Rev.R.Acad.Cienc.Exact.Fís.Nat. (Esp)Vol. 101, Nº. 2, pp 321-327, 2007VIII Programa de Promoción de la Cultura Científica y Tecnológica

NANOTECNOLOGÍA Y NANOPARTÍCULAS MAGNÉTICAS: LAFÍSICA ACTUAL EN LUCHA CONTRA LA ENFERMEDAD

ANTONIO HERNANDO GRANDE *

* Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Instituto de Magnetismo Aplicado. 28230 Las Rozas (Madrid). ahernando@renfe.es

INTRODUCCIÓN

La investigación del comportamiento de la materiaen la escala nanométrica abre una prometedora pers-pectiva de nuevos conocimientos. Cuando las dimen-siones de las partículas de un sólido son del orden delnanómetro, o milésima de micra, el número de átomosque las constituyen es del orden de centenas. Lamayoría de ellos se encuentran situados en la super-ficie de las partículas. Las propiedades físicas de estaspartículas son muy distintas de las que se observan enun sólido de tamaño normal o macroscópico con lamisma composición química. Hoy día comienzan autilizarse de modo habitual técnicas experimentalesque permiten fabricar, caracterizar y manipularpartículas de este tamaño minúsculo que llamamosnanopartículas, NPs.

La sorprendente combinación de nuevas propie-dades físicas detectadas en diferentes tipos de NPs hadespertado una curiosidad investigadora comparable ala que ejerce el enorme panorama de posibles aplica-ciones futuras. De especial relevancia es la coinci-dencia de escala de tamaño, el nanómetro, con lasunidades básicas de la vida encerradas dentro de lamembrana celular o de su núcleo, como son los cro-mososmas. Dicha convergencia de escala ha condi-cionado el aterrizaje de la Nanotecnología en el núcleode la Biofísica. La utilización de NPs magnéticaspuede tener una trascendental incidencia en fenó-menos como la hipertermia y el transporte selectivo defármacos, ambos de prometedor futuro en la terapiadel cáncer. Fenómenos, todos ellos, basados en la en-docitosis celular mediante la cual la célula capta eintroduce en su interior a las NPs magnéticas.

Repasaremos brevemente las características básicasde la física asociada a la nanoescala y algunas de lasaplicaciones relacionadas con la terapia del cáncer ylas NPs magnéticas.

I. ASPECTOS BÁSICOS DE LA FÍSICA DENPs

Las nanopartículas del tamaño de un nanómetropresentan dos características relacionadas con laspropiedades magnéticas: a) la enorme fracción deátomos de superficie que presentan una simetría localdistinta y, por tanto, una anisotropía magnética de dis-tinto valor que el volumen y b) una estructura delespectro de energía electrónica caracterizada por unmayor espaciado entre niveles. Esta modificación con-lleva variaciones de la densidad de estados al nivel deFermi y consecuentemente de las propiedades mag-néticas intrínsecas de los materiales.

La estructura electrónica de las nanopartículas estambién regulable mediante el enlace con diferentestipos de moléculas. El enlace, mas o menos, fuerte conmoléculas es necesario para preservar la precipitacióny aglomeración de las NPs y para que así, cada una deellas, mantenga su unidad aislada del resto de las NPs.Este enlace es fundamental en un campo de aplica-ciones de enorme interés actual como es el de la bio-medicina. Se pretende que nanopartículas metálicastransporten moléculas como ácidos nucleicos, aminoá-cidos, azucares o ADN enlazadas a los átomos de lasuperficie y que puedan viajar por el organismo hastadepositarse en dianas bien definidas (S. G. Ray et al).En su lugar de anclaje liberarían las moléculas trans-

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portadas dando lugar a una quimioterapia selectivaque reduciría al máximo los efectos colaterales.Recientemente P. Crespo ha encontrado que partículasde oro de 1.4 nanómetros de tamaño recubiertas conmoléculas orgánicas a través de enlaces oro-azufrepresentan magnetismo permanente incluso a tempera-tura ambiente. Lo sorprendente de este hallazgo no esexclusivamente la presencia de magnetismo en unmetal diamagnético como es el oro sino la superacióndel límite superparamagnético a temperatura ambientecon tamaños tan pequeños de partícula.

