Mutaciones Mutaciones inestablesinestables

Isabel Castro Volio MD, MSc.Isabel Castro Volio MD, MSc.

INISAINISA

SinónimosSinónimos

Mutaciones inestables,Mutaciones inestables,mutaciones dinámicas,mutaciones dinámicas,Mutaciones por inestabilidad de Mutaciones por inestabilidad de repeticionesrepeticionesmutaciones por amplificación del ADN,mutaciones por amplificación del ADN,mutaciones por tripletas repetidas,mutaciones por tripletas repetidas,mutaciones por expansiones de mutaciones por expansiones de trinucleótidostrinucleótidos

Inestabilidad de repeticionesInestabilidad de repeticiones

Tipo de mutación ligada con más de 40 Tipo de mutación ligada con más de 40 trastornos trastornos – NeurológicosNeurológicos– NeurodegenerativosNeurodegenerativos– NeuromuscularesNeuromusculares

Proceso dinámico de mutación, con productos Proceso dinámico de mutación, con productos que continúan mutando dentro de los tejidos y que continúan mutando dentro de los tejidos y entre las generaciones (inestabilidad somática y entre las generaciones (inestabilidad somática y germinal)germinal)

El ADN repetitivoEl ADN repetitivo

Secuencias de ADN no codificante Secuencias de ADN no codificante repetidas en tandem:repetidas en tandem:– MicrosatélitesMicrosatélites

– MinisatélitesMinisatélites

– SatélitesSatélites

– Megasatélites Megasatélites

Otras secuencias repetidasOtras secuencias repetidas

Pequeñas repeticiones de Pequeñas repeticiones de secuencias de ADNsecuencias de ADN

Numerosas en el genomaNumerosas en el genoma

Localizadas cerca o dentro de unidades Localizadas cerca o dentro de unidades de transcripción (genes)de transcripción (genes)

Función ?Función ?

Expansiones de ciertas secuencias Expansiones de ciertas secuencias repetidas de nucleótidos se asocian a repetidas de nucleótidos se asocian a varias patologías hereditarias.varias patologías hereditarias.

Tipos de microsatélites

También se les llama short tandem repeats (STRs), son repeticiones desde una hasta 6 pares de bases, en tandem

Tipos de repeticiones asociadas con patologíaTipos de repeticiones asociadas con patologíaTrinucleótidos, la unidad repetida son 3 pbTrinucleótidos, la unidad repetida son 3 pb::– Es la categoría más ampliaEs la categoría más amplia

Tetranucleótidos, 4 pb:Tetranucleótidos, 4 pb:– Distrofia miotónica tipo 2 (DM2)Distrofia miotónica tipo 2 (DM2)

Pentanucleótidos, 5 pb:Pentanucleótidos, 5 pb:– Ataxia espinocerebelar 10 (SCA10)Ataxia espinocerebelar 10 (SCA10)

Minisatélites, 7-64 pb:Minisatélites, 7-64 pb:– Epilepsia progresiva mioclónica 1(EPM1), insulina Epilepsia progresiva mioclónica 1(EPM1), insulina

(INS)(INS)

Megasatélites varias kb:Megasatélites varias kb:– Distrofia muscular fascioescápulohumeral 1A Distrofia muscular fascioescápulohumeral 1A

(FSHND1A)(FSHND1A)

Repetición de trinucleótidosRepetición de trinucleótidos

Tres nucleótidos adyacentes en el ADN. Ej. Tres nucleótidos adyacentes en el ADN. Ej. CAG: citosina, adenina, guanina.CAG: citosina, adenina, guanina.

El genoma normalmente tiene segmentos con El genoma normalmente tiene segmentos con secuencias repetidas. Las tripletas son un tipo secuencias repetidas. Las tripletas son un tipo de estas secuencias.de estas secuencias.

Una cantidad anormal de tripletas en algunos Una cantidad anormal de tripletas en algunos genes alteran la función del propio gen, de los genes alteran la función del propio gen, de los ARNs o de sus productos proteicos, causando ARNs o de sus productos proteicos, causando enfermedades del sistema nervioso o enfermedades del sistema nervioso o multisistémicas.multisistémicas.

Síndrome del cromosoma X Síndrome del cromosoma X frágilfrágil

El sitio frágil se ubica en Xq27.3

Esquema de la localización de tripletas repetidas en diferentes trastornos genéticos. En rojo las regiones traducidas, en celeste las regiones 5’ y 3’ no traducidas y en azul los intrones.

