Modulo 13
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Principios bsicos de las BPM
Produccin estrilParte Tres
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Produccin estrilRevisar los requisitos bsicos de las BPM en la fabricacin de productos estrilesRevisar la clasificacin del aire para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos estrilesRevisar los diferentes tipos de mtodos de esterilizacinRevisar los mtodos de garanta de calidad en la fabricacin y control de los productos estrilesConsiderar los asuntos actuales aplicados en su pas.Objetivos
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Produccin estril
Esterilizados terminalmentepreparados, llenados y esterilizados
Esterilizados por filtracin
Preparacin asptica Tipos de productos estriles
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Produccin estril
Adicional ms que reemplazoPuntos especficos relacionados con la disminucin de los riesgos de contaminacinmicrobiolgicamaterial particuladopirgenosRequerimientos de BPM para productos estriles
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Produccin estrilProduccin en reas limpiasEsclusas de aire para entrarpersonalartculosreas separadas para las operacionespreparacin de componentes preparacin de productosllenado etcNivel de limpiezaAire filtrado
Requisitos generales
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Produccin estril Clasificacin del aire : Grado A, B, C y DAire de flujo laminar:velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical )nmero de cambios de airemuestra de aireConformidad con los estndaresEstacin de trabajo y ambienteBarreras tecnolgicas y sistemas automatizadosRequisitos generales (continuacin)
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Produccin estril
Esterilizados terminalmentepreparacin: Grado C: esterilizacin inmediata despus de la filtracinGrado D: recipientes cerradosGrado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) Grado C: Llenado de ungentos, suspensiones, etc.Fabricacin de productos estriles
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Produccin estrilParte Tres 17.5.1Clasificaciones - IProductos esterilizados terminalmente
Tipo de producto
Preparacin de solucin
Llenado de solucin
PPV y PGV
C
A/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado))
A/C
Otros
C
C
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Produccin estril
Esterilizacin por filtracinManejo de materias primasGrado CGrado D: Recipientes cerradosFiltracin estril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)Fabricacin de preparaciones estriles
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Produccin estrilParte Tres 17.5.2Clasificaciones - IIProductos estriles filtrados
Tipo de producto
Preparacin de la solucin
Llenado de la solucin
PPV y PGV
C
A/B
PPV y PGV
C
B/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado)
B/C
Otros productos
C
B/C
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Produccin estrilParte Tres 17.5.3Clasificaciones - IIIProductos fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto
Preparacin de la solucin
Llenado de la solucin
PPV y PGV
A/B
A/B
PPV y PGV
B/C
B/C
Otros productos
A/B
A/B
Otros productos
B/C
B/C
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Produccin estrilPreparacin aspticaManejo de materiales Todo el procesamientogrado A en ambiente grado B ogrado B en ambiente grado CFabricacin de preparaciones estriles
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Produccin estril
Diseoevitar entradas innecesariasreas limpiassuperficie lisas, impermeables, intactasfcilmente limpiablessin separaciones, bordes, armarios, equiposno puertas deslizablestechos rasostuberas y ductoslavaderos y drenajesParte Tres 17.16 - 17.21Instalaciones fsicas
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Produccin estril
reas para cambio de ropadiseados como esclusas de aire soplados con aire filtradoes deseable que tengan entradas y salidas separadasinstalaciones para el lavado de las manossistemas de cerraduras interconectadassistemas de alarmas visuales y/o auditivasParte Tres 17.22 - 17.23Instalaciones fsicas
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Produccin estril reas limpiasfrecuenciaPOEDesinfectantesalteraciones peridicascontrol de la contaminacin microbianadiluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacios con una nueva dilucinFumigacinVigilanciamaterial particulado y microorganismosParte Tres 17.34 - 17.37Sanitizacin
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Produccin estrilClasificacin del sistema de aire
Grado
En reposo
En operacin
Nmero mximo de partculas permitidas /m3 igual o mayor de
0.5 m
5 m
0.5 m
5
A
3 500
0
3 500
0
B
3 500
0
350 000
2 000
C
350 000
2 000
3 500 000
20 000
D
3 500 000
20 000
no definido
no definido