Un excelente experimento llevado a cabo conátomos aislados de cobalto sugiere que la Nanofísicaconstituye una física no descrita previamente en elmarco de lo macroscópico. Gambardella y colabo-radores, observaron mediante dicroismo magnéticoque a 5ºK un átomo aislado de cobalto depositado enuna superficie de Pt <111> presentaba una curva deimanación con marcada anisotropía, siendo el eje defácil imanación la dirección perpendicular a la películade Pt. Este experimento indica que un átomo aisladopuede constituir un imán, un imán que podríamosdenominar atómico. Cuando un átomo aislado poseemomento magnético es de esperar que este fluctúe endirección agitado por la temperatura. Sin embargo eneste experimento se muestra que como consecuenciadel enlace del átomo a los átomos de Pt se elimina laagitación térmica del momento magnético. Pareceobvio que el límite inferior del tamaño de unananopartícula es un átomo. En este experimento elátomo magnético está aislado aunque, en realidad,solo magnéticamente aislado ya que se encuentraenlazado a los átomos de platino. El hecho de que elmomento magnético del átomo de Co no fluctúe térmi-camente sugiere que pueden reducirse los tamaños delos bits y que una nueva perspectiva de la físicainvolucrada en el origen de la anisotropía magnéticatiene que desarrollarse para esta escala. Los átomosaislados serán imanes en el futuro próximo.

II. TÉCNICAS DE FABRICACIÓN YCARACTERIZACIÓN DE NPs

La investigación de propiedades físicas de las NPsrequiere: métodos que posibiliten su fabricación ymétodos experimentales de caracterización estruc-tural. Los métodos de fabricación pueden clasificarse

como físicos o químicos. La molienda mecánica departículas micrométricas, la nanolitografía o la pulve-rización catódica constituyen ejemplos característicosde los métodos físicos. Sin embargo, recientemente losmétodos químicos se vienen utilizando con mayor fre-cuencia.

Un método muy utilizado es el conocido en la lite-ratura como método de Brust y que es el que ha per-mitido la obtención de las partículas de oro que recu-

Figura 1. Imágenes obtenidas mediante microscopia elec-trónica de transmisión de dos tipos de nanopartículas de Au:a) nanopartículas de Au dispersadas mediante un surfactante;b) nanopartículas de Au estabilizadas mediante dodecanoti-oles. Se muestra también un esquema de las nanopartículas ylas cadenas estabilizadoras.

biertas con átomos de azufre presentan las propiedadesferromagnéticas, referidas más arriba. Por citar unejemplo de método de fabricación describimos elseguido para obtener NPs de Paladio por reacciónredox, utilizando como surfactante entetrahidrofureno. Como precursor del Pd se usa

en un exceso de acetato tetrabutiamonio. El nitrato es desplazado por

ligando de acetato que es mas efectivo, lo que esseguido por la reducción del que mediante trans-ferencia de electrones genera clusters estabilizados de

. Las reacciones químicas deben llevarse a acaboen atmósfera inerte para evitar contaminación deoxígeno.

Una vez obtenidas las NPs deben caracterizarsemediante diversas técnicas. La que más comúnmentese requiere para cualquier estudio es la microscopía detransmisión y la de alta resolución. Estas técnicas per-miten a) el estudio del tamaño de las NPs y de su dis-persión y b) la estructura de los átomos que seaglomeran formado la NPs, esto es su órden de corto yrelativamente largo alcance. La Figura 1 muestra laimagen directa, obtenida por microscopía electrónicade transmisión de NPs de oro recubiertas con surfac-tante y con enlaces tiol, así como su distribución detamaños.

Otra técnica muy adecuada para la caracterizaciónelectrónica de los átomos de superficie de las NPs yque permiten los actuales sincrotrones es el análisiscombinado XANES y EXAFS (estructura fina deabsorción de rayos X). El estudio de la resonancia delplasmón de superficie también permite obtener infor-

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4R N X+ −

( )3 2Pd NO( ) ( )4 9 3 24n C H N CH Co+ −-

2Pd +

0Pd

Figura 2. Imagen obtenida mediante microscopía electrónicade transmisión de alta resolución de una nanoparticula de Aude 1,8 nm.

