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Artculo:

Enfermedad inflamatoria:Epidemiologa y patognesis

Derechos reservados, Copyright 2001:Mdica Sur Sociedad de Mdicos, A. C.

Medica SurJulio-Septiembre

July-September 2001VolumenVolume 8

edigraphic.com

NmeroNumber 3

Vol. 8, nm. 3, Julio-Septiembre 200184

Artculo de revisin

Enfermedad inflamatoria intestinal:Epidemiologa y patognesisDr. Gustavo Arturo Rodrguez-Leal*

Introduccin

La colitis ulcerativa crnica inespecfica (CUCI) y laenfermedad de Crohn (EC) son trastornos inflamato-rios del aparato gastrointestinal que se encuentranampliamente distribuidos en todo el mundo. Sin em-bargo, la causa exacta que produce estas enfermedadesan no se conoce, pero el estudio epidemiolgico ha per-mitido indagar sobre la patognesis de estos padecimien-tos. Los nuevos avances en biologa molecular y los ha-llazgos a nivel celular han proporcionado en los ltimosaos pistas que han iniciado una nueva era para desen-mascarar los enigmas que estas enfermedades encie-rran. Esta revisin discute aquellos hallazgos que ac-tualmente parecen ser importantes en el desarrollo delas enfermedades inflamatorias del intestino.

Epidemiologa descriptiva

La incidencia de las enfermedades inflamatorias delintestino (EII) vara segn el rea geogrfica y dentrode las poblaciones en estudio. El conocer y entender

estas diferencias entre y dentro de los diferentes gru-pos tnicos ha sido de utilidad para investigar los posi-bles factores causales del problema.

Tendencias geogrficas: En trminos generales sepuede sealar que estas enfermedades son ms frecuen-tes en el hemisferio norte que en el sur, siendo ms comu-nes en los Estados Unidos, Inglaterra, Noruega y Sueciay menos frecuentes en los pases del sur de Europa,Sudfrica, Australia y Latinoamrica.1 La incidencia envarios pases vara desde 0.5% en Japn hasta 12.8% enNoruega para CUCI, y de 0.08% a 6% para la Ec en esosmismos pases. En Mxico, no existen datos concluyentesaunque la incidencia de CUCI se cree estar entre 0.2% a4.89%, mientras que para la Ec se calcula ser de 0.0008%a 1.11%. Tambin se ha observado que dentro de un mis-mo pas, la presencia de la enfermedad es ms comn enel norte de esos pases que en el sur.2 Aunque la variacinen las tasas de incidencia pueden ser explicadas por dife-rencias en los diseos de los estudios, los datos sugierenfactores ambientales que pueden ser importantes en lapatognesis de estas enfermedades. Se ha observado queestas enfermedades aparecen ms frecuentemente en re-sidentes que habitan en zonas de baja incidencia y queemigran a zonas de alta incidencia (p. ejemplo hindesque emigran a Inglaterra).3

Tendencias en el tiempo: Se han observado cam-bios en la incidencia de estas enfermedades, las cuales

* Departamento de Gastroenterologa y Unidad deDiagnstico Clnico.Fundacin Clnica Mdica Sur. Mxico, D.F.

Resumen

La enfermedad inflamatoria del intestino (EII) es una condicininflamatoria crnica de causa desconocida, que se manifiesta poruna mirade de sntomas y signos intestinales y extraintestinales.La inflamacin intestinal crnica parece ser el resultado de una res-puesta inmune anormal hacia los componentes de la flora normaldel intestino, resultando en una sobreproduccin sostenida de me-diadores y de citocinas proinflamatorias. Esta revisin seala losmecanismos inmunes bsicos que participan en la regulacininflamatoria del intestino, as como los datos epidemiolgicos aso-ciados a este tipo de enfermedades.

Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa,enfermedad de Crohn, etiologa, patognesis.

Abstract

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory condi-tion of the intestine of unknown etiology in which patients sufferfrom intestinal and extraintestinal signs and symptoms. It is beco-ming increasingly apparent that chronic gut inflammation may resultfrom a dysregulated immune response toward components of thenormal intestinal flora, resulting in a sustained overproduction ofproinflammatory cytokines and mediators. This review discussesthe basic immune mechanisms involved in the regulation of inflam-matory responses in the gut and describes epidemiological dataassociated with this kind of diseases.

