METABOLISMO ERITROCITARIOSupervivencia requiere:• Membrana intacta• Vía glucolítica Funcional• Metabolismo de nucleótidos

Energía: ATP, ADP y AMPATP: MAYOR RESERVORIO DE ENERGÍA

INTERCAMBIO MEMBRANA ERITROCITO

• Niveles altos de K y bajos de Na y Ca Intracel.• Impiden acumulación no deseada

de Na y Ca IC• Consumen alrededor 15 % ATP

METABOLISMO ERITROCITARIO

• Las vías metabólicas más importantes para el eritrocito maduro necesitan glucosa como sustrato. Estas vías se refieren a:

• glucólisis,• ruta de la pentosa fosfato,• vía de la hemoglobina reductasa,• ciclo de Rapoport–Luebering• .

METABOLISMO ERITROCITARIO

• Estas vías contribuyen con energía, al mantener:

• el potasio intracelular alto, el sodio intracelular bajo y un calcio intracelular muy bajo (bomba de cationes);

• hemoglobina en forma oxidada;• elevados niveles de glutatión reducido;• integridad y deformabilidad de la membrana.

VIA GLUCOLITICA• Glucosa plasmática ingresa por difusión facilitada• Metabolismo aeróbico y anaeróbico• Glucólisis anaerobia 90-95 % vía de Embden-

Meyerhof• Se forma ácido láctico, usando 2 ATP y provee 4 ATP• Además provee 2,3 BPG y NADH• NADH, cofactor nmetahemoglobina reductasa• Glucólisis aerobia desvío vía hexosa fosfato provee

reserva glutation reducido.

GLUCOLISIS ANAEROBIA• Primera fase: fosforilación, isomerización y la

difosforilación de glucosa para producir fructosa 1,6 difosfato, fragmentación de la aldolasa para formar gliceraldehido trifosfato G3P

• Segunda fase: Conversión del G3P a 3 fosfatoglicerato 3-PG

• Tercera fase Conversión de 3 PG a piruvato con la generación de ATP, el que sale de la célula o sustrato de la lácticodeshidrogenasa

DEFICIENCIAS ENZIMATICAS

• Deficiencia de Hexocinasa: rasgo autosómico recesivo y causa HNSHA

• Deficiencia de PFK: fosfofructocinasa se asocia con disfunción muscular grave (enfermedad por depósito de glucógeno tipo VII). Puede producir HNSHA leve

• Deficiencia de PK (piruvatocinasa) rasgo autosómico recesivo y es la causa mas común de HNSHA.

GLUCOLISIS AEROBIA

• Desvía el metabolismo de la glucosa a la vía de la hexosa monofosfato HMP.• Mantiene glutation GSH y NADP

reducidos

RUTA PENTOSA FOSFATO: FASE OXIDATIVA

• Durante fase oxidativa, a partir de glucosa-6-fosfato obtenida mediante la fosforilación de la glucosa libre, se obtiene NADPH y finalmente se forma la pentosa ribulosa-5-fosfato, motivo por el cual este proceso metabólico se denomina “la ruta de la pentosa fosfato

CICLO DE LAS PENTOSAS

Proporciona nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato y glutatión reducido para reducir oxidantes celulares. Aproximadamente el 5% de la glucosa celular ingresa a la vía oxidativa de las pentosas, un sistema auxiliar para producir coenzimas reducidas. El glutatión reducido protege a la célula contra muchas lesiones producidas por agentes oxidantes permanentes. Los oxidantes dentro de la célula oxidan los grupos sulfhidrilo (-SH) de la hemoglobina, a menos que los oxidantes sean reducidos por el glutatión reducido.

RUTA PENTOSA FOSFATO: FASE OXIDATIVAReactivos Productos Enzima Descripción

Glucosa-6-fosfato + NADP+ → 6-Fosfoglucanato;-Lactona + NADPH Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Deshidrogenación. El grupo hidroxilo localizado en el C1 de la glucosa-6-fosfato es convertido en un grupo carbonilo, generando una lactona y una molécula de NADPH durante el proceso.

6-Fosfoglucanato;-Lactona + H2O → 6-Fosfoglucanato + H+ 6-Fosfoglucolactonasa Hidrólisis

6-Fosfoglucanato + NADP+ → Ribulosa-5-fosfato + NADPH + CO2 6-Fosfoglucanato deshidrogenasa

Descarboxilación. El NADP+ es el aceptor de electrones, generando otra molécula de NADPH, un CO2 i Ribulosa-5-fosfato.

RUTA PENTOSA FOSFATO: FASE OXIDATIVA

• La reacción general de esta primera fase es:• Glucosa-6-fosfat + 2 NADP+ + H2O → Ribulosa-5-

fosfat + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

Así, se puede ver como el NADPH es usado en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, reacciones de hidroxilación de neurotransmisores, detoxificación de peróxidos de hidrógeno, así como en el mantenimiento del glutatión en su forma reducida.

RUTA PENTOSA FOSFATO: FASE NO OXIDATIVA

• Se inicia en caso que la célula necesite más NADPH que ribosa-5-fosfato.

• En este segundo proceso se encuentran una compleja secuencia de reacciones que permiten cambiar los azúcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder formar finalmente gliceraldehído-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales podrán seguir directamente con la glucólisis.

