01/2013

Linagliptina ( Trajenta®)en pacientescon diabetes tipo 2Otro inhibidor más de la DPP-4... el cuarto

Indicaciones1,3

En el tratamiento de la diabetes mellitus ti-po 2 (DM2) en pacientes controlados ina-decuadamente con dieta y ejercicio por sísolos y en los que la metformina no es ade-cuada debido a intolerancia o está contrain-dicada debido a insuficiencia renal. En pa-cientes en los que la dieta y el ejercicio juntocon metformina, metformina + sulfonilureao insulina con o sin metformina no logrenun control glucémico adecuado.

Mecanismo de acción y farmacocinética1

Inhibe a la enzima DPP-4 lo que estimula lasecreción de insulina y reduce la de glu-cagón. La biodisponibilidad es del 30%. Semetaboliza principalmente a través del ci-tocromo CYP3A4. La vida media de elimi-

n La linagliptina está autorizada para el tra-tamiento de la DM2 en monoterapia sólocuando la metformina no se tolera.

n Se autoriza su utilización en doble terapiacon metformina o con insulina y, en tripleterapia, con metformina y sulfonilureas ocon metformina e insulina.

n Lo único que ha demostrado en los ensa-yos de eficacia es una reducción respectoa placebo del 0,6%, de magnitud limitada.No se ha evaluado su efecto sobre la mor-bimortalidad.

n En un ensayo la combinación linagliptina+ metformina fue estadísticamente infe-rior a la glimepirida + metformina.

n No existe evidencia de que la linagliptinaofrezca ventajas significativas respecto aotras gliptinas en cuanto a eficacia y segu-ridad. No requiere ajuste de dosis en insu-ficiencia renal, a diferencia de la sitaglipti-na, saxagliptina y vildagliptina.

n No hay datos sobre su seguridad a largoplazo. Los posibles riesgos están relacio-nados con el sistema inmunitario, cardio-vascular, así como con la posibilidad dedesarrollar pancreatitis.

La calificación ha sido asignada conjuntamente por los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Cataluña, País Vasco, Aragón y Na-varra. La información que aquí se presenta es la disponible hasta el momento y es susceptible de modificaciones en función de los avances científicos que seproduzcan. Se recuerda la gran importancia de notificar al Centro de Farmacovigilancia las sospechas de reacciones adversas de los nuevos medicamentos.

www.bit.navarra.es

nación es de 11,4 horas. Aproximadamen-te el 90% de la dosis se excreta inalteradaen las heces y el 5% en orina.

Posología y forma de administración1

La dosis es de 5 mg/d. Puede tomarse cono sin alimentos a cualquier hora del día.

Eficacia clínica

El informe de autorización de la EMA2 in-cluyó cuatro estudios principales de 6 me-ses de duración y controlados con place-bo. De ellos, uno en monoterapia4 y tres enterapia combinada, con metformina5, conmetformina más una sulfonilurea6 y con pio-

Ninguna mejora deeficacia. Seguridad a largo plazodesconocida

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INFORMACIÓN:Servicio de Prestaciones Farmacéuticas Plaza de la Paz s/n, 4ª planta - 31002 Pamplona T 848429047 F 848429010

COMITÉ DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS:Iñaki Abad, Mª José Ariz, Ana Azparren, Mª Concepción Celaya, Juan Erviti, Javier Garjón, Javier Gorricho, Antonio López, RodolfoMontoya, Mikel Moreno, Lourdes Muruzábal

glitazona7 (indicación no aprobada). Dos es-tudios no publicados evaluaron la combi-nación de linagliptina e insulina con o sinmetformina. En todos los estudios la varia-ble principal fue la reducción de la gluco-hemoglobina (HbA1c) con respecto a losvalores basales. Solo se han valorado va-riables intermedias, por lo que se descono-cen los efectos del tratamiento a largo pla-zo sobre las complicaciones en la DM2.

Estudios frente a placebo:

En monoterapia. En un estudio4 en el quese comparó linagliptina frente a placebose observó una mejora significativa en losniveles de HbA1c (cambio de -0,69%,IC95%: -0,85 a -0,53, en comparación conplacebo).

En combinación con metformina. En un es-tudio5 con pacientes no controlados con met-formina, se comparó el efecto de la adiciónde linagliptina o placebo. La diferencia en ladisminución de la HbA1c fue de -0,64%(IC95%: -0,78 a -0,50).

En combinación con metformina + sul-fonilurea. En un estudio6 con pacientes nocontrolados adecuamente con la combina-ción (metformina + sulfonilurea), se anali-zó la adición de linagliptina frente a place-bo. La diferencia en el %HbA1c entre elgrupo linagliptina respecto al grupo place-bo fue de -0,62% (IC95%: -0,73 a -0,50).

En los estudios principales4-7 se ha observa-do diferente respuesta en el cambio de laHbA1c del grupo placebo en los pacientesasiáticos respecto a los caucásicos, por loque la diferencia en el %HbA1c del grupo li-nagliptina respecto al grupo placebo fue su-perior en los pacientes asiáticos (-0,80%)que en los caucásicos/europeos (-0,50%)/(-0,57%), dato en el límite de la relevanciaclínica2. El porcentaje de pacientes incluidosen estos estudios4-6 que alcanzaron una re-ducción de al menos 0,5% en la HbA1c conlinagliptina fue del 47% al 58%.