Figura 3. Nanopartículas de Paladio. (a) Imágenes obtenidasmediante microscopia electrónica de transmisión de nanopar-tículas de Pd dispersadas mediante un surfactante; (b) Imagenobtenida mediante microscopía electrónica de transmisión dealta resolución de una nanoparticula de Pd de 2 nm; (c) y (d)Transformada de Fourier (filtrada) de imágenes de microscopíaelectrónica de transmisión de alta resolución de nanopartícu-las de 2nm (c) y (d) 4nm. Las fechas indican las maclas o faltasde apilamiento.

Figura 4. (a) Imagen de nanopartículas de Pt embebidas enuna matriz de carbono; (b) imagen con mayores aumentosmostrando la presencia de puntos negros en la matriz de car-bono; (c) Imagen obtenida mediante microscopía electrónicade transmisión de alta resolución.

mación del carácter localizado o itinerante de los elec-trones de superficie.

En el caso de las NPs magnéticas utilizadas en apli-caciones biomédicas es necesario realizar la caracteri-zación de estas propiedades o su respuesta a loscampos magnéticos. La magnetometría SQUID (dis-positivo de interferencia cuántica macroscópica) es lahabitualmente empleada para la obtención de curvasde imanación y para el estudio de la dependenciatérmica de la temperatura.

Las Figuras muestran sistemas de distintas NPs talcomo se observan con las técnicas experimentalesdescritas. La Figura 2 corresponde a una imagen demicroscopía de alta resolución obtenida en una NPs

aislada de oro de 1.8 nm de tamaño. En la foto seaprecian los planos atómicos <111> de la NPs y puedeobservarse que solo existen ocho. La Figura 3 describela estructura atómica de NPs de paladio de 2.4 nm. detamaño medio como se aprecia en la distribución. Apartir de la imagen de microscopía de transmisión seobtiene su transformada de Fourier lo que permiteapreciar nitidamente las maclas o faltas de apilamientoen la ordenación de los átomos de la NP. Las Figuras 4y 5 ponen de manifiesto la estructura atómica de NPsde platino en la que también se observan maclas. Estasmaclas aparecen por la importancia porcentual enátomos de las superficies. En estas NPs con tamañosdel orden de uno ó dos nm. el porcentaje de átomos desuperficie es superior al 50%. La energía libre de laNPs se minimiza generalmente con estructuras dis-tintas en la superficie que en el volumen. Por estarazón la tensión entre dos tendencias, por ejemplo,estructuras bcc y fcc, se resuelve con la formación demaclas. Las maclas tienen relevancia en las propie-dades magnéticas ya que modifican localmente laestructura electrónica introduciendo cambios en ladensidad de estados al nivel de Fermi, que como essabido, condiciona el comportamiento magnético de laNP.

III. APLICACIONES BIOMÉDICAS

Las nanopartículas magnéticas son de sumo interésen biomedicina por sus diversas e importantes aplica-ciones: i) para transporte de drogas terapéuticas o deradioisótopos, ii) como separadores magnéticos decélulas marcadas, iii) para el catabolismo de tumoresvía hipertermia, y iv) como agentes de contraste enaplicaciones de resonancia magnética. El hecho de quepuedan fabricarse con un tamaño homogéneo que vadesde unos pocos nanómetros hasta decenas, lascoloca en una dimensión comparable a una entidadbiológica como una célula (10-100 µm), un virus (20-450 nm), una proteína (5-50 nm) o un gen (2 nm deancho por 10-100 nm de largo).

III-1. Transporte de fármacos

Hasta el presente, la mayor desventaja de los trata-mientos que implican transporte de drogas o radioisó-topos, es la inadecuada distribución de los medicamen-

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Figura 5. Imagen obtenida mediante microscopía electrónicade transmisión de alta resolución de una nanoparticula de Pt ysu correspondiente transformada de Fourier de un nanocristalde Pt a lo largo del eje de zona [101], mostrando la estructurafcc de la nanopartícula; (b) microscopía electrónica de trans-misión de alta resolución de una nanopartícula de Pt macladaa lo largo de eje de zona [101]; (c) transformada de Fourier dela imagen de la nanopartícula mostrada (b); (d) la macla seobserva más claramente depués de eliminar el ruido.

tos en el cuerpo. Las drogas terapéuticas se adminis-tran en forma intravenosa y por lo tanto se distribuyenen el torrente sanguíneo, con el consecuente efecto nodeseado de que atacan todo tipo de células, incluidaslas sanas. Por ejemplo, los efectos secundarios de laadministración de anti-inflamatorios en pacientes conartritis crónica conllevan a la suspensión de su uso; sinembargo, si su aplicación pudiera localizarse sólo en laparte afectada, entonces podría aplicarse una drogapotente y efectiva de forma continua.