RUTA PENTOSA FOSFATO: FASE OXIDATIVA

Reactivos Productos Enzima

Ribulosa-5-fosfato → Ribosa-5-fosfato Ribulosa-5-fosfato Isomerasa

Ribulosa-5-fosfato → Xilulosa-5-fosfato Ribulosa-5-fosfato 3-Epimerasa

Xilulosa-5-fosfato + Ribosa-5-fosfato

→ Gliceraldehído-3-fosfato + Sedoheptulosa-7-fosfato

Transcetolasa

Sedoheptulosa-7-fosfato + Gliceraldehído-3-fosfato

→ Eritrosa-4-fosfato + Fructosa-6-fosfato Transaldolasa

Xilulosa-5-fosfato + Eritrosa-4-fosfato

→ Gliceraldehído-3-fosfato + Fructosa-6-fosfato

Transcetolasa

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

• No se sintetizan De novo• Reserva adenina es la mas extensa 88% ATP, 10% ADP, 2% AMP - adenilatocinasa - metabolismo glucolítico• AMP se desamina a inosín 5´´-monofosfato o defosforilarse

a adenosina.• Recuperación por adenosina cinasa o adenosina

desaminasa• Actividad de adenosín fosforribosil transferasa convierte

adenina a AMP

HEMOGLOBINA : ESTRUCTURA

• Proteína conjugada.• 4 grupos hemo y dos pares de caenas

diferentes de polipéptidos• Concentración es de 34%• Vehículo para transporte de oxígeno en el

organismo

HEMO

• Protoporfirina IX con un átomo de Fe en estado ferroso unido.

• Se ubica en la cade pp cerca superficie de Hb.

• Puede combinarse con O2 .• Color rojo de la sangre

GLOBINA

• 2 pares de cadena de polipéptidos• 141 a 146 aminoácidos• Cada cadena en 8 hélices y en 7 segmentos no

helicoidales• Hélices se designan A a H• Subgrupos numerados para secuenica de aminoácidos

en cada hélice• Son relativamente rígidos y lineales• No helicoidales son mas flexibles• Extremos N y C

MOLECULA HEMOGLOBINA

• Globina hendiduras para hemo• Entre cadenas E y F• Hierro forma unión con F8 histidina proximal y

con E7 residuo histidina distal.• Molécula completa es esférica• Posee cuatro grupos hemo unidos a 4 cadenas

de polipéptidos y porta 4 moléculas de oxígeno

BIOSINTESIS HEMO

• En mitocondria y citoplasma del pronormoblasto al reticulocito en la MO

• Eritrocito maduro no produce Hb• Condensación de la glicina y succinil coenzima A

catalizada por ácido aminolevulínico ALA sintetasa y formar ALA

• Fierro se combina con protoporfirina IX en presencia de ferroquelatasa produciendo hemo

• Abandona la mitocondria y se une a la globina en el citoplasma

BIOSINTESIS GLOBINA

• Genes estructurales controlan la síntesis de las seis cadenas de globina• Genes alfa y zeta cromosoma 16• Genes gamma, beta, delta y epsilon

se asocian a cromosoma 11.

CADENAS DE GLOBINA

• Alfa 141• Beta 146• Gamma A 146 (posición 136 alanina• Gamma G 146 (posición 136 glicina• Delta 146• Epsilon desconocido• Zeta 141• Theta desconocido

SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA

• Salen de ribosomas y cadenas de globina se unen a hemo y luego se parean.

• Se forman dímeros y luego tetrámero• Hb A: dos cadenas alfa y beta• Hb A2: 2 alfa y 2 delta• La Hb F: dos alfa y 2 gamma

PROGRESION EN PRODUCCION DE HEMOGLOBINA

• Cambios de los genes de globina: que progresan del gen zeta al alfa en cr 16

• Del epsilon a los genes gamma, delta o beta en el cromosoma 11

• Zeta y epsilon en 3 primeros meses• En adulto Hb A, A2 y F.

MECANISMOS DE REGULACION

• Hemo inhibe la ALA sintetasa provocando disminución de producción del hemo.

• Hemo inhibe la ALA deshidratasa y porfobilinógeno desaminasa.

• Incremento en la demanda de hemo puede inducir síntesis de ALA sintasa

MECANISMOS DE REGULACION

•Producción de globina regulada por velocidad de transcripción del DNA

SINTESIS DE HEMOGLOBINA

• Estimulada por la hipoxia tisular• Valores normales• Función: transporte de oxígeno de pulmones a

los tejidos• 1 gr. de Hb se une a 1.34 ml. de oxígeno• Afinidad de Hb por O2 depende de presión

parcial de O2

CURVA DE DISOCIACION DE LA HEMOGLOBINA

• EFECTO BOHR: Curva es sigmoidal indica una baja afinidad de la Hb por O2 en bajas tensiones de O2 y alta afinidad en altas tensiones de O2• Afinidad de Hb se define cantidad de

O2 necesaria para saturar el 50% de Hb denominado valor P50

DESVIACION HACIA LA IZQUIERDA

• disminución de la temperatura• reducción de 2,3 BPG• disminución de concentración H• hemoglobinas anómalas con afinidad elevada por O2

DESVIACION HACIA LA IZQUIERDA

• Hemoglobina F• Metahemoglobina: forma de Hb que contiene

Fe en estado férrico. Produce desviación de la curva hacia la izquierda.

• La carboxihemoglobina: Mayor afinidad de la Hb por CO.

DESVIACION HACIA LA DERECHA

• Aumento temperatura corporal• Elevación de concentraciones de 2,3 BPG• Incremento de iones H• Hemoglobinas anómalas con escasa afinidad

por O2.• Sulfohemoglobina: Por ingesta de

sulfonamidas y acetilinid.