METILNALTREXONA

Revista Brasileira de Anestesiologia 533Vol. 58, No 5, Setembro-Outubro, 2008

Rev Bras Anestesiol ARTIGO DIVERSO2008; 58: 5: 533-547 MISCELLANEOUS

RESUMOTanaka PP, Moss J — O Papel dos Antagonistas Periféricos dosOpióides no Tratamento da Dor e nos Cuidados Perioperatórios.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Estudos clínicos e pré-clínicos so-bre os antagonistas periféricos dos opióides aumentaram nossoconhecimento sobre os efeitos dos opióides exógenos e endó-genos.

CONTEÚDO: Este artigo faz uma revisão dos estudos clínicos epré-clínicos sobre a disfunção intestinal secundária ao uso deopióides.

CONCLUSÕES: Se forem aprovados, esses fármacos podem re-presentar soluções importantes para os problemas encontrados naprática médica com relação ao tratamento da dor.

Unitermos: ANALGÉSICOS, Opióides: antagonistas; COMPLICA-ÇÕES: constipação

SUMMARYTanaka PP, Moss J — The Role of Peripheral Opiate Antagonists inPain Medicine and Perioperative Care.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Pre-clinical and clinical trialsof peripheral opiate antagonists have shed new light on the effectsof exogenous and endogenous opioids.

CONTENTS: This article review preclinical studies and clinicalopioid bowel disfunction trials.

CONCLUSIONS: If approved these drugs may offer potentialsolutions to important clinical problems in pain management.

Key Words: ANALGESICS, Opioids: antagonists; COMPLICATIONS:constipation.

INTRODUÇÃO

Os opióides são utilizados há mais de 4.000 anos e têmsido foco de inúmeros estudos desde a cristalização damorfina por Sertuner em 1805. Aprendeu-se muito com rela-ção ao mecanismo de ação dos opióides, receptores opiói-des (µ, κ, δ e nociceptina) foram identificados e clonados esua distribuição no sistema nervoso central e trato gas-trintestinal (GI) foi descrita 1,2. A despeito do conhecimentosobre biologia dos opióides e da dor surgiram poucas abor-dagens novas sobre os cuidados dos pacientes. Apesar deos opióides agonistas µ serem eficazes no perioperatório eno tratamento da dor, seus efeitos colaterais continuamsendo fonte de preocupação e limitam, com freqüência, seuuso (Tabela I). Os opióides permanecem sendo a base fun-damental no tratamento da dor e nos cuidados no períodoperioperatório, apesar das tentativas de desenvolvimento dealternativas para os tratamentos analgésicos.

O Papel dos Antagonistas Periféricos dos Opióides noTratamento da Dor e nos Cuidados Perioperatórios*

The Role of Peripheral Opiate Antagonists in Pain Medicine andPerioperative Care*

Pedro Paulo Tanaka,TSA1, Jonathan Moss2

*Recebido do (Received from) CET/SBA do Hospital de Clinicas da Univer-sidade Federal do Parana (UFPR), Curitiba, PR

1. Visiting Associate Professor (Anestesia) Stanford School of Medicine;Professor Adjunto da Disciplina de Anestesiologia da UFPR; Co-Responsáveldo CET/SBA do Hospital de Clínicas da UFPR2. Professor e Vice Chairman for Research Dept of Anesthesia and CriticalCare Professor of the College; Chair, Institutional Review Board, Universityof Chicago

Apresentado (Submitted) em 20 de setembro de 2007Aceito (Accepted) para publicação em 2 de junho de 2008

Endereço para correspondência (Correspondence to):Dr. Pedro Paulo Tanaka435 Sheridan Avenue Apt 306Palo Alto – CA 94306Estados Unidos

© Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2008

Tabela I – Alguns Efeitos Colaterais dos Opióides

Depressão respiratória

Prurido

Náuseas e vômitos

Constipação

Retenção urinária

Rigidez da parede torácica

Supressão da tosse

Constrição pupilar

Constrição dos esfíncteres GI/GU

Disforia

Depressão da resposta de estresse

Efeitos cardiovasculares

Supressão imunológica

534 Revista Brasileira de AnestesiologiaVol. 58, No 5, Setembro-Outubro, 2008

TANAKA E MOSS

O prurido é ocorrência comum, sobretudo quando opióidessão usados por via parenteral e no neuroeixo. Seu efeitoantitussígeno pode ser terapêutico, mas também pode serproblemático no período perioperatório. O desenvolvimentode retenção urinária, náuseas e vômitos, redução do esva-ziamento gástrico e constipação costumam limitar o usodesses fármacos 3-6.Entre os efeitos colaterais dos opióides, os mais importantesclinicamente afetam o trato gastrintestinal (GI). A constipaçãoocorre em mais da metade dos pacientes que recebemopióides para tratamento paliativo 7, sendo quase semprerefratária ao uso de laxativos, o que pode limitar o controleeficaz da dor 6,8. Além do mais, os pacientes não desenvol-vem tolerância à constipação causada pelos opióides 9.Esses agentes também são extensamente utilizados noperioperatório. Além dos opióides administrados no intra-operatório e pós-operatório para o alívio da dor, grandequantidade de evidências sugere que os opióides endóge-nos, cuja liberação é desencadeada pela dor e manipula-ção intestinal, podem desempenhar papel significativo napatogenia da disfunção intestinal perioperatória. Os opiói-des podem exacerbar essa disfunção.O desenvolvimento de dois antagonistas periféricos dosopióides — metilnaltrexona (MNTX) e alvimopan — permitiuque cientistas e médicos fizessem a diferenciação entre osefeitos colaterais periféricos e centrais dos opióides e ex-plorassem seus potenciais usos clínicos. O objetivo destetrabalho foi fazer revisão sobre como os antagonistas peri-féricos dos opióides têm sido utilizados, focalizando seupapel no tratamento da dor e cuidados perioperatórios, comênfase especial aos seus efeitos no intestino.

Farmacoterapia para os Efeitos Colaterais dos OpióidesFoi proposto que os receptores opióides µ modulam os efei-tos analgésicos e GI 10 e que os opióides endógenos 2,11 po-dem influenciar diretamente na motilidade GI. Foram feitasdiversas tentativas para se utilizar antagonistas terciáriosdos opióides para reverter seus efeitos GI. As tentativas ini-ciais de separar os efeitos analgésicos dos efeitos colate-

rais centraram-se no uso de doses baixas de compostos ter-ciários, como a naloxona. A naloxona parecia ser ótima can-didata para reverter a constipação induzida pelos opióidesporque apenas 2% desse composto são absorvidos para acirculação em decorrência do metabolismo de primeira pas-sagem. Em diversos estudos de pequeno porte, a naloxonae antagonistas terciários semelhantes dos opióides rever-teram a constipação causada por eles. Entretanto, como osantagonistas terciários dos opióides atravessam a barreirahematoencefálica, o seu uso é acompanhado do surgimentode dor atribuída à incapacidade de se escolher a dose exa-ta. Porém, estudo recente em crianças demonstrou que do-ses baixas de naloxona foram capazes de reduzir algunsdos efeitos colaterais dos opióides 16.

