en caso nece-sario, la perfusión de albúmina, plasma o sangre. En ocasio-nes se requiere asistencia ventilatoria. Del mismo modo, seintentará mantener la temperatura corporal. Otro de los obje-tivos de esta fase es el de mantener la homeostasia de la glu-cosa mediante la perfusión de una cantidad limitada y conti-nua de glucosa en el caso de no poder utilizar la vía enteral. El estrés metabólico junto a la MPE provoca una dis-minución de la utilización periférica de la glucosa y el riesgode una hiperglucemia, que puede producir diuresis osmóticay coma hiperosmolar. Asimismo, la glucosa puede tener unefecto antinatriurético. Un aporte excesivo puede manifestar-se por retención de sodio y agua con aumento brusco delpeso y aparición de edemas y oliguria. Para evitar estos efec-tos al administrar glucosa deben monitorizarse la glucemia yla osmolalidad plasmática y urinaria. Debido al alto riesgo deinfección que entraña la MPE, hay que tomar una serie demedidas para tratar y prevenir las infecciones. Se debenadoptar estrictas medidas de asepsia y buscar exhaustivamen-te focos de infección. No se debe utilizar antibioticoterapia sino existen pruebas evidentes de sobreinfección. Hay que te-ner presentes las modificaciones farmacodinámicas induci-das por la MPE. Por ejemplo, los fármacos como la gentamici-na que se distribuyen por el líquido extracelular aumentaránsu espacio o volumen de distribución. Los fármacos que se li-

gan a la albúmina presentarán una disminución del volumende distribución. Los procesos de absorción y eliminación in-testinales pueden estar alterados, por lo que es necesarioajustar las dosis de fármacos de forma individualizada.

En la segunda fase se debe intentar administrar los nutrien-tes necesarios para la recuperación funcional. Esta sustituciónse ha de realizar paulatinamente para prevenir los efectos no-civos de la administración de cantidades que sobrepasen lascapacidades absortivas o metabólicas del paciente. Una vezalcanzada la estabilidad se cubrirán las necesidades de proteí-nas (0,8 g/kg y día), energía (30 kcal/kg y día) y de otros nu-trientes. Deben aportarse cantidades extra para recuperar loscapitales perdidos. Puede emplearse la vía oral, la vía enteralmediante una sonda, una gastrostomía o enterostomía, o la víaparenteral. La vía oral es la más fisiológica y, por ello, la prefe-rida. La no funcionalidad del tubo digestivo gastrointestinalcontraindica la administración de nutrientes por vía oral o en-teral (véase Soporte nutricional artificial). La diarrea es otra delas complicaciones frecuentes cuando se utiliza la vía oral oenteral debido a la atrofia de las microvellosidades del intesti-no y a la disminución de la actividad de las disacaridasas queacompañan a la MPE. El aumento lento de los aportes de nu-trientes y la utilización de dietas pobres en grasas y exentas delactosa pueden prevenir la diarrea.

Prevención. La prevención de la MPE, más que su trata-miento, es el objetivo básico en los países en vías de desarro-llo. Esta prevención es sin lugar a dudas difícil e incluso im-posible sin la aplicación de medidas que promuevan eldesarrollo y la educación. La vacunación sistemática, el usode suplementos nutricionales en grupos de especial riesgo(niños y gestantes) y la monitorización del crecimiento delos niños también pueden ser de gran utilidad. En los paísesindustrializados deben evaluarse sistemáticamente los facto-res de riesgo de MPE, el peso, la talla y la albúmina en todopaciente que ingresa en el hospital. Una evaluación nutricio-nal más exhaustiva, incluyendo la valoración de la ingesta,es imprescindible para evitar el desarrollo de una MPE intra-hospitalaria y sus consecuencias en los pacientes considera-

cionales con mayor riesgo.

Cabe destacar que las vitaminas se utilizan, en algunos ca-sos, para el tratamiento de otras enfermedades no deficita-rias y que probablemente en un futuro se emplearán en la

NUTRICIÓN

dos de riesgo.

Deficiencia y exceso de vitaminasLas vitaminas son aportadas por la alimentación, si bien

algunas pueden ser sintetizadas por el organismo o por lasbacterias de la luz intestinal en pequeñas cantidades. En ge-neral, las vitaminas hidrosolubles se almacenan en peque-ñas cantidades en el organismo. Si su ingestión es elevada, se produce un aumento rápido de su excreción, que no seacompaña de un incremento considerable de sus concentra-ciones en tejidos o plasma. Si el aporte de una vitamina hi-drosoluble es deficitario, las manifestaciones clínicas apare-cen en pocas semanas o meses (excepto para la vitaminaB12). En el caso de las vitaminas liposolubles, la absorción essimilar a la de las grasas, y sus reservas pueden ser muy im-portantes, por lo que las manifestaciones clínicas de caren-cia son más tardías.

Actualmente, raras veces se produce el déficit aislado deuna vitamina debido a una dieta deficiente. El déficit puedeproducirse por la presencia de otras sustancias de la dieta omedicamentos que alteren su absorción o biodisponibilidado por factores que interfieran en el metabolismo normal dela vitamina y su excreción. A menudo los pacientes presen-tan más de una deficiencia vitamínica y en general se acom-paña de MPE. En la actualidad, el alcoholismo y el uso prolongado de medicamentos para el tratamiento de enfer-medades crónicas son las causas más frecuentes de hipovita-minosis. Para evitar las consecuencias de la deficiencia vita-mínica es importante conocer los procesos que más amenudo se asocian a carencias, así como los grupos pobla-

prevención de ciertos procesos patológicos.

Vitamina A

La vitamina A (retinol) puede ingerirse o sintetizarse a par-tir de los carotenoides de la dieta. Es necesaria para la inte-gridad de las mucosas, el mantenimiento de una visión nor-mal, el desarrollo dentario, la osificación y la síntesis deciertas hormonas. Debido al papel que desempeña en la dife-renciación celular y a su alto poder antioxidante, que prote-ge a las membranas celulares de las lesiones causadas por ra-dicales libres, es probable que tenga un papel importante enla prevención de ciertos cánceres de origen epitelial. La vita-mina A participa también en los procesos de destoxificaciónal ser un inductor del citocromo P450 microsomal. Los carote-noides deben convertirse en retinol en la luz intestinal paraser activos. Alrededor de la mitad de los carotenos absorbi-dos se convierten en vitamina A, si bien sólo se utiliza unacuarta parte de los carotenos de la dieta. La absorción de-pende de la integridad de la mucosa intestinal, las sales bilia-res, la ingesta de grasas y las concentraciones de hormonastiroideas. Una vez absorbida, la vitamina A es transportadapor los quilomicrones y almacenada en grandes cantidadesen el hígado, donde se liga a una proteína específica para elretinol.

RequerimientosLas cantidades recomendadas son de 1.000 µg/día de equi-

valentes retinol (5.000 U/día) para el varón y 800 µg/día(4.000 U/día) para la mujer adulta. Un equivalente retinol esigual a 3,33 U de retinol y 10 U de betacaroteno. Las principa-les fuentes de retinol son el hígado, aceites de hígado, vísce-ras, huevos, mantequilla y leche de vaca. Son ricos en carote-noides especialmente los alimentos de origen vegetal, comozanahorias, espinacas y otras verduras de hoja verde, bonia-tos, aceite de palma y ciertas frutas. La vitamina A es relativa-mente estable a las temperaturas de cocción usuales.

DeficienciaEl déficit en vitamina A es uno de los más extendidos en el

mundo, y puede ser considerado como un problema de sa-lud pública en los países en vías de desarrollo. Los niños enedad preescolar (1-5 años) y las mujeres embarazadas sonlos grupos más vulnerables a la deficiencia. Otros grupos po-blacionales con especial riesgo en los países desarrolladosson: a) ancianos; b) alcohólicos; c) pacientes con enferme-dades que provocan malabsorción de grasas; d) pacientesque ingieren aceites minerales o ciertos laxantes, y e) pacien-tes en tratamiento prolongado con colestiramina, colestipolo neomicina.

Cuadro clínico. La primera manifestación es la aparición deceguera nocturna (hemeralopía), que puede detectarse in-cluso con métodos muy sencillos. Posteriormente aparecenxerosis conjuntival (conjuntiva de aspecto mate) y manchasde Bitot, de color nácar, que se inician en la región tempo-ral de la conjuntiva. La xerosis corneal (lesiones puntiformesvisibles con lámpara posfluoresceína) y la ulceración cor-neal se desarrollan en estadios avanzados de deficiencia has-ta provocar perforación corneal y destrucción del globo ocu-lar. Los signos extraoculares más característicos son: a) hi-perqueratosis folicular y atrofia de las glándulas sebáceasque dan a la piel un aspecto seco y rugoso; b) anemia, y c) aumento de la frecuencia e intensidad de las infecciones.La deficiencia de vitamina A en la dieta se ha asociado a una mayor prevalencia de cáncer de origen epitelial.

1989

Diagnóstico. La demostración de ceguera nocturna y/uotros signos oculares junto con unos valores anormalmentebajos de retinol plasmático son los mejores indicadores de ladeficiencia.

Tratamiento. Dada la alta prevalencia de hipovitaminosis Aen los países subdesarrollados está indicada la prevenciónsistemática de grupos de riesgo mediante la administraciónde 200.000 U de vitamina A asociadas a 40 U de vitamina Een forma de cápsulas, cada 6 meses a la población infantil.La administración parenteral de una solución acuosa conte-niendo 100.000 U de vitamina está especialmente indicada siexiste dificultad para usar la vía digestiva. Dichas medidas sehan mostrado eficaces en la reducción de la mortalidad liga-da a las enfermedades infecciosas. La hemeralopía, la xero-sis conjuntival, las manchas de Bitot y la xerosis corneal sonreversibles con el tratamiento.

ToxicidadLa administración aguda de grandes dosis de vitamina A

se asocia con la aparición de vómitos, cefaleas, convulsionesy otros signos de hipertensión intracraneal, como papilede-ma, que configuran un cuadro de seudotumor cerebral. Latoma crónica de dosis moderadas durante meses puede cau-sar pérdida de cabello y aparición de sequedad cutánea conprurito. El uso de vitamina A en dosis farmacológicas duran-te el embarazo se ha asociado a mayor incidencia de malfor-maciones congénitas.


siderarse una entidad clínica definida. Puede manifestarse

1990

por arreflexia, oftalmoplejía y disminución de la sensaciónpropioceptiva y vibratoria debido a la afectación de la co-lumna posterior y el tracto espinocereberal.

Diagnóstico. El método más usado consiste en determinarlos niveles séricos de vitamina E con respecto a los nivelesséricos lipídicos.

Tratamiento. Se lleva a cabo mediante la administración de50-100 U/día de vitamina E. Se ha preconizado su uso para laprevención y el tratamiento de diversas enfermedades debi-do a su poder antioxidante, aunque las dosis preventivas pa-recen ser más altas que las especificadas en los requerimien-tos clásicos.

ToxicidadAunque menos tóxica que las otras vitaminas liposolubles,

el aporte de cantidades elevadas de vitamina E puede au-mentar los requerimientos de vitamina K y alargar el tiempode protrombina. El aporte parenteral de vitamina E puedeasociarse a la aparición de hepatosplenomegalia, ictericia

Vitamina D

La vitamina D se expone en el capítulo Reumatología
(metabolismo del calcio y del fósforo).
Vitamina E

La actividad de la vitamina E está condicionada por dife-rentes tocoferoles y tocotrienoles presentes en la dieta. Delos ocho componentes, el D-α-tocoferol es el más importante.La vitamina E es un antioxidante que protege a los ácidosgrasos poliinsaturados de las membranas y otras estructurascelulares de la acción de los radicales libres. Se absorbe enel intestino, al igual que las otras vitaminas liposolubles, porvía linfática, se liga luego a las lipoproteínas y es almacenadasobre todo en tejido adiposo, hígado y músculo. Su excre-ción se produce principalmente a través de la bilis, aunqueciertos metabolitos pueden excretarse por la orina.

RequerimientosLa cantidad de vitamina E recomendada, expresada en

equivalentes α-tocoferol/día, son de 10 mg (15 U) para losvarones y de 8 mg (12 U) para las mujeres. La ingestión ele-vada de ácidos grasos poliinsaturados aumenta los requeri-mientos de esta vitamina. El consumo de grandes cantidadesde selenio u otros antioxidantes retrasan la aparición de ladeficiencia. Este grupo vitamínico se encuentra ampliamentedistribuido en los alimentos.

DeficienciaLa carencia aislada de vitamina E es muy rara. Se ha des-

crito en pacientes que presentan una malabsorción (enfer-medad de Crohn, enfermedad celíaca, atresia de las vías bi-liares, abetalipoproteinemia). Recientemente se ha descritola deficiencia familiar de vitamina E como un error innatodel metabolismo condicionado por la dificultad de incorpo-ración de la vitamina E a las VLDL.

Cuadro clínico. La deficiencia de vitamina E no puede con-

colestásica, ascitis y trombocitopenia en el niño prematuro.

Vitamina K

La vitamina K existe en dos formas naturales: como vitami-na K1 (filoquinona) en los vegetales verdes y como vitaminaK2 (menaquinona) en los animales y producida por las bac-terias intestinales. Es necesaria para la síntesis de protrombi-na (factor II) y de otros factores de la coagulación (VII, IX yX), por lo que su deficiencia altera el proceso normal de coa-gulación. Otras de sus funciones incluyen el transporte deelectrones y el crecimiento. Alrededor de la mitad de la vita-mina K es producida por las bacterias intestinales. La absor-ción se realiza en el intestino delgado y requiere la presenciade sales biliares.

RequerimientosLas cantidades recomendadas en el adulto son de 60-80

µg/día. Las principales fuentes de esta vitamina, que es sensi-ble al pH ácido o alcalino y a la irradiación, son espinacas,coliflor, hígado y riñones.

DeficienciaLa deficiencia en el aporte de vitamina K es raro en los paí-

ses desarrollados. El recién nacido presenta un mayor riesgode carencia debido a que sus reservas vitamínicas son limita-das y la producción bacteriana es escasa. La deficiencia pue-de originarse también por el uso continuado de antibióticosque destruyen la flora intestinal y por la malabsorción quecondicionan ciertas enfermedades intestinales.

