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LA PIEL EN EL CONTEXTODE LA MEDICINA Y SUSESPECIALIDADES

Necrosis cutánea porcumarínicosCristina Muniesa Montserrat y Joaquim Marcoval Caus

Servicio de Dermatología. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet deLlobregat. Barcelona. España.

Desde la introducción de los anticoagulantes oralesen 1940, los cumarínicos y sus derivados, como son lawarfarina (Aldocumar®) y el acenocumarol (Sintrom®),han sido fármacos muy utilizados en la práctica diaria, yhoy día resultan imprescindibles. Sus indicaciones másfrecuentes son la profilaxis y el tratamiento de la trom-bosis venosa profunda y del embolismo pulmonar, asícomo la prevención del embolismo de origen cardíaco(tabla I). Aunque las complicaciones hemorrágicas sonel efecto secundario más frecuente, también pueden in-ducir necrosis cutánea.

PERSPECTIVA HISTÓRICALa necrosis cutánea por cumarínicos fue descrita por

primera vez en 1943 por Flood et al1 al diagnosticarerróneamente una paciente de 49 años con necrosis ma-maria como tromboflebitis migrans diseminada. No fuehasta 1954 cuando Verhagen2, basándose en 13 casos ho-landeses, asoció la necrosis cutánea a los anticoagulantesorales. Los primeros casos fueron publicados en Esta-dos Unidos en 19613, y desde entonces en la bibliografíase han descrito cerca de 300 casos4.

EPIDEMIOLOGÍALa necrosis cutánea por cumarínicos aparece entre el

0,01 y el 0,1% de los pacientes tratados4,5. Es más comúnen las mujeres, con una ratio de 9:1, y es especialmentefrecuente en las mujeres obesas. Pueden afectarse pa-cientes en edades comprendidas entre los 16 y 93 años,con una media de edad de 54 años6.

CLÍNICALa necrosis cutánea por cumarínicos suele aparecer al

inicio del tratamiento con los mismos y generalmente seobserva en pacientes que presentan déficit congénito deproteínas C y/o S. Los primeros síntomas de lesión cutá-nea suelen surgir entre el segundo y el décimo día des-

pués del inicio de la terapia anticoagulante, y la mayoríade las lesiones (más del 90%) aparece entre el tercer y elsexto día4,7. Sin embargo, en raras ocasiones puede ocu-rrir después de meses e incluso años del inicio de latoma de cumarínicos, por causas que se discutirán másadelante. Algunos autores refieren que la necrosis cutá-nea por cumarínicos suele verse con dosis superiores a10 mg/día8 de warfarina.

Las lesiones necróticas pueden localizarse en cualquierparte del cuerpo, pero tienden a afectar, de forma simétri-ca, las áreas ricas en tejido adiposo. Las mamas son el lu-gar más frecuentemente afectado, seguido por las nalgas ylos muslos9. Ocasionalmente la necrosis puede ocurrir enel tronco, la cara y las extremidades. En los varones a ve-ces puede verse dañado el pene10. La piel suele afectarsede forma predominante, pero más raramente la necrosistambién puede desarrollarse en otros órganos, como sonlas glándulas adrenales, el útero y los plexos coroideos11,12.

El curso clínico comienza con dolor, parestesias ysensación de presión en los sitios implicados, seguidode eritema y aparición de lesiones purpúricas. En pocotiempo, generalmente en menos de 24 h, existe una rápi-da progresión a la formación de grandes áreas equimóti-cas, bien delimitadas, de color azul-negruzcas y envuel-tas por un halo eritematoso. En superficie surgentambién grandes ampollas hemorrágicas. Las lesionespueden evolucionar dando lugar a extensas placas violá-ceas necróticas e importantes úlceras dolorosas cubier-tas de una escara necrótica13,14 negra (figs. 1-4). El gradode afectación cutánea depende del grado de oclusiónvascular y del tiempo de evolución.