CONSTIPAÇÃO INDUZIDA PELOS OPIÓIDES

O professor Leon Goldberg argumentou que uma molécu-la carregada com as propriedades dos antagonistas dosopióides não passaria pela barreira hematoencefálica, pre-servando, assim, a analgesia central produzida por essesfármacos (Figura 1). Ele desenvolveu a metilnaltrexona parareverter a constipação produzida pelos opióides.Sabe-se há muito tempo que a morfina e outros opióidesdiminuem a função GI normal 2. Entretanto, sem os antago-nistas periféricos dos opióides não era possível saber se osefeitos GI dos opióides eram centrais ou periféricos. No íleoisolado de porquinho-da-índia e em preparações de faixasmusculares, a metilnaltrexona reverteu a inibição da contra-ção induzida pelos opióides, indicando sua ação GI direta(Figura 2) 17. A metilnaltrexona apresentou efeitos semelhan-tes à naloxona na inibição induzida pela morfina, apesar deser muito menos potente. É interessante o fato de que, empreparações de intestino humano, a metilnaltrexona au-mentou a força da contração muscular em cerca de 30% 17,sugerindo papel importante dos opióides endógenos na ati-vidade do tecido GI.Estudo prévio em voluntários normais demonstrou que aMNTX, por via venosa, preveniu a redução da motilidade GI

Figura 1 – Molécula de Metilnaltrexona (MNTX).

CH3CH3

N N N+

OOO OO HOHOHO OH

Morfina Naltrexona Metilnaltrexona

HOHO


O PAPEL DOS ANTAGONISTAS PERIFÉRICOS DOS OPIÓIDES NO TRATAMENTO DA DOR E NOS CUIDADOS PERIOPERATÓRIOS

induzida pelos opióides sem afetar seus efeitos analgési-cos (Figuras 2 e 3) 18. O tempo do trânsito oral-cecal e osescores de intensidade de dor (com teste de pressão ao frio)foram avaliados em um estudo duplamente encoberto ealeatório, no qual 12 voluntários receberam placebo,placebo mais 0,5 mg.kg-1 de morfina ou 0,45 mg.kg-1 deMNTX mais 0,5 mg.kg-1 de morfina. Durante o períodoplacebo-morfina, o tempo de trânsito oral-cecal aumentoumuito em comparação com os valores basais, de 140,6 ±31,1 minutos a 163,3 ± 39,8 minutos. Durante o períodoplacebo-morfina-MNTX, o tempo do trânsito oral-cecal nãodemonstrou alteração significativa nos 12 voluntários (106,3± 39,8 minutos). A administração de morfina reduziu de for-ma acentuada a intensidade da dor, com ou sem a adminis-tração concomitante de MNTX, indicando que esse fármaconão causa antagonismo da atividade central da morfina queinduz analgesia (Figura 3). Esse estudo representou o pri-meiro estudo em humanos que separou os efeitos centraisdos opióides de seus efeitos entéricos periféricos.Em estudo subseqüente com 14 voluntários19, três dosesúnicas crescentes de MNTX (0,64, 6,4 e 19,2 mg.kg-1) fo-ram administradas para avaliar se a administração oral daMNTX seria eficaz. Os indivíduos receberam morfina por viavenosa (0,05 mg.kg-1) associada ao placebo ou MNTX por via

oral (19,2 mg.kg-1). A MNTX por via oral preveniu o retardo dotrânsito oral-cecal observado quando a morfina era adminis-trada isoladamente (Figura 4). A morfina aumentou o tempode trânsito oral-cecal do valor basal de 114,6 ± 37,0 minutospara 158,6 ± 50,2 minutos (p < 0,001). A MNTX preveniu oretardo do trânsito intestinal em 13 dos 14 voluntários (tempodo trânsito intestinal de 110,4 ± 45,0 minutos; não-significa-tivo com relação aos valores basais; p < 0,005 vs. apenasa morfina). A inibição do efeito GI induzido pela morfina ob-tida pela administração oral de MNTX era dependente dadose. Não houve correlação entre as alterações no trânsitointestinal e as concentrações plasmáticas de MNTX duran-te um período de três horas. Isso sugere que os efeitos fo-ram, predominantemente, decorrentes da ação local docomposto.Também se realizaram estudos preliminares com formula-ção da MNTX com revestimento entérico que previne suaabsorção gástrica, liberando o fármaco apenas nos intesti-nos delgado e grosso 20. A MNTX com revestimento entéricopreveniu por completo os efeitos da morfina no retardo dotrânsito oral-cecal em voluntários saudáveis em concentra-ções relativamente mais baixas do que a formulação semrevestimento, fornecendo indicação adicional da ação dire-ta e local da MNTX nos receptores intestinais.

Figura 2 – Reversão do Retardo do Trânsito Oral-Cecal Induzido pelaMorfina após a Administração por Via Venosa de Dose Únicade Metilnaltrexona (0,4 mg.kg-1) em Voluntários Saudáveis. Aslinhas representam respostas individuais; a linha mais grossarepresenta a média. MNTX = metilnaltrexona (reproduzido compermissão de Clin Pharmacol Ther).

Figura 3 – Preservação da Analgesia Induzida pela Morfina após aAdministração por Via Venosa de Dose Única de Metilnaltrexona(MNTX). MS = morfina (reproduzido com permissão de ClinPharmacol Ther).

Tem

po d

e Tr

ânsi

to O

ral-C

ecal

(m

in)

MNTX &Morfina

Placebo &Placebo

Placebo &Morfina

270

240

210

180

150

120

90

60

Intensidade da Dor (Controle)

Intensidade da Dor (MS)

Intensidade da Dor (MNTX + MS)

Esc

ala

Tempo de Imersão (s)

9

8

7

6

5

30 70 110 170


TANAKA E MOSS

Uso Crônico dos OpióidesApesar de esses estudos sugerirem que a MNTX tem o po-tencial terapêutico para reduzir os efeitos dos opióides namotilidade GI preservando seu efeito analgésico, eles foramfeitos em voluntários saudáveis que receberam uma únicadose de morfina. Porém, a fisiologia do receptor está alte-rada em indivíduos que apresentam tolerância aos opióides,

como pacientes em tratamento de manutenção com meta-dona e pacientes com câncer em tratamento prolongadocom opióides para controle da dor. A disfunção GI secundá-ria ao uso de opióides é efeito colateral comum em pacien-tes em programas de manutenção com metadona, sendocausa importante de abandono do tratamento. A redução dotrânsito GI e o conseqüente aumento das queixas de cons-tipação são clinicamente importantes e foram estudadosnesses pacientes 21. A utilidade clínica da MNTX no trata-mento da disfunção GI resultante do uso prolongado deopióides foi, portanto, estudada em indivíduos em progra-mas de manutenção com metadona em boas condições desaúde, mas que estavam em tratamento prolongado comopióides.Realizou-se estudo duplamente encoberto e aleatório, com22 indivíduos em tratamento prolongado com metadonapara avaliar o uso da MNTX por via venosa para tratar a dis-função GI secundária ao uso de opióides. Fora administra-das doses seqüenciais de metilnaltrexona de 0,015, 0,05,0,1 e 0,2 mg.kg-1 nos primeiro e segundo dias até que ocor-resse efeito laxante 22. Os 11 indivíduos do grupo tratadocom placebo não apresentaram resposta laxativa, en-quanto 10 dos 11 pacientes no grupo tratado com MNTXapresentaram efeito laxativo no primeiro dia e todos os 11pacientes apresentaram movimento intestinal imediato nosegundo dia (Tabela II). O trânsito oral-cecal permaneceuinalterado no grupo tratado com placebo, enquanto no gru-po que recebeu MNTX o trânsito médio foi reduzido de 132,3± 35,0 minutos para 54,5 ± 19,3 minutos (Figura 5). O maisimportante é que não houve sintomas de abstinência apóso tratamento com MNTX e 8 dos 11 pacientes nesse grupodemonstraram-se satisfeitos com o tratamento, em contras-

Figura 4 – Reversão da Diminuição do Trânsito Cecal-Oral Depen-dente da Dose Induzida pela Morfina após a AdministraçãoOral de Metilnaltrexona (MNTX) em Voluntários Saudáveis(reproduzido com permissão de Clin Pharmacol Ther).