Cuadro clínico. La deficiencia de vitamina K se caracterizapor el aumento del riesgo de sangrado sobre todo en el re-cién nacido, con disminución al 70% o menos de la tasa deprotrombina. La deficiencia de esta vitamina debe distinguir-se de la hipoprotrombinemia secundaria a una enfermedadhepática. El aumento en plasma del precursor no carboxila-do es indicativo de deficiencia de vitamina K.

Tratamiento. El tratamiento con vitamina K consigue unamejora rápida de las alteraciones, incluyendo la recupera-ción del tiempo de protrombina. Los preparados liposolublesposeen menor toxicidad.

ToxicidadDosis altas de vitamina K por vía parenteral pueden produ-

cir anemia hemolítica en el recién nacido.

Vitamina C

La vitamina C existe en dos formas, el ácido ascórbico y elácido deshidroascórbico. La vitamina C tiene diferentes fun-ciones: a) participa en las reacciones de oxidación-biorre-ducción y en la transferencia de hidrógeno; b) interviene enla formación de colágeno intracelular; c) es un precursor deloxalato; d) participa en la conversión de ácido fólico en folí-nico; e) es necesaria para la síntesis de hormonas esteroidesa partir del colesterol; f) interviene en la absorción del hierropor el tracto gastrointestinal; g) contribuye en la conversiónde alanina en tirosina; h) es importante para la función inmu-ne y la cicatrización; i) es un potente antioxidante, y j) parti-cipa en los sistemas enzimáticos de destoxificación. La vita-mina C se absorbe rápidamente en el intestino delgadodistal. Cuando los tejidos se encuentran saturados, el excesode vitamina se excreta por la orina en forma de ácido ascór-bico y sus metabolitos, disminuyendo su absorción.

RequerimientosLa cantidad recomendada para ambos sexos es de 60

mg/día, aunque con 10 mg/día se previene el escorbuto. Du-rante la gestación y la lactancia las recomendaciones se in-crementan en 10 y 35 mg/día, respectivamente. La toma decontraceptivos orales y el uso de tabaco aumentan los reque-rimientos. La vitamina C se encuentra sobre todo en cítricosy vegetales. El ácido ascórbico se destruye fácilmente poroxidación al ser sensible al calor y al pH alcalino. El almace-namiento y la cocción disminuyen el contenido vitamínicode los alimentos.

DeficienciaLos siguientes grupos poblacionales se encuentran espe-

cialmente en riesgo de presentar una carencia en los paísesdesarrollados: a) individuos mayores de 65 años debido a undéficit en la dieta; b) niños durante el segundo semestre devida alimentados con leche de vaca no suplementada; c) in-dividuos que ingieren dietas macrobióticas o irracionales, yd) alcohólicos.

Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones clínicasdel déficit de vitamina C son secundarias al defecto de for-mación de colágeno. En adultos puede producir malestar ge-neral, letargia, dolor articular, anemia, susceptibilidad a lasinfecciones y dificultad en la cicatrización. El escorbuto o es-tado avanzado de la enfermedad se produce tras varios me-ses de una dieta deficiente y se caracteriza por la apariciónde hemorragias perifoliculares, púrpura y equimosis de lasextremidades, hemorragias musculares y articulares y pérdi-da de los dientes. En estados muy avanzados puede haber ic-tericia, edema, fiebre, convulsiones y muerte. En el niño semanifiesta por retraso de crecimiento, fiebre, irritabilidad,náuseas, vómitos, dolor óseo por hemorragia del periostio ydeformaciones del esternón.

Diagnóstico. El diagnóstico se realiza por presunción clíni-ca. La radiología es útil para demostrar elevaciones del pe-riostio, alteraciones de la calcificación y fracturas. Las con-centraciones plasmáticas de ácido ascórbico se encuentranreducidas, aunque este dato es inespecífico. Otro método uti-lizado es la determinación del contenido de ácido ascórbicode los leucocitos o las plaquetas.

Tratamiento. Dosis de 50-100 mg/día de ácido ascórbico me-joran la clínica en pocos días. Se han utilizado o preconizadomegadosis en diversas situaciones. La terapia con vitamina Cno ha sido eficaz en el tratamiento del resfriado común. Sueficacia en el tratamiento del cáncer o de la infección urina-ria refractaria es asimismo dudosa. El tratamiento con esta vi-tamina puede ser útil para mejorar la absorción intestinal del

hierro no hemínico. Los beneficios asociados a su capacidadantioxidante no han sido demostrados.

ToxicidadEl uso prolongado de ácido ascórbico en grandes dosis

puede interferir en la absorción de la vitamina B12, aumentarlas concentraciones sanguíneas de estrógenos en la mujer,causar uricosuria, facilitar la formación de cálculos renalesde oxalato y provocar la intoxicación por hierro en pacientes

NUTRICIÓN

que requieren transfusiones crónicas de sangre.

Tiamina

La tiamina se encuentra en la dieta en forma libre, ligada auna carboxilasa (tiaminpirofosfato), o en forma de complejoproteína-fosfato. La tiamina, unida a la carboxilasa, es esen-cial como coenzima en el metabolismo de los alfacetoácidosy alfacetoazúcares. Es vital para múltiples reacciones del me-tabolismo energético, en especial, de los hidratos de carbo-no. También es cofactor de la transcetolasa, enzima necesa-ria para el ciclo de las pentosas y la síntesis de acetilcolina.La tiamina se absorbe en el duodeno y el yeyuno por difu-sión pasiva o transporte activo. Su reducción se manifiestapor una disminución de sus niveles tisulares y en orina.

RequerimientosLa cantidad de tiamina recomendada en el adulto es de

0,5 mg/1.000 kcal. Debido a la disminución de su utilizaciónen el anciano se recomiendan aportes superiores a 1 mg/día,aunque la dieta sea inferior a 2.000 kcal. Durante la gestacióny la lactancia aumentan sus requerimientos. Las mejoresfuentes son los cereales enteros, germen de trigo, soja, avella-nas, alubias y carne de cerdo o ternera. La tiamina es sensi-ble al pH alcalino y a la exposición prolongada al calor o lacocción. Algunos alimentos (pescado, café, té y otros vegeta-les) contienen tiaminasas que la destruyen.

DeficienciaSe ha observado un cuadro clínico de deficiencia en los si-

guientes casos: a) aporte insuficiente debido a la toma dedietas a base de arroz; b) alcoholismo, debido al déficit de suingesta, a una disminución del almacenamiento hepático y a una reducción del transporte y la absorción intestinales; c) inicio de la recuperación nutricional mediante alimenta-ción artificial rica en hidratos de carbono, debido al aumen-to de las necesidades de esta vitamina para el metabolismointermediario; d) recuperación nutricional del paciente alco-hólico, y e) ciertas enfermedades crónicas, como la diabeteso el cáncer.

Cuadro clínico. La deficiencia en tiamina produce anore-xia, retraso de crecimiento y pérdida de peso. Posteriormen-te se caracteriza por la aparición de manifestaciones neuro-lógicas, cardíacas y cerebrales. Según las manifestacionesclínicas, la enfermedad puede dividirse en: a) beriberi seco,con síntomas predominantemente neuromusculares, comodolor, disminución de la sensibilidad y parestesias en laspiernas y, a veces, en los brazos; b) beriberi húmedo, con pre-dominio de síntomas neuromusculares, edemas, anorexia,malestar y debilidad, y c) beriberi cardíaco, en ocasionesconfundible con el hipertiroidismo, caracterizado por cardio-megalia, taquicardia sinusal, edemas periféricos por insufi-ciencia cardíaca y retención de agua y sodio que responderápidamente a la administración de tiamina. El síndrome deWernicke-Korsakoff, que se presenta a menudo en el pacien-te alcohólico, consiste en la aparición de vómitos, nistagmohorizontal, oftalmoplejía, pérdida de memoria, confabula-ción y otras alteraciones mentales.

1991

Diagnóstico. Las concentraciones urinarias de tiamina o susmetabolitos reflejan la ingestión reciente de esta vitamina. Lamejor prueba diagnóstica consiste en medir la actividad dela transcetolasa eritrocitaria antes y después de la adición de tiamindifosfato in vitro. El aumento de actividad de estaenzima sugiere la deficiencia en tiamina. Otra prueba válidade diagnóstico consiste en observar la evolución de las mani-festaciones clínicas después de la suplementación.

Tratamiento. Se realiza con 50-100 mg/día de tiamina porvía intramuscular o intravenosa durante una semana. La ma-yoría de los síntomas de carencia mejoran en las primeras 48 h. Al término de una semana deben administrarse 5-10 mg/día por vía oral.

ToxicidadPor vía oral no se han descrito intoxicaciones. En el caso

de administración intravenosa se ha observado la aparición


1992

Diagnóstico. La excreción urinaria de riboflavina está deter-minada por la ingestión reciente, por lo que es un mal indi-cador de déficit a medio o largo plazo. La determinación dela actividad de la enzima glutatión-reductasa intraeritrocita-ria antes y después de la incubación in vitro con FAD es laprueba funcional más utilizada para el diagnóstico, aunquepresenta importantes limitaciones.

Tratamiento. El déficit clínico se trata con 10-15 mg/día deriboflavina por vía oral. La administración intravenosa se re-serva para el paciente con problemas intestinales que dificul-tan el uso de la vía oral.

Toxicidad

de hipotensión, taquicardia y edemas de causa desconocida.

Riboflavina

Para ser metabólicamente activa, la riboflavina debe con-vertirse en sus derivados fosforilados flavinamononucleótido(FMN) y flavinadenindinucleótido (FAD). Estas coenzimasson esenciales para: a) el sistema enzimático respiratorio; b) la degradación oxidativa de los ácidos grasos de cadenacorta; c) el transporte de oxígeno a los tejidos; d) la oxidacióny conversión de aminoácidos en alfacetoácidos; e) la oxida-ción de las purinas, y f) el mantenimiento del epitelio y lasmucosas. La riboflavina se absorbe en el intestino delgado.Su fosforilación y, por consiguiente, su activación ocurren enla pared intestinal. La albúmina y ciertas inmunoglobulinasson las principales proteínas que participan en su transporte,almacenándose especialmente en el hígado y el riñón.

RequerimientosLas recomendaciones se cifran en 1,4-1,7 mg/día para el

varón y 1,2-1,3 mg/día para la mujer, aumentándolas ligera-mente durante la gestación y la lactancia. La mayor parte dela riboflavina de la dieta en los países desarrollados provienede la leche y sus derivados, la carne, los huevos, el pescadoy los cereales. La biodisponibilidad de esta vitamina depen-de del contenido en cobre, cinc, ácido ascórbico y fibra. Lariboflavina es relativamente estable al calor y los agentes oxi-dantes, aunque es destruida rápidamente por el pH alcalinoy por la luz solar.

DeficienciaLa deficiencia en riboflavina, también denominada arribo-

flavinosis, es una de las más frecuentes. Las causas son diver-sas: a) ingestión inadecuada (frecuente en países orientales);b) alcoholismo crónico, que produce una disminución de laabsorción y la biodisponibilidad de la vitamina; c) toma defármacos, como clorpromazina, amitriptilina y ciertos anti-cancerígenos, que alteran el metabolismo de la vitamina; d) sepsis, politraumatismo y diálisis por aumento de la excre-ción; e) enfermedades gastrointestinales que provocan mal-absorción; f) hipotiroidismo y diabetes; g) betatalasemia, yh) fototerapia utilizada en el control de la hiperbilirrubine-mia neonatal, que destruye la riboflavina.

Cuadro clínico. A menudo se asocian manifestaciones deotras carencias vitamínicas del grupo B. El signo más caracte-rístico es la estomatitis angular. En estadios más avanzadospueden aparecer glositis, lengua depapilada y magenta, vas-cularización corneal, anemia, reticulopenia, retraso mental ydermatitis seborreica que afecta en especial el área genital,la región nasolabial y las orejas.

No se ha descrito en el ser humano.

Niacina

Niacina es el término utilizado para designar el ácido nico-tínico, la niacinamida o nicotinamida y otras sustancias deri-vadas. La niacina es un componente vital de las coenzimasNAD y NADP que participan en multitud de procesos meta-bólicos, especialmente en la glucólisis anaerobia, la fosforila-ción oxidativa y la oxidación y biosíntesis de los ácidos gra-sos. La niacina se absorbe en el intestino delgado, siendo susreservas limitadas, por lo que debe ingerirse regularmente. Elexceso se excreta por la orina en forma de ácido nicotínico,nicotinamida o de derivados, como la N-metilnicotinamida.El triptófano es un aminoácido esencial precursor de la nia-cina, cuya conversión depende del aporte óptimo de pirido-xina y vitamina B6. Se considera que 60 mg de triptófano seconvierten en 1 mg de niacina.

RequerimientosDependen del contenido en triptófano de la dieta. En el

adulto se recomienda un aporte de 13-19 mg/día, cantidadque aumenta durante la gestación y la lactancia. Los alimen-tos proteicos de origen animal (carne, leche, huevos) son ri-cos tanto en niacina como en triptófano. Algunos alimentosde origen vegetal también los contienen. La niacina es esta-ble a pH ácido y básico, a la luz, al calor y a la oxidación.

DeficienciaSe han observado deficiencias clínicas en diferentes situa-

ciones: a) experimentalmente con dietas exentas de niacinay triptófano; b) en ciertas poblaciones alimentadas con die-tas basadas en maíz; c) en pacientes con nutrición artificial;d) en alcohólicos crónicos que desarrollan un déficit de ab-sorción y metabolismo de la vitamina; e) en pacientes conerrores innatos del metabolismo de los aminoácidos debidoa la deficiencia del transporte intestinal y renal del triptófa-no; f) en pacientes con desnutrición grave y otras deficien-cias vitamínicas, y g) en el síndrome carcinoide debido a unaumento del metabolismo del triptófano.

Cuadro clínico. La pelagra o deficiencia en niacina puedemanifestarse por: a) afectación de la piel y las mucosas: glo-sitis, estomatitis, lengua dolorosa, dermatitis bilateral de las zonas expuestas al sol; b) diarrea rebelde por atrofia de las mi-crovellosidades intestinales; c) alteraciones neuropsiquiátri-cas: irritabilidad, dificultad para concentrarse, confusión, de-sorientación, alucinaciones y demencia, y d) otras manifesta-ciones, como anorexia, retraso de crecimiento y pérdida depeso.

