Mucopolisacaridosis

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Mucopolisacaridosis

Mucopolisacaridosis

Luz Norela Correa GarzónNeuróloga infantilUniversidad Militar Nueva Granada

M u c o p o l i s a c a r i d o s i s

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, también llamados mucopolisacáridos, que producen acumulación progresiva de estas moléculas en los lisosomas de las células del tejido conectivo, incluido cartílago y hueso. Son causadas por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan.

Las enzimas lisosomales rompen las largas cadenas de polisacáridos en unidades meno-res dentro del lisosoma. Los fragmentos resultantes son nuevamente degradados por hidrólisis secuenciales de sus terminaciones; las hidrolasas que intervienen en este proceso son diez y su defi ciencia produce depósi-to intralisosomal de glucosaminoglicanos incompletamente degradados, los cuales son almacenados en el citoplasma alterando la fi siología celular.

Epidemiología

En Colombia, y en muchos países del conti-nente, es difícil el cálculo de la frecuencia de estas enfermedades, porque generalmente solo se diagnostican algunos casos que usualmente corresponden a los casos más graves, siendo poco diagnosticados los casos leves.

La ocurrencia conjunta en países europeos se estima de 1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos vivos; es más frecuente el tipo III.

La ocurrencia en Australia es 1:107.000 nacidos vivos para síndrome de Hurler,

1:320.000 para síndrome de Hunter, 1:58.000 para síndrome de Sanfilippo, 1:640.000 para síndrome de Morquio y 1:320.000 para sín-drome de Marotaux-Lamy.

Reseña histórica

En 1900 se hizo la descripción del primer caso de MPS por John Thompson, en Edim-burgo. La primera publicación fue efectuada por Charles Hunter en 1917: describió dos pacientes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respiración ruidosa, sin opacidad corneal. En 1946, Nja aclaró que esa des-cripción correspondía a una MPS ligada con el cromosoma X y fue llamada síndrome de Hunter.

En 1919, Gertrud Hurler publicó la historia clínica de pacientes con hallazgos similares a los de Hunter que adicionalmente tenían opacidad corneal y retardo mental.

En 1952, Brante aisló el mucopolisacárido dermatán sulfato del hígado de dos pacientes con síndrome de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre de MPS.

CCAP Año 4 Módulo 3 31

Luz Norela Correa Garzón

Dorman y Meyer descubrieron mucopoli-sacariduria y establecieron que correspondía a un defecto en el metabolismo de los glucosa-minoglicanos. Van Hoof y Hers en Bélgica, por medio de estudios de microscopía electrónica, encontraron anormalidades lisosomales.

En la década del sesenta se identificaron los glucosaminoglicanos dermatán y heparán sulfato en la orina, en pacientes con síndromes de Hurler, Scheie y Hunter; heparán sulfato en el síndrome de Sanfilippo; queratán sul-fato y condroitín sulfato en el síndrome de Morquio y dermatán sulfato en el síndrome de Marotaux-Lamy.

En 1969, Mc Kusick y colaboradores propu-sieron la clasificación numérica basada en el tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las características clínicas predominantes.

Posteriormente, esta clasificación ha sido modificada debido a la identificación de las enzimas deficientes en cada enfermedad.

En las últimas dos décadas la biología molecular ha hecho posible la identificación de las mutaciones específicas en los pacientes con MPS.

Clasificación

Se basa en el defecto enzimático (once tipos diferentes) y los fenotipos característicos (nue-ve). Un fenotipo puede ser causado por más de un desorden enzimático.

En el caso de la enfermedad de Morquio hay dos defectos enzimáticos diferentes, en el síndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo defecto enzimático pueden existir diversos gra-dos de gravedad en el espectro clínico: en la MPS I, el síndrome de Hurler es la forma más grave, con afectación del sistema nervioso central; el síndrome de Scheie es la forma menos grave, y hay una forma intermedia (Hurler-Schie).

La clasificación actual comprende siete tipos de MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (véase tabla 1).