Figura 5 – Redução do Tempo de Trânsito Oral-Cecal pela Metilnaltrexona (MNTX) por Via Venosa em Indivíduos em Tratamento Crônico comOpióides (reproduzido com permissão do JAMA).

Ape

nas

mor

fina

Trâ

nsito

Ora

l-Cec

al B

asal

(%

)

Bas

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+ M

NTX

19,

2

+ M

NT

X 6

,4

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NT

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,1

+ M

NT

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A B C D E F

150

140

130

120

110

100

90

80

Trâ

nsito

Ora

l-Cec

al. m

in

Basal Após Placebo Basal Após Fármaco

Grupo Placebo Grupo de Tratamento com Metilnaltrexona

210

180

150

120

90

60

30



te com o grupo placebo no qual nenhum dos 11 pacientesdemonstrou-se satisfeito e sete deles expressaram sua in-satisfação.As doses médias de MNTX que produziram o efeito laxanteforam de 0,09 mg.kg-1 e 0,1 mg.kg-1 nos primeiro e segundodias, respectivamente. A ausência de sintomas de abstinên-cia nesses pacientes é forte evidência da falta de efeitoscentrais da MNTX em população extremamente sensível atais efeitos. Estudo semelhante foi realizado em pacientesem tratamento de manutenção com metadona que recebe-ram metilnaltrexona oral, mas nesse caso o efeito laxantefoi observado depois de várias horas e não em questão deminutos 23.A via de administração do antagonista pode ser importante.A ação laxativa ocorreu logo após a administração por via ve-nosa da MNTX, mas apenas várias horas após sua adminis-tração oral. Para que se pudesse usar o fármaco de formaa garantir previsibilidade, desenvolveu-se formulação paraadministração subcutânea. Após a administração subcutâ-nea, as alterações no trânsito oral-cecal ocorreram em pe-ríodo de 15 minutos nos voluntários 24. Portanto, as diversasvias de administração, ou seja, oral, venosa e subcutânea,diferem quanto ao seu início de ação e duração.Enquanto a MNTX funcionou claramente em dependentesquímicos, surgiu uma questão importante, se ocorreriaresposta na presença de doença avançada em que a co-morbidade é importante e as doses dos opióides podemser muito altas. Estudo multicêntrico da fase 2b envolvendoa administração subcutânea de MNTX em 33 pacientes emtratamento paliativo com constipação induzida pelos opiói-des demonstrou efeito laxante dose-dependente em 70%dos pacientes, a maioria no período de até uma hora, semefeitos colaterais significativos ou evidência de sintomas deabstinência 25. Isso foi confirmado em dois estudos dupla-mente encobertos e aleatórios, controlados por placebo, re-latados recentemente sobre o uso de MNTX em pacientesem tratamento paliativo. No primeiro estudo (MNTX 301), noqual 154 pacientes com doença avançada receberam umadose única de MNTX (0,15 ou 0,3 mg.kg-1) ou placebo durantequatro semanas de tratamento aberto (Figura 6) 26, 62% dospacientes apresentaram efeito laxante em até quatro horasapós a primeira injeção venosa se comparado com 13% dogrupo placebo (p < 0,0001). O mais importante é que a maio-

ria dos pacientes apresentou resposta no prazo de umahora. Em outro estudo clínico da fase 3 (MNTX 302), a ad-ministração subcutânea de MNTX (0,15 mg.kg-1) produziuefeito laxativo em até quatro horas em 48,4% dos pacientescom constipação grave e com doença avançada, porcenta-gem mais de três vezes maior do que do grupo placebo(15,5%), em média em um período de duas semanas comadministração em dias alternados. De maneira geral, maisde 70% desses pacientes clinicamente complexos respon-deram ao tratamento com MNTX subcutânea, e o períodomédio de resposta foi de 30 minutos. Não houve reversãoda analgesia em nenhum paciente.Com base nesses dois estudos da fase 3 sobre a admi-nistração subcutânea de MNTX em pacientes com doençaavançada, um pedido de aprovação para sua comercializa-ção foi encaminhado às autoridades médicas reguladorasde diversos países.

ÍLEO PÓS-OPERATÓRIO

Enquanto a metilnaltrexona foi a princípio desenvolvida paraser utilizada no tratamento da constipação induzida por opiói-des, outro antagonista periférico dos opióides, o alvimopan,foi estudado extensamente no tratamento do íleo pós-ope-ratório.Há três fontes de evidência sobre o papel dos opióidesendógenos no desenvolvimento do íleo pós-operatório. Emprimeiro lugar, um modelo animal do íleo paralítico pós-ope-ratório, a cólica eqüina, confirma o envolvimento dos opiói-des endógenos na motilidade GI 27. Os níveis de endorfinanessa síndrome exibem elevação de 100 vezes acima deseu valor normal. Um segundo argumento reforçando o pa-pel dos opióides endógenos no íleo vem de estudos clíni-cos de tratamento multimodal. Além de sua ação GI direta,modificando sua motilidade e trânsito, os opióides tambémalteram os impulsos autonômicos para o trato GI 28-31. Série

Tabela II – Resposta Laxante em Indivíduos com DisfunçãoGastrintestinal Crônica Induzida Pelos Opióides

Resposta laxante Satisfação com

Tratamento Dia 1 Dia 2 o tratamento

Placebo 0/11 0/11 0/11 satisfeitos

7/11 insatisfeitos

Metilnaltrexona 10/11 11/11 8/11 satisfeitos

0/11 insatisfeitos

Figura 6 – Kaplan-Meier Tempo até o Efeito Laxante.