Key words: Inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohnsdisease, etiology, pathogenesis.

Enfermedad inflamatoria intestinal

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han mostrado un incremento en trminos generales,siendo ms notorio el incremento en pacientes con EC,con datos contradictorios en las personas con CUCI.4En Mxico, parece existir un incremento similar al in-formado en otras partes del mundo (Cuadro I).

Tendencias en edad y gnero: Este grupo de en-fermedades aparecen entre los 15 a 30 aos de edad, te-niendo un segundo pico de frecuencia despus de los 60aos.5 Al parecer la presencia de EII en sujetos mayoresde 60 aos es ms comn en el caso de EC.6 La medianade edad del diagnstico ha aumentado en los ltimos 40aos, de ser de 25 aos entre 1960 a 1964 a 32 aos entre1985 a 1989,7-9 pero esto puede ser debido a la deteccinde enfermedad en personas mayores de 60 aos, ya queel diagnstico en este grupo de poblacin se haincrementado del 3% al 12% en la actualidad.10

Se considera que la aparicin de la enfermedad ennios y jvenes se debe ms a una predisposicingentica en la respuesta inmune aberrante a losantgenos de la luz intestinal, mientras que en los adul-tos aosos, la aparicin de la enfermedad puede serocasionada por una exposicin ambiental crnica.11

En lo que respecta al gnero, no existe predominan-cia en el caso de CUCI, mientras que en la EC, lasmujeres parecen ser ms afectadas.12

Tendencias en raza y grupos tnicos: ambasenfermedades son ms comunes en blancos que enaquellos con raza negra, asitica o mestiza.13 Las per-sonas de origen judo tienen una incidencia de 2 a 4veces mayor de CUCI y EC que los de otros grupostnicos.14 De igual forma, los judos originarios de Eu-ropa Central y de Israel, tienen una predisposicinmayor de estas enfermedades.14

Diferencias urbano-rurales: al parecer estasenfermedades son ms comunes en las ciudades queen el campo, aunque esta tendencia puede deberse aque existen mayores recursos de deteccin en las reasurbanas, sin poder descartarse exposiciones ambien-tales o diferencias en los estilos de vida.2

Clase social y ocupacin: las EII son ms frecuen-tes en poblaciones con un elevado nivel socioeconmico.Sonnenberg en 199015 identific a 12,014 pacientes conEII que provenan del sistema alemn de seguridad so-cial, observando que exista una baja incidencia de es-tas enfermedades en obreros, ferrocarrileros y trabaja-dores no calificados, que en aquellos que trabajaban enoficinas o con elevados ndices de responsabilidad. Tam-bin encontr que aquellos sujetos que eran sedenta-rios y que realizaban su trabajo en oficinas eran mspropensos a estas enfermedades.

Teoras para el desarrollo de las enfermedadesinflamatorias intestinales: Las hiptesis ms favoreci-das para explicar la aparicin de este tipo de padeci-mientos son:

1. Respuesta txica al contenido intestinal.2. Presencia de microbios intestinales.3. Contenido intestinal anormal.4. Aumento de la absorcin de molculas de la luz in-

testinal.5. Aumento de la respuesta inmune y no inmune al

contenido normal de la luz intestinal.

Factores de riesgo para el desarrollo de enfermeda-des inflamatorias intestinales.

Parece ser que existen tres elementos que propi-cian el desarrollo de las EII:16

1. Factores condicionantes, donde se incluyen facto-res ambientales y genticos.

2. Factores promotores y causales, en donde se inclui-ran agentes microbianos.

3. Factores mediadores, en donde participaran los sis-temas inmunes y no inmunes del organismo.

La participacin de ellos en conjunto, pudiera ex-plicar el desarrollo de las EII.

Factores ambientales: son mltiples los factores am-bientales (Cuadro II) que se han postulado como causan-tes de las enfermedades inflamatorias del intestino. Deellos el tabaquismo ha sido el ms extensamente estu-diado.17-19 Los efectos del tabaquismo en las dos principa-les formas de EII son diferentes. Mientras que los fuma-dores tienen un riesgo disminuido de desarrollar CUCI,existe un riesgo mayor de desarrollar EC. Los resultadosde un meta-anlisis sugieren que el riesgo de desarrollarCUCI en fumadores activos es del 40%, comparados con

Cuadro I. Frecuencia relativa de enfermedad inflamatoria intestinalen un centro de tercer nivel (Mxico) desde 1970 a 1989.