Tipo Epónimo Enzima deficiente Glucosaminoglicano acumulado

MPS I grave Enfermedad de Hurler α-L-iduronidasa

DS, HS

MPS I atenuada Enfermedad de Scheie α-L-iduronidasa

MPS I intermedia Enfermedad de Hurler-Scheie α-L-iduronidasa

MPS II grave Enfermedad de Hunter grave Iduronato sulfatasa

MPS II atenuada Enfermedad de Hunter menos grave Iduronato sulfatasa

MPS III A Enfermedad de Sanfilippo A Heparán N-sulfatasa

HSMPS III B Enfermedad de Sanfilippo B N-acetil-α-glucosaminidasa

MPS III C Enfermedad de Sanfilippo C Acetil CoA:α-glucosaminidotransferasa

MPS III D Enfermedad de Sanfilippo D N-acetilglucosamina 6 sulfatasa

MPS IV A Síndrome de Morquio A Galactosamina 6 sulfatasa QS, CS

MPS IV B Síndrome de Morquio B Galactosidasa ß QS

MPS VI Síndrome de Marotaux-Lamy Galactosamina 4-sulfatasa (arilsulfatasa ß)

DS

MPS VII Enfermedad de Sly Glucuronidasa ß DS, HS

Tabla 1. Las mucopolisacaridosis

MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatán sulfato, HS: heparán sulfato, QS: queratán sulfatoFuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1426.


Mucopolisacaridosis

Genética

La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada con el cromosoma X; todas las demás son autosómicas recesivas. Algunos tipos de MPS son causados por más de una mutación; en el caso de la enfermedad de Hurler la muta-ción más frecuente en Rusia y Escandinavia es Q70X.

Manifestaciones clinicas

Son enfermedades de curso crónico, progre-sivo, con gran variabilidad en la gravedad y evolución de los síntomas. La acumulación excesiva de mucopolisacáridos en los teji-dos hace que los pacientes afectados tengan fenotipo dismórfi co con facies característica y afectación multisistémica, principalmente esquelética y visceral.

Cada tipo de glucosaminoglicano tiene órganos de depósito principales: el heparán sulfato produce síntomas predominantemente neurológicos, como en las enfermedades de Hurler y Hunter y el síndrome Sanfilippo; el queratán sulfato produce opacidades corneales y alteraciones esqueléticas sin afectación neu-rológica, como en el síndrome de Morquio y el dermatán sulfato produce miocardiopatía y valvulopatía, como en las MPS I, II y VI.

Fenotipo característico (dismorfismo)

La facies típicas de los pacientes con MPS es llamada también gargolismo o facies hurleriana, en remembranza de las primeras descripciones de la enfermedad, la cual a medida que progre-sa la hace más evidente. Consiste en aspecto tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua protruyente y cara ancha por engrosamiento de los huesos faciales.

Los pacientes pueden nacer con talla normal y permanecer con percentiles de talla norma-les hasta el primer año de vida, posterior a lo

cual hay detención de la rata de crecimiento, principalmente relacionada con las alteraciones óseas (displasia esquelética), que son múltiples y progresivas:

De cráneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura

sagital y silla turca alargada

De columna vertebral: cuello corto con hi-

poplasia del odontoides en MPS I; cifosis

toracolumbar y vértebras aplanadas pedículos

alargados

De tórax: costillas horizontalizadas; clavículas

pequeñas y engrosadas y escápulas engrosadas

y elevadas

De pelvis y caderas: huesos ilíacos pequeños;

isquion y pubis engrosados y malformados; su-

bluxación de la cabeza del fémur y coxa valga

Engrosamiento de las diáfi sis de huesos lar-

gos; falanges pequeñas; metacarpianos cortos;

huesos de carpo irregulares y pequeños; de-

dos en gatillo; manos en garra; limitación de la

movilidad articular; artralgias; engrosamiento

y fi brosis de la cápsula articular y disostosis

múltiples

Otras características que pueden tener los pacientes con MPS, según el sistema u órgano afectado, son:

Ojos:

Opacidad corneal

Cataratas

Estrabismo

Glaucoma

Atrofi a del nervio óptico

Retinopatía degenerativa

Oídos:

Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformi-

dad ósea, asociadas con infecciones recurrentes del

oído medio

Abdomen:

Abdomen globoso

Hepatoesplenomegalia

Diarrea o estreñimiento

Hernias umbilical e inguinal



Sistema cardiovascular:

Valvulopatía

Miocardiopatía

Fibroelastosis endocárdica

Hipertensión sistémica y pulmonar

Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias co-

ronarias, que no siempre son evidentes al examen

clínico. La insuficiencia mitral es más frecuente

en las enfermedades de Hurler y Hunter en su

forma grave; la afectación aórtica, en las MPS tipo

I, IV y VI

Sistema respiratorio:

Infecciones respiratorias repetidas

Obstrucción de la vía aérea por hipertrofi a de la len-

gua, adenoides y amígdalas

Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial

Reducción de las dimensiones del tórax y del abdomen

Apnea obstructiva del sueño

Respiración ruda

Piel y faneras:

Hipertricosis

Engrosamiento de la piel y de las mucosas

Sistema nervioso central y periférico:

Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y

IV asociada con engrosamiento de las meninges y dis-

minución de la absorción del líquido cefalorraquídeo

en las vellosidades aracnoideas

Atrofi a cerebral lentamente progresiva

Leucoencefalopatía

Regresión del neurodesarrollo y retardo mental

progresivo

Demencia

Síndrome del túnel del carpo, especialmente en las

MPS I, II y VI

Mielopatía cervical y compresión medular por engro-

samiento de las meninges y tejido conectivo

Disautonomía que se refl eja en síntomas como hiper-

termia y diarrea

En los pacientes con mucopolisacaridosis la muerte ocurre por falla cardíaca y enfermedad obstructiva de la vía aérea.

En la tabla 2 se resumen las principales manifestaciones clinicas.

En el momento del diagnóstico Tipo de mucopolisacaridosis

DismorfismoAlteración grave de la conductaDisplasia esquelética grave, inteligencia normal

I, II, VIIIIIIV, V

DismorfismoOpacidad cornealComplicaciones respiratoriasComplicaciones ortopédicasRetardo mental

MPS I Hurler

Complicaciones ortopédicasSíndrome del túnel del carpoInteligencia normal

MPS I Scheie

DismorfismoRetardo mental de diverso gradoAusencia de opacidad corneal

MPS II Hunter

Alteración grave de la conductaDemenciaAusencia de opacidad corneal

MPS IV

Inteligencia normalDisplasia esquelética graveDismorfismo moderadoMielopatía cervical

MPS IV

Inteligencia normalDisplasia esquelética graveOpacidad cornealHidrocefaliaSíndrome del túnel del carpo

MPS VI

Hídrops fetalisDismorfismo

MPS VII

Tabla 2. Principales manifestaciones clínicas en pacientes con mucopolisacaridosis

MPS: mucopolisacaridosis

En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detallesde pacientes con mucopolisacaridosis.

Figura 1. Mano en garra en paciente con mucopolisacaridosis I


Mucopolisacaridosis

Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con mucopolisacaridosis

Figura 3. Facies de paciente con síndrome de Hurler

Diagnóstico

El diagnóstico prenatal puede hacerse por estudio de amniocitos o de vellosidades coriónicas; en el período neonatal se pueden hacer pruebas de tamización cualitativas para la determinación de glucosaminoglicanos en orina, teniendo en cuenta que estas sustancias acumuladas en los lisosomas son excretados en la orina de los pacientes afectados.

Cuando se sospecha una MPS se utilizan pruebas como albúmina ácida, cloruro de cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografía en capa fina o electroforesis para identificar el tipo de glucosaminoglicano excesivamente excretado. El diagnóstico confirmatorio se hace con estudio de la actividad enzimática en plasma, leucocitos o fibroblastos.

Hay una técnica para medir la actividad de algunas enzimas lisosomales en sangre total recolectada en papel de filtro. Actualmente se ha descrito la técnica de azul de 1,9-dime-tilmetileno en orina seca en papel de filtro, especialmente en MPS I.

En Colombia se puede hacer tamización cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y sangre, con confirmación del déficit enzimá-tico específico en muestras enviadas en papel de filtro a un laboratorio de referencia que determinará la actividad enzimática.

Para la interpretación de los exámenes para-clínicos debe tenerse en cuenta que la excreción de los glucosaminoglicanos disminuye con la edad; además, las MPS III y IV pueden no ser fácilmente detectadas debido a la baja excreción de glucosaminoglicanos en la orina de los pacien-tes afectados, por lo que se recomienda realizar el test de azul de 1,9-dimetilmetileno.

Se han identificado los genes responsables de la mayoría de las MPS, excepto la MPS III-C. El análisis molecular se lleva a cabo en mues-tras de sangre y amplificación por el método de reacción en cadena de polimerasa de los exones que componen los genes que codifican las diferentes enzimas correspondientes.

Además de las pruebas específicas se deben hacer las siguientes pruebas y evaluaciones diagnósticas por sistemas:

Pulmonar: radiografía de tórax y reja costal,

pruebas de función pulmonar, espirometría,

broncoscopia, en caso de síndromes obstructi-

vos, polisomnografía para estudio y documen-

tación de apneas de sueño

Cardiológico: ecocardiograma y electrocardio-

grama

Gastrointestinal: tránsito intestinal

Nervioso central: resonancia magnética cerebral

para buscar hidrocefalia, de columna vertebral

en búsqueda de compresiones medulares o atra-

pamientos radiculares



Nervioso periférico: estudios de neurocon-

ducción

Óseo: estudio de huesos largos y columna

vertebral

Evaluación neuropsicológica

Evaluación nutricional

Evaluación otorrinolaringológica

Evaluación del grupo de habilitación integral

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con MPS incluye tratamiento específi co y tratamiento sintomático.

Tratamiento sintomático

El tratamiento sintomático de los pacientes con MPS se dirige manejar los diferentes síntomas de los sistemas afectados, mejorando el estado general, la calidad de vida del paciente y de su familia, con la intervención de un equipo mul-tidisciplinario de especialistas en Neurología, Neumología, Oftalmología Cardiología, Oto-rrinolaringología, Ortopedia, Neuropsicología, Fisiatría, Terapia física, Terapia ocupacional, Fonoaudiología y Psicología.

El seguimiento incluye la realización periódica de los exámenes paraclínicos indispensables para evaluar la afectación de los múltiples órganos y sistemas y sus com-plicaciones.

Como estas enfermedades pueden cursar con enfermedad pulmonar crónica y obstruc-ción de la vía aérea alta, se puede requerir adenoidectomía, amigdalectomía, miringoto-mía, traqueostomía y oxigenoterapia nocturna o permanente.

Otras manifestaciones de la enfermedad o complicaciones como miocardiopatía, opacidad corneal, glaucoma, hipertensión endocraneana por hidrocefalia obstructiva, infecciones inter-currentes del tracto respiratorio, neumonías, otitis y alteraciones musculoesqueléticas múl-

tiples con deformidades precisan tratamiento específico a cargo de los profesionales compe-tentes, siempre y cuando sea posible.

En las neuropatías compresivas la descom-presión quirúrgica temprana del túnel del carpo seguida de fisioterapia mejora la evolución clíni-ca, la atrofia muscular y el estado funcional.

Anestesia

Debido a la frecuente necesidad de hacer tra-tamientos quirúrgicos, deben tomarse precau-ciones espaciales pues la muerte perioperatoria puede ascender a 20%, dado que existe mayor difi cultad en la intubación endotraqueal por el proceso obstructivo de la vía aérea. El estudio preoperatorio debe incluir evaluación adecuada de la vía aérea y de la columna cervical.

Tratamiento específico

Se comentará acerca de la terapia de reem-plazo enzimático, la terapia de trasplante y la consejería genética.

Terapia de reemplazo enzimático

Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con iduronidasa alfa recombinante humana, que produce mejoría signifi cativa especialmente de la visceromegalia, función ventilatoria, apnea de sueño y excreción urinaria de glucosami-noglicanos.

La molécula no atraviesa la barrera hemato-encefálica, por lo que no influye en el afectación de las funciones cognoscitivas. Con el uso crónico, los pacientes desarrollan anticuerpos contra la enzima, pero no se ha demostrado interferencia en el tratamiento por este moti-vo. También se ha propuesto su uso previo y posterior al trasplante de médula ósea.

Actualmente hay ensayos clínicos de tra-tamiento de reemplazo enzimático para MPS tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante,


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y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante humana. También se está trabajando en tera-pia génica con retrovirus para tratamiento definitivo.

Terapia de trasplante

La plasmaféresis y el trasplante de fi broblastos no han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con MPS.

El trasplante de médula ósea es útil en caso de enfermedades de Hurler y de Maroteaux Lamy antes de los dos años de vida: disminuye

la afectación facial, visceral, rigidez articular, deterioro cardíaco, deterioro cognoscitivo, obstrucción de la vía aérea, pero no mejora las alteraciones óseas.

Consejería genética

Es posible diagnosticar las portadoras median-te medición de la actividad enzimática en MPS tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el cromosoma X, al igual que hacer el diagnóstico prenatal mediante la medición de la actividad enzimática en las vellosidades coriónicas y cultivo de células de líquido amniótico.

Lecturas recomendadasBarkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenología

pediátrica. Buenos Aires: Journal; 2001: 124-129.

Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders;2003: 1399-1454.

Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2ª ed. EUA: McGraw-Hill; 1996: 151-161.

Mabe P, Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos del metabolismo en el niño. 2ª ed. Santiago de Chile: Editorial Universitaria; 2003: 225-256.

Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S27-34.

Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX: Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8ª ed. EUA: McGraw-Hill;2001: 3421-3452.

Swaiman KF. Enfermedades lisosómicas. En: Swaiman KF. Neurología pediátrica. Principios y prácticas. 2ª ed. Madrid: Mosby/Doyma; 1996: 1325-1335.



exam

en c

onsu

ltad

o11. Las mucopolisacaridosis

son errores innatos del metabolismo en las cuales

A. hay acumulación de glucosaminoglicanos en los lisosomas

B. se disminuye la cantidad de glucosaminoglicanos

C. no se producen mucopolisacáridos

D. se aumenta el metabolismo de los mucopolisacáridos

E. no hay lisosomas

12. Las mucopolisacaridosis son enfermedades con herencia

autosómica recesiva, excepto

A. el síndrome de Hurler

B. el síndrome de Hunter

C. el síndrome de Morquio

D. el síndrome de Sanfilippo

E. el síndrome de Scheie

13. La tamización inicial que se hace en el estudio de las

mucopolisacaridosis sirvepara establecer

A. si hay acidosis metabólica

B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en la orina

C. si hay disminución de mucopolisacáridos en la orina

D. si el paciente tiene mutaciones para genes que codifican enzimas lisosomales

E. si hay afectación hepática

14. Pueden tener inteligencia normal los pacientes con

A. síndrome de Hurler

B. mucopolisacaridosis tipo IV

C. mucopolisacaridosis tipo VI

D. mucopolisacaridosis tipo III

E. mucopolisacaridosis tipo VII

15. En Colombia se encuentra disponible tratamiento de

reemplazo enzimático para pacientes con

A. mucopolisacaridosis tipo I

B. mucopolisacaridosis tipo II

C. mucopolisacaridosis tipo IV

D. mucopolisacaridosis tipo VI

E. mucopolisacaridosis tipo I y II

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