Por

cent

agem

Horas

0,15 mg/kg-1

0,30 mg/kg-1

placebo

0 1 2 3 4 5

p < 0,0001, log rank

100

75

50

25

0

MNTX 301: Kaplan-Meier


TANAKA E MOSS

de elegantes estudos clínicos de Kehlet e col. 32 sugeriu queestratégias multimodais com o intuito de limitar o uso pós-operatório de opióides (como ocorre nos bloqueios torá-cicos) resultaram em recuperação mais rápida da funçãointestinal e reduziram o tempo de hospitalização após pro-cedimentos cirúrgicos abdominais. Entretanto, enquanto ouso do tratamento multimodal nos estudos clínicos estábem documentado, a sua implementação prática pode serdifícil. Por fim, desenvolvimentos recentes em relação a an-tagonista periférico dos opióides, o alvimopan e seu uso noíleo pós-operatório sugerem participação dos opióides en-dógenos nessa síndrome.O alvimopan, novo antagonista periférico dos receptoresopióides mu, administrados por via oral, parece acelerar arecuperação da função GI após a ressecção intestinal ouhisterectomia. Em estudo com 78 pacientes submetidos àressecção intestinal ou histerectomia, houve melhora acen-tuada no tempo até que os pacientes voltassem a se ali-mentar e estivessem elegíveis para alta sem que houvessealterações na necessidade de PCA e na escala VAS 33.Realizaram-se diversos estudos pós-operatórios da fase 3.Publicou-se um conjunto de análises subseqüentes de pa-cientes submetidos à ressecção intestinal em três dos es-tudos da fase 3 do alvimopan. Os pacientes foram divididosaleatoriamente em três grupos e receberam 6 mg (n = 397)ou 12 mg (n = 413) de alvimopan ou placebo (n = 402) ≥duas horas antes da operação e duas vezes ao dia até a altahospitalar, por um período ≤ sete dias. O objetivo primáriode cada estudo foi o tempo de recuperação da função GI. Aprescrição de alta hospitalar, readmissão e morbidades tam-bém foram avaliadas. Os modelos de risco proporcional deCox foram usados para analisar os efeitos do tratamentosobre o tempo até a ocorrência de um evento. O alvimopan(6 ou 12 mg) acelerou de forma acentuada a recuperaçãoGI (GI-3; razão de risco = 1,28 e 1,38, respectivamente; p ≤0,001 para ambos). Ele também acelerou a alta hospitalarem 16 horas, na dose de 6 mg, e em 18 horas, na dose de12 mg (p < 0,001 para ambos), em comparação com média de147 horas para o placebo. Pacientes tratados com alvimo-pan apresentaram redução na morbidade pós-operatóriaem comparação com o placebo e a incidência de hospitali-zação prolongada ou readmissão foi muito reduzida (p <0,001). Os perfis de tolerância foram semelhantes em todos

os grupos. Esse fármaco acelerou significativamente arecuperação GI em pacientes submetidos à ressecção in-testinal. Assim como ocorre com qualquer fármaco adminis-trado por via oral no período pós-operatório agudo, a relaçãodose-resposta também provou ser um grande desafio para oalvimopan. A dose de 12 mg resultou em benefícios mais con-sistentes em ambos os sexos e em todas as faixas etárias.As taxas de morbidade no pós-operatório, hospitalizaçãoprolongada e incidência de readmissão foram reduzidas deforma acentuada com o uso do alvimopan. Estudo subse-qüente da fase 3 em pacientes que foram submetidos àressecção intestinal confirmou essa análise. Metanálise re-cente dos dados de pacientes com câncer colorretal de-monstrou melhora significativa da função GI pós-operatóriae elegibilidade para alta hospitalar 35 (Tabela III).O alvimopan recebeu carta de aprovação do FDA dos EUApara o seu uso no tratamento do íleo pós-operatório, mas oFDA requisitou dados adicionais sobre sua segurança.Além dos estudos do uso de alvimopan no tratamento do íleopós-operatório, um estudo pequeno da fase 2 com MNTX porvia venosa em colectomias segmentares mostrou melhorana recuperação GI pós-operatória e acelerou a elegibilidadepara alta hospitalar 36. Esses estudos sugerem que os an-tagonistas periféricos dos opióides desempenham papel im-portante no íleo pós-operatório.

OUTROS USOS POTENCIAIS DOS ANTAGONISTASPERIFÉRICOS DOS OPIÓIDES

Uma série de estudos básicos e clínicos sugere ação dosantagonistas periféricos dos opióides, além da reversão dosefeitos desses fármacos na motilidade GI. Náuseas e vô-mitos são outros efeitos adversos bem conhecidos dosopióides que apresentam componentes periféricos e centrais.Opióides administrados por via intraventricular suprimem osvômitos, mesmo em doses baixas. Entretanto, sua adminis-tração por via venosa induz vômito freqüente. A possível ex-plicação dessa ação dicotômica seria a permeabilidade dabarreira hematoencefálica na área do encéfalo responsávelpela indução do vômito mediada pelo opióide. A metilnaltre-xona causa redução nas náuseas e nos vômitos em volun-tários, talvez por meio de ação nos circuitos neurais entre osistema nervoso entérico e o encéfalo 37. Análise recente dos

Tabela III – Função Gastrintestinal Pós-Operatória, Elegibilidade para Alta e Incidência de Náuseas e Vômitos

Placebo Alvimopan 12mgN = 349 N = 374

Tempo para recuperação GI-2* (horas) 124,5 105,2 p < 0,001

Tempo de hospitalização (dias) 7,1 5,7 p < 0,001

Incidência de náuseas tratadas 228 (65,3%) 205 (54,8%) p = 0,005

Incidência de vômitos tratados 95 (27,2%) 71 (19%) p = 0,01

*Primeira evacuação e tolerância para alimentos sólidos.Pacientes com câncer colorretal n = 723. GI – gastrintestinal.


dados referentes ao alvimopan em pacientes submetidos àcolectomia demonstrou redução significativa na incidênciade náusea e vômitos pós-operatórios 35 (Tabela III).Mecanismos periféricos podem estar envolvidos nas açõesdos opióides na bexiga. Estudo duplamente encoberto re-cente sobre os efeitos da metilnaltrexona na função da bexigademonstrou que a retenção urinária, efeito colateral impor-tante dos opióides, devida a ação parcialmente periférica 38.Nesse estudo, 13 voluntários saudáveis do sexo masculi-no receberam infusão venosa de 0,15 µg.kg-1.min-1 de remi-fentanil seguida de dose única do fármaco do estudo: 0,3mg.kg-1 de metilnaltrexona, 0,01 mg.kg-1 de naloxona ou so-lução fisiológica a 0,9%. A urodinâmica foi medida com ca-teteres urinário e retal e o tamanho pupilar foi avaliado pelapupilometria infravermelha. O remifentanil diminuiu a pres-são do músculo detrusor da bexiga em 21/25 sessões ecausou retenção urinária completa em 18/25. Houve micçãoem 7/7, 5/12 e 0/6 sessões após a administração de naloxo-na, metilnaltrexona e solução fisiológica a 0,9%, respectiva-mente (p < 0,0013). O remifentanil causou miose acentuadaque foi revertida pela naloxona, mas não pela metilnaltrexonaou placebo (p < 0,0001). A informação pupilar confirma quea metilnaltrexona não reverteu os efeitos centrais dos opiói-des, enquanto a reversão da retenção urinária indica quemecanismos periféricos estão envolvidos na disfunção dabexiga induzida pelos opióides.A disforia e o prurido associados à administração parente-ral de opióides também são atenuados pela MNTX, apesarde não ter sido estudado se o prurido associado à adminis-tração neuroaxial dos opióides é aliviado pela MNTX 39. Porfim, a redução do esvaziamento gástrico, efeito colateral queocorre até mesmo com baixas doses de morfina, o quepode afetar de forma considerável a nutrição enteral, pode serrapidamente revertida pela MNTX 37, sugerindo que seriapossível sua utilização para facilitar a alimentação de paci-entes internados no CTI e que estão recebendo opióides.Além dos estudos clínicos com a metilnaltrexona, diversosestudos laboratoriais sugerem sua participação na reversãodos efeitos celulares dos opióides. Esses estudos incluema modulação dos efeitos dos opióides no sistema imunoló-gico, angiogênese e produção de um fator de letalidade pe-las bactérias. Essas ações dos opióides são pertinentes,sobretudo nos pacientes no pós-operatório, pacientes comcâncer e pacientes com AIDS. A metadona facilita a repli-cação do local de ligação do CCR5, a via pela qual o HIVentra nas células 40, em macrófagos derivados de monócitose células gliais. Propôs-se que essa replicação explicariaaumento na infectividade descrita em pacientes HIV-positi-vos que recebem opióides. Doses clinicamente relevantesde MNTX bloqueiam o aumento dos receptores CCR5, as-sim como a replicação viral e sua entrada nesse novo mo-delo 41, sugerindo uso potencial nos pacientes HIV-positivoscom dor ou dependentes de drogas.Recentes dados in vitro sugerem que a morfina, em dosesclinicamente relevantes, promove a angiogênese, parcialmen-