Periodo CUCI Crohn

1970-1974 3.18 0.471975-1979 3.72 1.061980-1984 3.07 1.171985-1989 6.06 1.43

Modificado de: Jacobo J et al. Rev Gastroenterol Mex 1990; 55: 298.

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los no fumadores.20 Esta asociacin parece ser indepen-diente de la historia gentica de las personas y del gne-ro. El fumar tambin tiene un efecto en el curso deCUCI.20 Se han informado menores tasas de hospitaliza-cin en pacientes con CUCI que fuman20 y de pouchitis21en pacientes que fueron sometidos a una colectoma.

En contraste, los pacientes con EC que fuman tie-nen un riesgo dos veces mayor de desarrollar o exacer-bar la enfermedad.22 Este efecto ha sido ms evidenteen mujeres con EC.

Tambin se ha observado, que los hijos de pacientescon CUCI o EC cuyos padres fuman, tienen un riesgode 2 a 5 veces mayor de desarrollar la enfermedad.23Los mecanismos del porqu el tabaco predispone a lafrecuencia y al curso de las enfermedades, no se conoce.Los mecanismos propuestos incluyen alteraciones en laproduccin de moco intestinal, reduccin en el flujo san-guneo rectal y alteraciones en el sistema inmune y enla produccin de citocinas.

De los factores infecciosos, la exposicin al virus delsarampin, fue la primera en sealarse como causal dela EC, cuando en Suecia en 1945 y 1954 se observ unaepidemia de sarampin que coincidi con un aumentode casos de EC.4 Ekbom y cols.,24 examinaron 25 milexpedientes de nacimientos en Uppsala, Suecia, encon-trando que 3 nios, de cuatro mujeres infectadas desarampin haban desarrollado EC, concluyendo quela exposicin en tero al virus del sarampin era unfactor de riesgo para EC. En contraste, Jones y cols.,25en 1997, no observaron casos de EC, en mujeres ex-

puestas a dicho virus. Otros agentes infecciosos que sehan sealado como asociados a EII son: E. coli26 yMycobacterium paratuberculosis.27

Factores familiares y genticos: Una de las obser-vaciones ms consistentes en estudios de poblaciones depacientes con EII es la elevada incidencia de CUCI y ECdentro de las familias del caso ndice. Se han informadoasociaciones tanto verticales como horizontales incluyen-do, padre-hijo, padre-hija, madre-hijo, madre-hija, geme-lo-gemelo, gemelo-gemelo. La frecuencia de la EII enparientes de primer grado puede ser del 40%.16 Asimis-mo tambin se ha demostrado que la EII ocurre en unaelevada frecuencia dentro de las familias, de hecho, lapresencia de un caso de EII en la familia es un factor deriesgo para el desarrollo de la enfermedad en otros miem-bros de la familia.27 Los hijos de pacientes con enferme-dad de Crohn desarrollan la enfermedad a una edad mstemprana de la que la desarrollaron sus padres y gene-ralmente a la misma edad de otros miembros de su gene-racin, fenmeno denominado anticipacin gentica.28

El principal papel del sistema inmune en la patogne-sis de la EII ha recado en el sistema de antgenos leuco-citarios humanos (HLA).16 Varios estudios han infor-mado una asociacin entre HLA-DR2 y CUCI, la cual esms importante en pacientes que desarrollan pancoli-tis.29 En caso de la EC, la mayora de los estudios nohan encontrado una fuerte asociacin con los antgenosde HLA, aunque recientemente un metaanlisis demos-tr una asociacin con HLA-A2 y con HLA-DR1 DQw5.30

Hugot y cols.,31 localizaron un sitio en la reginpericentrmica del cromosoma 16 la cual al parecertiene una susceptibilidad para desarrollar la enferme-dad de Crohn, recientemente informaron una muta-cin en la regin NOD-2 en el cromosoma 1632 la cualtiene que ver con la destruccin por monocitos de lasbacterias de la luz intestinal, lo cual parece estar im-plicado en la patognesis de la EC.