A fines de la década de los 70, científicos dedicadosa este tema propusieron usar portadores magnéticoscon el fin de atacar sitios específicos dentro del cuerpohumano, como por ejemplo un tumor cancerígeno. Elobjetivo era lograr una mayor localización de la drogapara disminuir a) los efectos colaterales, b) las dosisaplicadas. En una terapia dirigida magnéticamente,una droga citotóxica se enlaza a una nanopartículamagnética y biocompatible que funciona como porta-dor. Este complejo droga-portador se inyecta al sis-tema sanguíneo del paciente, normalmente en formade ferrofluido biocompatible. Cuando las partículashan entrado en el torrente sanguíneo se aplica un cam-po magnético externo para concentrar el ferrofluido enalgún sitio específico del cuerpo. Una vez localizadaen el objetivo deseado, la droga puede liberarse pormedio de alguna actividad enzimática, por cambios enlas condiciones fisiológicas o bien por variación detemperatura4, y ser absorbida por el órgano o célulasafectadas.

Desde aquellos primeros ensayos de la década delos 70 se han desarrollado muchos y diversos tipos deportadores magnéticos, pero aún en la actualidad laoptimización de estos portadores sigue siendo un temade gran interés.

Las nanopartículas están formadas por un núcleomagnético, que normalmente es magnetita Fe3O4 omaghemita γ-Fe2O3, recubierto con un material bio-compatible. El revestimiento de la nanopartícula mag-nética tiene la función de aislarla del medio evitandoasí que se disuelvan o se oxiden en el medio fluido,pero también puede favorecer la funcionalización de,por ejemplo, grupos carboxilos, biotin, avidin carbodi-imide u otras moléculas.

Los recubrimientos más utilizados son los polí-meros, como el polivinil alcohol o el dextran, o los

compuestos inorgánicos como la sílica; sin embargo,últimamente, se están estudiando los recubrimientoscon metales nobles como el oro. Por otro lado, aunqueel níquel y el cobalto son tóxicos y susceptibles de oxi-dación, se están investigando distintos tipos derecubrimientos para convertirlos en biocompatibles.Por ejemplo, actualmente se trabaja en cobalto recu-bierto de sílica para su uso oftalmológico en eltratamiento de desprendimiento de retina.

Se usaron portadores magnéticos por primera vezpara concentrar dexorubicin en un sarcoma implantadoen una rata. Los resultados iniciales fueron muy alen-tadores, mostrando la remisión total del sarcoma; encambio, en otro grupo de ratas donde la dexorubicinfue aplicada en una dosis diez veces mayor pero sinusar el transporte magnético los sarcomas no remi-tieron. Desde aquél primer estudio se han reportadovarias investigación exitosas sobre el transporte dedroga terapéutica y la remisión de tumores, inclusousando diferentes animales como cerdos, conejos yratas.

A pesar de que estos resultados fueron tan promete-dores, se han encontrado serias dificultades en el trans-porte de drogas por portadores magnéticos. Estas limi-taciones incluyen i) la posibilidad de embolia debido ala acumulación de portadores magnéticos, y ii) la toxi-cidad de los portadores magnéticos. Sin embargo,resultados preclínicos y experimentales recientes indi-can que aún es posible vencer estas limitaciones.

III-2. Hipertermia

En medicina se usa la hipertermia como un proce-dimiento terapéutico basado la elevación de la tempe-ratura de una región del cuerpo, afectada por unproceso maligno, con el fin de eliminar dicho proceso.Hasta ahora, la hipertermia ha sido usada en tumoressuperficiales, como un tratamiento complementariodentro de la Oncología, pero cada vez existen mascomunicaciones y publicaciones, en la bibliografíamédica y física, que sitúan a la hipertermia en un papelmas importante. Se ha descrito el uso de la hipertermiaen el tratamiento de tumores cerebrales, prostáticos,pélvicos, cáncer de mama, carcinomas escamosos decabeza y cuello, basaliomas dérmicos etc. Asimismose han descrito nuevos avances técnicos en la sepa-

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ración de partículas magnéticas dispensación de dichaspartículas y sus aplicaciones en biomedicina uso deliposomas catiónicos magnéticos así como su papelcomo coadyuvante con la quimioterapia o con laradioterapia en el tratamiento de los tumores malignos,basado en el aumento de la capacidad para “matar”células (cell-killing effect) a temperaturas superiores a41-42ºC.