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Produccin estrilComparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin
BPF
OMS
US
Customary
US
209E
ISO/TC
209
CEE
Anexo I BPF
A
M 3.5
100
ISO 5
A
B
M 3.5
100
ISO 5
B
C
M 5.5
10 000
ISO 7
C
D
M 6.5
100 000
ISO 8
D
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Produccin estril
RopaApropiada al grado del aireGrado Dcabello, barba y zapatos Grado Ccabello y barbabata que cubra hasta las muecas y el cuellono fibrasGrado Bmscaras, guantesLavandera y cambiosParte Tres 17.10 - 17.15 Personal
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Produccin estrilNmero mnimo en las reas limpiasprocesamiento aspticoinspeccin y controlCapacitacin regularfabricacinhigienemicrobiologapersonal externoCultivos de tejido animal y de microorganismos Parte Tres 17.6 - 17.8Personal
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Produccin estril
Higiene y limpiezacontaminantesexmenes para comprobar la saludPOEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropaJoyera y cosmticos
Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12 Personal
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Produccin estrilSuministros de aire:Generacin y suministro de aire filtrado bajo presin positivaPatrones de flujo de aireFallas en el suministro de aireDiferenciales de presin monitoreados y registradosCorreas transportadorasEsterilizacin efectiva del equipoMantenimiento y reparacionesMantenimiento, validacin y vigilancia planificadosPlantas de tratamiento de aguaParte Tres 17.24 - 17.33Equipo
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Produccin estrilMicrobiolgico
AireSuperficiesPersonalControl del ambiente - I
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Produccin estrilFsicoPartculasDiferenciales de presinCambios de aireIntegridad del filtroTemperatura/humedad
Monitoreo del ambiente - II
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Produccin estrilReducir al mnimo la contaminacinAusencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivosReducir al mnimo las actividadesmovimiento de personalTemperatura y humedadFuentes y sistemas de aguavigilanciaregistrosmedidas tomadas
Parte Tres 17.38-39, 17.42-43Procesamiento
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Produccin estril
Determinacin de la carga biolgicamaterias primasmateriales en procesoPAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilizacinenvases cerrados: salidas de liberacin de presinComponentes, materiales y recipientesgeneracin de fibrasno re-contaminacin despus de la limpieza etapa identificadaesterilizado cuando se usan en reas aspticasGas a travs de un filtro esterilizanteParte Tres 17.44-47; 17.50-17.51Procesamiento
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Produccin estrilValidacinprocesos nuevosre-validacin: Peridica y luego de algn cambio Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo)simula la operacin realmedio/medios adecuados nmero de unidadeslmites aceptablesinvestigacionesrevalidacin: peridica y despus de algn cambio
Parte Tres 17.52, 17.40Procesamiento
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Produccin estrilIntervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equiposlavado, secado y esterilizacinesterilizaciny usolmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados
Intervalos de tiempo: Preparacin del Productopreparacin y esterilizacintan cortos como sea posibletiempo mximo para cada productoParte Tres 17.47,17.48Procesamiento
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Produccin estrilProcesos de cierre validadosPruebas de integridadVerificacin del mantenimiento de vaco (donde sea aplicable)Productos parenterales: inspeccin individualiluminacin y fondoverificacin visualroturasvalidacin
Acabado de productos
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Produccin estrilMal diseo de las instalacionesMal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o aire acondicionadoFlujo de personalFlujo de materialFalta de validacin o calificacinInstalaciones antiguas que no cumplen con los requerimientos adecuadosPosibles temas de discusin
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Produccin estrilNiveles de partculas/microorganismosDiferenciales de presin Cambios de aireTemperatura/humedad
Posibles temas de discusin
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Produccin estrilMtodos de esterilizacinesterilizacin por calor: mtodo de eleccinValidacintodos los procesosno es un mtodo compendialsoluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficaciaparte de la cargatipo de cargarepetida: anualmente y despus de algn cambio
Parte Tres 17.53 - 17.55Esterilizacin
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Produccin estril
Indicadores biolgicosDiferenciacin entre productos esterilizados y no esterilizados etiquetadocinta de autoclaveParte Tres 17.56 - 17.57Esterilizacin