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Correspondencia: Dra. C. Muniesa Montserrat.Servicio de Dermatología. Hospital Universitari de Bellvitge.Feixa Llarga, s/n. 08907 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.Correo electrónico: cristinamuniesa@hotmail.com

60.225

Profilaxis del tromboembolismo venosoTratamiento de la trombosis venosa profundaTratamiento y profilaxis del embolismo pulmonarProfilaxis del embolismo sistémico en:

Fibrilación auricularInfarto agudo de miocardioEnfermedad valvular cardíacaMiocardiopatía dilatadaCardioversiónPrótesis valvulares

Profilaxis del infarto agudo de miocardio

TABLA I. Indicaciones de la anticoagulación oral

Figura 1. Lesiones iniciales de necrosis cutánea por cumarínicos enantebrazo. Se observan áreas equimóticas con ampollas hemorrági-cas incipientes en la superficie.

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DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico debe sospecharse ante la aparición de

lesiones purpúricas que evolucionan a necrosis extensa,en un paciente que recibe tratamiento anticoagulantecon cumarínicos. En la biopsia cutánea se objetiva oclu-sión de los vasos dérmicos y del tejido celular subcutá-

neo por trombos fibrinoplaquetarios (figs. 5a y b). Seocluyen básicamente vénulas y arteriolas, y suele obser-varse un escaso infiltrado perivascular. No existe evi-dencia de vasculitis ni de inflamación15,16.

En cuanto a las pruebas de laboratorio, las plaquetas,la actividad del plasminógeno, la antitrombina III y lostiempos de protrombina y de tromboplastina parcial ac-tivada son normales. El fibrinógeno está aumentado ylos péptidos de degradación de la fibrina son normales.Habitualmente se objetiva un déficit intenso de proteínaC y/o S (en los casos de déficit de tipo cuantitativo),acompañado por una disminución del factor VII. Losfactores II, IX y X también disminuyen, pero en menorgrado debido a que tienen una vida media más larga8. Eldiagnóstico diferencial debe realizarse con los siguien-tes procesos4:

Calcifilaxis17. Pacientes con insuficiencia renal cróni-ca en programa de hemodiálisis. En la analítica suelentener aumentados el calcio, el fósforo y la hormona pa-ratiroidea, y en la biopsia se visualiza calcificación de lapared vascular.

Enfermedad por embolias de colesterol18. Pacientescon factores de riesgo cardiovascular que, tras ser so-metidos a una prueba invasiva, ésta provoca el despren-dimiento de pequeñas placas de ateroma de la pared delos vasos. En la histología se observan como cristales bi-convexos dentro de la luz de los vasos de la dermis y deltejido celular subcutáneo.

Crioglobulinemia19. Este trastorno se relaciona con inmunoglobulinas circulantes precipitables en frío (crioin-munoglobulinas). Las más frecuentes son IgG policlonale IgM monoclonal. Cursa con artralgias, fenómenos deinsuficiencia vascular periférica por exposición al frío(fenómeno de Raynaud, acrocianosis y livedo reticula-ris), púrpura vasculítica, astenia y, con menor frecuen-cia, glomerulonefritis, afectación hepática y neuropatíaperiférica. Solicitaremos una analítica con determina-ción de crioglobulinas. Los niveles del complemento sé-rico, en particular C4, están disminuidos. La infecciónpor el virus de la hepatitis B y otras infecciones fúngi-cas, bacterianas o virales pueden encontrarse subyacen-tes a este síndrome.

Necrosis cutánea asociada al anticoagulante lúpico20.Pacientes afectados de trombosis arteriales o venosas,abortos de repetición o trombocitopenia. Las trombosismás comunes son las venosas profundas de miembros in-feriores y fenómenos trombóticos arteriales cerebrales.La presencia de anticuerpos antifosfolípidos es impres-cindible para el diagnóstico, mediante detección directade anticuerpos anticardiolipina o presencia de anticoa-gulante lúpico.