Adaptado de Sinden et al. 2002.

Clasificación por tipos de tripletas Clasificación por tipos de tripletas y localización en cada geny localización en cada gen

AmplificaciónAmplificación CAG CAG en una en una región codificanteregión codificante del del gen respectivo:gen respectivo:Causa un tramo largo de poliglutamina en la proteína.Causa un tramo largo de poliglutamina en la proteína.

La proteína adquiere ganancia de funciónLa proteína adquiere ganancia de función

Enfermedades neurodegenerativas, progresivas, típicas de la Enfermedades neurodegenerativas, progresivas, típicas de la edad madura, que causan disfunción y pérdida neuronal edad madura, que causan disfunción y pérdida neuronal crecientes después de 10 a 20 años del inicio de la crecientes después de 10 a 20 años del inicio de la sintomatología. sintomatología.

Las transmisiones paternales causan mayor inestabilidad Las transmisiones paternales causan mayor inestabilidad intergeneracionalintergeneracional

Agregados de proteínas o inclusiones nuclearesAgregados de proteínas o inclusiones nucleares

Expansiones de menor tamaño que sugiere que las Expansiones de menor tamaño que sugiere que las expansiones muy grandes pueden ser letales en el embriónexpansiones muy grandes pueden ser letales en el embrión

Clasificación por tipos de tripletas

y localización en cada genDiferentes tripletas: CGG, GAA, CTG y GCC en regiones no codificantes de los genes respectivos:

Trastornos típicamente multisistémicos, con disfunción o degeneración de muchos tejidos diferentes

El tamaño y la variación de la expansión son mucho mayores que para el grupo anterior

Con expansiones de tamaño intermedio, clínicamente silenciosas (premutaciones) que se pueden expandir a mutación después de la transmisión germinal

Se produce inhibición parcial o completa de la expresión génica, alteración en el metabolismo de los ARNs,…

Mutaciones inestablesMutaciones inestablesSíndrome del cromosoma X frágil:Síndrome del cromosoma X frágil:– primera causa de retardo mental hereditarioprimera causa de retardo mental hereditario– 6% de la población con retardo mental moderado - 6% de la población con retardo mental moderado -

severosevero

Distrofia miotónica:Distrofia miotónica:– principal distrofia muscular del adultoprincipal distrofia muscular del adulto

Enfermedad de Huntington, las tres Enfermedad de Huntington, las tres enfermedades son:enfermedades son:– discapacitantesdiscapacitantes– anticipación genéticaanticipación genética– dominantesdominantes– requieren terapia génicarequieren terapia génica

Síndrome del Cromosoma X FrágilSíndrome del Cromosoma X Frágil

Herencia: dominante ligada al sexo Mutación: en el gen FMR1 Xq27.3 -una expansión de la tripleta CGG en el extremo 5’ no codificante -inestabilidad meiótica y somática.

•Individuos normales: ~ 5 - ~ 44 repeticiones CGG•Alelos intermedios: ~ 45 - ~ 54•Con premutación: ~ 55 - ~ 200 / 230•Pacientes con FRAXA: ~ 201/ 230 o más repeticiones

La FMRP = 69 kD

El gen FMR1 abarca 38 kb y consiste de 17 exones.

Codifica un transcripto de 4.4 - 4.8 kb que se traduce en una proteína de 614 aa.

Tiene varios sitios de corte y empalme (splicing) alternativo.

El exon 1 es muy rico en CG.

La repetición CGG se encuentra dentro del exon 1 en la 5’UTR.

250 bp corriente abajo de la (CGG)n hay una isla CpG que cuando se metila silencia el gen.

FMRP

FMRP liga ARN selectivamente, forma un complejo de ribonucleoproteína mensajera que se asocia con los poli-ribosomas.

Podría estar implicada en la regulación de la traducción a nivel de neuronas via microARNs,

La proteína FMRP pesa 69 kDa y se producen muchas isoformas debido al splicing alternativo. Se expresa básicamente en el cerebro, específicamente en las neuronas, y en los testículos.

FMRP es una proteína que liga ARN y se asocia con los poliribosomas en traducción como parte de una gran ribonucleoproteína mensajera (mRNP) y modula la traducción de sus ligandos al ARN.

La FMRP se localiza en las sinapsis y su ausencia altera la plasticidad sináptica, la cual se implica en el aprendizaje y la memoria.

Clínica del síndrome del cromosoma X frágil

• Cara larga y angosta• Orejas protuberantes• Mentón prominente• Macroorquidismo• Retardo Mental• Hiperactividad• Rasgos autistas- aleteo y mordisqueo de las manos- no contacto visual•Deficiente integración sensorial•Varones 100% afectados, • Mujeres < 50% afectadas.

FRAXA, cuadro clínico en varones:

El fenotipo MARTIN-BELL:

• Cara larga y angosta,

• orejas y mentón prominentes

• macro-orquidismo

Common Features of Fragile X Syndrome

Physical• large ears• long, narrow face• prominent forehead• prominent, square chin• large testicles• high palate (roof of mouth)• hand calluses• mitral valve prolapse(a leaky heart valve)• seizures• eye problems

Non-Physical• developmental delay• mental retardation• learning disabilities• hyperactivity• autistic-like features:hand bitinghand flappingpoor eye contact• shyness, social anxiety• mental health issues• talkativeness• rapid, repetitive speech• difficulty adjusting to change

Fenotipo en el varónFenotipo en el varón

Acentuación del fenotipoAcentuación del fenotipo

PREVALENCIA DEL SÍNDROME X FRÁGIL

• Se encuentran casos en todos los grupos étnicos.

• Afecta 1 : 4 500 varones

• afecta 1 : 9 000 mujeres

• la prevalencia de la pre-mutación es

• ~1 : 800 varones

• ~1 : 250 mujeres

Diagnóstico citogenético

Diagnóstico del cromosoma X frágil

Diagnóstico del cromosoma X frágil

PCR

Síndrome del cromosoma X frágil (FRAXA)

1 : 4 000 varones

Genética: - dominante ligada al Cromosoma X

- amplificación CGG en el FMR1, Xq27.3 - la mutación completa tiene transmisión materna. - la amplificación causa la inactivación del gen por metilación de la región promotora.- efecto fundador- anticipación genética

Distrofia miotónica

Prevalencia

1 : 8 000 en caucásicos1 : 20 000 en japoneses1 : 475 en Quebec, Canadá

África, únicamente una familia nigeriana.

En Costa Rica, desconocida por el momento.

GenéticaGenética

Herencia dominante con expresión variable, Herencia dominante con expresión variable, penetrancia incompleta y anticipación.penetrancia incompleta y anticipación.

Expansión de la tripleta CTG inestable, localizada Expansión de la tripleta CTG inestable, localizada en el extremo 3’ no traducido del gen en el extremo 3’ no traducido del gen DMPKDMPK y en y en la región promotora del gen la región promotora del gen SIX5 SIX5 en 19q13.3en 19q13.3

Inestabilidad meiótica y somática.Inestabilidad meiótica y somática.

Individuos normales: 5-38 repeticiones CTGIndividuos normales: 5-38 repeticiones CTG

Pacientes con DM: 50-1000 o más repeticionesPacientes con DM: 50-1000 o más repeticiones

Inicio de Traducción

Gen DMPKFin de Traducción

5’ 3’

10 11 13 14 15

CTG

987654321

5-37 rep

50-80 rep

100- 2000 rep

Normal

Premutaciones

Afectados

Intrón 6 Exón 8Intrón 4 Exón 9

Tel12

Cen

Tel

Cen

Telómero

Centrómero

Categorías de pacientes según tamaño de Categorías de pacientes según tamaño de la amplificación en correlación con el la amplificación en correlación con el

fenotipo fenotipo

I AsintomáticoI Asintomático

II Enfermedad más leve.II Enfermedad más leve.

III Expresión clásica del adulto.III Expresión clásica del adulto.

IV Expresión pediátrica.IV Expresión pediátrica.

V Congénita > 1 500 repeticiones CTGV Congénita > 1 500 repeticiones CTG

Cuadro clínico DM1Cuadro clínico DM1

Atrofia progresiva músculos esqueléticosAtrofia progresiva músculos esqueléticos

Relajación muscular afectada (miotonía)Relajación muscular afectada (miotonía)

Defectos conducción Defectos conducción arritmias cardiacas arritmias cardiacas

Cataratas iridiscentes de inicio tempranoCataratas iridiscentes de inicio temprano

Resistencia a la insulina e hiperinsulinemiaResistencia a la insulina e hiperinsulinemia

Insuficiencia testicularInsuficiencia testicular

Calvicie frontalCalvicie frontal

Función alterada del SNC (trastornos cognitivos, Función alterada del SNC (trastornos cognitivos, somnolencia, trastornos del comportamiento,…)somnolencia, trastornos del comportamiento,…)

Inestabilidad de la mutación

•Está directamente relacionada con el tamaño de la amplificación: -repeticiones en el ámbito normal son polimorfismos estables. - si sobrepasan el tamaño umbral de ~ 40 (DM) se

vuelven inestables.

•Es más probable que ocurran expansiones, aunque también se ha descrito la ocurrencia de contracciones.

•Existe correlación negativa entre edad de expresión y tamaño de la amplificación.

Clínica de la Distrofia Miotónica

• Miotonía, desgaste y debilidad muscular progresiva, calvicie, cataratas, problemas respiratorios, arritmias cardiacas, atrofia testicular, resistencia a la insulina.

• Aparece en el adulto joven, afectando en grado variable los diferentes sistemas, acorta la vida, y es discapacitante.

• Existe una forma congénita con hipotonía, diplejia facial, retardo mental, defectos en la deglución y succión.

Harper,P.S. In: Genetic Inatabilities and Heredetary Neurological Disorders, p.122,1998

Distrofia Miotónica

•Herencia: autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresión variable.

•Mutación: en el gen DMPK localizado en 19q13.3 -una expansión de la tripleta CTG en el extremo 3’ no codificante -inestabilidad meiótica y somática.

•Individuos normales: 5-37 repeticiones CTG•Pacientes con DM: 50-1000 o más repeticiones

ANTICIPACIÓN

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington““muecas extrañas dan un primer aviso. Luego, las personas muecas extrañas dan un primer aviso. Luego, las personas

afectadas se tornan más distraídas y comienzan a realizar gestos afectadas se tornan más distraídas y comienzan a realizar gestos involuntarios, sobre todo en situaciones de estrés físico o involuntarios, sobre todo en situaciones de estrés físico o psicológico. A medida que la enfermedad progresa, menudean psicológico. A medida que la enfermedad progresa, menudean movimientos como pasos de baile o tumbos de ebrio. La movimientos como pasos de baile o tumbos de ebrio. La invalidez se hace más patente. Los enfermos se sienten invalidez se hace más patente. Los enfermos se sienten incapaces de acometer las tareas rutinarias, al par que ven incapaces de acometer las tareas rutinarias, al par que ven mermadas sus funciones intelectuales; no saben organizarse. En mermadas sus funciones intelectuales; no saben organizarse. En los estadios más avanzados aparecen la depresión y la los estadios más avanzados aparecen la depresión y la agresividad; en los casos más graves, la demencia y la psicosis. agresividad; en los casos más graves, la demencia y la psicosis. El que antes era un miembro activo de la familia, un amigo o un El que antes era un miembro activo de la familia, un amigo o un compañero de trabajo vivaz se torna una sombra desvalida”. compañero de trabajo vivaz se torna una sombra desvalida”. Investigación y Ciencia, febrero 2003Investigación y Ciencia, febrero 2003

Enfermedad de Huntington (HD)Enfermedad de Huntington (HD)

•Descrita por George Huntington en 1872

•Sinónimos: Corea de Huntington, mal o baile de San Vito

Enfermedad de Huntington (HD)Enfermedad de Huntington (HD)

Enfermedad neurodegenerativa y progresiva del SNCEnfermedad neurodegenerativa y progresiva del SNC

Es uno de los trastornos hereditarios del cerebro más Es uno de los trastornos hereditarios del cerebro más frecuentesfrecuentes

Presente en todos los grupos étnicosPresente en todos los grupos étnicos

Prevalencia:Prevalencia:

- - 5-10: 100 000 en caucásicos5-10: 100 000 en caucásicos- 0.01: 100 000 en africanos- 0.01: 100 000 en africanos- 0.11-0.45: 100 000 en japoneses- 0.11-0.45: 100 000 en japoneses- 0.2-0.4: 100 000 en chinos- 0.2-0.4: 100 000 en chinos-12:100 000 Tasmania (Australia)-12:100 000 Tasmania (Australia)

-Región de Zulia (NO Venezuela, junto al lago Maracaibo): -Región de Zulia (NO Venezuela, junto al lago Maracaibo): 40% de la población está en riesgo, al menos hay 1000 40% de la población está en riesgo, al menos hay 1000 personas mostrando síntomas y otros 3000 más son personas mostrando síntomas y otros 3000 más son presintomáticospresintomáticos

Enfermedad / corea de HuntingtonEnfermedad / corea de Huntington

NeurodegenerativaNeurodegenerativa

Age of onset promedio a los 40 añosAge of onset promedio a los 40 años

10 - 15 años después sobreviene la muerte10 - 15 años después sobreviene la muerte

Afecta ambos sexos por igual.Afecta ambos sexos por igual.

Afecta a todos los grupos étnicos, pero es Afecta a todos los grupos étnicos, pero es más frecuente en europeos occidentales más frecuente en europeos occidentales (1/10 000).(1/10 000).

Autosómica dominante.Autosómica dominante.

Expansiones de la tripleta CAGExpansiones de la tripleta CAG

Enfermedad de Huntington, Enfermedad de Huntington, clínicaclínica

Alteraciones motoras = Corea progresiva Alteraciones motoras = Corea progresiva – Trastorno caracterizado por movimientos Trastorno caracterizado por movimientos

rápidos, involuntarios, inútiles, como flexionar y rápidos, involuntarios, inútiles, como flexionar y extender los dedos, elevar y descender los extender los dedos, elevar y descender los hombros o realizar muecas. Progresa hacia hombros o realizar muecas. Progresa hacia movimientos como danzantes que involucran todo movimientos como danzantes que involucran todo el cuerpo.el cuerpo.

AlteracionesAlteraciones psiquiátricaspsiquiátricas..

DeterioroDeterioro intelectual, cognitivo.intelectual, cognitivo.

Edad de manifestaciónEdad de manifestación

HD clásica:HD clásica: 30 y 50 años de edad (manifestación tardía) 30 y 50 años de edad (manifestación tardía)

HD infantil:HD infantil: < 10 años de edad (1-3%) < 10 años de edad (1-3%)

HD juvenil (variante Westphal):HD juvenil (variante Westphal): < < 20 años 20 años de edad (5- de edad (5-10%)10%)

HD inicio tardío:HD inicio tardío: >50 años de edad (20%) >50 años de edad (20%)

El curso es progresivo, con una evolución media de unos 15-20 años desde el inicio de los síntomas hasta la muerte

Se afectan regiones muy específicas: empieza en el núcleo caudado, continúa expandiéndose hacia el putamen y el globus pallidus. Las neuronas dejan de funcionar y luego mueren, esta pérdida neuronal puede disminuir el peso del cerebro un 25% o hasta un 40%.

El gen de la corea de HuntingtonEl gen de la corea de Huntington

Se llama IT15 = Important Transcript 15.Se llama IT15 = Important Transcript 15.

Abarca ~ 185 kb de ADN genómico en 4p16.3.Abarca ~ 185 kb de ADN genómico en 4p16.3.

Contiene 67 exones, la repetición CAG está en el Contiene 67 exones, la repetición CAG está en el exon 1.exon 1.

Dos transcriptos principales de ARNm.Dos transcriptos principales de ARNm.

Codifica la proteína “huntingtina” (htt) Codifica la proteína “huntingtina” (htt)

La repetición CAG se traduce en una región de La repetición CAG se traduce en una región de poliglutaminas que causa ganancia dominante de poliglutaminas que causa ganancia dominante de función.función.

Mutación responsable de la HDMutación responsable de la HD

Esquema del gen IT-15 ó HD e intervalos según el número de repeticiones CAG

Adaptado de Potter et al. 2004

1993: identificación de la alteración genéticaExpansión del trinucleótido CAG en el exón 1 del gen IT-15 ó HD, cerca del extremo 5’ segmento PoliQ:Huntingtina (htt)

Gen IT-15 ó HDExón 1

Genética: MutaciónGenética: MutaciónLos cromosomas normales poseen de 9 a 35 repeticiones Los cromosomas normales poseen de 9 a 35 repeticiones CAG, con una moda de 18 CAG, con una moda de 18

Los cromosomas CH poseen de 36 a 121 repeticiones Los cromosomas CH poseen de 36 a 121 repeticiones CAG y la moda es de 48CAG y la moda es de 48

Se han reconocido 4 intervalos de tamaños de Se han reconocido 4 intervalos de tamaños de repeticiones CAG asociados con riesgos variables de la repeticiones CAG asociados con riesgos variables de la enfermedad:enfermedad:

A. A. Normal: Normal: 28 repeticiones 28 repeticionesB. No penetrante con inestabilidadB. No penetrante con inestabilidad

meiótica paterna: 29 a 35 repeticionesmeiótica paterna: 29 a 35 repeticionesC. Penetrancia reducida con inestabilidad C. Penetrancia reducida con inestabilidad

meiótica paterna: meiótica paterna: 36 a 39 repeticiones36 a 39 repeticionesD.D. CCH: H: 40 repeticiones 40 repeticiones

Susceptibles a expansión

Inestabilidad intergeneracional de la repetición CAGInestabilidad intergeneracional de la repetición CAG

En la gametogénesis, sobre todo en la En la gametogénesis, sobre todo en la transmisión por el varón.transmisión por el varón.En > 80% de las transmisiones de un padre o En > 80% de las transmisiones de un padre o una madre CH, el # de CAG una madre CH, el # de CAG o o en una o en una o pocas unidades.pocas unidades.A veces en una transmisión paterna el A veces en una transmisión paterna el aumento en el # de repeticiones es muy grande aumento en el # de repeticiones es muy grande aparición juvenil de la CH (> 60-70 aparición juvenil de la CH (> 60-70 repeticiones).repeticiones).Mosaicismo en el tamaño de las repeticiones Mosaicismo en el tamaño de las repeticiones en los espermatozoides de los varones CH.en los espermatozoides de los varones CH.

Enfermedad de HuntingtonEnfermedad de Huntington

Típicamente entre 30-40 años, a veces entre 2-90 años.Típicamente entre 30-40 años, a veces entre 2-90 años.

Expresión juvenil asociada a transmisión por linaje Expresión juvenil asociada a transmisión por linaje paternopaterno

Casos “esporádicos”: expansiones ocurridas en las Casos “esporádicos”: expansiones ocurridas en las meiosis de individuos sanos de sexo masculino con meiosis de individuos sanos de sexo masculino con 36 - 39 repeticiones.36 - 39 repeticiones.

Mutaciones “nuevas” ~ 3%, surgen de alelos paternos Mutaciones “nuevas” ~ 3%, surgen de alelos paternos intermedios, con 29 - 35 repeticiones.intermedios, con 29 - 35 repeticiones.Riesgo del 50%Riesgo del 50%Presenta el fenómeno de Presenta el fenómeno de anticipación genéticaanticipación genéticala huntingtina tiene función ¿?.la huntingtina tiene función ¿?.

Ganancia de función tóxica de la httGanancia de función tóxica de la htt

No hay CH en deleciones del gen IT15.No hay CH en deleciones del gen IT15.

No hay CH en translocaciones que cortan el No hay CH en translocaciones que cortan el gen IT15.gen IT15.

El fenotipo de los heteros y los homos es =.El fenotipo de los heteros y los homos es =.

Fenotipo dominante.Fenotipo dominante.

No mutaciones de ninguna clase excepto No mutaciones de ninguna clase excepto inestables.inestables.

Los niveles de htt son = para alelos normales y Los niveles de htt son = para alelos normales y mutadosmutados

Neuronas con inclusiones de poliglutaminaNeuronas con inclusiones de poliglutamina

Típicas en CH, SCA1, SCA3, SCA7, Típicas en CH, SCA1, SCA3, SCA7, DRPLA, SBMA.DRPLA, SBMA.

Inclusiones de proteínas con Inclusiones de proteínas con poliglutamina + ubicuitina.poliglutamina + ubicuitina.

Estas inclusiones correlacionan con Estas inclusiones correlacionan con promoción de la apoptosis.promoción de la apoptosis.

Se llaman inclusiones intranucleares Se llaman inclusiones intranucleares neuronales (NII) pero en CH también neuronales (NII) pero en CH también hay inclusiones citoplasmáticas.hay inclusiones citoplasmáticas.

Mutaciones dinámicas, resumenMutaciones dinámicas, resumen

Sexo de transmisiónSexo de transmisión– en la > de enf por repeticiones de CAG, + severa si es en la > de enf por repeticiones de CAG, + severa si es

paterna,paterna,– en FRAXA y en DM hay > variación de tamaño en la en FRAXA y en DM hay > variación de tamaño en la

transmisión maternatransmisión materna

Inestabilidad somática y germinalInestabilidad somática y germinal

Patrones de expresión tisularPatrones de expresión tisular

Mosaicismo y posición dentro de los Mosaicismo y posición dentro de los genes afectadosgenes afectados– la > de las (CAG)la > de las (CAG)n n en región codificante, excepto SCA12 en región codificante, excepto SCA12

(5’UTR)(5’UTR)