Las investigaciones más recientes sobre hiperter-mia tienen como objetivo estabilizar y homogeneizarla temperatura alrededor de 42-43 ºC en la masatumoral, aunque existe una línea alternativa, denomi-nada generalmente termoablación magnética, basadaen el empleo de temperaturas de hasta 55ºC. Los efec-tos perjudiciales sobre las células sanas a esta tempera-tura son importantes, aunque se trata de minimizarlosrestringiendo la localización de las partículas al inte-rior de la masa tumoral. Para alcanzar la temperaturadeseada dentro de la masa tumoral se han utilizado, alo largo de la última década, nanopartículas magnéti-cas de oxido de hierro (Fe2 O3 ó Fe3 O4), compuestosmetálicos (Fe C, Sm Co) y metales (Fe, Au, etc.), condiámetros entre 10 y 500 nanómetros. Estasnanopartículas pueden ser bien toleradas por el orga-nismo (dextran-magnetita, Fe) o precisar un recubri-miento para ser biocompatibles.

La idea no es nueva: el uso de óxidos de hierro paracalentar y destruir tumores ya fue propuesto porGilchrist en 1957. Sin embargo, al día de hoy, subsis-ten varios problemas técnicos sin resolver de modosatisfactorio, lo que ha impedido la utilización clínicade una terapia tan prometedora. La razón estriba enque las soluciones sencillas, que pueden mejorar elcomportamiento de las nanopartículas en un determi-nado aspecto, con frecuencia afectan negativamente aotro. Esto da lugar a que materiales que “funcionan”en los ensayos in vitro den resultados negativos invivo.

III-3. Problemas mas inmediatos a investigar yresolver

a) Implantación de las partículas en el áreatumoral

Partiendo de la base de la biocompatibilidad delmaterial utilizado o de su recubrimiento, la inyecciónde las partículas en el torrente sanguíneo y su guiado

hasta el área del tumor requiere diseñar estrategiaspara evitar, en lo posible, su captación y eliminaciónpor el Sistema Retículo - Endotelial. Las partículas,una vez inyectadas por vía intravenosa, son inmediata-mente recubiertas por las proteínas del plasma, en elproceso denominado opsonización. Este proceso hacea las partículas reconocibles por los fagocitos del SERque las elimina rápidamente. Las últimas investiga-ciones apuntan al recubrimiento de las nanopartículascon polímeros hidrófilos y a la reducción de sutamaño, factores ambos que parecen ralentizar el pro-ceso descrito, aunque no evitarlo.

b) Confinamiento de las partículas en el áreatumoral

Una vez inyectadas las partículas magnéticas,deben permanecer confinadas en el volumen del tumorpara que el tratamiento de hipertermia sea eficaz.Desde este punto de vista podría ser interesante el usode partículas con una distribución de tamaños que per-mitiera, por una parte la difusión de las partículasmenores por el tumor, y por otra la embolización, des-de dentro, del mismo, lo que contribuiría eficazmenteal confinamiento deseado. En cualquier caso es nece-sario un confinamiento magnético, que se puederealizar en primer lugar in vitro, mediante la construc-ción de una maqueta del modelo animal y el diseño yconstrucción de una configuración adecuada deimanes permanentes. Posteriormente se procedería a lautilización del dispositivo en los ensayos in vivo.

c) Generación de calor y control de la temperatura

Como es sabido, la generación de calor en laspartículas magnéticas puede producirse por dosmecanismos: las corrientes eléctricas inducidas en lapartícula por un campo magnético alterno y, en laspartículas ferromagnéticas por las pérdidas irre-versibles en el proceso de imanación. En primeraaproximación, el calor generado por el primer meca-nismo aumenta con el cuadrado de la frecuencia y elsegundo con la frecuencia del campo magnético apli-cado. En ambos casos aumenta con la permeabilidad ycon el momento magnético del material, que es el pro-ducto de la imanación del material por el volumen delmismo. Teniendo en cuenta estos aspectos creemosque los materiales más adecuados serían los ferromag-néticos, ya que su permeabilidad y su imanación son

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mucho más altas que en otros materiales, lo que per-mite, para generar la misma potencia, la utilización decampos magnéticos de menor frecuencia e intensidad.Dentro de este tipo de materiales, los amorfos metáli-cos y los nanocristalinos son los que presentan unamayor permeabilidad magnética.