Necrosis cutánea por anticuerpos antiplaquetas in-ducidos por la heparina. Por un mecanismo inmunoló-gico la heparina puede inducir anticuerpos que atacan a

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Figura 2. Extensas ampollas hemorrágicas en el dorso del pie en fa-ses iniciales de necrosis por cumarínicos.

Figura 4. Lesiones de varias semanas de evolución con presencia degruesas escaras necróticas en la cara interna de muslos.

Figura 3. Imagen clínica de las lesiones de varios días de evoluciónque empiezan a desarrollar escaras necróticas.

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las plaquetas unidas a ella. A su vez, estos anticuerpostambién atacan al endotelio próximo y producen lesióndel vaso, lo cual atrae más plaquetas y se produce en-tonces trombosis. Sospecharemos este cuadro en un pa-ciente con trombocitopenia y trombosis paradójica.

Vasculitis leucocitoclástica. Clínicamente puede sersemejante con la presencia de lesiones purpúricas, sobretodo en las fases iniciales de la necrosis por cumaríni-cos. Sin embargo, la biopsia cutánea ayudará al diagnós-tico, visualizando un infiltrado perivascular constituidopor polimorfonucleares con leucocitoclasia, extravasa-ción de hematíes y necrosis fibrinoide.

Ectima, celulitis, fascitis necrotizante y gangrenade Fournier. Suele haber afectación unilateral acompa-ñada de fiebre. Mediante cultivo microbiológico se de-terminará el agente infeccioso responsable.

Coagulación intravascular diseminada con púrpurafulminans. Inicialmente se trata de un trastorno hemo-rrágico en el que posteriormente se activa la coagula-ción. Los hallazgos de laboratorio consisten en trombo-citopenia y en la presencia de esquistocitos o hematíesfragmentados procedentes del atrapamiento y la lesióncelular dentro de los trombos de fibrina. También existeprolongación del tiempo de protrombina, del tiempo detromboplastina parcial y del tiempo de trombina, un valor de fibrinógeno bajo por depleción de las proteínasde la coagulación y elevación de los productos de degra-dación de la fibrina por la intensa fibrinolisis secun-daria.

En resumen, una clínica de lesiones simétricas de ne-crosis cutánea en el contexto de un paciente en trata-miento con cumarínicos, con una biopsia cutánea quemuestre oclusión por trombos fibrinoplaquetarios de losvasos dérmicos y del tejido celular subcutáneo y en elque se han descartado las patologías arriba descritas,todo ello nos debe sugerir el diagnóstico de necrosis cu-tánea por cumarínicos.

PATOGENIALa fisiopatología asociada con la necrosis cutánea por

cumarínicos no está totalmente esclarecida. La creaciónde un estado de hipercoaguabilidad, hipersensibilidad ytoxicidad directa han sido algunos de los mecanismospropuestos para el desarrollo de la necrosis inducidapor cumarínicos21.

Efecto tóxico directo22,23

En estudios con perros se vio que los cumarínicos po-drían tener un efecto tóxico directo sobre las células en-doteliales de las arteriolas dérmicas precapilares, cau-sando su rotura, seguido de oclusión trombótica devenas de la dermis y del tejido celular subcutáneo queda lugar a necrosis cutánea.

Hipersensibilidad inmunológica24

Esta teoría considera que los cumarínicos podrían ac-tuar como un hapteno y que, en combinación con unaproteína todavía desconocida, provocarían una respues-ta humoral. En la bibliografía se describen pacientescon evidencia serológica e histológica de disfunción in-munológica.

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Figuras 5. a) Imágenes histológicas en las que se muestra la oclusión de los vasos por trombos fibrinoplaquetarios. b) Detalle del trombo.

a b

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Creación de un estado de hipercoagulabilidad al inicio del tratamiento con cumarínicos en pacientes con déficit de proteína C y/o S8,25

Es, con mucho, el mecanismo más aceptado. Para en-tenderlo es preciso conocer las funciones de las proteí-nas C y S, así como el mecanismo de acción de los cu-marínicos.