te por meio da transativação dos receptores VEGF e que essamigração e proliferação de células endoteliais induzida pelosopióides podem ser atenuadas pela MNTX 42,43. Estudo retros-pectivo importante demonstrou diferenças de duas a quatrovezes na taxa de recorrência do carcinoma de mama se aspacientes tivessem recebido anestesia geral ou regional du-rante o tratamento cirúrgico 44. Porém, não se sabe se issose deve a efeito do anestésico peridural, interrupção de viasde estresse ou efeito dos opióides na angiogênese. Além dis-so, o modelo previu sinergia entre os agentes quimioterápicose a MNTX além do nível do receptor. Relatou-se potencializaçãoda MNTX nos efeitos antiangiogênicos dos quimioterápicos5FU e bevacizumabe nas células endoteliais pulmonares 45.Estudos in vitro recentes determinaram que pseudomonastêm receptores opióides mu que produzem os fatores de le-talidade procianidina e PA-1L que são bloqueados pelaMNTX, sugerindo efeito dos opióides na sépsis bacterianaque pode ser influenciada pelos antagonistas 46.

Metilnaltrexona vs. AlvimopanApesar de seus mecanismos de ação semelhantes, há di-ferenças importantes entre a MNTX e o alvimopan associa-dos com suas vias de administração. A MNTX pode seradministrada por via parenteral ou oral; o alvimopan está sen-do desenvolvido para uso oral. A administração oral tem avantagem da facilidade de uso por pacientes ambulatoriais,mas pode retardar seu início de ação. Os estudos sobre oalvimopan oral em pacientes com dor crônica costumam uti-lizar o efeito laxante em prazo de oito horas como objetivofinal. A administração por via venosa da MNTX promove efei-to laxante em questão de minutos, sua administração sub-cutânea causa esse efeito em menos de uma hora e suaadministração oral em várias horas. Uma segunda diferençaé que os fármacos orais podem não ser tão bem-sucedidosno bloqueio dos efeitos colaterais dos opióides se houverexposição sistêmica limitada. Portanto, enquanto a consti-pação pode ser atenuada com agentes orais, o prurido ou aretenção urinária não será aliviada a não ser que o fármacoesteja presente na circulação sistêmica 47. Por fim, a admi-nistração oral é conveniente, mas não desejável em pacien-tes no pós-operatório ou em outros pacientes que já tenhamredução na motilidade GI ou que estejam sendo submetidosà sucção gástrica. Portanto, há fortes razões para o desen-volvimento das apresentações parenteral e oral dos anta-gonistas periféricos dos opióides na prática clínica.Mudança no status de aprovação - alvimopan foi aprovado nosEUA para facilitar a recuperação do intestino após cirurgiae anastamose. O MNTX sq também foi aprovado nos EUA,EU e Canadá para constipação induzida pela opióide em pa-cientes com doenças avançadas em cuidado paliativo quan-do a resposta a laxantes não se mostrou suficiente.J. Moss atua como consultor remunerado para a ProgenicsPharmaceuticals, tem um interesse financeiro na MNTXcomo detentor da patente por meio da Universidade de Chi-cago e recebe opção de ações pela Progenics.



The Role of Peripheral Opiate Antago-nists in Pain Medicine and PerioperativeCare*

Pedro Paulo Tanaka,TSA, M.D.; Jonathan Moss, M.D.

INTRODUCTION

Opiates have been used for some 4,000 years and havebeen the subject of intense study since the crystallization ofmorphine by Serturner in 1805. We have learned a great dealabout the mechanism of action of opiates, identified andcloned opioid receptors (µ, κ, δ, nociceptin), and describedthe distribution of these receptors in the central nervous sys-tem and throughout the gastrointestinal (GI) tract 1,2. Despiteour understanding of the biology of opiates and pain, few newapproaches to patient care have emerged. Although µ opia-tes are effective perioperatively and in pain management,their adverse effects remain troublesome and often can limittheir use (Table 1). Opiates remain a mainstay in pain ma-nagement and perioperative care despite attempts to de-velop alternative analgesic therapies.Pruritis is common, particularly with parenteral and neuraxialopiates. Antitussive effects, which may be therapeutic, alsocan be problematic in the perioperative setting. Urinary re-tention, nausea and vomiting, decreased gastric emptying,and constipation often limit opiate dose or use 3-6.Among the adverse effects of opiates, the most clinicallyimportant is the GI effect. Constipation occurs in over half ofpatients receiving opiates for palliative care 7. It is often re-fractory to stool softeners and may limit effective pain con-trol 6,8. Patients preferred pain to the severe constipation

induced by opiates 9. Moreover, patients do not becometolerant to the constipating effects of opiates.Opiates are also widely used perioperatively. In addition toopiates that are administered intraoperatively and post-ope-ratively to facilitate pain relief, a growing body of evidencesuggests endogenous opioids, triggered by pain and bowelmanipulation, may play a significant role in the pathogenesisof perioperative bowel dysfunction. Opioids can exacerbatethis dysfunction.The development of two peripheral opiate antagonists, me-thylnaltrexone (MNTX) and alvimopan, have allowed scien-tists and physicians to differentiate between peripheral andcentral adverse effects of opiates, and explore their potentialclinical uses. It is the purpose of this manuscript to reviewhow peripheral opiate antagonists have been used to res-pond, focusing on their role in pain medicine and periope-rative care with particular reference to their role in the gut.

PHARMACOTHERAPY FOR OPIATE ADVERSE EFFECTS

It has been proposed that the µ opiate receptor modulatesboth the analgesic and gut effects 10 and that endogenousopiates 2,11 can directly influence gut motility. There have beenseveral attempts to utilize tertiary opiate antagonists to re-verse the GI effects of opiates. Initial attempts to separatethe analgesic from adverse effects of opiates focused on theoral use of low doses of tertiary compounds such as nalo-xone. Naloxone seemed a good candidate to reverse opiate-induced constipation because only 2% is absorbed into thecirculation from first pass metabolism. In several small trials,naloxone and similar tertiary opiate antagonists successfullyreversed the constipating effects of opiates. However, becau-se the tertiary opiate antagonists cross the blood-brain bar-rier, breakthrough pain attributed to an inability to titrate anexact dose has accompanied their usage 12-15. However, onerecent study in children demonstrated that low dose nalo-xone was successfully used to reduce some opioid-inducedside effects 16.