Diagnóstico. La mayoría de las veces el diagnóstico se reali-za por presunción clínica y la respuesta a la administraciónde la vitamina. Son indicativos de deficiencia la disminu-ción de los niveles sanguíneos de NAD o NADP y de la ex-

creción urinaria de sus metabolitos medida por cromatogra-fía líquida de alta presión.

Tratamiento. Dosis de 10-30 mg/día son suficientes para co-rregir la deficiencia en pocos días. En el caso de errores inna-tos del metabolismo de los aminoácidos y el síndrome carci-noide, se recomienda la administración de 50-200 mg/día denicotinamida.

ToxicidadDosis superiores a 3 g/día de ácido nicotínico producen

dilatación vascular y sofocación, disminución de los lípidosséricos (útil en el tratamiento de ciertas hiperlipoproteine-mias) y reducción de la utilización de los ácidos grasos deladipocito durante el ejercicio. En el caso de emplear estasdosis, es necesario controlar si existe dolor abdominal, au-mento de la pigmentación de la piel, hepatotoxicidad, hiper-uricemia o hiperglucemia. Raras veces provoca arritmias car-

ción de la vitamina; b) por la medición de la excreción uri-naria de ácido 4-piridóxico; c) por el estudio de metabolitosdel triptófano mediante una prueba de sobrecarga con triptó-fano, y d) por la determinación de la actividad de la glutamil-transpeptidasa antes y después de añadir fosfato de pirido-xal. Esta última prueba es la más aceptada en la actualidadcomo indicativa de deficiencia.

Tratamiento. Dosis de 10-20 mg/día corrigen la deficienciadietética. Durante la gestación o si se utilizan contraceptivosorales o isoniazida, son suficientes 30 mg/día de piridoxinapor vía oral, y si se emplea penicilamina, 100 mg/día. Los sín-dromes vitaminodependientes requieren cantidades muy su-periores (300-500 mg/día). La efectividad de una suplementa-ción en el caso de depresión posgestacional, del síndromedel túnel carpiano y del de tensión premenstrual es dudosa.

ToxicidadSe han descrito neuropatías sensitivas tras la administra-

ción de grandes dosis de esta vitamina (superiores a 500mg/día).

Ácido fólico y vitamina B12

Se exponen en el capítulo de Enfermedades del sistemaeritrocitario (sección Hematología).

NUTRICIÓN

deno.

díacas y úlcera péptica.

Piridoxina

La piridoxina, la piridoxamina y el piridoxal son las princi-pales formas activas englobadas bajo el término piridoxina.Esta vitamina participa principalmente en el metabolismo in-termediario de los aminoácidos, donde interviene en la trans-aminación, la descarboxilación y la transulfuración. Tam-bién es necesaria para: a) la conversión del triptófano en nia-cina; b) la formación de melanina; c) la glucogenólisis; d) laformación de porfirinas; e) el metabolismo de los ácidos gra-sos insaturados, y f) la síntesis de anticuerpos y muchos otrosprocesos metabólicos. Se absorbe en el intestino delgado,aunque se desconoce el mecanismo. Las reservas son esca-sas. Su exceso se excreta por la orina, básicamente en formade derivados, siendo el ácido 4-piridóxico el más importante.

RequerimientosLas necesidades de piridoxina están directamente relacio-

nadas con la ingesta proteica (0,02 mg de vitamina B6 porgramo de proteínas). Las cantidades recomendadas son 2 mg/día para los varones y 1,6 mg/día para las mujeres, sien-do superiores durante la gestación y la lactancia. La piridoxi-na se encuentra ampliamente distribuida en todos los ali-mentos. Son especialmente ricos el hígado, la carne, losfrutos secos, los cereales integrales y algunas frutas. La vita-mina B6 es sensible a la luz y al pH alcalino, y relativamenteestable al calor.

DeficienciaLa deficiencia por falta de aporte con la dieta es relativa-

mente rara. Es frecuente asociada a la toma prolongada deantagonistas de la vitamina B6, como la isoniazida, la ciclose-rina y la penicilamina. La toma de alcohol, el uso de contra-ceptivos orales y la L-DOPA también pueden desencadenarla.

Cuadro clínico. La deficiencia produce un síndrome inespe-cífico que incluye dermatitis seborreica, glositis, queilosis, es-tomatitis angular, náuseas, vómitos, neuropatía periférica,irritabilidad, depresión y convulsiones. Puede aumentar laformación de cálculos renales debido a hiperoxaluria.

Se han descrito diferentes síndromes dependientes de lapiridoxina. Cabe destacar la anemia no ferropénica, microcí-tica o hipocrómica, que mejora rápidamente tras la adminis-tración de vitamina B6. Otras manifestaciones dependientesde la piridoxina son las convulsiones y ciertos trastornos delmetabolismo de los aminoácidos.

Diagnóstico. El diagnóstico se establece: a) por la observa-ción de la corrección de los signos clínicos tras la administra-

Trastornos del metabolismo de los oligoelementos

La denominación de oligoelemento se aplica a los elemen-tos químicos presentes en el organismo en una proporcióninferior al 0,01% de la masa corporal. La información actualsobre algunos de estos elementos es escasa. Los oligoele-mentos actualmente considerados esenciales en el hombre ypara los cuales se han establecido recomendaciones sobrelos niveles adecuados de aporte son los siguientes: hierro,cinc, yodo, selenio, cobre, manganeso, flúor, cromo y molib-

Cinc

El cinc forma parte de numerosos sistemas enzimáticos. Seconocen más de 80 enzimas cuyo grupo prostético contieneZn, entre las que destacan la anhidrasa carbónica, la fosfata-sa alcalina, la deshidrogenasa alcohólica y ciertas carboxi-peptidasas y oxidorreductasas. Por ello, es imprescindiblepara la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. La deficien-cia en cinc afecta inmediatamente el crecimiento y la repara-ción celular.

Entre el 3 y el 38% del cinc de la dieta se absorbe en eltubo digestivo proximal. Su absorción disminuye con la in-gesta simultánea de fibra vegetal, fitatos y cantidades eleva-das de cobre o calcio. Se excreta por las heces a través de lassecreciones pancreáticas e intestinales y en menos de un 2%por la orina. La cantidad excretada por ésta no depende dela cantidad ingerida, aunque puede incrementarse notable-mente en los estados de estrés metabólico.

La mayor parte del cinc es intracelular y se distribuye prin-cipalmente en los tejidos óseo y muscular (90%), y el resto,en la piel, el hígado, el páncreas, la retina, la próstata y lascélulas hemáticas. El 70% del cinc plasmático se encuentraunido a la albúmina, y el resto a una macroglobulina y a cier-tos aminoácidos. Las reservas musculares y óseas no estable-cen un equilibrio rápido con el resto de tejidos. El pool cor-poral de cinc disponible es bajo, siendo su renovación muy

1993

rápida, lo que favorece la rápida aparición de síntomas anteuna carencia.

RequerimientosLa cantidad recomendable se ha establecido en 15 mg/día

para el varón y 12 mg/día para la mujer adulta. Durante lagestación y la lactancia las necesidades se elevan a 15 mg y18 mg respectivamente. Está presente sobre todo en las car-nes, los lácteos y los cereales, pero se halla ampliamente dis-tribuido entre los alimentos.

DeficienciaCausas. Las manifestaciones clínicas secundarias a la defi-ciencia de cinc en adultos se han descrito principalmente enpacientes que recibían nutrición parenteral pobre o exentade este elemento y en pacientes con pérdidas exageradas ymantenidas de líquidos gastrointestinales (malabsorción, fís-tulas), así como en los sometidos a diálisis crónica.

Cuadro clínico. La manifestación más evidente es la derma-titis, que afecta principalmente las zonas oral y genital. Otrossíntomas y signos son alopecia, alteraciones en el sentido delgusto, anorexia, retraso en la cicatrización de heridas, dolorabdominal, diarrea, anomalías inmunológicas y disminuciónde los niveles de fosfatasas alcalinas.

Diagnóstico. La determinación del nivel plasmático de cincno siempre es indicativo de los depósitos corporales, aunqueniveles inferiores a 50 µg/dL asociados a la presencia de ma-nifestaciones clínicas en pacientes de riesgo sugieren la ne-cesidad de aumentar el aporte.

Tratamiento. La prevención de la deficiencia de cinc en pa-cientes sometidos a nutrición parenteral total consiste en elaporte intravenoso de 3-5 mg/día en individuos con catabo-lismo intenso. En situación de carencia pueden aportarsehasta 15 mg/día por vía intravenosa o 600 mg (200 mg 3 ve-ces al día) en forma de sulfato de cinc por vía oral hasta quedesaparezcan las manifestaciones.

ToxicidadLa ingestión de cantidades elevadas puede producir hipo-

cupremia, microcitosis, neutropenia, trastornos inmunológi-cos, náuseas, vómitos y diarrea. La inhalación de vapores opolvo conteniendo cinc puede provocar fiebre, náuseas, dis-


1994

cos, riñones, hígado y carnes. El contenido en selenio de losvegetales varía en función de la riqueza del suelo en este ele-mento.

DeficienciaCausas. El déficit de selenio con la ingesta se ha descrito enzonas geográficas cuyos suelos son pobres en este elemento.En los países occidentales se ha observado principalmenteen pacientes que reciben soporte nutricional parenteral.

Cuadro clínico. La enfermedad de Keshan descrita en estaregión de China afecta sobre todo a niños y mujeres en edadfértil y cursa con miocardiopatía y valores bajos de selenio.En relación con los déficit asociados a la nutrición parente-ral total, se han descrito arritmias, cardiomegalia y miopatíasperiféricas.

Diagnóstico. Las concentraciones plasmáticas de selenioson útiles para valorar los estados de déficit, aunque depen-den en gran medida de su ingesta reciente. Los valores eritro-citarios de selenio o la actividad de la glutatión-peroxidasaintraeritrocitaria son mejores índices de sus reservas.

Tratamiento. La deficiencia provocada por la falta de apor-te en la nutrición parenteral total prolongada se trata me-diante la administración de 100 µg/día de selenio durante 3 semanas.

ToxicidadLa ingestión de más de 1 mg/día de selenio provoca la pér-

dida del cabello, alteraciones ungueales, trastornos gastroin-testinales, depresión, sabor metálico en la boca y sudación.Se han descrito también casos de dermatitis y alteracionesdel ritmo cardíaco. La inhalación de selenuro de hidrógenoprovoca lesiones pulmonares graves.

del cobre.

nea y leucocitosis.

Selenio

El selenio es un componente de la glutatión-peroxidasa,enzima que cataliza la reducción de los peróxidos orgánicosy el peróxido de hidrógeno protegiendo a las membranas yotras estructuras celulares de la acción de los peróxidos lipí-dicos y los radicales libres. El selenio también es necesariopara la síntesis de prostaciclina. El selenio de la dieta se ab-sorbe aproximadamente en un 80% en el tracto digestivo pro-ximal. Su transporte plasmático se realiza mediante su unióncon la albúmina y ciertas globulinas y lipoproteínas. Se distri-buye principalmente en hígado, riñones, páncreas y múscu-lo. Los mecanismos homeostáticos permiten mantener el ba-lance de selenio incluso con niveles muy variables de aportedietético. Su eliminación es principalmente renal.

RequerimientosSe han establecido en 70 µg/día para el varón y 55 µg/día

para la mujer adulta, siendo necesario un aporte adicionalde 10 µg/día durante el embarazo y de 20 µg/día durante lalactancia. Los alimentos más ricos en selenio son los maris-

Cobre

Es un componente de la ceruloplasmina y enzimas comola citocromo-c-oxidasa, la monoaminoxidasa, la tirosinasa y la lisiloxidasa. Interviene en la movilización de las reservasde hierro y su oxidación, posibilitando su utilización para lasíntesis de hemoglobina. El cobre es necesario también parael mantenimiento de la integridad del colágeno y la elastinay para el SNC.

El 30-40% del cobre se absorbe en el tracto digestivo proxi-mal. Su absorción depende del contenido en ácido ascórbi-co, cinc y fructosa de la dieta. Se une a la albúmina y se dis-tribuye principalmente en hígado, cerebro, corazón y riñón.Más del 90% del cobre plasmático se encuentra ligado a laceruloplasmina. Los mecanismos homeostáticos son muy efi-caces. Se excreta principalmente por la bilis.

RequerimientosEn la actualidad se recomienda la ingestión de 1,5-3

mg/día. El cobre se encuentra sobre todo en hígado, maris-cos, nueces, cacao, trigo, avena, soja, pescados y verduras.

DeficienciaCausas. La deficiencia por falta de aporte dietético en adul-tos es poco frecuente. Sin embargo, se ha observado en ni-ños desnutridos con alimentación láctea prolongada y en pa-cientes sometidos a nutrición parenteral total. Algunasenfermedades cursan con hipocupremia secundaria al défi-cit de ceruloplasmina o a otros trastornos del metabolismo

Cuadro clínico. Las manifestaciones de la deficiencia de co-bre son la anemia microcítica hipocrómica, la neutropenia yla desmineralización ósea.

Diagnóstico. La concentración de cobre circulante no es unbuen indicador de las reservas del organismo en este oligo-elemento. Los niveles plasmáticos de ceruloplasmina aumen-tan en los procesos inflamatorios y el estrés metabólico. Enestos casos, la ceruloplasmina tampoco es un buen indica-dor del estado nutricional en cobre.

Tratamiento. La administración intravenosa de 0,5-1,5mg/día previene la deficiencia en los pacientes que recibennutrición parenteral total.

ToxicidadLa toxicidad secundaria a la administración accidental de

cobre provoca anemia hemolítica, diarrea, fotofobia, hiperto-nía muscular, edemas periféricos y marasmo. La penicilami-

metabolismo de la glucosa. La absorción intestinal es escasa(0,5-2% de la cantidad ingerida). El cromo es transportadopor la transferrina y se excreta por la orina.

RequerimientosAnte la falta de conocimientos más precisos, se recomien-

da de forma provisional la ingestión de 50-200 µg/día.