Las proteínas C y S son glucoproteínas dependientesde la vitamina K que se sintetizan en el hígado. La proteí-na C tiene un peso molecular de 62.000 kDa. Se activaen el endotelio vascular por acción de la proteína endo-telial trombomodulina, en presencia de calcio y trombi-na. Una vez activada tiene 2 funciones: a) acción antico-agulante por inhibición de los factores de coagulaciónVIIIa y Va, y b) acción fibrinolítica por la inhibición delactivador del plasminógeno, lo que favorece la accióninactivadora y, así, la fibrinolisis.

En cuanto a la proteína S, en un 60% va ligada a la pro-teína transportadora C4 (C4BP) y el 40% restante va librey es inactiva. La proteína S actúa como cofactor de launión de la proteína C activada a los fosfolípidos de mem-brana, acelerando en la superficie endotelial la inactiva-ción de los factores VIIIa y Va26.

Los cumarínicos inactivan la carboxilación hepáticade los factores dependientes de la vitamina K y de lasproteína C y S. Dado que los factores dependientes de lavitamina K (II, IX, X) tienen una vida media más larga(2-5 días) que las proteínas C y S y el factor VII (6-8 h),se produce un desequilibrio entre ambos grupos de fac-tores y, como consecuencia, un estado de hipercoagua-bilidad al inicio del tratamiento21,27. De este modo, cuan-do se administran cumarínicos a un paciente con nivelesya bajos de proteína C y/o S, ésta puede sufrir un marca-do descenso antes de que los factores II, IX y X disminu-yan de forma sustancial, por lo que se genera un estadode hipercoagulabilidad transitorio inicial que provoca

trombosis local de las venas de la dermis y del tejido ce-lular subcutáneo.

Generalmente la necrosis cutánea por cumarínicos seobserva en pacientes que presentan déficit de proteínaC y/o S8,25. Este déficit puede ser cuantitativo si existedisminución de las concentraciones plasmáticas de laproteína, o bien cualitativo si la función está alterada y los niveles son normales. Habitualmente se trata de un déficit congénito de proteína C. La mayoría tienen unpatrón de herencia autosómico dominante (aunque tam-bién son posibles los autosómicos recesivos). Los casoshomocigotos son afortunadamente raros y se presentancomo una púrpura fulminante neonatal. La mayoría delos déficit hereditarios son heterocigotos y sus manifes-taciones clínicas dependen de las concentraciones deproteína C. En otras ocasiones el déficit de proteína Cse produce de forma adquirida y transitoria. Entre lascausas que provocan un déficit adquirido de proteína Cse encuentran las siguientes11,28 (tabla II):

– Hepatopatía crónica, al disminuir la síntesis de laproteína C en el higado29.

– Insuficiencia renal crónica, porque induce alteracio-nes metabólicas que alteran la funcionalidad de las pro-teínas.

– Síndrome nefrótico, en el que se produce hipoprotei-nemia y la hemodiálisis o diálisis peritoneal provocanuna pérdida de proteínas30, por lo que también disminu-ye la proteína C.

– Déficit de proteína K (por malabsorción, dieta inade-cuada, ciertos antibióticos), ya que la proteína C es unaglucoproteína dependiente de vitamina K31.

– Enfermedades autoinmunes (como el lupus y el sín-drome por antifosfolípidos32), en las que los autoanti-cuerpos pueden actuar como anticuerpos frente a lasproteínas C y S.

– Coagulación intravascular diseminada, en la que eldéficit de proteína C se puede producir por coagulopatíade consumo33.

También se ha descrito déficit adquirido de proteína Cen el embarazo, el aborto, el angioedema hereditario, lacolestasis, el cáncer, la insuficiencia cardíaca derecha,la leucemia aguda, el síndrome de distrés respiratorioagudo, la plasmaféresis o la infección (virus de Epstein-Barr)11,28, entre otras.