OPIOID-INDUCED CONSTIPATION

Professor Leon Goldberg reasoned that a charged moleculewith opiate antagonist properties would not penetrate theblood-brain barrier, thus preserving central analgesia whengiven with opiates (Figure 1). He developed methylnaltrexoneto reverse opioid-induced constipation.It has long been known that morphine and other opioidsslow normal gut function 2. However without peripheral opia-tes antagonists it was not known whether the effects onopioids on the gut were central or peripheral. In isolatedguinea-pig ileum and muscle strip preparations of humansmall intestine, methylnaltrexone reversed morphine-induced inhibition of contraction, indicating its direct actionon the bowel (Figure 2) 17. Methylnaltrexone exhibited simi-lar effects to naloxone on morphine-induced inhibition,

Table I – Some Side Effects of Opiates

Depression of respiration

Itching

Nausea and vomiting

Constipation

Urinary retention

Chest wall rigidity

Cough suppression

Pupillary constriction

GI/GU sphincter constriction

Dysphoria

Depression of stress response

Cardiovascular effects

Immune suppression

TANAKA AND MOSS


Oral-cecal transit time and pain intensity scores (from thecold pressor test) were assessed in a randomized, double-blind study in which 12 volunteers were given placebo, pla-cebo plus 0.5 mg.kg-1 morphine, or 0.45 mg.kg-1 MNTX plus0.5 mg.kg-1 morphine. During the placebo-morphine period,oral-cecal transit time increased significantly from a baselineof 104.6 ± 31.1 minutes to 163.3 ± 39.8 minutes. During theplacebo-morphine-MNTX period, oral-cecal transit time didnot change significantly in all 12 subjects (106.3 ± 39.8

Figure 1 - Methylnaltrexone Molecule (MNTX).

CH3CH3

N N N+

OOO OO HOHOHO OH

Morphine Naltrexone Methylnaltrexone

HOHO

Figure 2 - Reversal of Morphine-Induced Delay in Oral-Cecal TransitTime after Intravenous Administration of a Single Dose ofMethylnaltrexone (0.4 mg.kg-1) in Healthy Volunteers. Linesrepresent individual responses; heavy line represents the mean.MNTX = methylnaltrexone. (Reproduced with permission fromClin Pharmacol Ther.)

Ora

l-Cec

al T

rans

it T

ime

(min

)

MNTX &Morphine

Placebo &Placebo

Placebo &Morphine

270

240

210

180

150

120

90

60

although it was significantly less potent. Interestingly, in thehuman small intestine preparation, methylnaltrexone by itselfenhanced the force of muscle contraction by about 30% 17

suggesting an important role endogenous opioid activity ingut tissue.An early study in healthy human volunteers demonstrated thatintravenous MNTX could prevent opioid-induced delay inbowel motility without affecting analgesia (Figure 2 and 3) 18.

Figura 3 - Preservation of Morphine-Induced Analgesia afterIntravenous Administration of a Single Dose of Methylnaltrexone(MNTX). MS = morphine sulfate. (Reproduced with permissionfrom Clin Pharmacol Ther.)

Pain Intensity (Control)

Pain Intensity (MS)

Pain Intensity (MNTX + MS)

Rat

ing

Immersion time (sec)

9

8

7

6

5

30 70 110 170

THE ROLE OF PERIPHERAL OPIATE ANTAGONISTS IN PAIN MEDICINE AND PERIOPERATIVE CARE


minutes). Morphine administration significantly reduced thepain intensity ratings both without and with concomitantadministration of MNTX, indicating that MNTX did not anta-gonize the central morphine activity that induced analgesia(see Figure 3). This experiment represented the first humanstudy separating out the central analgesic effects of opiatesfrom their peripheral enteric effect.In a subsequent study in 14 human volunteers 19, three ascen-ding single oral doses of MNTX (0.64, 6.4, and 19.2 mg.kg-1)were administered to evaluate whether MNTX could beeffective when administered orally. Subjects received intra-venous morphine (0.05 mg.kg-1) with either placebo or oralMNTX (19.2 mg.kg-1). Oral MNTX prevented the delay in oral-cecal transit time observed with morphine administered alo-ne (Figure 4). Morphine alone increased oral-cecal transittime significantly from 114.6 ± 37.0 minutes at baseline to158.6 ± 50.2 minutes (p < 0.001). MNTX prevented the delayin 13 of 14 subjects (transit time 110.4 ± 45.0 minutes; notsignificant vs baseline; p < 0.005 vs morphine alone). Theinhibition of the morphine-induced GI effect by oral MNTX wasdose dependent. There was no correlation between chan-ges in transit time and the MNTX plasma concentrations overa three-hour period. This suggests that the effects were pre-dominantly the local luminal actions of the compound.Preliminary studies have also been performed with an en-teric-coated formulation of MNTX that prevents gastric absorp-tion and releases drug only in the small and large intestine 20.Enteric-coated MNTX completely prevented the effects ofmorphine in delaying oral-cecal transit time in healthy volun-

teers at substantially lower concentrations than did theuncoated drug, providing further evidence of direct and localaction of MNTX on the receptors of the gut.

CHRONIC OPIOID USE

While these studies suggest that MNTX has the therapeuticpotential to decrease the effects of opioids on GI motilitywhile preserving analgesia, they were performed in healthysubjects receiving a single dose of morphine. Receptor phy-siology, however, may be altered in opioid-tolerant individuals,such as subjects receiving methadone maintenance therapyand patients with cancer receiving long-term opioid painmedications. Opioid bowel dysfunction (OBD) is a commonside effect among patients in methadone maintenanceprograms and is a major cause for patients dropping out ofthese programs. Delays in gut transit time and correspon-ding increases in complaints of constipation are clinicallyimportant and have been studied in these subjects 21. Theclinical utility of MNTX for treating bowel dysfunction resultingfrom long-term opioid use was therefore investigated in sub-jects in a methadone maintenance program, who were instable health but were receiving long-term opioid therapy.A double-blind, placebo-controlled, randomized trial wasperformed in 22 subjects undergoing long-term methadonetherapy to examine the use of intravenous MNTX for the treat-ment of OBD. Methylnaltrexone doses of 0.015, 0.05, 0.1, and0.2 mg.kg-1 were administered sequentially on both days 1and 2 of the study until a laxation response was observed 22.The 11 subjects in the placebo-treated group showed no la-xation response, whereas 10 of 11 subjects in the MNTXgroup achieved laxation on day 1, and all 11 participants hadan immediate bowel movement on day 2 (Table II). Oral-ce-cal transit time remained unchanged in the placebo-treatedgroup, whereas in MNTX-treated patients, mean transit timewas reduced from 132.3 ± 36.0 minutes at baseline to 54.5± 19.3 minutes (Figure 5). Importantly, no opioid withdrawalsymptoms were noted after MNTX treatment, and 8 of 11subjects receiving MNTX expressed satisfaction with thetherapy, in contrast to the placebo-treated group in whichnone of 11 subjects expressed satisfaction and 7 of 11expressed dissatisfaction.

Figure 4 - Dose-Dependent Reversal of Morphine-Induced Delay inOral-Cecal Transit Time after Oral Administration of Methylnal-trexone (MNTX) in Healthy Volunteers. (Reproduced withpermission from Clin Pharmacol Ther.)