DeficienciaCausas. Se han descrito casos en pacientes sometidos a nu-trición parenteral total prolongada.

Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas consisten enuna resistencia relativa a la insulina y neuropatía central operiférica.

Diagnóstico. No existen métodos válidos para confirmar deuna manera fiable el estado de déficit.

Tratamiento. La administración de 10-15 µg/día por vía in-travenosa previene la deficiencia en pacientes que recibennutrición parenteral total.

ToxicidadEn la forma química presente en los alimentos (Cr3+), la to-

xicidad es muy rara, proporcionando un margen de seguri-dad muy elevado. La exposición laboral a polvos que contie-nen Cr6+ se ha asociado a un mayor riesgo de padecer cáncer

NUTRICIÓN

na es un antídoto eficaz.

Manganeso

Es un componente esencial de dos metaloenzimas: la piru-vato-carboxilasa y la superóxido-dismutasa, ambas mitocon-driales. Es también un activador de ciertas descarboxilasas,hidrolasas y transferasas. Es transportado por una proteínaespecífica y se distribuye en el organismo sobre todo en lostejidos ricos en mitocondrias: cerebro, riñón, páncreas e hí-gado. La biodisponibilidad de este elemento es poco conoci-da. La estabilidad de su concentración en los tejidos indicaun aporte adecuado y unos mecanismos homeostáticos efi-cientes. Se excreta principalmente por la bilis.

RequerimientosNo existen datos suficientes para establecer recomenda-

ciones para este oligoelemento. Se sugiere que la ingestiónhabitual de 2-5 mg/día es adecuada. Se encuentra principal-mente en cereales completos, leguminosas, frutas y verduras.

DeficienciaCausas. No se conocen en poblaciones humanas.

Cuadro clínico. Se ha publicado un caso de déficit provoca-do por la ingestión de una dieta exenta de manganeso. Lossíntomas fueron dermatitis, alteraciones capilares y alteracio-nes de los factores de la coagulación dependientes de la vita-mina K.

Diagnóstico. No se han observado variaciones en los nivelesplasmáticos de manganeso en personas con disminución oaumento de este metal. El estudio de la actividad de la super-óxido-dismutasa es poco útil dado que debe realizarse en te-jidos.

Tratamiento. Es aconsejable el aporte de 0,15-0,8 mg/día enpacientes que reciben nutrición parenteral total.

ToxicidadSe ha observado en trabajadores expuestos a vapores o

polvo con elevadas concentraciones de este oligoelemento.Produce alteraciones neurológicas y psicóticas, astenia, ano-
rexia, apatía y cefaleas.
Cromo

El cromo trivalente actúa como cofactor de las reaccionesmediadas por la insulina, siendo necesario para el correcto

bronquial.

Molibdeno

Es un constituyente de enzimas como la xantinoxidasa, lasulfitoxidasa y la aldehidoxidasa. Se encuentra principalmen-te en hígado, riñones y corteza suprarrenal.

RequerimientosAnte la falta de datos más concretos, se considera adecua-

da la ingestión de 75-250 µg/día. Se encuentra en cantidadesmuy variables principalmente en la leche, las judías y los ce-reales.

DeficienciaCausas. Se ha descrito un caso de deficiencia en un pacien-te que recibe nutrición parenteral total prolongada.

Cuadro clínico. El paciente mencionado presentó intoleran-cia a los aminoácidos, irritabilidad, coma y alteraciones bio-químicas consistentes en el aumento de la excreción urina-ria de xantina y sulfitos y disminución de la eliminación deácido úrico y sulfatos.

Tratamiento. La administración de 20-120 µg/día por vía in-travenosa previene la deficiencia. En caso de carencia pue-den administrarse 160 µg/día durante 3 semanas.

ToxicidadSe ha sugerido que la ingestión de 10-15 mg/día de molib-

deno puede aumentar la incidencia de un síndrome similar a
la gota.
Flúor

Está presente en los huesos y dientes contribuyendo almantenimiento de la matriz mineral ósea y la dureza del es-

1995

malte. Su absorción es muy variable dependiendo de la for-ma química en que se encuentre. Se elimina por la orina.

RequerimientosNo se considera un elemento esencial. Debido a sus efec-

tos beneficiosos en la prevención de la caries dentaria, se re-comienda la ingestión de 1,5-4 mg/día en los adultos. Se en-cuentra en el agua, en alimentos vegetales y animales en unaproporción variable según la zona geográfica, el procesa-miento de los alimentos e incluso el material de los recipien-tes utilizados en la cocción.

Aunque no se conoce exactamente el mecanismo por elcual el flúor previene la caries dentaria, la fluoración de lasaguas es una medida eficaz para reducir su incidencia. Lasorganizaciones sanitarias aconsejan unas concentracionesde fluoruro en agua de 0,7-1,2 mg/L.

ToxicidadLa ingestión crónica de cantidades superiores a 20 mg/día

produce alteraciones en los huesos, con aumento de la den-sidad radiológica y en la coloración de los dientes (fluoro-


sis), debilidad, anorexia y pérdida de peso.

1996

Características nutricionalesLas pautas prescritas deben cubrir las necesidades de nu-

trientes esenciales. En algunos casos, las restricciones ali-mentarias impuestas por el objetivo deseado implican déficitde micronutrientes. En tal caso, las dietas deben suplemen-tarse con las dosis adecuadas de los nutrientes deficitarios.Cualquier pauta dietética debe permitir obtener y mantenerun estado nutricional correcto. Siempre que sea posible semantendrá el equilibrio nutricional propuesto para las dietasequilibradas (véase Necesidades y recomendaciones nutri-cionales, al principio del capítulo).

Formas de presentaciónCualquier pauta dietética debe perseguir o tener en cuen-

ta las siguientes características:Máxima simplicidad. Algunas dietas pueden plantearse en

forma de recomendaciones y/o listas de alimentos aconseja-dos que deben limitarse o suprimirse. Sólo las dietas en lasque es necesario un aporte nutricional muy definido requie-ren una pauta concreta del tipo, cantidad y distribución delos alimentos durante el día.

Adaptación individual. La pauta propuesta debe adaptarsea las circunstancias personales del paciente (horarios, sopor-te familiar, etc.). Hay que evitar las prescripciones que el pa-ciente sea incapaz de seguir. En pacientes poco motivados ocon problemas que dificulten el cumplimiento de una dieta,es más eficaz el uso de una pauta más sencilla, aunque nocumpla totalmente el objetivo deseado, que otra más comple-ja que sea menos efectiva por falta de cumplimiento. Conocerlos hábitos alimentarios previos del paciente es imprescindi-ble para adaptar al máximo la pauta propuesta a sus costum-bres y preferencias y para insistir en los aspectos en los cualesestos hábitos se apartan más del modelo deseado.

Consideración del proceso pluripatológico. Hay que teneren cuenta que muchos de los pacientes que requieren dietasespeciales padecen más de una enfermedad o trastorno sus-ceptible de ser tratado con dieta. En estos casos es necesariopriorizar las modificaciones dietéticas. Los modelos estanda-rizados de dietas para distintas enfermedades tienen escasautilidad en la mayoría de los casos, pero la elaboración dedietas individualizadas, con numerosas modificaciones, re-quiere conocimientos específicos sobre la composición delos alimentos y las técnicas de planificación precisando la

Dietética clínicaEl avance en el conocimiento de las ciencias de los ali-

mentos y de la fisiopatología de la nutrición en los últimosaños ha permitido otorgar a la dietética clínica un caráctermás científico, situándola en el contexto general de posibili-dades terapéuticas ante muchas enfermedades.

Ciertas modificaciones dietéticas han demostrado ser efi-caces en la prevención o el tratamiento de diversos procesospatológicos a través de mecanismos bien establecidos. Losobjetivos de estas modificaciones pueden ser de varios tipos:a) mantener un buen estado nutritivo en pacientes que nopueden ingerir una dieta normal (p. ej., dieta líquida en pa-cientes con estenosis esofágica); b) regular un metabolismoalterado, ajustando el aporte de los nutrientes según la capa-cidad metabólica para ellos (p. ej., dieta hipoproteica en lainsuficiencia renal); c) prevenir las manifestaciones de la en-fermedad producidas por déficit enzimáticos o alergias, eli-minando de la dieta el elemento nutritivo responsable (p. ej.,dieta sin gluten en la celiaquía); d) revertir un trastorno esta-blecido como consecuencia de desequilibrios alimentarios(p. ej., dieta hipocalórica en la obesidad), y e) evitar los sín-tomas producidos por los alimentos ante alteraciones digesti-vas anatómicas o funcionales (p. ej., dieta fraccionada en lospacientes gastrectomizados).

No todos los tratamientos dietéticos tienen el mismo gradode eficacia para lograr el objetivo deseado ni la misma im-portancia en el tratamiento del proceso patológico. En al-gunas enfermedades la dieta constituye el tratamiento fun-damental, mientras que en otras puede representar untratamiento coadyuvante, pero en cualquier caso es impor-tante que la prescripción de una pauta dietética se dirija a unobjetivo bien definido, evitando prescripciones innecesarias
o de utilidad dudosa.
Prescripción dietéticaA diferencia de otros tipos de terapia, el tratamiento dieté-

tico obliga al paciente a realizar grandes cambios en sus há-bitos de vida. La prescripción dietética debe tener en cuentaesta consideración y cumplir una serie de requisitos tanto enrelación con la composición nutricional como en la formade presentación de las pautas dietéticas.

colaboración de personal especializado.

Dieta hipocalórica

Objetivos1. Aportar al organismo una cantidad de energía inferior a

sus necesidades para conseguir la utilización de las propias re-servas de grasa y como consecuencia la reducción ponderal.

2. Educar al paciente en unos hábitos alimentarios correc-tos y adecuados a su problema, teniendo en cuenta la croni-cidad de este proceso.

Procedimiento1. Limitar el aporte de alimentos, principalmente de los

más energéticos hasta conseguir una reducción del 30-40%sobre las necesidades calóricas teóricas del paciente.

2. Mantener un aporte de alimentos proteicos suficientepara satisfacer las necesidades de proteínas.

3. Recomendar una dieta variada que permita un suminis-tro importante de micronutrientes (las dietas muy hipocalóri-cas deben suplementarse).

4. Administrar alimentos ricos en fibra vegetal debido a suimportancia fisiológica y su poder de saciedad.

Realización prácticaLa reducción calórica del 30-40% sobre las necesidades de

un individuo conduce en la mayoría de los casos al empleode dietas de 1.000-1.700 kcal/día. En pocos casos habrá que

NUTRICIÓN

TABLA 15.84. Modelo de dieta por equivalencias

Ejemplo de un menú de 1.200 kcalDesayuno

Leche descremada: 200 mL (o 1 equivalente del grupo A)Pan: 40 g o 3 biscotes; jamón: 25 g o mermelada: 30 g

ComidaArroz: 30 g (o 1 equivalente del grupo C)Lechuga: 300 g (o 1 equivalente del grupo E)Ternera: 100 g (o 1 equivalente del grupo B)Naranja: 100 g (o 1 equivalente del grupo D)Pan: 20 g (o 1/2 equivalente del grupo C)

MeriendaLeche descremada: 200 mL (o 1 equivalente del grupo A)

CenaPatata: 100 g (o 1 equivalente del grupo C)Judías verdes: 200 g (o 1 equivalente del grupo E)Merluza: 120 g (o 1 equivalente del grupo B)Manzana: 80 g (o 1 equivalente del grupo D)Pan: 20 g (o 1/2 equivalente del grupo C)

Aceite/día: 2 cucharadas soperas equivalentes a 20 mL

EquivalenciasGrupo A: 200 mL de leche descremada o yogur descremado, 50 g

de queso de Burgos, o requesónGrupo B: 100 g de ternera, buey, pollo, conejo, pavo, queso

fresco, 120 g de pescado blanco, marisco, sepia, calamar, 50 gde queso desnatado, 2 huevos, 1 huevo + 30 g de jamón oqueso

Grupo C: 120 g de guisantes o habas, 100 g de patatas o boniato,40 g (crudo) de lentejas, garbanzos o judías, 30 g (crudo) dearroz, pasta, sémola, puré de patata o pan tostado

Grupo D: 200 g de sandía, melón o pomelo, 100 g de naranja,mandarina, melocotón, fresas, albaricoque, limón, granada,ciruela, manzana, pera o kiwi, 50 g de uva, plátano o higos

Grupo E: 300 g de lechuga, escarola, rábano, col, acelgas,berenjena, calabacín, cardo, apio, coliflor, setas, espárragos,espinacas, pimiento o tomate, 200 g de judías verdes, nabos opuerros, 100 g de zanahoria, alcachofa o remolacha

TABLA 15.85. Recomendaciones dietéticas para obtener una dietahiposódica

Alimentos que se deben evitarSal de cocinaCharcutería incluyendo al jamón York y saladoQuesos, excepto el requesón o quesos especiales sin salAlimentos en conserva, preparados o precocinados como sopas,

cubitos de caldo, croquetas, empanadas, entre otrosAguas minerales con gasAperitivos: aceitunas, patatas, cortezas, entre otrosProductos de pasteleríaCondimentos: sal de apio, de cebolla, mostazas, salsas

preparadas

ObservacionesPueden utilizarse como sustitutos de la sal los siguientes

condimentos: ajo, perejil, pimienta, canela, hierbasaromáticas, limón, vinagre, comino o nuez moscada

Las sales de régimen son sales de potasio, por lo tanto no esaconsejable su utilización sistemática y en ningún casocuando exista insuficiencia renal

utilizar dietas inferiores a 1.000 kcal (en general pacientes deedad avanzada, encamados o con invalidez importante) osuperiores a 1.700 kcal (varones jóvenes de complexión fuer-te y/o que realizan un esfuerzo físico intenso). En realidad, elparámetro más útil para definir la pauta de seguimiento es laevolución ponderal. Esta limitación calórica plantea la exi-gencia de una selección más cuidadosa de los alimentos conel fin de aportar todos los elementos nutritivos esenciales.Debe insistirse sobre todo en la eliminación de los alimentossuperfluos y de los sistemas de cocción que implican unaporte elevado de grasas. No es asonsejable insistir sólo enlas prohibiciones sino que es necesario dar una pauta queofrezca alternativas de variación y de adaptación a las prefe-rencias personales, asegurando un equilibrio nutricional. Eneste sentido son muy útiles las dietas por intercambios oequivalencias, de las cuales puede verse un ejemplo en la ta-

y c) el sodio que se añade a los alimentos durante su elabo-ración ya sea en forma de aditivos alimentarios (nitrato sódi-co, citrato sódico, etc.) o en forma de cloruro sódico utiliza-do en los alimentos precocinados. La alimentación habitualen nuestro medio aporta 4-5 g/día de sodio.