Como se ha detallado anteriormente, con la terapiacumarínica se produce un relativo estado de hipercoa-gulabilidad al inicio del tratamiento, lo que explica queen la mayoría de los casos las lesiones aparezcan entre eltercer y el sexto día. Cabe señalar que en la bibliografíase recogen casos en los que la necrosis cutánea aparecedespués de meses e incluso años del inicio de la tomade cumarínicos. Entre las causas que explicarían esteinicio tardío34-37 se incluye la interrupción inadvertidacon posterior reestablecimiento del tratamiento, comohecho más frecuente. También puede ser debido a en-fermedades que afectan la función de síntesis hepática ya una posible interacción entre fármacos con el metabo-

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HepatopatíaInsuficiencia renal crónica

Síndrome nefróticoHemodiálisisDiálisis peritoneal ambulatoria

Coagulación intravascular diseminadaEmbarazoAbortoDéficit de vitamina K

AntibióticosDietaMalabsorción

InflamaciónCáncerLeucemia agudaEnfermedades autoinmunitarias

Lupus eritematoso sistémicoSíndrome antifosfolípido

Angioedema hereditarioInfecciones

Virus de Epstein-BarrSíndrome de distrés respiratorio agudoPlasmaféresis

TABLA II. Déficit adquiridos de proteínas C y/o S

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lismo de los cumarínicos. Los cumarínicos son agentesque suelen ir unidos a proteínas. Algunos fármacos pue-den desplazar los cumarínicos de estas proteínas o, enotros casos, alterar su metabolismo y favorecer un esta-do transitorio de hipercoagulación.

TRATAMIENTOUna vez producida la necrosis, el uso continuado de

cumarínicos no parece predisponer a la aparición de le-siones cutáneas adicionales. En cualquier caso, granparte de los autores están de acuerdo en suspender laterapia cumarínica iniciada y sustituirla por heparina sila continuación de anticoagulación está indicada5,34.

A los pacientes con deficiencia de proteína C, el trata-miento va encaminado a aumentar dicha proteína paraconseguir su actividad anticoagulante y fibrinolítica.Puede realizarse con plasma fresco o congelado38, conconcentrados de proteína C purificados39 y, con menorfrecuencia, con concentrados de anticuerpos monoclo-nales de proteína C40, síntesis de proteína C por ingenie-ría genética o estimulación de la síntesis hepática conantiandrógenos atenuados. La administración de vitami-na K parenteral permite también aumentar la síntesishepática dependiente de ella y, por lo tanto, de las proteí-nas C y S41.

La prostaciclina es un potente vasodilatador e inhibi-dor de la agregación plaquetaria que ha sido usado conéxito en el tratamiento42 de la necrosis por cumarínicos.Otras terapias específicas, como hipotermia local, blo-queo del nervio simpático o corticoides orales, no pare-cen cambiar el curso de las lesiones.

Alrededor del 50% de los pacientes requiere interven-ción quirúrgica43, con desbridamiento extenso de las le-siones necróticas o incluso amputación de las extremi-dades afectadas.

Los pacientes deben estar cuidadosamente monitori-zados, evitando la sepsis en la medida de lo posible. Lamortalidad del cuadro a los 3 meses es del 15%34.

En cuanto a la prevención, el cribado de pacientes enbusca de deficiencias de proteínas C o S antes del iniciode la terapia con cumarínicos puede retrasar el trata-miento con los mismos. Además, las pruebas no son losuficientemente sensibles y específicas en la prediccióndel riesgo para el desarrollo de esta complicación, porlo que el cribado no está justificado4.

Una vez el cuadro ha sido controlado, se puedenreinstaurar de nuevo los cumarínicos, comenzando condosis bajas que se van incrementando gradualmente arazón de 1-2 mg al día de warfarina durante un períodoaproximado de 10 días, siempre bajo heparinización delpaciente, que se irá retirando paulatinamente44,45.

En resumen, la necrosis cutánea es una complicaciónpotencialmente grave, aunque afortunadamente pocofrecuente, de la terapia anticoagulante con cumarínicos.Presenta una elevada morbimortalidad, por lo que el co-nocimiento de esta entidad debe permitir al clínico ha-cer un diagnóstico temprano para evitar la progresiónde las lesiones.

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