microcap10 Quimioterapia antimicrobiana

8/17/2019 microcap10 Quimioterapia antimicrobiana

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Quimioterapia antimicrobiana

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Alina Llop Hernández

INTRODUCCIÓN

Al formular Paul Ehrlich los principios de la toxicidad selectiva en la primera década delsiglo XX y su reconocimiento de las relaciones químicas específicas entre los parásitos y lasdrogas, reconoció, además, la función de la terapia combinada. Puede considerarse que seabre así, el camino hacia el desarrollo de esta relación parásito-fármaco. Es precisamente él,el conductor de los experimentos con los arsenicales, lo que ha sido considerado “como el

primer triunfo importante de la Quimioterapia”.

Los quimioterápicos y los antibióticos son productos químicos que tienen alguna ototal acción sobre los microorganismos, bien de inhibición como de exterminio.Se relaciona el inicio de la era actual de la quimioterapia antimicrobiana en 1935, con las

sulfonamidas, y de la antibioticoterapia con el uso de la penicilina, descubierta por Flemingdesde 1929.

La aplicación de la penicilina en Estados Unidos en el accidente de Chicago con un éxitoescandaloso, revolucionó el tratamiento de las infecciones, creyéndose que este descubri-miento traería como consecuencia la eliminación de las infecciones en el hombre. A partir dela década de los 40 y después de unos años, más que de uso, de abuso de la penicilina, loscientíficos se dieron cuenta que las cosas no se presentaban como se había pensado deinicio y que todas las infecciones no eran resueltas por la penicilina. Comienza entonces lacarrera de los científicos y de la industria farmacéutica en la búsqueda de nuevos fármacosy surge la estreptomicina, tetraciclina, cloranfenicol y muchos otros agentes.

En una primera instancia estas sustancias fueron aisladas de filtrados de medios en loscuales los hongos productores habían crecido, al pasar de los años y como consecuencia deldesarrollo de otras ciencias se ha pasado a la modificación biosintética de moléculas.

Lo que realmente comenzó hace tanto tiempo, en el siglo XVII, con la utilización dediferentes sustancias químicas para el tratamiento de enfermedades infecciosas (uso de laquinina para el paludismo), se continúa con un verdadero salto en los conceptos y elaccionar con Ehrlich y Fleming a principios del sigloXX, y se revoluciona con la aplicación ala infección de la penicilina como tratamiento, hoy constituye el gran capítulo de desarrollode múltiples drogas, que comenzaron a surgir en los últimos 60 años y no ha concluido, puesel hombre debe lograr el fármaco universal.


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Microbiología y Parasitología Médicas

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MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOSANTIMICROBIANOS

Antes debemos hacer referencia al término de toxicidad selectiva. Cuando un medica-mento resulta nocivo para un parásito e inocuo para el hospedero, decimos que presentatoxicidad selectiva. Por lo que un agente antimicrobiano ideal muestra toxicidad selectiva. Lofrecuente es que el término sea relativo, pues se presenta una droga que en una concentra-

ción tolerable para el hospedero, pueda dañar al parásito. La evidencia que nos demuestre elmecanismo completo de la acción de la mayor parte de los antimicrobianos aún no la tene-mos, pero han sido descritos cuatro fundamentales:

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular.2. Inhibición de las funciones de la membrana celular.3. Inhibición de la síntesis proteica (se inhibe la transducción del material genético).4. Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

Este mecanismo guarda una estrecha relación con la estructura de la bacteria. Recorde-mos que estas poseen una capa exterior rígida: la pared celular. Esta pared dentro de sus

propiedades tiene la de dar la forma a los microorganismos, confiriéndole, además, una presión osmótica interna alta a la bacteria que varía de tres a cinco veces mayor en lasgrampositivas que en las gramnegativas. El daño a la síntesis de la pared origina la formaciónde protoplastos bacterianos esféricos a partir de las grampositivas o de esferoplastos a

partir de los microorganismos gramnegativos; ambos son recubiertos por una frágil membra-na citoplasmática. De colocarse en un ambiente de tonicidad ordinaria, pueden explotar.