Suprimiendo la sal de adición y los alimentos manufactu-rados con elevado contenido en sodio (tabla 15.85) se redu-ce el aporte en más de 2/3 partes. Esta dieta con un conteni-do de menos de 1,5 g/día de sodio es la más ampliamenteutilizada.

En determinadas situaciones puede ser necesaria una ma-yor restricción sódica. En estos casos se requiere un modelode dieta que, además de las recomendaciones, especifiquela cantidad permitida de los alimentos cuyo contenido natu-ral en sodio sea elevado (pan, biscotes, galletas, carnes y le-

bla 15.84.

Dieta hiposódica

ObjetivoEl objetivo de esta dieta es negativizar el balance de sodio,

a partir de una reducción en la ingesta, como tratamientosintomático de los edemas y para disminuir la presión arte-rial en los casos de HTA esencial sensibles a esta reducción.

ProcedimientoReducir la cantidad de sodio total de la dieta.

Realización prácticaLas principales fuentes alimentarias de sodio son: a) la sal

de adición o cloruro sódico utilizada en la cocción y condi-mentación; b) el sodio contenido en los alimentos naturales,

che).

Control dietético en la insuficiencia renal

El tratamiento dietético en la insuficiencia renal avanzadaes esencial en el control de las alteraciones metabólicas se-cundarias a la pérdida de la capacidad de excreción de solu-tos. Por otro lado, numerosos estudios avalan la utilidad delas dietas hipoproteicas y restrictivas en fósforo para dismi-nuir la progresión del deterioro de la función renal.

Objetivos1. Controlar las alteraciones metabólicas secundarias a la

incapacidad de eliminación de diferentes solutos: uremia, hi-perpotasemia, hiperfosfatemia, retención hidrosalina.

2. Enlentecer la progresión de la insuficiencia renal.

Procedimiento1. Limitar el aporte de proteínas.2. Limitar el aporte de sodio, potasio y fósforo.3. Compensar la restricción proteica aumentando el apor-

te de hidratos de carbono complejos y grasas (manteniendoel equilibrio de ácidos grasos como se indica en la dieta paralas hiperlipemias).

Realización prácticaEl grado de restricción de la dieta debería individualizarse

de acuerdo con el grado de pérdida de función renal. A con-tinuación se indican las líneas generales de tratamientocuando los niveles de creatinina plasmática son superiores a 5.

Proteínas. Actualmente se sugiere limitar el aporte proteicoa 0,6 g/kg y día. Esta cantidad permite controlar la uremia sinel riesgo de depleción proteica. Se pueden utilizar dietas con

1997


TABLA 15.86. Modelo de dieta para un paciente con insuficienciarenal crónica

Alimentos de consumo diario

Alimento Cantidad Observaciones

Leche descremada 200 mL Puede sustituirse por yogurCarne o pescado 60 g Excepto bacalao

Puede sustituirse por 1 huevo + 2 claras

Clara de huevo 1Vegetales 300 g Los vegetales crudos se pueden

tomar 2 veces a la semanacomo máximo

Farináceos 400 g Peso de arroz, pasta o patata cocidos

Pan 100 gFruta 300 g Sandía, melón, manzana, pera,

fresas, mandarina, naranja, uva, melocotón

Aceite 50 mLMargarina 30 gAzúcar 60 gMermelada 60 g

Composición aproximada: 2.200 kcal, proteínas: 40 g, hidratos de carbono: 300 g, lípidos: 90 g, sodio: < 700 mg, potasio: < 1.500 mg, fósforo: < 800 mg.Los vegetales y las patatas se ingerirán hervidos, cambiando el agua a mitadde la cocción para reducir la cantidad de potasio.

0,2-0,4 g/kg y día de proteínas suplementadas con aminoáci-dos esenciales o cetoanálogos de los aminoácidos con resul-tados similares. Sin embargo, el grado de restricción alimen-taria que implican estas dietas determina que resulten dedifícil cumplimiento. La restricción proteica se consigue dis-minuyendo la cantidad de carnes, pescados, huevos, lácteos,leguminosas y frutos secos. La tendencia a la hipertrigliceri-demia de estos pacientes hace desaconsejable aumentar elaporte calórico en forma de azúcares, siendo preferible au-mentar los hidratos de carbono complejos y las grasas pro-porcionalmente.

Fósforo. El aporte de fósforo no debe ser superior a los 800mg/día. Restricciones por debajo de 600 mg son impractica-bles, ya que el fósforo se encuentra en numerosos alimentos.La disminución del aporte proteico implica también ciertarestricción de fósforo, pero es necesaria la limitación estrictade los alimentos lácteos, así como de otros alimentos ricosen fósforo.

Potasio. Su aporte debe limitarse a 1.500 mg/día. Se consi-gue disminuyendo el consumo de frutas frescas, legumbres,verduras, patatas y frutos secos. La cocción de los alimentosen agua provoca una gran pérdida de potasio que se debe te-ner en cuenta.

Sodio. La mayoría de los pacientes urémicos toleran bien unaporte de sodio de 1-3 g/día. Los pacientes en fases muyavanzadas de insuficiencia renal o que presentan otros tras-tornos asociados a la enfermedad pueden requerir una ma-yor restricción (véase Dieta hiposódica).

Resulta complicado y difícil la realización práctica de unplan dietético que cumpla todas las limitaciones descritas,contenga la cantidad de energía y nutrientes necesaria y,además, resulte aceptable desde el punto de vista gastronó-mico. Por lo tanto, es necesario proporcionar al paciente unmodelo de dieta que especifique concretamente los alimen-tos y las cantidades que puede ingerir diariamente y los me-nús confeccionados con los alimentos propuestos, que per-mitan una variación suficiente para evitar la monotonía yconseguir un equilibrio nutricional (tabla 15.86).

El tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal permi-te un aporte superior de proteínas (1-1,2 g/kg y día), siendonecesaria una limitación en el aporte de potasio y fósforo.

1998

Dieta en la urolitiasisLa dieta no es un factor importante en la prevención o el

tratamiento de la litiasis renal, pero puede disminuir el riesgoy mejorar la eficacia del tratamiento.

Objetivos1. Disminuir la excreción urinaria de los componentes ali-

mentarios que participan en la formación del cálculo.2. Propiciar un medio adecuado para evitar la cristaliza-

ción.

Procedimiento1. Aumentar la ingestión hídrica para evitar la sobresatura-

ción de solutos.2. Evitar el exceso de los componentes alimentarios que

participan en la formación del cálculo.3. Restringir el aporte de los componentes que favorecen

el medio adecuado a la cristalización o aumentar los que di-ficultan la cristalización.

Realización práctica

Litiasis con hipercalciuria. La ingestión excesiva de ali-mentos ricos en calcio favorece la hipercalciuria, indepen-dientemente de que existan otras causas patológicas o yatró-genas que la motiven. El calcio debe restringirse a 600mg/día. Esta cantidad es habitualmente suficiente para cu-brir las necesidades. Restricciones más intensas no se handemostrado más eficaces y provocan un balance de calcionegativo y las consiguientes repercusiones óseas. No es con-veniente una reducción de calcio cuando no existe hipercal-ciuria. Los alimentos que por su contenido y facilidad de ab-sorción proporcionan más calcio son los lácteos y loshuevos. Otros alimentos, como los frutos secos y algunas ver-duras y legumbres, contienen también una cantidad conside-rable de calcio, aunque su absorción es menor y por lo tantomodifican poco la calciuria.

Litiasis con hiperoxaluria. La prescripción de una dietapobre en oxalato sólo está indicada en caso de absorción in-testinal aumentada, situación que se puede producir en casode resecciones intestinales o en la enfermedad inflamatoriaintestinal. La disminución del aporte de calcio también favo-rece el aumento de la absorción de oxalatos, razón por lacual en las litiasis cálcicas es recomendable una ingestiónmoderada de los alimentos más ricos en oxalato: remolacha,espinacas, perejil, frutos secos, cacao, té y cerveza.

Litiasis uricosúrica. El ácido úrico es un producto del me-tabolismo de las purinas. Éstas proceden de los alimentos in-geridos o de la síntesis endógena. Las medidas recomenda-bles son: a) limitar la ingesta de alimentos ricos en purinas(hígado, riñón, sesos, carnes de caza, extractos de carne,arenques, anchoas, sardinas, caballa y mejillones); b) au-mentar el consumo de aguas bicarbonatadas para alcalinizar
la orina, y c) suprimir la ingestión de bebidas alcohólicas.
Control de los trastornos gastrointestinales

En algunas enfermedades metabólicas, sobre todo pediá-tricas, la dieta puede ejercer un control absoluto sobre lossíntomas de la enfermedad, como en el caso de la celiaquía.En trastornos más comunes de la edad adulta, la dieta de-sempeña en general un papel más secundario en cuanto a suacción terapéutica, pero la repercusión que suelen tener lasenfermedades digestivas sobre el estado nutricional del pa-ciente al estar afectada la ingesta, la tolerancia y la digestióno absorción de los nutrientes obliga a considerar el trata-miento dietético como parte fundamental del enfoque tera-péutico global del paciente. Consideraremos en este aparta-do sólo los procesos más importantes en cuanto a lanecesidad de atención dietética.

natural siguiendo las siguientes recomendaciones: a) incluir

Alteraciones posquirúrgicas

Objetivos

1. Evitar los síntomas que produce en el paciente el males-tar digestivo y, con ello, las autorrestricciones dietéticas.

2. Mantener un estado nutricional correcto del paciente.

Procedimiento1. Adaptar la dieta a las limitaciones funcionales ocasiona-

das por la nueva situación anatómica.2. Corregir los déficit nutricionales secundarios a las altera-

ciones en la absorción o a la limitación en el aporte.

Realización práctica

Resecciones gástricas. El vaciamiento rápido del estómagoo el paso directo de los alimentos al intestino puede provo-car una serie de síntomas que, en conjunto, reciben el nom-bre de síndrome de dumping. Las causas de estos síntomasson principalmente la distensión intestinal y la saturación delos mecanismos absortivos yeyunales que tiene como conse-cuencia la presencia de partículas osmóticamente activas enel intestino, con la consiguiente afluencia de agua para res-taurar la osmolalidad. Con independencia del grado de ma-lestar que estos síntomas originen, pueden producirse altera-ciones en la absorción al limitarse la acción de las enzimasdigestivas por la rapidez del tránsito y la desincronización delas secreciones hormonales y enzimáticas.

Las recomendaciones dietéticas en esta situación se orien-tan a la prevención o el tratamiento de estas alteraciones: a) repartir los alimentos en 5-6 tomas, evitando las comidascopiosas; b) comer despacio y masticar bien, evitando la in-gestión de grandes cantidades de líquido durante las comi-das; c) evitar los alimentos muy salados o azucarados; d) evi-tar los alimentos con acción irritativa sobre la mucosa(picantes, fritos y ahumados), y e) evitar la ingestión elevadade alimentos ricos en fibra insoluble: pieles y semillas de ver-duras o frutas, leguminosas y nísperos.

Por otra parte, la falta de acidez condiciona una importan-te dificultad en la absorción del hierro, siendo frecuente laanemia ferropénica en estos pacientes. Asimismo, la falta defactor intrínseco provoca una disminución de la absorciónde la vitamina B12. Por ello es indispensable el aporte de es-tos dos elementos de acuerdo con los niveles plasmáticos.En el caso de la vitamina B12 se recomienda la administra-ción parenteral de 1.000 µg/mes a los pacientes sometidos auna gastrectomía total.

Resecciones intestinales. El grado de tolerancia a la ali-mentación y los problemas nutricionales secundarios a unaresección intestinal dependen de la extensión de la resec-ción, del segmento digestivo resecado y de la presencia o laausencia de válvula ileocecal o colon. Las resecciones exten-sas (más del 50% de intestino delgado), que implican la re-sección del íleon distal y de la válvula ileocecal, suelen origi-nar un grado superior de malabsorción, como consecuenciade la alteración en la reabsorción de sales biliares y los tras-tornos de la digestión y absorción de grasas que ocasionan.En el postoperatorio inmediato muchos de estos pacientesrequieren un soporte nutricional artificial en espera de con-seguir una adaptación del intestino residual. La dieta oraldebe ser progresiva en cuanto al volumen, composición ytextura en función de la tolerancia. Se inicia con pequeñascantidades de líquidos ligeramente azucarados y de maneraprogresiva se introducen alimentos pastosos tipo sémolas dearroz y tapioca, siguiendo con alimentos más sólidos sin resi-duo y sin lactosa. La introducción de alimentos ricos en celu-losa y lactosa debe efectuarse más tardíamente si la evolu-ción del paciente es correcta. La alimentación oral debesolaparse con la nutrición artificial hasta cubrir las necesida-des nutricionales del paciente. Si se comprueba una buenatolerancia, se continúa la dieta oral siguiendo las mismas re-comendaciones que en el caso de la gastrectomía.

La presencia de esteatorrea puede obligar a reducir los lí-pidos de la alimentación y a la utilización de triglicéridos decadena media, aunque esta medida no suele ser útil a largoplazo. La disminución de la absorción de calcio puede incre-mentar la absorción de oxalatos, produciendo hiperoxaluriay aumento del riesgo de formación de cálculos renales. Porello es prudente disminuir el aporte de alimentos ricos enoxalatos (véase Dieta en la urolitiasis). En estos pacientes estambién imprescindible el control del balance ponderal y delos niveles plasmáticos de micronutrientes. Ello permite ade-cuar la alimentación para corregir los posibles carencias conla ayuda, si es necesario, de suplementos nutricionales.

Enfermedad celíacaEl agente etiológico de la enfermedad celíaca es la gliadi-

na, componente polipeptídico de las harinas de trigo, cente-no, cebada y avena. La eliminación del gluten de la dieta esla medida terapéutica fundamental.