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Produccin estrilRegistro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperaturaparte ms fra validadasegundo detector independiente indicadores Fase de calentamiento cada carga determinadaFase de enfriamientono contaminacinfugas de los recipientesParte Tres 17.58 - 17.60Esterilizacin por calor
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Produccin estril
Materiales permeables al aguaVigilancia de la temperatura, tiempo y presin Registrador y controlador independienteIndicador independientePrueba de drenaje y fugasRemocin del airePenetracin del vapor, calidad del vaporContacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperaturaParte Tres 17.61- 17.63Esterilizacin por calor hmedo
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Produccin estrilCirculacin de aire y presin positiva en la cmara Aire filtrado Deben registrarse la temperatura y el tiempo Remueve pirgenosvalidacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)Parte Tres 17.64Esterilizacin por calor seco
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Produccin estrilAdecuada para productos y materiales termosensibles confirmar lo adecuado del mtodo para el materialla irradiacin ultravioleta no es aceptableContrato de serviciosMedicin de dosisDosmetrosmediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracinIndicadores biolgicosDiscos de coloresParte Tres 17.65 - 17.67Esterilizacin por radiacin
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Produccin estril
Registro del loteValidacindensidad de los paquetesConfusiones: Materiales irradiados y no-irradiadosDosis: Espacios de tiempo predeterminadosParte Tres 17.67 - 17.70Esterilizacin por radiacin
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Produccin estril
nicamente cuando no es practicable otro mtodoEfecto del gas sobre el productoDesgasificacin (lmites especficos)Contacto directo con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de empaqueEquilibrio de humedad y temperaturaControl de cada ciclotiempo, presin temperatura, humedadconcentracin del gasParte Tres 17.71 - 17.76Esterilizacin por gas de xido de etileno
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Produccin estril
Almacenamiento post-esterilizacinventilacinlmites definidos de gas residualproceso validado
Aspectos de seguridad y toxicidad
Parte Tres 17.77Esterilizacin por gas de xido de etileno
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Produccin estrilRecipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menoselimina bacterias y mohosno elimina virus o micoplasmasDoble capa de filtros o segunda filtracinNo filtros de asbesto o que liberen fibrasEnsayos de integridad de los filtrosTiempo de duracin y diferencia de presin validados Esterilizacin por filtracin
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Produccin estril
Duracin del usoun da de trabajo o validado
Interaccin del filtro con el productoremocin de ingredientesliberacin de sustancias
Esterilizacin por filtracin
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Produccin estril
Autoclave - sin vlvula de presinAutoclave - sin registrador de temperaturaAutoclave - vapor sobrecalentadorea limpia - diferenciales de presinExposicin de placas de sedimentacinCerraduras interconectadas apagadasGabinetes de flujo laminar oxidados Filtros HEPA no probados regularmenteTemas de discusin posibles
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Produccin estril
Control de calidadEnsayos de esterilidadEnsayos de endotoxina
Control de calidad
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Produccin estril
Muestras representativas del lotellenado aspticoal comienzo y al final del lote, o interrupcinesterilizacin por calorparte mas fra de la cargaltima de una serie de medidas de control Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B)Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de microorganismoregistros de lote, registros del control de ambienteEnsayos de esterilidad
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Produccin estrilMtodo del conejoMtodo del LAL (control de endotoxina)Productos inyectablesagua, producto intermedio, producto terminadomtodo de farmacopea validado para cada tipo de productosiempre para agua e intermediariosFallas del ensayocausas investigadasaccin correctivaEnsayos de pirgenos
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Produccin estrilConsiderando la misma empresa de la sesin anterior, disear un plan para el control de la instalacin. Enumerar los parmetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptacin y la frecuencia de los ensayos.
Sesin de grupo 3
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Aceros316 vs 3042-4% + Niquel2% - cromo2-3% Molibdeno = resistencia a corrosin
Soldadura(425-870C)Carbon 0.03% menos