Mor

phin

e on

ly

% o

f B

asel

ine

Ora

l-Cec

al T

rans

it T

ime

Bas

elin

e

+ M

NTX

19.

2

+ M

NT

X 6

.4

+ M

NT

X 2

.1

+ M

NT

X 0

.7

A B C D E F

150

140

130

120

110

100

90

80

Table II - Laxation Response in Subjects with Chronic OpioidBowel Dysfunction

Laxation response Satisfaction

Treatment Day 1 Day 2 with therapy

Placebo 0 / 11 0 / 11 0 / 11 satisfield

7 / 11 dissatisfied

Methylnaltrexone 10 / 11 11 / 11 8 / 11 satisfield

0 / 11 dissatisfiel

TANAKA AND MOSS


The mean doses of MNTX that produced laxation were 0.09mg.kg-1 and 0.1 mg.kg-1 on days 1 and 2, respectively. Theabsence of withdrawal symptoms in these patients is strongevidence for the lack of central effects of MNTX, in a popu-lation potentially exceedingly sensitive to such effects. A simi-lar trial was performed in methadone maintenance patientsreceiving oral methylnaltrexone, but in this case laxation wasmeasured in hours as opposed to minutes 23.The route of antagonist administration may be significant.Laxation occurred immediately after IV administration ofMNTX but several hours after oral administration. In order toutilize the drug in a fashion that conferred predicatability asubcutaneous route was developed. After subcutaneousadministration, changes in oral cecal transit time occurredover a period of about 15 minutes in volunteers 24. Thus, theseveral routes for administration; oral, intravenous, or sub-cutaneous, have various onset of action and duration times.While MNTX clearly worked in the setting of addiction, animportant issue is whether response could be achieved inthe setting of advanced illness where co-morbidity is sig-nificant, and doses of opiates may be very high. A multi-institutional phase 2b study of subcutaneous MNTX in 33palliative care patients with opiate-induced constipationrevealed dose-related laxation 70% of the treated patientslaxated, most within one hour, without significant side effectsor any evidence of withdrawal 25. This was confirmed in tworecently reported randomized double-blind placebo- control-led trials of MNTX in palliative care. In the first study (MNTX301), in which 154 patients with advanced illness receivedeither a single dose of MNTX (0.15 or 0.3 mg.kg-1) or placebowith 4 weeks of open label therapy (Figure 6) 26 sixty-twopercent laxated within 4 hours of their first drug injection vs.

13% with placebo (p < 0.0001). Importantly, most patientsresponded within an hour of treatment. A second phase 3clinical study (MNTX 302) of subcutaneous administration ofMNTX (0.15 mg.kg-1), induced laxation within four hours in48.4% of severely constipated patients with advancedillness, more than three times the rate of placebo (15.5%),on average over a two-week period with every-other daydosing. Overall, more than 70% of these medically complexpatients responded to subcutaneous MNTX, and in thesepatients the median time to laxation for patients who res-ponded was 30 minutes. No patients had reversal of theiranalgesia.

Figure 5 - Reduction of Oral-Cecal Transit Time in Long-Term Opioid Users by Intravenous Methylnaltrexone (MNTX). (Reproduced with permissionfrom JAMA.)

Ora

l-cec

al T

rans

it T

ime.

min

Baseline After Placebo Baseline After Drug

Placebo Group Methylnaltrexone Treatment Group

210

180

150

120

90

60

30

Figure 6. Kaplan-Meier Time to Laxation.

Per

cent

Hours

0.15 mg/kg0.30 mg/kgplacebo

0 1 2 3 4 5

p < 0.0001, log rank

100

75

50

25

0

MNTX 301: Kaplan-MeierTime to Laxation



On the basis of these two phase 3 studies in advanced ill-ness subcutaneous methylnaltrexone has been submittedfor marketing approval to various health regulatory authoritiesaround the world.

POST-OPERATIVE ILEUS

While methylnaltexone has been initially developed for usein opioid-induced constipation in advanced illness, anotherperipheral opiate antagonist, alvimopan, has been extensi-vely evaluated for its use in post-operastive ileus.There are three lines of evidence for a role of endogenousopioids in post-operative ileus. First, an animal model of post-operative ileus, equine colic, supports the role of endoge-nous opioids in GI motility 27. Levels of endorphins in thissyndrome are elevated 100-fold. A second argument for arole of endogenous opioids in ileus comes from clinical stu-dies of multimodal therapy. In addition to their direct actionon the gut to change GI motility and transit, opioids also alterautonomic output to the gut 28-31. A series of elegant clinicalstudies by Kehlet et al. 32 suggest that multimodal strategiesdesigned to limit perioperative opiate use (such as thoracicepidurals) result in faster recovery of intestinal function anddecreased length of hospital stay after abdominal opera-tions. However, while the use of multimodal therapy in cli-nical studies is well documented, practical implementationmay be difficult. Finally, the recent development of one peri-pheral opiate antagonist, alvimopan, and its use in post-ope-rative ileus suggests the role of endogenous opioids in thissyndrome.Alvimopan, an orally active novel, peripherally acting mu-opioid receptor antagonist appears to accelerate GI recoveryafter bowel resection (BR) or hysterectomy. In an initial studyof 78 patients undergoing BR or hysterectomy, time to feedingand discharge eligibility were markedly improved withoutchanges in PCA requirements or VAS scales 33. Several phase3 trials trials have been performed in the post-operativesetting. A pooled retrospective subset analysis of BR patientsin 3 of the alvimopan phase 3 trials has been published 34.Randomized BR patients received alvimopan 6 mg (n =397), 12 mg (n = 413), or placebo (n = 402) ≥ 2 hours beforesurgery and twice daily until hospital discharge for ≤ 7 days.

The primary endpoint of each trial was time to recovery of GIfunction. Hospital discharge order (DCO) written, readmis-sion, and morbidities were also assessed. Cox proportionalhazard models were used to analyze treatment effects ontime-to-event endpoints. Alvimopan (6 or 12 mg) significantlyaccelerated GI recovery (GI-3; hazard ratio = 1.28 and 1.38,respectively; p ≤ 0.001 for both). Alvimopan significantly acce-lerated time to DCO written by 16 hours for 6 mg and 18 hoursfor 12 mg (p < 0.001 for both) from a mean of 147 hours forplacebo. Alvimopan-treated patients had reduced post-ope-rative morbidity compared with placebo, and incidence ofprolonged hospital stay or readmission was significantlyreduced (p < 0.001). Tolerability profiles were similar amonggroups. Alvimopan significantly accelerated GI recovery in BRpatients. As with any drug given orally in the acute periope-rative period, dose-response relationships have provenchallenging for alvimopan. The 12-mg dose provided moreconsistent benefits across both sexes and all ages. Post-operative morbidity rates, prolonged hospital stay, and ratesof hospital readmission were significantly reduced by alvimo-pan. One subsequent phase 3 trial in BR patients supportsthis analysis. A recent meta-analysis of data from patientswith colorectal cancer demonstrated significant improve-ment in post-operative GI function and discharge eligibility 35.(Table III)Alvimopan has currently received an approvable letter fromthe U.S. FDA for use in post-operative ileus but additional sa-fety data has been requested.In addition to the trials of alvimopan with POI, a small phasetwo trial of iv MNTX in segmental colectomies led to a signi-ficant improvement in post-operative bowel recovery andacceleration of discharge eligibility 36. Taken together thesetrials suggest a role for peripheral opiate antagonists in post-operative ileus.

OTHER POTENTIAL USES OF PERIPHERAL OPIATEANTAGONISTS

A series of basic and clinical studies suggest a role for peri-pheral opiate antagonists beyond reversal of opiate inducedeffects on GI motility. Nausea and vomiting are other well-known adverse effects of opiates that have peripheral and

Table III - Post-Operative Gastrointestinal Function, Discharge Eligibility and Incidence of Nausea and Vomiting

Placebo Alvimopan 12mgN = 349 N = 374

Time to GI-2* recovery (hours) 124.5 105.2 p < 0.001

Length of stay (days) 7.1 5.7 p < 0.001

Incidence of treated nausea 228 (65.3%) 205 (54.8%) p = 0.005

Incidence of treated vomiting 95 (27.2%) 71 (19%) p = 0.01

*First bowel movement and tolerance of solid food.Patients with colorectal cancer n = 723. GI – gastrointestinal.

TANAKA AND MOSS


central components. Intraventricularly administered opioidssuppress vomiting, even in low doses. However, opioids gi-ven intravenously often induce emesis. The explanation forthis dichotomy may be that the area of the brain responsiblefor mediating opioid-induced emesis has a permeable blood-brain barrier. Methylnaltrexone causes a reduction in nauseaand vomiting in volunteers, perhaps manifest through neuralcircuits between the enteric nervous system and the brain 37.Recent analysis of alvimopan data in patients undergoingcolectomy demonstrates a significant reduction in post-operative nausea and vomiting 35. (Table 3)Peripheral mechanisms may be involved in opioid actions onthe urinary bladder. A recent double-blind study of methylnal-texone on bladder function demonstrated that urinary re-tention, an important side effect of opiates, may be partiallyperipheral in nature 38. In that study, 13 healthy male volun-teers received an intravenous (IV) infusion of remifentanil at0.15 µg.kg-1.min-1, then a single IV dose of study medication:methylnaltrexone 0.3 mg.kg-1, naloxone 0.01 mg.kg-1, or sali-ne. Urodynamics were measured with indwelling bladderand rectal catheters, and pupil size was assessed with infra-red pupillometry. Remifentanil decreased detrusor pressurein 21/25 sessions and caused complete urinary retention in18/25. Voiding was possible in 7/7, 5/12, and 0/6 sessionsafter naloxone, methylnaltrexone, and saline, respectively (p< 0.0013). Remifentanil caused marked miosis that wasreversed by naloxone, but not methylnaltrexone or placebo (p< 0.0001). The pupil data confirm that methylnaltrexone didnot reverse central opioid effects. Reversal of urinary reten-tion by methylnaltrexone indicates that peripheral mecha-nisms may play a role in opioid-induced bladder dysfunction.Dysphoria and pruritus associated with parenteral opiatesare also attenuated by MNTX, although it has not beenstudied whether the pruritus associated with neuraxial opia-tes can be relieved by MNTX 39. Finally, decreased gastricemptying, an adverse effect from even low doses of morphi-ne, which can be significant in enteral nutrition, can be rapidlyreversed by MNTX 37, suggesting a possible role for the drugin facilitating feeding in ICU patients receiving opiates .In addition to clinical studies of methylnaltexone, severallaboratory studies suggest a role of methylnaltrexone in re-versing cellular effects of opiates. These studies includemodulation of opiate effects on the immunologic system,angiogenesis, and production of a lethality factor by bacteria.These roles of opioids are are particularly pertinent for post-operative patients, cancer patients, and patients with AIDS.Methadone facilitates replication of the CCR5 binding site,the route by which the HIV virus enters cells 40, in monocyte-derived macrophages and glial cells. This replication hasbeen proposed as an explanation for the increased infecti-vity described in HIV-positive patients receiving opiates.Clinically relevant doses of MNTX block opiate-induced in-creases in the CCR5 receptor, as well as viral replication andentry in this model system 41, suggesting a potential thera-

peutic role in the clinical setting of HIV positive patients withAIDS pain or addiction.Recent in vitro data suggest that morphine in clinically rele-vant doses promotes angiogenesis, partly by transactivation ofVEGF receptors, and that this opiate-induced endothelial cellmigration and proliferation can be attenuated by MNTX 42,43.A recent retrospective study demonstrated two-to-four folddifferences in the recurrence rate of breast cancer contingentupon whether patients received general or regional anesthe-sia for their procedures 44. Whether this is due to an effect ofthe epidural anesthetic, interruption of stress pathways or aneffect of the opiates on angiogenesis is unknown. Further, themodel system predicted a synergy between chemotherapeu-tic agents and MNTX beyond the receptor level. A potentiationof MNTX on the anti-angiogenic effects of chemotherapeuticagents 5FU and bevacizumab has been reported in pulmo-nary endothelial cells 45. Recent in vitro studies have deter-mined that pseudomonas have mu opiate receptors thatproduce the lethality factors procyanin and PA-1L. These areblocked by MNTX suggesting a role of opiates in bacterialsepsis that may be influenced by antagonists 46.

METHYLNALTREXONE VS ALVIMOPAN

Although their mechanism of action is similar, there are im-portant differences between MNTX and alvimopan, whichderive from their routes of administration. MNTX can be admi-nistered parenterally or orally; alvimopan is being developedfor oral use. Oral administration has the advantage of easeof use in outpatients, but may result in slower onset of action.Oral alvimopan studies in chronic pain patients generally uti-lize laxation within 8 hours as an endpoint. IV MNTX promoteslaxation within minutes, subcutaneous MNTX in less than anhour, and oral MNTX in several hours. A second difference isthat oral drugs also may not be as successful in blocking thesystemic adverse effects of opiates if there is limited sys-temic exposure. Thus, while constipation can be attenuatedwith an oral agent, pruritis or urinary retention will not berelieved unless that drug enters the systemic circulation 47.Finally, the oral route of administration is convenient but maybe undesirable in post-operative or other patients who al-ready have decreased GI motility, or those receiving gastricsuction. Thus, there are compelling reasons for developmentof both a parenteral and oral peripheral opiate antagonist forclinical practice.Change the approval status - alvimopan is now approved inUS to facilitate gut recovery after bowel surgery and anasta-mosis and that MNTX sq is approved in US, EU and Canadafor opioid induced constipation in patients with advancedillness in palliative care when response to laxatives has notbeen sufficient.Conflict of interest - J. Moss serves as a paid consultant toProgenics Pharmaceuticals, has a financial interest in MNTXas a patent holder through the University of Chicago, and re-ceives stock options from Progenics.



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RESUMENTanaka PP, Moss J — El Papel de los Antagonistas Periféricos de losOpioides en el Tratamiento del Dolor y en los Cuidados Periope-ratorios.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Estudios clínicos y preclínicos so-bre los antagonistas periféricos de los opioides aumentaron nues-tro conocimiento sobre los efectos de los opioides exógenos yendógenos.

CONTENIDO: Este artículo nos trae una reflexión de los estudiosclínicos y preclínicos sobre la disfunción intestinal secundaria aluso de opioides.

CONCLUSIONES: Si se aprueban, los referidos fármacos puedenrepresentar soluciones importantes para los problemas encontra-dos en la práctica médica en relación con el tratamiento del dolor.


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