Objetivos1. Evitar la aparición de manifestaciones clínicas mediante

la eliminación del gluten de la dieta.2. Restablecer el funcionalismo intestinal alterado y el es-

tado nutricional cuando se manifiesta la enfermedad.

Procedimiento1. Eliminar el gluten de la dieta.2. Adaptar la dieta a las alteraciones funcionales en la fase

de enfermedad, eliminando la lactosa y limitando sobre todoel aporte de grasas.

3. Proporcionar suplementos de minerales y vitaminas enfunción de los déficit.

Realización prácticaLa eliminación total del gluten de la dieta requiere un con-

trol muy estricto de la alimentación, puesto que aquél se en-cuentra no sólo en los productos farináceos sino que tam-bién es un componente habitual en muchos alimentosprocesados que aparentemente no contienen harinas (hela-dos, bebidas y otros alimentos procesados). Las asociacionesnacionales de enfermos celíacos publican periódicamentelistados de alimentos procesados desprovistos de gluten. Es-tas listas contienen todo tipo de alimentos y permiten al en-fermo liberalizar enormemente su dieta. Son útiles tambiénlos panes y la bollería elaborados sin gluten, de los cuales seproporciona información en estos mismos documentos. Esimportante que el paciente se ponga en contacto con la aso-ciación de pacientes celíacos de su comunidad para dispo-ner del listado de alimentos desprovistos de gluten que lepermitirá mejorar y variar su alimentación.

Los pacientes celíacos pueden comer libremente los si-guientes alimentos: leche y queso, frutas y verduras frescas,carnes, pescados frescos y huevos, arroz, maíz, tapioca, mijo,soja, patatas, legumbres secas, aceite, mantequilla, margari-na y azúcar. Todos los alimentos procesados que no figurenen los listados mencionados deben evitarse completamenteante esta enfermedad.

Estreñimiento simple y diverticulosis del colonLa dieta rica en fibras es el tratamiento fundamental de es-

tos trastornos.

ObjetivoAumentar la masa fecal.

ProcedimientoAumentar la cantidad de fibra de la dieta hasta 25-30 g/día

y aportar suficiente cantidad de líquidos.

Realización prácticaLa cantidad de fibra indicada se consigue de una forma

NUTRICIÓN

1999

en cada comida una ración de verduras crudas o cocidas; b) comer diariamente 400-500 g de fruta fresca; c) incluir dia-riamente cereales integrales (pan, arroz, pastas) o legumino-sas en la dieta, y d) evitar la ingesta de pan blanco, galletas,


2000

La prescripción correcta de un suplemento exige conside-rar en cada caso tanto las necesidades nutritivas como el gra-do de ingestión espontánea. La valoración de este últimodebe ser objetiva, considerando la proporción que realmen-te se ingiere de una dieta de composición conocida. La apre-ciación del propio paciente puede proporcionar una in-formación desviada por la tendencia observada en los enfer-mos anoréxicos a sobreestimar la ingestión real. En la prácti-ca hospitalaria resulta de utilidad solicitar al paciente o susfamiliares que anoten durante un día la proporción ingeridade cada plato (total, más de la mitad, menos de la mitad onula), y la ingestión de otros alimentos no proporcionadosen el hospital. Esta información permite detectar las deficien-cias y sus causas, orientando sobre la necesidad y el tipo desuplemento que se debe administrar.

La ventaja de los suplementos nutricionales frente al apor-te de una cantidad superior de alimentos naturales se basaen su presentación. Las fórmulas líquidas o los concentradosen polvo son fáciles de ingerir y, en general, bien aceptados.Por otra parte, el paciente los puede identificar como un me-dicamento e incorporarlos a su pauta terapéutica obtenien-do de esta forma un mejor cumplimiento. Sin embargo, lossuplementos y, sobre todo, los energéticos tienen un impor-tante poder de saciedad que puede implicar una disminu-ción en la ingestión de los alimentos de la dieta. En estos ca-sos es necesario replantear el plan de soporte nutricional delpaciente.

FórmulasLas fórmulas de preparación industrial utilizables como su-

plementos pueden ser de varios tipos y cubrir diferentes indi-caciones:

Fórmulas completas para nutrición enteral saborizadaspara su utilización por vía oral. Éstas pueden constituir el úni-co aporte nutritivo del paciente ya que contienen proporcio-nes adecuadas de todos los nutrientes, pero pueden utilizar-se también como suplementos cuando la ingesta estáglobalmente disminuida, conservando el equilibrio nutritivo.Las fórmulas energéticas (aportan aproximadamente 1,5kcal/mL) están indicadas cuando es necesaria una restric-ción líquida, aunque pueden ser útiles en caso de inapeten-cia ya que aportan mayor cantidad de nutrientes por unidadde volumen.

Formulaciones destinadas a la suplementación. Están cons-tituidas por mezclas en las que predomina un tipo de nu-triente. Se incluyen en este grupo los suplementos proteicosy los polivitamínicos o minerales. Este tipo de preparacionesnunca debe utilizarse como único aporte nutritivo del pa-ciente.

Fórmulas modulares, constituidas por un solo nutriente. Losmódulos más utilizados como suplementos son las proteínasen polvo y los triglicéridos de cadena media en forma deaceite.

Los suplementos y módulos de proteínas están indicadosen dos situaciones: a) cuando el paciente rechaza o no tole-ra los alimentos proteicos: carnes, pescados, huevos y lác-teos, pero mantiene una ingesta calórica adecuada, y b) enfases de hipercatabolismo. La presencia de hipoproteinemiano indica necesariamente la necesidad de suplementaciónproteica; en muchas ocasiones es un signo de desnutricióncrónica que debe tratarse adecuando equilibradamente ladieta.

Los concentrados de proteínas en polvo permiten aumen-tar el valor proteico de alimentos pastosos, como sopas, tritu-rados o papillas y resultan muy útiles en pacientes anoréxi-cos puesto que no aumentan significativamente el tamaño

arroz blanco, chocolate y pasteles.

Dieta en las hiperlipemiasVéase el capítulo Alteraciones del metabolismo de las li-

poproteínas.

Dieta en el paciente diabético
(Véase Diabetes mellitus)
Soporte nutricional artificialTeniendo en cuenta las posibles repercusiones de la des-

nutrición sobre la morbilidad y la mortalidad del individuo,la posibilidad de un soporte nutricional debe considerarsesiempre en el planteamiento terapéutico global de los pa-cientes.

Los avances de los últimos años en las técnicas de soportenutricional artificial han ampliado considerablemente el aba-nico de indicaciones, permitiendo la realización de accionesterapéuticas que serían impracticables sin este soporte.

El objetivo principal del soporte nutricional artificial es elde obtener y/o mantener un estado nutricional correcto delos pacientes que no pueden alimentarse normalmente. Sinembargo, las investigaciones actuales se dirigen a la modula-ción del aporte de nutrientes con fines farmacológicos.

El soporte nutricional artificial está indicado en todos lospacientes que no pueden satisfacer sus necesidades nutriti-vas mediante una dieta compuesta por alimentos en su for-ma habitual. Los procesos que conducen con mayor frecuen-cia a esta situación son el impedimento o dificultad en laingestión de alimentos, las alteraciones digestivas de tipoanatómico o funcional y la indicación de ayuno terapéutico.

La elección de la técnica que se ha de utilizar en cadacaso depende principalmente de la viabilidad de la vía diges-tiva. Las ventajas de ésta, tanto en la utilización de los nu-trientes como en el mantenimiento de la integridad de la mu-cosa intestinal y sus repercusiones inmunológicas, obligan aconsiderar prioritariamente la posibilidad de la suplementa-ción oral o la nutrición enteral, aunque sea parcialmente, enlos pacientes que cumplan las siguientes condiciones: a) pre-sencia de peristaltismo; b) ausencia de obstáculos mecáni-cos por debajo del yeyuno, y c) capacidad de absorción mí-nimamente conservada.

La falta de una o varias de estas circunstancias será la úni-ca indicación absoluta de nutrición parenteral, si bien algu-nos procesos pueden hacer aconsejable el reposo digestivo
y, por tanto, la elección de esta vía.
Suplementos nutricionales

La suplementación oral consiste en la administración defórmulas nutritivas de elaboración industrial con el objetivode compensar los déficit en los pacientes que realizan unaalimentación insuficiente.

IndicacionesEste tipo de pacientes corresponden globalmente a dos

grupos: a) pacientes que disminuyen su ingestión habitual alpresentar anorexia, intolerancia o aversión a ciertos alimen-tos, y b) pacientes que mantienen una ingestión aceptablepero sus necesidades nutritivas se encuentran elevadas acausa del proceso patológico que padecen.

de la ración.

Nutrición enteral

El término nutrición enteral se utiliza para designar la admi-nistración de nutrientes al organismo a través de la vía diges-

tiva, utilizando medios distintos a la alimentación oral con-vencional, ya sea en cuanto a la vía de administración o a lamezcla nutritiva administrada.

Las posibilidades de aplicación de la nutrición enteral sehan ampliado considerablemente en los últimos años graciasa los siguientes avances técnicos: en las técnicas de abordajedel sistema digestivo a través de sondas, en la fabricación demateriales para su administración y en la creación de nuevasformulaciones. La disponibilidad actual en estos camposofrece una gran gama de posibilidades para poder nutrir alpaciente por vía digestiva en situaciones que hasta hacepoco tiempo requerían un aporte parenteral, evitando losefectos adversos ocasionados por la ausencia de sustratosnutritivos sobre las mucosa intestinal.

Vías de abordaje del sistema digestivo para la nutrición enteralLa nutrición enteral puede administrarse mediante sondas

colocadas a través de la nasofaringe (sondas nasoentéricas)o a través de una vía quirúrgica (sondas de enterostomía).En la elección del tipo de sonda deben considerarse tres fac-tores: a) duración del tratamiento, b) riesgo de aspiración yc) proceso patológico que padece el enfermo.

Sonda nasogástrica. Es la primera vía de elección en los pa-cientes con un tubo digestivo superior permeable, que nopresentan riesgo de aspiración por reflujo de contenido gás-trico y que requieren la nutrición enteral durante un períodoinferior a 6-8 semanas.

Sonda nasoduodenal o nasoyeyunal. Está indicada en lospacientes con riesgo de aspiración, en los que presentan pro-blemas de vaciamiento gástrico y para administrar la solu-ción distalmente a un orificio fistuloso o al conducto de Wir-sung en el caso de una pancreatitis.

Sonda de gastrostomía. Está indicada en pacientes conobstrucciones esofágicas o en los que requieren nutriciónenteral durante períodos prolongados, principalmente contrastornos de la deglución de origen neurológico o muscular.La técnica de gastrostomía percutánea permite la colocaciónde una sonda a través de la pared abdominal bajo controlendoscópico o radiológico con una pequeña incisión y bajoanestesia local. Esta nueva técnica reduce los riesgos de lasgastrostomías convencionales y permite a los pacientes unamejor calidad de vida.

Sonda de yeyunostomía. Suele instaurarse durante el actoquirúrgico en pacientes con afecciones gastroesofágicas. Lacolocación de estas sondas permite el aporte nutricional en-teral en el período postoperatorio, especialmente cuandoaparecen complicaciones que impiden la ingesta.

Mezclas nutritivas para nutrición enteralLas mezclas de alimentos naturales triturados han dejado

prácticamente de utilizarse para dar paso a las fórmulas depreparación industrial. La utilización de estos preparados tie-ne una serie de ventajas: su composición nutritiva está per-fectamente delimitada, su homogeneidad y fluidez permitenla administración a través de sondas de pequeño calibre mu-cho más cómodas y con menos complicaciones que las son-das gruesas, reducen los problemas de contaminación mi-crobiológica y se adaptan a distintos grados de capacidaddigestiva o metabólica.

La clasificación de las fórmulas de preparación industrialpuede hacerse en función de distintas variables:

Según el origen de los nutrientes de la fórmula. Homo-geneizados de alimentos naturales. Elaborados a partir de ali-mentos naturales, son los más parecidos a las mezclas dealimentos triturados.

Dietas de fórmula definida. Elaboradas a partir de nutrien-tes puros, obtenidos artificialmente de los alimentos.

Según la forma química de los nutrientes. Dietas polimé-ricas. Contienen proteínas completas, procedentes de la al-búmina de huevo, de la leche o de la soja. Las grasas se en-cuentran principalmente en forma de triglicéridos de cadenalarga procedentes de aceites vegetales, aunque algunas fór-mulas contienen pequeñas cantidades de triglicéridos de ca-dena media para mejorar su absorción. Los hidratos de car-bono se presentan en su mayor parte en forma de polímerosde glucosa de cadena media o corta obtenidos por hidrólisisenzimática del almidón. En general contienen cierta canti-dad de disacáridos, que contribuyen a mejorar el sabor, y ca-recen de lactosa y colesterol. Algunas de estas fórmulas con-tienen fibra alimentaria añadida, cuya presencia es deseablesobre todo en pacientes que deben seguir el tratamiento du-rante períodos prolongados.

Dietas oligoméricas. Contienen hidrolizados de proteínas(oligopéptidos) y algunos aminoácidos, poca cantidad degrasa y una mayor proporción de triglicéridos de cadena me-dia. Los hidratos de carbono se encuentran en la misma for-ma que en las dietas poliméricas y no contienen fibra ali-mentaria. Por su rapidez y facilidad de absorción estánindicadas en los procesos de malabsorción y en las pancrea-titis. Estas dietas oligoméricas han desplazado prácticamentea las dietas denominadas elementales, constituidas por ami-noácidos libres y un mínimo de grasa en forma de ácidosgrasos esenciales, al demostrarse su mejor coeficiente de ab-sorción, su menor osmolalidad y su mejor sabor.

Según el equilibrio nutricional. Fórmulas normoproteicas.La proporción de proteínas es la correspondiente a una dietaequilibrada: 12-18% del valor calórico total. La relación calo-riconitrogenada se sitúa en 120-150 kcal no proteicas/g de ni-trógeno.

Fórmulas hiperproteicas. La proporción de proteínas es su-perior al 18%, con una relación caloriconitrogenada inferiora 120. Están especialmente indicadas en las fases de estrésmetabólico.