Por otra parte, estos materiales ferromagnéticosdejan de serlo a una temperatura crítica, conocidacomo temperatura de Curie (Tc), disminuyendo drásti-camente su permeabilidad y su momento magnético y,por consiguiente las corrientes eléctricas inducidas.Esta propiedad proporciona un método ideal para elcontrol de la temperatura del tratamiento, fabricandoun material con la temperatura de Curie adecuada.

En el Instituto de Magnetismo Aplicado de laUniversidad Complutense-(ADIF) hemos desarrolladorecientemente dos nuevos materiales, las aleacionesFe-Cu y Fe-Cu-Zr, cuya temperatura de Curie puedeser ajustada en función de la composición, lo que lasconvierte en buenos candidatos para estos tratamien-tos. Otra alternativa a los, podíamos llamar, materialesmagnéticos tradicionales la presentan las nanopartícu-las magnéticas de metales nobles como el Au. Su com-portamiento ferromagnético, hasta temperatura am-biente, en nanoparticulas de oro funcionalizadas condiámetros medios por debajo de los 3nm. ofrece unavía alternativa para producir un calentamiento localcontrolado utilizables con fines terapéuticos como lostratamientos de hipertermia. También es potencial-mente interesante el comportamiento de nanohilosmagnéticos, obtenidos por electrodeposición y demicrohilos obtenidos por enfriamiento ultrarrápido.Los nanohilos magnéticos presentan además la posi-bilidad de ser fabricados con “tramos” de dos mate-riales diferentes, uno de los cuales podría ser un metalnoble, que permitiría ligarle moléculas orgánicas, condistinta funcionalidad.

El comportamiento de los distintos materiales, lageneración de calor y el control de la temperatura debeestudiarse in vitro, en cultivos celulares, con célulassanas y tumorales, seleccionando los mejores para losensayos in vivo.

d) Tolerancia del organismo y efectos secundarios

Los animales, objeto de los ensayos in vivo debenser sometidos a un seguimiento prolongado, con el fin

de estudiar los efectos producidos sobre su organismopor los tratamientos de hipertermia, o por las posiblescomplicaciones surgidas de la posterior difusión yeliminación de las partículas por el SER. Desde estepunto de vista, los efectos que se han observado, y quese recogen en la literatura, son tanto menores cuantomenor es el tamaño de las partículas. Sin embargo lareducción de tamaño conlleva un aumento del volu-men de material inyectado, así como de la intensidad yfrecuencia del campo magnético alterno utilizado, paragenerar la misma potencia calorífica. Asimismo,supone un aumento del gradiente de campo magnéticoempleado en el confinamiento, para compensar la dis-minución del momento magnético de las partículas.Por lo tanto, es conveniente determinar (y utilizar) elmayor tamaño posible, que no provoque las complica-ciones aludidas anteriormente.

CONCLUSIONES

Las técnicas actuales de producción y caracteri-zación de NPs están permitiendo descubrir un nuevomundo de propiedades físicas que no pueden expli-carse con los esquemas clásicos bien establecidos en lateoría de la materia condensada. El tamaño de las NPsy su capacidad para enlazar moléculas orgánicaspermite su utilización como transportador de fármacosa dianas concretas dentro del organismo. Cuando lasNPs son ferromagnéticas se abre la posibilidad de serconducidas a través del torrente circulatorio hasta suobjetivo mediante gradientes de campos magnéticos.

Agradecimientos. El autor está en deuda con losdoctores Patricia Crespo, Guillermo Rivero, JoséGonzález Calbet, Soledad Penadés y AsunciónFernández por su colaboración en los trabajos experi-mentales sobre propiedades magnéticas de NPs de Au,Pd y Pt.

BIBLIOGRAFÍA

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