En cuanto a la CUCI, se han informado sitios en loscromosomas 3, 7 y 12,33-35 que tambin son compartidospor la EC. Estos datos han generado la hiptesis de queambas enfermedades tienen al menos algunos genes quepredisponen al desarrollo de estas enfermedades.

Al parecer la suma de genes en un individuo afecta-do, es lo que condiciona la edad de inicio de la enfer-medad, as como la intensidad y el comportamientoclnico del padecimiento (Figura 1).

Factores promotores: Una causa infecciosa quedesarrolle las EII ha sido motivo de una extensa bsque-da en los ltimos aos, aunque hasta el momento no seha identificado un patgeno especfico. Sin embargo, pa-

Cuadro II. Factores de riesgo relacionados con el desarrollo de lasenfermedades inflamatorias del intestino.

1. Eventos prenatales y posnatales.2. Alimentacin al seno materno.3. Infecciones: sarampin, E. coli, Mycobacterium paratuberculosis.4. Raza y grupos tnicos: raza blanca, judos.5. Edad y gnero.6. Estado socioeconmico y ocupacin.7. Poblaciones urbanas.8. Estrs y depresin.9. Historia de transfusiones.

10. Cirugas: apendicectoma, amigdalectoma.11. Tabaquismo.12. Uso de anticonceptivos orales.13. Tipo de dieta.14. Nivel educativo.15. Nivel de higiene personal y ambiental.16. Actividad fsica.17. Tipo de clima.18. Nivel de contaminacin ambiental.19. Estaciones del ao.

Enfermedad inflamatoria intestinal

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rece ser que el contenido intestinal o las bacterias que enl habitan, tiene que ver con el inicio de la enfermedad.36Es factible que exista un estado de tolerancia a las bacte-rias habituales del intestino y que de alguna manera,posiblemente por predisposicin gentica, ese equilibrio,al romperse, desarrolle un proceso inflamatorio que semanifiesta como CUCI o EC. Esta hiptesis parece via-ble ya que los pacientes operados por EC a quienes se lesdej una ileostoma que excluye el leo terminal, no pre-sentan recurrencia de la enfermedad hasta que se reali-za nuevamente la reanastomosis, indicando que algncontenido intestinal es el responsable de reiniciar el pro-ceso inflamatorio.37

Factores mediadores: Tanto el sistema inmune,como el no inmune, participan en las reacciones infla-matorias caractersticas de estos padecimientos.16 Seha identificado una respuesta humoral, principalmen-te a cargo de IgG. De hecho, las dos formas de EII,pueden distinguirse al identificar las subclases de IgG:existe un incremento de IgG1 en CUCI y un aumentode IgG2 en EC.38

Las razones de estos hallazgos se desconocen, peroexisten pistas que orientan a bases genticas como res-ponsables del tipo de respuesta inmune que se desa-rrollar. Tambin se ha informado de una disminu-cin de IgA en pacientes con EII, lo cual posiblementetiene que ver con una disminucin de la respuesta in-mune humoral a nivel intestinal.16

Se han encontrado anticuerpos contra leucocitospolimorfonucleares y anticuerpos antineutrfiloscitoplsmicos perinucleares (pANCA), los cuales apa-recen con mayor frecuencia en pacientes con colitisulcerativa en su forma grave.39

La inmunidad celular tambin participa en la gne-sis de las EII. Un aspecto importante de las EII, espe-cialmente la EC, es que la pared intestinal puede estarinfiltrada en forma difusa por clulas del sistema in-mune, en ausencia de inflamacin morfolgica, clnicao endoscpica.40 Alteraciones ultraestructurales, au-mento en los macrfagos CD68+ y grandes acmulosde linfocitos, se han observado en pacientes con EC,con una mucosa intacta.41 El cmo y el porqu estasclulas inmunes se depositan en la pared intestinal sonpreguntas an sin responder, pero que tienen que versin duda con la fisiopatologa de estas enfermedades.

En trminos generales se considera que la enfer-medad de Crohn tiene que ver con la activacin de lava Th1, es decir con la inmunidad celular e hipersen-sibilidad retardada, mientras que la colitis ulcerativaactiva la va Th2, es decir la inmunidad humoral. Alparecer lo que decide qu va debe de ser activada seencuentra en la susceptibilidad gentica del individuo.

Las clulas no inmunes del intestino (clulasepiteliales, mesenquimatosas, clulas nerviosas y c-lulas endoteliales)16 participan en forma activa en eldesarrollo y curso de la EC y el CUCI. Las clulas

Figura 1. Patognesis de las enfermedades inflamatorias del intestino. El tipo de respuesta inmune del organismo depende de variosgenes y la activacin de ellos condiciona el inicio, la intensidad y el comportamiento de la enfermedad.

Antgenos y productos de la luz intestinal

Respuesta Th1 o Th2

Susceptibilidad gentica

Edad de inicio (anticipacin gentica)

Intensidad de la enfermedad

Comportamiento de la enfermedad

1 1+2 1+3 1+2+3

Nmero de genes

DaotisularReparacinincompleta

Resistencia aregulacinnormal

Intensidad yduracin dela produccinde citocinas

Sistema inmunede la mucosa

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epiteliales pueden expresar antgenos clase II y funcio-nar como clulas presentadoras de antgenos, jugandoun papel fundamental en el proceso inflamatorio; pre-sentan tambin receptores a citocinas IL-2, IL-15;secretan IL-7, la cual activa a mononucleares de la l-mina propia; produce quemocinas, factor estimulantede colonias y factor de necrosis tisular-alfa; ademsexpresan molculas de adhesin para leucocitos. Porotra parte el epitelio del colon tiene una capacidad dis-minuida para inducir clulas T supresoras y an ms,activan clulas T cooperadoras CD4+, lo que produceuna amplificacin de la respuesta inmune y de la in-flamacin.42

Las clulas mesenquimatosas, por su parte aumen-tan la produccin de colgena tipo III, lo cual tieneque ver con la patognesis de la enfermedad de Crohn,al favorecer el desarrollo de fibrosis y estenosis intes-tinal caractersticos de esta enfermedad.43

Las clulas nerviosas tambin son importantes alestimular la produccin de histamina, lo cual lleva auna vasodilatacin que permite a las clulas inflama-torias traspasar el endotelio y afectarlo, favoreciendodao endotelial y un estado protrombtico.44

Citocinas en EII: Al parecer existen ciertascitocinas que pueden distinguir a las dos enfermeda-des intestinales inflamatorias. En trminos generales,la IL-2 y el interfern gamma, se observan ms fre-cuentemente en pacientes con enfermedad de Crohn,

mientras que la aparicin de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 esms comn en quienes desarrollan CUCI.45-47

De hecho se ha sugerido, que las manifestacionesclnicas de las EII, son una expresin de las citocinasque intervienen; por ejemplo la IL-1 al favorecer lasecrecin de aniones e induccin de prostaglandinas yciclooxigenasa dan origen a la diarrea clsica de estospadecimientos, as como las manifestaciones orgni-cas que ocurren en CUCI y EC (Figura 2).Conclusin

Como puede observarse, la aparicin de las EII sonun complejo mecanismo en el que al parecer interactanfactores genticos y ambientales, por lo que en estemomento no puede establecerse un elemento nico comocausante del problema. El uso de la biologa molecularest comenzando a desentraar las claves que originanel proceso inflamatorio y el conocimiento del genomahumano ser un arma muy til para conocer los sitiosgenticos que originan el problema. Si a pesar de la tec-nologa tan sofisticada, no perdemos de vista la historianatural de las enfermedades inflamatorias del intestinoy de la complejidad de sus manifestaciones clnicas, esprobable que en poco tiempo se obtengan los frutos paraentender completamente los mecanismos que causan eldao intestinal.

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Figura 2. La expresin y tipo de citocinas condiciona los snto-mas y signos que aparecen en el transcurso de las enfermedadesinflamatorias del intestino.

Aumentamovilidadcolnica

Aumentaperistalsis

Liberacin de corticotropina

Fiebre, anorexia, leucocitosis, anemia, trombocitosis,hepatitis, estimula eje hipotlamo/hipfisis/adrenal

Il 1

Il6

TNF- alfa

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Correspondencia:Dr. Gustavo Arturo Rodrguez-LealPuente de Piedra 150-719 Torre 2.Col. Toriello Guerra.C.P. 14050.Mxico, D.F.Telfono : 56062277 Ext. 3004-4429.E-mail: grodriguezleal@hotmail.com