Fórmulas especiales. Son fórmulas voluntariamente de-sequilibradas para adaptarse a diversas situaciones metabóli-cas. En el mercado se dispone de fórmulas para insuficienciarenal, insuficiencia respiratoria, diabetes, hepatopatía cróni-ca y estimulación inmunitaria. Los beneficios de algunas deestas fórmulas especiales son todavía inciertos, por lo cualdebe valorarse cuidadosamente su indicación.

Según la densidad calórica. Fórmulas de concentración es-tándar. Aportan 1-1,2 kcal/mL.

Fórmulas concentradas. Aportan 1,5-2 kcal/mL. Están indi-cadas cuando se requiere una restricción de fluidos o de vo-lumen.

Fórmulas diluidas. Aportan 0,5 kcal/mL. Se utilizan en lafase inicial de la nutrición enteral (tabla 15.87).

En función de estas variables pueden establecerse los prin-cipales tipos de formulaciones de nutrición enteral según seesquematiza en la tabla 15.87.

Otros aspectos que se han de tener en cuenta en la elec-ción de una fórmula son:

Osmolalidad. Debería ser lo más aproximada a la osmolali-dad plasmática, es decir, alrededor de 300 mosm/L. La admi-nistración de fórmulas hiperosmolares suele provocar reten-ción gástrica y diarreas.

Forma de presentación. Puede ser líquida o en polvo paradilución. Las formas líquidas favorecen una administraciónmás cómoda e higiénica al no precisar manipulación.

Módulos nutricionalesEstán constituidos por un solo tipo de nutriente. Pueden

utilizarse para enriquecer una fórmula en un nutriente deter-minado o para elaborar fórmulas para los pacientes cuyas li-mitaciones o necesidades no se ajusten a los preparadosexistentes. Aparte de los preparados de vitaminas y minera-les, la industria farmacéutica dispone de módulos de distin-tos tipos de nutrientes (tabla 15.87).

NUTRICIÓN

2001


TABLA 15.87. Clasificación de las fórmulas de nutrición enteral

Dietas poliméricasDietas normoproteicas

Sin residuo, en concentración estándarSin residuo, concentradasSin residuo, diluidasCon fibra, en concentración estándar

Dietas hiperproteicasSin residuo, en concentración estándarSin residuo, concentradasCon fibra, en concentración estándar

Dietas oligoméricasDietas normoproteicas

Sin residuo, en concentración estándarDietas hiperproteicas

Sin residuo, en concentración estándar

Dietas especialesInsuficiencia respiratoriaInsuficiencia renalDiabetesEncefalopatía hepáticaEstimulación inmunológica

Dietas modularesHidratos de carbonoProteínas completasOligopéptidosAminoácidos esencialesAminoácidos ramificadosTriglicéridos de cadena larga

Sistemas y pautas de administración de la nutrición enteral

La disponibilidad de sondas de poliuretano de pequeñocalibre, con la posibilidad de lastre en el extremo distal parapermitir su paso por el píloro, así como los equipos que seconectan directamente al contenedor de la fórmula y debombas de perfusión que permiten una velocidad de admi-nistración constante facilitan enormemente la aplicación dela nutrición enteral y disminuyen el riesgo de complicacio-nes.

La nutrición a través de una sonda puede administrarse deforma continua o intermitente. La administración intermitentees la más parecida a la alimentación habitual, aunque sólodebe utilizarse en los pacientes que presenten un tiempo de vaciado gástrico normal. Consiste en la administración de200-400 mL de solución nutritiva, 5-6 veces al día dependien-do del volumen diario requerido. La velocidad de adminis-tración no debe ser superior a 20 mL/min. Puede administrar-se mediante una jeringa (este método suele ocasionarproblemas debido a su rápida administración), por gravedado a través de una bomba de perfusión. La administración con-tinua consiste en el aporte de la fórmula por goteo continuodurante varias horas. Esta técnica está indicada en pacientescon alimentación intestinal principalmente cuando están al-terados los procesos de digestión y absorción (en algunos ca-sos con alimentación intestinal se tolera perfectamente la ali-mentación intermitente), mejorando la tolerancia de las

Triglicéridos de cadena media

dietas en algunos pacientes con dificultad de vaciamiento

2002

TABLA 15.88. Pautas de progresión orientati

Tiempo

Pacientes sin alteraciones digestivas 0-24 h24-48 h48-72 h

Postoperatorio inmediato y 0-24 hpacientes con alteraciones digestivas 24-48 h

48-72 h72-96 h> 96 h

gástrico. La utilización de una bomba de perfusión permiteuna administración regular y evita complicaciones por acele-ración accidental o interrupciones del paso de los nutrientes.Este método es imprescindible cuando la nutrición debe ad-ministrarse a muy baja velocidad o bien al contrario, cuandose precisa un volumen elevado que no se consigue por gra-vedad.

La pauta de administración inicial debe hacerse de formaprogresiva, en cuanto a la concentración y al volumen se re-fiere, principalmente en los pacientes con dificultades de di-gestión o absorción, en el postoperatorio inmediato y des-pués de períodos prolongados de ayuno. La tabla 15.88muestra la pauta progresiva adecuada a la mayoría de los pa-cientes en las condiciones mencionadas, pero la progresióndebe individualizarse de acuerdo con la tolerancia o lascomplicaciones previsibles en función de la enfermedad.

Complicaciones de la nutrición enteralComplicaciones mecánicas provocadas por la sonda.Los problemas de irritación nasofaríngea y erosiones de lamucosa digestiva ocasionados por las sondas de plástico degran calibre se han eliminado gracias a la utilización de son-das finas de poliuretano o silicona que ofrecen una perfectatolerancia. Las complicaciones más frecuentes en la actuali-dad son: a) extracción voluntaria o involuntaria de la sonda,que ocurre especialmente en pacientes con alteraciones dela conciencia; si la fijación correcta de la sonda no logra sol-ventar el problema, hay que plantear la posibilidad de unagastrostomía percutánea, y b) obstrucción de la sonda, queocurre como resultado de la acumulación de residuos ali-mentarios o medicamentos. Puede prevenirse con un lavadofrecuente de la sonda con agua tibia a presión con la ayudade una jeringa.

Complicaciones gastrointestinales. Diarreas. Generalmen-te están provocadas por una velocidad de perfusión excesivao por la administración de soluciones concentradas o hiper-osmolares. El tratamiento de un cuadro diarreico secundarioa la administración de nutrición enteral consiste en suspen-der la administración 24 h, durante las cuales se puede admi-nistrar agua de arroz, para reiniciar después una pauta pro-gresiva en cuanto a velocidad y concentración. Algunospacientes pueden beneficiarse de preparados que contenganfibra soluble, que actuará enlenteciendo el tránsito.

Náuseas y vómitos. Pueden ser secundarios a una excesivavelocidad de perfusión de los nutrientes o a la administra-ción de preparados concentrados y/o hiperosmolares que re-trasan el vaciamiento gástrico. La administración continua yla progresión lenta en la concentración pueden mejorar estecuadro.

Complicaciones metabólicas. Las más frecuentes son lostrastornos hidroelectrolíticos. La administración de prepara-dos concentrados o en un volumen insuficiente puede pro-ducir deshidratación. Es necesario controlar los aportes hídri-cos del paciente, administrando suplementos de agua porvía enteral o parenteral cuando hay limitación en la toleran-cia. En pacientes con insuficiencia renal, malnutrición grave
o pérdidas extraurinarias de líquidos se requiere el cálculo y
vas en la administración de la nutrición enteral

Pauta de administración

Concentración Volumen

1 kcal/2 mL 1/2 volumen total/24 h1 kcal/1 mL 1/2 volumen total/24 h1 kcal/1 mL Volumen total1 kcal/3 mL 1/4 volumen total/24 h1 kcal/3 mL 1/2 volumen total/24 h1 kcal/2 mL 1/2 volumen total/24 h1 kcal/1 mL 1/2 volumen total/24 h1 kcal/1 mL Volumen total

control periódico de los electrólitos ya que las fórmulas cu-bren sólo las necesidades básicas.

Complicaciones infecciosas. La complicación más gravede la nutrición enteral es la neumonía por broncoaspiración decontenido gástrico. Su prevención se basa en la comproba-ción de la colocación de la sonda antes de empezar la nutri-ción enteral, la utilización de sondas lastradas nasoyeyunalesen pacientes de riesgo, la comprobación periódica de la re-tención gástrica y la administración de la dieta con el pa-

kcal/L. El aporte de glucosa no debe sobrepasar los 7 g/ kg ydía para evitar las complicaciones anteriormente menciona-das. En situación de estrés metabólico se comprueba intole-rancia a la glucosa con hiperglucemia, aumenta la produc-ción endógena de glucosa y disminuye su captación por elmúsculo, incluso en presencia de insulina, trastornos relacio-nados con las alteraciones hormonales que se producen (au-mento de las catecolaminas, glucocorticoides y glucagón,entre otros). La persistencia de hiperglucemia en estos pa-cientes requiere un ajuste del aporte energético de acuerdocon las necesidades, una distribución calórica de 50-50% deglucosa y lípidos y la administración de insulina subcutáneao en bomba de perfusión si es necesario. Otros hidratos decarbono utilizables en nutrición parenteral son la fructosa, lamaltosa y los polioles, sorbitol y xilitol. La falta de evidenciasclaras sobre las ventajas de estos sustratos con respecto a laglucosa y la posibilidad de efectos secundarios conducen ala utilización de la glucosa como sustrato preferente.

Como fuente lipídica se utilizan emulsiones lipídicas ensuspensión en una fase acuosa. Se elaboran a partir de acei-tes vegetales y fosfolípidos de yema de huevo como emul-sionante. La adición de glicerol hace la fase acuosa isotó-nica con respecto al plasma. Actualmente se dispone de dostipos de emulsiones lipídicas: las que contienen triglicéridosde cadena larga procedentes del aceite de soja y las que con-tienen una mezcla al 50% de triglicéridos de cadena larga y triglicéridos de cadena media procedentes del aceite decoco. No existe consenso en cuanto a los criterios para lautilización de un tipo de emulsión u otro. Ambas emulsionesse presentan en concentraciones del 10 y 20% correspon-dientes a un aporte calórico que oscila entre 900 y 2.000kcal/L. Un aporte lipídico superior a 3 g/kg y día puede pro-ducir hiperlipemia, coagulopatía, insuficiencia respiratoria yotros trastornos, por lo cual no debe sobrepasarse esta can-tidad.

Sustratos proteicos. Se utilizan soluciones de aminoácidoscristalinos en forma levógira. Las proporciones de aminoáci-dos que deben contener estas soluciones sigue siendo moti-vo de controversia. La referencia más ampliamente utilizadaha sido la proteína del huevo. Ésta contiene todos los amino-ácidos y una relación de aminoácidos esenciales por gramode nitrógeno alrededor de 3. Otros autores basan sus reco-mendaciones en el aclaramiento plasmático de los aminoá-cidos, considerando que algunos de los no esenciales pue-den desempeñar un papel importante. La elaboración depatrones de aminoácidos específicos para distintas situa-ciones metabólicas sigue siendo objeto de investigación. En-tre los patrones especiales los más ampliamente aceptadosson: a) las soluciones especiales que contienen exclusiva-mente aminoácidos esenciales e histidina utilizables en de-terminados momentos de la insuficiencia renal, y b) las solu-ciones con una elevada proporción de aminoácidos decadena ramificada para los enfermos con encefalopatía he-pática. Esta formulación propuesta por FISHER y basada en lasalteraciones en la neurotransmisión en el SNC producidaspor los aminoácidos aromáticos, parece conseguir para cier-tos autores buenos resultados en la prevención y el trata-miento de la encefalopatía.

Electrólitos, vitaminas y oligoelementos. Pueden utilizar-se soluciones de electrólitos que contienen cantidades están-dar de sodio, potasio, cloro, magnesio y acetato y suplemen-tarlas con fosfato. Sin embargo, es preciso tener en cuentalas necesidades adicionales en pacientes con pérdidas defluidos corporales como la saliva, el contenido gástrico, in-testinal, biliar o pancreático (tabla 15.89), las pérdidas urina-rias y las limitaciones metabólicas, en cuyos casos la fórmuladebe adaptarse con el aporte individual de los electrólitosnecesarios.

Las necesidades de vitaminas quedan cubiertas con la adi-ción a las mezclas de nutrición parenteral total de los prepa-

NUTRICIÓN

rados multivitamínicos comerciales especiales para nutrición

ciente semiincorporado.

Nutrición parenteral

Consiste en el aporte de nutrientes a través de una vía ve-nosa. La diferencia fundamental de este tipo de nutriciónfrente a la nutrición por vía digestiva se basa en el hecho deque el aporte directo de nutrientes al torrente circulatorio ex-cluye el intestino y el hígado como órganos reguladores dela absorción y del “primer paso” en la transformación de losnutrientes ingeridos. Este hecho modifica los mecanismos fi-siológicos de la nutrición, a la vez que entraña un mayor ries-go de desequilibrios metabólicos yatrógenos. La utilizaciónde esta técnica exige, pues, el uso de sustratos nutritivos es-peciales y un riguroso control de los parámetros metabólicosdel paciente.

Se denomina nutrición parenteral total a la administraciónparenteral de todos los elementos nutritivos necesarios paracubrir las necesidades del paciente. Este tipo de nutrición re-quiere generalmente su administración por una vía venosacentral. La nutrición parenteral hipocalórica consiste en elaporte suficiente de proteínas con un bajo aporte calórico:pueden obtenerse mezclas de baja osmolalidad que permi-tan su administración por vía periférica.

Vías de accesoLa colocación de un catéter en una vena central es nece-

saria siempre que se administren soluciones nutritivas conosmolalidad superior a los 600-900 mosm/L y en todo tipo desoluciones nutritivas cuando se prevé una larga duración.

La técnica de elección para el abordaje venoso central esla punción percutánea de la vena subclavia. El acceso des-de la vena yugular interna es el de segunda elección pues re-sulta más incómodo para el paciente y presenta más compli-caciones. Sólo cuando existen contraindicaciones para lapunción directa de los grandes vasos puede colocarse un ca-téter a través de la vena braquial en la parte media del brazo.Esta técnica puede presentar complicaciones graves, habién-dose descrito casos de perforación cardíaca al desplazarse lapunta del catéter por los movimientos del brazo del enfermo.