Estudio frente a glimepirida:

En combinación con metformina. En unestudio14 de no inferioridad con pacientesno controlados con metformina, se compa-ró la adición de linagliptina o glimepirida.Tras 2 años de duración del ensayo, la di-ferencia entre ambos grupos fue de 0,20%(IC97,5%:0,09 a 0,30), cumpliendo el crite-rio de no inferioridad. Sin embargo, la li-nagliptina fue estadísticamente inferior a gli-mepirida. La EMA2 consideró que esteestudio de no inferioridad no estaba ade-cuadamente diseñado. Además, aproxima-damente el 50% de los pacientes del gru-po de glimepirida no recibieron la dosismáxima de 4 mg/día. El 24,7% de los pa-

cientes del grupo de linagliptina requirieronmedicación de rescate frente al 21,5% delgrupo de glimepirida. Hubo más pacien-tes que abandonaron el tratamiento de li-nagliptina por falta de eficacia respecto aglimepirida (5,8% frente a 1,9%).

SeguridadReacciones adversas1

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia. Po-co frecuentes (1/1.000 a <1/100): nasofa-ringitis, tos. Frecuencia no conocida: hiper-sensibilidad, pancreatitis. En la experienciapostcomercialización se identificaron, confrecuencia rara, angioedema y urticaria.

Contraindicaciones1

Hipersensibilidad a los principios activoso a alguno de los excipientes

Advertencias y precauciones1

No utilizar en pacientes con DM tipo 1 ni enel tratamiento de la cetoacidosis diabética. Riesgo de hipoglucemia en combinación consulfonilureas o insulina, considerar una re-ducción de dosis de sulfonilurea o insulina.

Utilización en situaciones especiales1

Embarazo y lactancia: no debe utilizarse.Insuficiencia renal: no se requiere ajustede dosis. Insuficiencia hepática: no se re-quiere ajuste de dosis, pero la experienciaclínica es limitada. Niños: no hay datos. An-cianos: no se precisa un ajuste de dosis,pero la experiencia clínica en pacientes >80 años es limitada.

Interacciones1

La rifampicina disminuye la concentraciónmáxima de linagliptina (43,8%), por lo quese prevé que la linagliptina en combinacióncon inductores potentes de la gp-P no con-siga una eficacia completa, especialmen-te si éstos se administran a largo plazo.

Plan de Riesgos de la Agencia Europeadel Medicamento (EMA)2

Incluye el estudio en pacientes con insufi-ciencia renal grave, insuficiencia hepática,en pacientes con alto riesgo cardiovascu-lar, mayores de 80 años, y la posibilidad deproducir pancreatitis, cáncer, lesiones cu-táneas y reacciones de hipersensibilidade infecciones.

Lugar en la terapéutica

En el tratamiento de la DM2 la metforminase considera como primera opción cuan-do el control glucémico es inadecuadocon dieta y ejercicio, y se puede añadir

una sulfonilurea para mejorar el con-trol22,23. Las gliptinas24 pueden ser consi-deradas como de segunda o tercera líneaen terapia combinada. En terapia doble23,las gliptinas serían una alternativa a lassulfonilureas cuando estas están con-traindicadas, no se toleran, o el riesgo dehipoglucemia o ganancia de peso es im-portante. En terapia triple, podrían indi-carse en adición a la combinación de met-formina más sulfonilurea si la ganancia depeso es relevante23. La guía NICE22 reco-mienda a los seis meses de tratamientovalorar la continuidad, si la reducción de laHbA1c es < 0,5% suspender la gliptina.

En los ensayos controlados con placeboque han estudiado el tratamiento con lina-gliptina en monoterapia o en terapia com-binada, han mostrado una reducción en laHbA1c respecto a placebo del 0,6%2,20, in-ferior a la observada en otros estudios conmetformina, sulfonilureas y pioglitazona(1%)8,9 y similar a sitagliptina (0,7%)10,21, sa-xagliptina (0,6%) y vildagliptina (0,6%)21. So-lo existe un estudio con comparador acti-vo, en el que la combinación de linagliptina+ metformina mostró ser estadísticamen-te inferior a glimepirida + metformina.

La linagliptina no requiere ajuste de dosis eninsuficiencia renal moderada o grave, mien-tras que la sitagliptina, saxagliptina y vilda-gliptina sí requieren ajuste de dosis. Este po-sible beneficio no es tal cuando se utiliza enterapia combinada con metformina, al estaresta contraindicada cuando el aclaramien-to de creatinina <60 ml/min. Actualmente noexiste evidencia de que la linagliptina ofrez-ca ventajas significativas respecto a otrasgliptinas en cuanto a eficacia y seguridad.

El perfil de seguridad a largo plazo de la li-nagliptina no está suficientemente estable-cido. Es necesario establecerlo en relacióncon los efectos derivados de la inhibiciónde la enzima DPP-4, en especial los rela-cionados con el sistema inmunitario (infec-ciones, lesiones cutáneas, etc.). Tambiénse requiere conocer los efectos sobre elriesgo cardiovascular y el riesgo de desa-rrollar pancreatitis.

Presentaciones

Trajenta® (linagliptina) (Boehringer IngelheimPharma GmbH) 5 mg 30 comp (59,95 €)Jentadueto® (metformina + linagliptina) (Bo-ehringer Ingelheim Pharma GmbH) 850 mg/ 2,5 mg 60 comp (65,57 €); 1000 mg / 2,5mg 60 comp (65,57 €).

Bibliografía

Puede consultarse en el informe completosobre la linagliptina disponible en: http://www.bit.navarra.es