La pared celular bacteriana contiene un mucopéptido (mureína, peptidoglicano) el cualno es más que un polisacárido y un polipéptido con muchos enlaces, nueve eslabonestransversos. El polisacárido contiene a los aminoazúcares N-acetilglucosamina y ácidoacetilmurámico de modo regular; este último sólo es propio de las bacterias. Las cadenas

pentapeptídicas se ligan a los aminoazúcares. La rigidez final de la pared celular es dada por los enlaces cruzados de las cadenas peptídicas. La envoltura de peptidoglucano es mucho

más gruesa en la pared celular de las grampositivas que en las gramnegativas.Los fármacos que ejercen estos mecanismos son, principalmente: penicilina, bacitracina,cefalosporinas, cicloserina y vancomicina.

Betalactamasa y fármacos betalactámicos. Los fármacos betalactámicos son inhibidoresselectivos de la síntesis de la pared celular bacteriana y, por tanto, activos contra las bacte-rias en proliferación. Los pasos son los siguientes:

1. Fijación del agente a los receptores celulares (proteínas fijadoras de penicilina, PFP).2. Eliminación o inactivación de un inhibidor de las enzimas autolíticas de la pared celular

(protoplastos o esferoplastos).3. Producción de enzimas destructoras de la penicilina (betalactamasas) por el microorga-

nismo. De estas, algunas son mediadas por plásmidos, ejemplo: la penicilinasa deS. aureus.Otras son mediadas por cromosomas, como ejemplo tenemos muchas especies de bacte-

rias gramnegativas. Todas de las más de 30 betalactamasas, según Jawetz, mediadas por plásmidos, son producidas en forma constitutiva; muchas son codificadas por genes enlos plásmidos y poseen alta propensión a moverse de una especie bacteriana a otra, por ejemplo: N. gonorrhoeae, H. influenzae, enterococos productores de betalactamasa. Laclasificación de las betalactamasas es compleja, se basa en la genética, propiedades

bioquímicas y afinidad por el sustrato para un inhibidor de la betalactamasa (ácidoclavulánico). El ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam son inhibidores de la

betalactamasa y presentan afinidad alta por algunas betalactamasas a las cuales se fijande modo irreversible, pero no son hidrolizados por estas. El concepto recientementedescrito de las betalactamasas de espectro extendido o ampliado debe ser considerado.

4. Ausencia de algunos receptores para la penicilina (PFP), los que se presentan comoresultado de una mutación cromosómica.


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5. Insuficiencia del medicamento betalactámico para activar a las enzimas autolíticas de la pared celular. Como resultado se inhibe el microorganismo, pero no se le destruye. Estatolerancia se ha observado en ciertos estafilococos y estreptococos.

Varios medicamentos inhiben las etapas tempranas de la síntesis del peptidoglicano.Generalmente no es este un mecanismo único de inhibición de estos medicamentos de lasíntesis de la pared.

INHIBICIÓN DE LAS FUNCIONESDE LA MEMBRANA CELULAR

En toda célula viva el citoplasma está limitado por la membrana citoplasmática, verdade-ra barrera de permeabilidad selectiva, la cual realiza funciones de transporte activo y, por tanto, controla la composición interna de la célula. Si esta función es interrumpida, lasmacromoléculas y los iones escapan de la célula, por lo que causan daño o muerte celular.Existe diferencia entre la membrana citoplasmática de las bacterias y la de los hongos, yambas pueden lesionarse con más facilidad que las células animales; por eso es posible tener actividad quimioterápica selectiva. Ejemplo son las polimixinas (actúan frente a bacteriasgramnegativas) y los polienos que atacan a los hongos, los cuales requieren de la fijación deun esterol que no existe en la membrana de las bacterias. Los polienos no atacan a las

bacterias y constituyen un ejemplo de toxicidad selectiva, el más conocido es la anfoteri-cina B. Al igual que las polimixinas, a este grupo pertenecen las drogas: colistina, imidazolesy polienos.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS PROTEICA

Se ha demostrado que inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias, el cloranfenicol,tetraciclinas, aminoglicósidos, eritromicinas y lincomicinas. Su mecanismo de acción no seconoce completamente.

1. Las bacterias poseen ribosomas 70 S, mientras que las células de los mamíferos tienenribosomas 80 S.

2. Los ribosomas de las bacterias son lo suficientemente diferentes en cuanto a lassubunidades que las integran, su composición química y sus especificidades funciona-les, lo cual permite explicar el por qué los antimicrobianos que pueden inhibir a las

bacterias no hacen el mayor efecto en las células animales.3. Las bacterias poseen polisomas, que son ribosomas capaces de leer el mensaje de ARNm

que se encuentra ensartado a lo largo de la tira de ARNm.

Aminoglicósidos

De los aminoglicósidos, el modo de acción que más se conoce es el de la estreptomicina,quizá todos los demás actúen de modo parecido (kanamicina, neomicina, gentamicina,tobramicina, amikacina, entre otros). Pueden ser descritas cuatro etapas:

1ra Inserción de P12 (proteína receptora especial) sobre la subunidad 30 S del ribosomamicrobiano.

2da Bloqueo del complejo de la actividad normal del "complejo de iniciación" de la formación del péptido (ARNm-formilmetionina-ARNt).

3ra El mensaje del ARNm es leído mal sobre la región del "reconocimiento" del ribosomay como resultado de la inserción del aminoácido equivocado en el interior del péptidose produce una proteína no funcional.

4ta La inserción del aminoglicósido resulta en la demolición de los polisomas y en su se- paración en monosomas, incapaces estos de efectuar la síntesis proteica. Se descri- be que estas actividades resultan más o menos simultáneas; el efecto global es, por logeneral, irreversible y destruye a la bacteria.


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ARN. La resistencia a esta droga resulta de un cambio en la ARN polimerasa por mutacióncromosómica, la que ocurre con relativa frecuencia. El mecanismo de acción de la rifampicinasobre los virus es diferente, acontece por bloqueo de una última etapa en el ensamble de los

poxvirus.Las sulfonamidas pueden penetrar en la reacción en lugar del PABA, compitiendo por

el centro activo de la enzima, lo cual determina que se formen análogos no funcionales delácido fólico; esto evita el desarrollo ulterior de la célula bacteriana.

El trimetoprim inhibe la reductasa del ácido dihidrofólico con una eficacia de 50 000 ve-

ces mayor en las bacterias que en las células de mamíferos. Esta enzima reduce el ácidodihidrofólico a ácido tetrahidrofólico, una etapa en la secuencia que conduce a la síntesis delas purinas y, por último, del ADN. Si las sulfonamidas se unen al trimetoprim, producen un

bloqueo secuencial incrementando la actividad (sinergismo).

ORIGEN DE LA RESISTENCIA DE LAS BACTERIASA LOS ANTIBIÓTICOS

ORIGEN NO GENÉTICO

La mayoría de las acciones de los medicamentos antimicrobianos sobre las bacteriasrequieren de la multiplicación de estas. Cuando nos encontramos frente a bacterias inacti-vas, que no se multiplican, pueden resultar fenotípicamente resistentes a la droga. Pero sudescendencia sí va a mostrar sensibilidad. El mejor ejemplo lo podemos encontrar en lasmicobacterias, las que a menudo sobreviven en los tejidos por años después de la infección,frenadas por los mecanismos de defensa del hospedero, y esto hace que no se multipliquen.Por ello son llamadas bacterias persistentes, que son resistentes y no pueden ser erradicadasmediante los medicamentos. Pero si se suprime la inmunidad celular en el paciente, se vuel-ven vulnerables, sensibles, a los mismos medicamentos.

Algunos microorganismos pueden perder la estructura de blanco específico para cier-tos medicamentos y eso es posible que ocurra por varias generaciones y volverse de esaforma resistentes. Cuando esas bacterias recobran su capacidad de producción de paredcelular, recobran también la susceptibilidad por completo al antibiótico. Este ejemplo es

válido para la penicilina.

ORIGEN GENÉTICO

Los microorganismos resistentes en su mayoría surgen por los cambios genéticos y delos procesos subsiguientes de selección por los antimicrobianos.

Resistencia cromosómica. Cuando en un locus que controla la susceptibilidad a unantimicrobiano se desarrolla una mutación espontánea, decimos que nos encontramosfrente a unaresistencia cromosómica. El medicamento actúa como un selector suprimiendo

bacterias sensibles y permitiendo el desarrollo de mutantes resistentes a las drogas. Existetambién mutación espontánea con frecuencia de 1012-107. No siempre sucede igualmente aeste ritmo, puede ser inferior, como es el caso de la rifampicina como medicamento único, por lo que debe utilizarse con sumo cuidado, atendiendo el fallo de tratamiento y la aparición dela resistencia. Una pequeña región del cromosoma bacteriano contiene genes estructuralesque codifican a cierto número de receptores farmacológicos. La mutación puede conducir,además, a la pérdida de PFP (proteína fijadora de penicilina; receptor), haciendo estas mutantesno sólo resistentes a la penicilina, sino también a los betalactámicos.

Resistencia extracromosómica. Elementos genéticos extracromosómicos llamados plásmidos se hallan contenidos en las bacterias (descritos anteriormente). Los factores R son una clase de plásmidos que confieren a la bacteria genes para la resistencia a un medica-mento y metal pesado, y a menudo a varios de ellos. Estos genes controlan la producción deenzimas capaces de destruir a los antimicrobianos. Por tanto, los plásmidos determinan laresistencia a las penicilinas y cefalosporinas, portando genes para la formación de


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betalactamasa. Son también los plásmidos los que codifican las enzimas que destruyen alcloranfenicol (acetiltransferasa); las que acetilan, adenilan o fosforilan diversosaminoglicósidos, y las que determinan el transporte activo de las tetraciclinas a través de lamembrana celular; y otros medicamentos. Se han descrito cuatro mecanismos mediante loscuales el material genético y los plásmidos pueden ser transferidos:

1. Transducción: el plásmido ADN es encerrado en un virus bacteriano y transferido por ese virus a otra bacteria de la misma especie; ejemplo: el plásmido que porta el gen para la

producción de betalactamasa puede transferirse de un estafilococo resistente a la penici-lina a uno sensible, si es transmitido por algún bacteriófago adecuado. Una transducciónsemejante ocurre con las salmonellas.

2. Transformación: el ADN desnudo pasa de una célula de una especie a otra alterando, por lo tanto, su genotipo. Esto puede ocurrir a través de la manipulación de laboratorio.

3. Conjugación: cuando se produce una transferencia unilateral de material entre bacteriasno sólo del mismo género durante el proceso de conjugación, estamos en presencia deuna conjugación. Se dice que esta transferencia es mediada por un factor de fertilidad (F)que no es más que el producto de la extensión de los pelos sexuales de la célula donadoraal receptor. Tanto el plásmido u otro ADN son transferidos a través de estos túbulos de

proteína del donador al receptor. Es así como pueden transferirse una serie de genes quedeterminan resistencia a un medicamento, de una bacteria resistente a una sensible. Esteresulta el método más común de transferencia de resistencia a múltiples medicamentosentre diferentes géneros de bacterias gramnegativas. La transferencia de plásmidos R también puede producirse entre algunas bacterias grampositivas.

4. Transposición: entre un plásmido y otro puede ocurrir la transferencia de secuenciascortas de ADN; son los llamados transposones. Puede suceder, además, entre un plásmidoy una porción del cromosoma bacteriano dentro de alguna bacteria (ver capítulo sobre:"Aplicaciones de la biología molecular a la microbiología médica").

Resistencia cruzada. Se conoce con este nombre la propiedad que presentan algunosmicroorganismos que pueden ser resistentes a un antibiótico determinado y también a otrosmedicamentos que compartan algún mecanismo de acción. Esta relación existe de modo

principal entre agentes con estructuras químicas análogas (aminoglicósidos) o que tienenun modo semejante de fijación o de acción (macrólidos y lincomicina). En el caso de las

tetraciclinas, por ejemplo, el núcleo activo es tan semejante entre ellos que es de esperar unaresistencia cruzada.

ESTUDIOS EXPERIMENTALESSOBRE NUEVOSANTIMICROBIANOS

Recientemente, estudios experimentales de colaboradores de Escocia y Francia han permitido aislar una estructura de una enzima envuelta en la biosíntesis de un constituyentede la pared celular, la L-rhamnosa. Este nuevo mecanismo de acción sugiere que la proteína,dTTP-6-deoxy-D-xylo-4-hexulosa 3,5 epimerasa (RmlC), es centro potencial para el desarro-llo de nuevas drogas. Los autores explicaron que la L-rhamnosa actúa como un factor devirulencia para las bacterias grampositivas como los estreptococos, y está relacionada,además, con la resistencia a la muerte por el suero y a la colonización por bacteriasgramnegativas, incluyendo E.coli y Salmonella. Estos estudios todavía muy primarios,según sus autores “pudieran servir de punto de partida para el descubrimiento de nuevasdrogas que actúen interfiriendo el mecanismo catalítico de epimerización’’.

De forma también experimental derivado de la everninomicina (Ziracin), está siendoestudiado en la Laval University en Quebec, y su acción va dirigida a inhibir el crecimiento de

bacterias grampositivas penicilino-resistentes. Los investigadores señalan que el producto presenta una vida media significativamente mayor que la de ceftriaxona y vancomicina.Según ellos, el Ziracin constituye una promesa para el tratamiento de las infecciones resis-tentes por S. pneumoniae en pacientes inmunocompetentes e inmunodeficientes.

Los investigadores han puesto también sus esperanzas en los aminoglicósidos a pesar de su toxicidad y su susceptibilidad a las modificaciones químicas. Los estudios se basan en


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que las bacterias crean las proteínas que necesitan para sobrevivir, y se encuentran constan-temente envueltas en mutaciones. Ellos han hallado una forma de unir el antibiótico al ARN

bacteriano, o sea, a la maquinaria que produce la proteína. Eso previene la formación de las proteínas que la hacen resistente a los antibióticos. Los investigadores sostienen que sustrabajos los realizan con los aminoglicósidos porque estos funcionan de diferente maneraque otras drogas, previniendo la formación de proteínas, en vez de atacar las proteínasdespués de que están formadas.

No sólo la búsqueda de nuevas drogas antimicrobianas es un objetivo de los científicos

contemporáneos, sino también de otras drogas no antimicrobianas propiamente que permi-tan la lucha contra la sepsis. Hace poco apareció la noticia del uso ya en fase III de una

proteína C activada recombinante humana (Zovant); esta droga puede ayudar a la terapiacombinada de la sepsis con antibióticos y sirve para prevenir los coágulos, reducir los yaformados y la inflamación en los vasos sanguíneos, según la firma farmacéutica que investi-ga en ella.

Recientemente en la American Society for Microbiology fueron presentados variostrabajos sobre la posible utilización de bacteriófagos (virus que infectan bacterias) como

posible promesa de una alternativa al tratamiento tradicional con antibióticos. A esta terapiase le han señalado diversas ventajas, entre ellos: que no es necesaria la administraciónconstante como sucede con los antibióticos, “pues los bacteriófagos sólo se encuentran

presentes en presencia de las bacterias, y se incrementan si estas crecen, y cuando estas soneliminadas, desaparecen los fagos”. Existen evidencias de hace más de veinte años de lautilización de bacteriófagos en infecciones en Europa del Este.

AGENTES ANTIBACTERIANOS RECIENTEMENTEAPROBADOS. NUEVAS APLICACIONESY NUEVAS DROGAS

En los últimos meses de 1999 fueron aprobados por la US FDA y Food and DrugAdministration (FDA-EE.UU.), cuatro nuevos agentes antibacterianos. Levofloxacin sentóun precedente cuando se autorizó su aplic ación en el tratamiento de la neumonía aS. pneumoniae, causada por cepas penicilino-resistentes en la comunidad. Linezolid (Zyvox)se unió al armamento de drogas a aplicar a las bacterias vancomicino-resistentes, Enterococcus

faecium (VREF), así como las neumonías nosocomiales producidas por S. aureus meticilino-resistente (MRSA), así como en infecciones complicadas de la piel. Linezolid es la primeraoxazolidina reconocida por la FDA para uso clínico.

En septiembre de 1999 fue aprobada la droga quinupristin/dalfopristin (Synercid) para eltratamiento a infecciones asociadas a bacteriemia VREF y también se aceptó para lesionescomplicadas de la piel (MRSA).

En diciembre de 1999, dos nuevas fluoquinolonas, gatifloxacin (Tequin) y moxifloxacin(Avelox), ambas aprobadas para el tratamiento de las neumonías adquiridas en la comunidad,sinusitis aguda y exacerbación de bronquitis crónica.

Gatifloxacin se autorizó para ser utilizada en pielonefritis no complicada, así como engonorrea no complicada a N. gonorrhoeae y aguda. Nuevos usos en drogas ya conocidas ynuevas drogas surgen cada día, pero... las bacterias no están estáticas.

MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANAImportante resulta el conocimiento de la actividad antimicrobiana in vitro, pues permite

al laboratorio conocer la sensibilidad de los diferentes microorganismos a las diversas dro-gas antimicrobianas. Dicha actividad se mide in vitro para determinar: la potencia de unadroga antimicrobiana frente a un microorganismo dado, su concentración en los líquidos delcuerpo o en los tejidos, y la sensibilidad de un microorganismo dado a concentracionesconocidas del medicamento. Esta medición sólo se aplicaba a las bacterias, hoy se aplica atodos los microorganismos.

La aplicación de las pruebas in vitro comenzó por mediciones cualitativas. Hoy seutilizan más los métodos cuantitativos, pues favorecen el esclarecimiento para la mejor


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aplicación o decisión del tratamiento apropiado. Los métodos más comúnmente utilizadosson: el de dilución y el de difusión. En ambos métodos se trata de enfrentar un microorga-nismo (a una concentración prederminada), a una muestra de concentración conocida delmedicamento para apreciar y medir el comportamiento del crecimiento del microorganismoen un tiempo y a una temperatura dados, y compararlos con un patrón estándar conocido,que actuará como referencia.

Los métodos cuantitativos se prefieren a los cualitativos. Existen varios procederes para la determinación cuantitativa de la sensibilidad a los antimicrobianos, entre otros:

1. Macrodilución en caldo.2. Dilución en agar.3. Concentración Break points.4. Microdilución en caldo.5. E Test.6. Métodos automatizados.

Casos en que se justifica realizar una prueba cuantitativa (CIM)

· Ausencia de metodología más sencilla· Falta de estandarización· Uso de nuevos antibióticos· Falla inesperada de tratamiento

· Infecciones severas· Perfiles inusuales· Pruebas bactericidas

Dentro de las limitaciones que se le señalan a estos métodos se encuentran:

1. No evalúan los factores del paciente: inmunidad humoral y celular, ni la unión del antibió-tico a las proteínas.

2. Se trabaja con concentraciones constantes.3. No existen puntos de corte para todos los microorganismos (MO).4. Representatividad del inóculo utilizado con relación al proceso patológico.5. No se tiene en cuenta la fase de crecimiento del MO.6. No evalúan la cinética de la muerte del MO.

En estos métodos se estima tanto la potencia del antibiótico en la muestra como la“sensibilidad” del microorganismo. A la prueba que el médico indica al paciente, se le conocecon el nombre genérico de antibiograma (ver capítulo: “Pruebas de susceptibilidad a losantimicrobianos”).

RELACIÓN MEDICAMENTO-PARÁSITO

Los factores adicionales a esta relación importantes in vivo se analizarán a continuación.

AMBIENTE

In vitro el ambiente se mantiene constante, lo que no sucede in vivo. En el hospedero,

los MO reciben diversas influencias ambientales, según el tipo de tejido donde se encuen-tren localizados, así como la parte del cuerpo donde esto suceda; por lo que la respuesta delos MO se producirá de una forma menos uniforme a como ocurre en el tubo de ensayo.

Estado de la actividad metabólica. Para la mayor parte de los MO, en el tubo de ensayola actividad metabólica es más bien uniforme. En el cuerpo, esto es muy diferente; ello estárelacionado con el nivel de su actividad biosintética y si esta es baja, son poco sensibles ala acción de los medicamentos. Los MO en “reposo” con frecuencia sobreviven a la exposi-ción de concentraciones altas de las drogas, y después pueden ser causantes de recaídasclínicas del proceso infeccioso.

Distribución del fármaco. En los tubos de ensayo, todos los MO se encuentran por igual expuestos al medicamento, mientras que en el cuerpo se distribuye el medicamento a


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diferentes concentraciones de acuerdo con el tejido de que se trate. Al Sistema NerviosoCentral muchos medicamentos no llegan. Así mismo la concentración en orina, sangre ytejidos difiere. La respuesta local inducida por el MO puede bloquear la acción del mismo. Eltejido necrótico o pus puede absorber el medicamento e impedir el contacto de este con las

bacterias.Localización de los MO. En el tubo de ensayo, los MO entran en contacto directo con

las drogas. En el cuerpo, pueden encontrarse localizados intracelularmente. Y si tenemos encuenta lo planteado en el párrafo anterior y que, además, los medicamentos penetran en las

células a diferentes velocidades, la situación se hace más compleja.Sustancias que interfieren. En el tubo de ensayo, la actividad del medicamento se

puede alterar por la unión de este con las proteínas, con los lípidos o por interacción con lassales. Sin embargo, en el interior del organismo del hombre, la composición del medio

bioquímico donde se hallan los MO es muy compleja y origina interferencia significativa conla acción del medicamento. Inciden: la fijación a las proteínas sanguíneas, hísticas, los ácidosnucleicos del pus o ser absorbidos físicamente en los exudados, células y restos necróticos,o cambios en el pH.

CONCENTRACIÓN

En el cuerpo humano, la concentración en que se encuentra el medicamento no es

estable, lo que sí ocurre en el tubo de ensayo en que el MO se halla a una concentraciónestable de la droga.

Absorción. La absorción de los medicamentos resulta irregular y de acuerdo con la víade ingreso utilizada (oral, sanguínea). También contribuyen a esta irregularidad las excreciones,así como inactivación del medicamento, por lo que las concentraciones a las que se hayanexpuestos los MO serán variables.

Distribución. Como ya se expresó con anterioridad, la distribución del medicamentovaría de acuerdo con el tejido de que se trate, así que las concentraciones serían insuficien-tes si se administran por vía general; esto conlleva el uso del medicamento directamente alsitio donde se encuentran localizados los MO.

Variabilidad de la concentración. Como el MO prolifera constantemente, es críticomantener una concentración estable y adecuada del medicamento para erradicarlo. El medi-camento se administra de modo intermitente, y se absorbe y excreta de forma irregular, por lo

que las concentraciones fluctúan continuamente en el sitio infectado.

RELACIÓN HOSPEDERO-PARÁSITO

Las relaciones hospedero-parásito pueden ser alteradas por los medicamentosantimicrobianos de diferentes formas.

Alteración de la respuesta hística. La respuesta inflamatoria a las infecciones se puedealterar si el medicamento suprime la multiplicación de los MO, pero no los elimina del cuerpo,lo que hace convertir un proceso agudo en crónico. De manera inversa, la supresión de larespuesta inflamatoria en los tejidos por alteración de la inmunidad mediada por células enreceptores de trasplantes de tejido, el tratamiento contra el cáncer, o el inmunocompromiso

por enfermedad, incrementa la susceptibilidad a infección y disminuye la respuesta a losantibióticos.

Alteración de la respuesta inmunitaria.La respuesta inmune del hospedero se puedemodificar si la infección varía por un medicamento antimicrobiano. Un ejemplo clásico es loque sucede en la infección por estreptococos betahemolíticos del grupo A (ver capítulo de:“Estreptococos”).

Alteración de la flora. Los antibióticos no sólo afectan a los microorganismos llamados patógenos para el hombre, sino también a aquellos MO sensibles, miembros de la floramicrobiana normal del cuerpo. Se crea un desequilibrio entre los miembros de esta floraafectada y el hospedero. Esto constituye una fuente de resistencia importante en hospitales,comunidades, e individuos que no hacen uso racional de los antibióticos.


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EFECTOS ADVERSOS NO DEPENDIENTESDE LA RESISTENCIA CAUSADOSPOR LOS ANTIMICROBIANOS

Sólo para no olvidarnos, recordar que existen los llamados efectos adversos de losantimicrobianos y que estos se deben, usualmente, a tres mecanismos:

1. Respuesta exagerada a un efecto conocido de la droga.2. Reacción inmunológica a la droga o a sus metabolitos.3. Efectos tóxicos de sus componentes o de sus metabolitos.

La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con los antibióticos se deben a unaextensión de la acción farmacológica de la droga y son producidas, con frecuencia, por unajuste inapropiado de la dosis. Algunos antibióticos inducen raramente reacciones adver-sas, y cuando se producen estas, se deben sólo al compuesto administrado. Como ejemplos

bien conocidos tenemos la inducción de anemia aplástica por el cloranfenicol, y la necrolisistóxica provocada por la sulfonamida o el síndrome de Stevens-Johnson. Adicionalmenteexisten factores dependientes del hospedero, como son: constitución genética, desórdenesclínicos concomitantes, entre otros. Ejemplos de ello han sido reportados en pacientes conVIH, que han desarrollado hepatitis inducidas por la oxacilina. En pacientes con SIDA se han

presentado: fiebre, alteraciones de la función hepática, intolerancia gastrointestinal mayor que la que se produce en personas no VIH al uso de TMS, entre otras.

RESUMEN

Este capítulo comprende una síntesis de aquellos mecanismos frente a las drogas quedependen de los medicamentos y de las bacterias; los mecanismos de acción de los medica-mentos utilizados más comúnmente en la clínica, frente a las infecciones bacterianas; y serealizan consideraciones sobre los mecanismos más comunes relacionados con el origen dela resistencia. Se presentan nuevas drogas en fase experimental, no sólo antibióticos, sino deaquellas que surgen tratando de bloquear los mecanismos de resistencia conocidos. Se

presentan algunas drogas recientemente aprobadas para uso humano en diciembre de 1999.

Se describen los mecanismos que rigen la relación medicamento-parásito y los factoresadicionales de esta relación in vivo, así como de la relación hospedero-parásito. Se comen-tan, además, algunos mecanismos que explican el por qué los antibióticos producen reaccio-nes adversas.

BIBLIOGRAFÍA

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