Las venas periféricas de los antebrazos, cefálica o basílica,pueden utilizarse para la administración de soluciones debaja osmolalidad. La perfusión de lípidos disminuye la osmo-lalidad de las soluciones y, por consiguiente, el riesgo de fle-bitis.

La instauración del catéter requiere experiencia técnica ycondiciones de asepsia para evitar complicaciones mecáni-cas o infecciosas.

Sustratos nutritivosSustratos energéticos. Tras la comprobación de los incon-venientes planteados por la administración exclusiva de glu-cosa como aporte energético (hiperglucemia, diuresis osmó-tica, esteatosis hepática, aumento de la producción de CO2,etc.), en la actualidad se acepta mayoritariamente la utiliza-ción de mezclas de hidratos de carbono y lípidos en una pro-porción variable entre 70 y 30% y 50 y 50% de las calorías no proteicas, siempre y cuando no existan signos de intole-rancia.

La glucosa es el sustrato más utilizado, por sus ventajasmetabólicas. Se presenta en concentraciones de 5-70 g/100mL, lo cual representa un aporte calórico entre 200 y 2.800

2003


TABLA 15.89. Contenido electrolítico aproximado de los líquidoscorporales (mEq/L)

Origen Na K Cl HCO3

Saliva 10 26 10 30Estómago 60 10 130 –Duodeno 140 5 80 –Íleon 140 5 104 30Colon 60 30 40 –Páncreas 140 5 75 115Bilis 145 5 100 35

Adaptada de SHURES GT et al. Principles of surgery. McGraw-Hill Book Com-pany; 1984: 45.

parenteral. Las vitaminas B12, K y el ácido fólico deben admi-nistrarse independientemente por vía intramuscular.

Las soluciones de oligoelementos deben suministrarse almenos a partir de la segunda semana de nutrición parenteraltotal en días alternos con la solución vitamínica por proble-mas de incompatibilidad. Existen preparados comerciales deoligoelementos que contienen cinc, cobre, cromo, mangane-so y selenio. La relativa frecuencia de déficit de cinc y sele-nio puede hacer necesario un aporte adicional, para lo cualexisten preparados comerciales.

2004

TABLA 15.90. Requerimientos nutricionales básicos para pacientes con nutrición parenteral

Requerimientos energéticosFórmulas de Harris-Benedict para la predicción del gasto

energético basal (GEB):Varón: 66,47 + (13,75 × peso en kg) + (5 × altura en cm)

– (6,76 × edad en años)Mujer: 655,1 + (9,56 × peso en kg) + (1,85 × altura en cm)

– (4,68 × edad en años)Factor de actividad: reposo en cama = 1,2; deambulación = 1,3Factor de agresión: cirugía = 1,2; politraumatismo =

1,2-1,35; sepsis = 1,4-1,8; quemaduras extensas = 1,5-2Requerimientos energéticos totales: GEB × factor de actividad

× factor de agresión

Requerimientos proteicosGrado de estrés Aporte de aminoácidos Relación

(g de N/kg) caloriconitrogenada(kcal no proteicas/g de N)

Ausencia de estrés 0,15-0,20 180-150/1Estrés moderado 0,20-0,25 150-120/1Estrés intenso 0,25-0,30 120-90/10

Requerimientos de líquidos y electrólitosAgua: 1.500 mL + (20 mL/kg por encima de los 20 kg)Na: 3-5 mEq/100 mLK: 2 mEq/100 mL + 20 mEq/1.000 kcal no proteicasPO4: 0,1-0,2 mM/kg + 10 mM/1.000 kcal no proteicasCl: 2/3 partes de los requerimientos de NaMg: 0,1 mEq/kg + 8 mEq/1.000 kcal no proteicasCa: 0,2-0,4 mEq/kgAcetato: el necesario para mantener el balance

Aportes recomendados de vitaminas y oligoelementos*Vitaminas Dosis i.v. Oligoelementos Dosis i.v.A 3.300 U Cromo 10-15 µgD 200 U Cobre 0,5-1,5 mgE 10 U Manganeso 0,15-0,8 mgÁcido fólico 400 µg Selenio 20-40 µgÁcido ascórbico 100 mg Cinc 2,5-6 mgTiamina 3 mgRiboflavina 3,6 mgÁcido pantoténico 15 mgNiacina 40 mgPiridoxina 4 mgCianocobalamina 5 µgBiotina 60 µg

*Adaptada de AMA Dept of Food and Nutrition.

Cálculo de los requerimientosNecesidades energéticas. Pueden calcularse a partir de lasfórmulas de HARRIS y BENEDICT (tabla 15.90), aplicando facto-res de corrección en función del grado de actividad y delgrado de estrés metabólico (muy variable en función del tipode enfermedad y de su gravedad). Este cálculo puede sobre-estimar el consumo de energía, sobre todo cuando se apli-can los factores de estrés más elevados (sepsis, quemados,politraumatizados). Teniendo en cuenta que el estrés impor-tante se asocia a intolerancia para metabolizar la glucosa, aresistencia a la insulina y a hipertrigliceridemia, los aporteshan de calcularse en función de los requerimientos pero so-bre todo teniendo en cuenta la evolución de los parámetrosbioquímicos de valoración nutricional y de las constantesmetabólicas que necesariamente deben monitorizarse estric-tamente.

Necesidades de aminoácidos. Los requerimientos de ami-noácidos varían en función del grado de estrés entre 0,15 y0,30 g/kg/día de nitrógeno, siendo necesario un determinadoequilibrio calórico nitrogenado para su correcta utilización.En la práctica, éste suele ser el punto de partida para calcu-lar el aporte energético; de esta forma, un varón de 65 kg conun estrés moderado necesitaría 16 g de nitrógeno (0,25 g/kg)y 1.920 kcal no proteicas (120 × 16), procedentes, por ejem-plo, de 250 g de glucosa y 100 g de lípidos. Estos requeri-mientos y los aportes recomendados de agua y electrólitos,vitaminas y oligoelementos se resumen en la tabla 15.90.

Monitorización del paciente con nutrición parenteralLos controles clínicos y analíticos del paciente sometido a

nutrición parenteral total tienen como objetivo la valoraciónde la efectividad de la solución nutritiva administrada y laprevención y el tratamiento de las complicaciones que sepuedan presentar.

La valoración de la eficacia de la nutrición parenteral sebasa en el control del balance nitrogenado, de la evoluciónde los parámetros de síntesis proteica y de los parámetros in-dicativos de estrés metabólico.

La prevención de desequilibrios metabólicos o su trata-miento exige controles clínicos y analíticos periódicos, deter-

TABLA 15.91. Monitorización del paciente que recibe nutriciónparenteral

Controles clínicos aconsejadosDiarios:

Controles habituales: presión arterial, temperatura, frecuenciacardíaca y respiratoria

Balance hídrico: diuresis y otras pérdidas (sonda, drenajes,fístulas, heces)

Estado de hidratación: presencia de edemas, deshidratación,sed

Glucosuria y cetonuria cada 6 hGlucemia cada 6 h en caso de glucosurias positivas

y en pacientes diabéticosSemanales:

Peso corporal

Controles bioquímicos aconsejadosDos veces a la semana:

GlucemiaUrea y creatinina en sangreElectrólitos en sangreEquilibrio ácido-básicoUrea y creatinina urinariasIonograma urinarioBalance nitrogenadoDos o más proteínas de vida media corta (prealbúmina,

transferrina, proteína ligada al retinol)Semanales:

Hemograma completoPruebas de función hepáticaColesterol y triglicéridosAlbúmina

minados según la gravedad y estabilidad del enfermo. Loscontroles habituales en un paciente estabilizado se resumenen la tabla 15.91. En pacientes inestables puede ser necesa-rio un control más frecuente de estos parámetros. La determi-nación plasmática de oligoelementos, principalmente cinc yselenio, se aconseja ante la sospecha clínica de déficit y/o enpacientes de riesgo.

ComplicacionesComplicaciones metabólicas. Pueden ser debidas a la pro-pia enfermedad o a desequilibrios entre las necesidades y elaporte de nutrientes. En algunos casos la nutrición parenteraldebe adaptarse a la situación metabólica, corrigiendo las al-teraciones; en otros, debe tratarse el agente etiológico. Lascomplicaciones más frecuentes en la práctica habitual sonlas siguientes:

La deshidratación causada por pérdidas urinarias o extra-urinarias de líquidos no valoradas. La deshidratación cursacon elevación de la osmolalidad urinaria y del hematócrito ehipernatremia. El tratamiento consiste en la reevaluación delas necesidades hidroelectrolíticas y en la corrección del ba-lance hídrico aportando agua destilada incorporada a la bol-sa de nutrición parenteral o suero glucosado al 5%.

La hiponatremia, que puede ser dilucional, por falta deaporte o por pérdidas gastrointestinales o urinarias elevadas.El diagnóstico etiológico es fundamental para establecer eltratamiento. En la hiponatremia dilucional, la concentraciónplasmática de sodio refleja una alteración del balance deagua, debida a un fallo de su eliminación renal, en pacientescon insuficiencia cardíaca, renal o hepática o en enfermosdesnutridos. En este caso debe restringirse el aporte de so-dio. La hiponatremia por déficit de sodio requiere la adminis-tración de cloruro sódico.

La hiperpotasemia secundaria a insuficiencia renal, a alte-raciones celulares (pacientes con estrés metabólico) o a aci-dosis. El tratamiento consiste en suspender el aporte de pota-sio, adecuar posteriormente los requerimientos y corregir laposible acidosis.

La hipopotasemia secundaria a pérdidas gastrointestinaleso urinarias (administración de diuréticos) o al anabolismoinducido durante la recuperación nutricional.

La hiperglucemia, cuyas causas más frecuentes son la exis-tencia de diabetes, el tratamiento con glucocorticoides, laexistencia de estrés metabólico elevado y la excesiva veloci-dad de perfusión de la mezcla. El tratamiento consiste en laadecuación rigurosa del aporte glucídico a las necesidades,el control estricto de las glucemias y la administración de in-sulina por vía subcutánea, incluida en la bolsa de nutriciónparenteral o en bomba de perfusión continua en los casosmás graves.

La hipofosfatemia causada por un aporte insuficiente, elmismo anabolismo o el incremento de su eliminación renalpor diuresis osmótica o utilización de diuréticos. La hipofos-fatemia puede tener graves repercusiones si no se trata ade-cuadamente. El aporte de 10-20 mmol/día suele ser suficientepara prevenirla, aunque su tratamiento puede requerir canti-dades superiores.

La hiperfosfatemia causada por insuficiencia renal, des-trucción celular o acidosis metabólica se trata mediante larestricción del aporte de fosfatos.

Complicaciones infecciosas. El catéter puede infectarseprincipalmente por gérmenes procedentes de las conexionesde las vías de perfusión o del punto de inserción debido a lafalta de higiene en su manipulación o por gérmenes circulan-tes a partir de otro foco séptico. La contaminación del caté-ter puede producir bacteriemia y sepsis, que se manifiestageneralmente por la aparición brusca de fiebre superior a 38 °C con escalofríos. La dificultad para establecer el diag-nóstico diferencial entre la infección por catéter y otros tiposde infecciones conduce con frecuencia a la retirada innece-saria del catéter. La prevención de la infección del catéter yla actuación en caso de que se produzca o se sospeche de-ben quedar establecidas y protocolizadas estrictamente enlos centros donde se realice nutrición parenteral.


ALASTRUÉ A, RULL M, CAMPS I, SALVÁ JA. Nuevas normas y consejos enla valoración de los parámetros antropométricos en nuestra po-blación: índice adiposo-muscular, índices ponderales y tablas depercentiles de los datos antropométricos útiles en una valoraciónnutricional. Med Clin (Barc) 1988; 91: 223-236.

BRAIER LO. Fisiopatología y clínica de la nutrición. Buenos Aires, Pan-americana, 1987.

CELAYA S, ACHA FJ, ALBEROA R, ALDÁMIZ-ECHEVARRÍA L, ANDREU A, ARANA

J et al. Avances en nutrición artificial. Zaragoza, Prensas Universi-tarias, 1993.

DEPARTAMENTO DE DIETÉTICA DE LA CLÍNICA MAYO. Manual de dietética dela Clínica Mayo. Barcelona, Medici, 1984.

FOOD AND NUTRITION BOARD COMMITTEE ON DIETARY ALLOWANCES. Recom-mended Dietary Allowances. Washington DC, National Academyof Sciences, 1985.

GARROW JS. Treatment of obesity. Lancet 1992; 340: 409-413.LINDER MC. Nutrición: aspectos bioquímicos, metabólicos y clínicos.

Pamplona, EUNSA, 1988.RAVUSSIN E, SWINBURN RA. Pathophysiology of obesity. Lancet 1992;

340: 404-408.ROMBEAU JL, CALDWELL MD, FORLAW L, GUENTER PA. Atlas of nutritional

support techniques. Boston, Little Brown, 1988.SALAS J, MARTÍ-HENNEBERG C. Necesidades energéticas del niño enfer-

mo. Nutr Hosp 1990; 5: 11-20.SIMOPOULOS AP. Metabolic control of eating, energy expenditure and

the bioenergetics of obesity. World Rev Nutr Diet 1992; 70: 1-176

Bibliografía general

ALBERTI KGMM, DE FRONZO R, KEEN H, ZIMMET P (eds). Internationaltextbook of diabetes mellitus. Chichester, John Wiley, 1992.

DAVIDSON JK (ed). Clinical diabetes mellitus. A problem-oriented ap-proach. Nueva York, Thieme, 1991.

FIGUEROLA D (ed). Diabetes mellitus. Barcelona, Salvat, 1990.PICKUP J, WILLIAMS G (eds). Textbook of diabetes. Londres, Blackwell

Scientific Publications, 1991.RUIZ M (ed). Diabetes Mellitus. Buenos Aires, Akadia, 1986.RULL J, ZORRILLA E, JADZINSKY S, SANTIAGO J (eds). Diabetes mellitus.

Complicaciones crónicas. México, Interamericana-McGraw-HillHealth Care Group, 1992.

NUTRICIÓN

2005

Volver al índice

Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia.

Education

Transcript of Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia.