Nefrolitiasis
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Nefrolitiasis
Dr. Hector Simosa
R2 de Medicina Interna
Primeros intentos
quirúrgicos de extracción de un cálculo del tracto urinario (grabado del
siglo XVII)
EpidemiologíaEpidemiología
• La litiasis del adulto es mucho más frecuente en países desarrollados (cinturones de litiasis), con:
– Tasas de prevalencia que oscilan del 4 al 20 % (12 % de varones y 5 % de mujeres en EUA).
– Tasas de hospitalización del 0,03 al 0,1 % (20 % de los afectados).
• La mayor incidencia se da entre la tercera y quinta décadas, con predominio en varones (3 a 4:1); excepto en litiasis coraliformes, más prevalentes en el sexo femenino.
• Relativamente menos frecuente en afroamericanos.
• Aumento de exposición solar.
• Obesidad 100 Kg >>> 70 Kg.
10-2010-20 20-3020-30 30-4030-40 40-5040-50 50-6050-60 60-7060-70 70-8070-8000
2020
4040
6060
8080
100100
120120
INCIDENCIA SEGUN EDAD Y TIPO DE LITIASISINCIDENCIA SEGUN EDAD Y TIPO DE LITIASIS
CALCICACALCICA
INFECCIOSAINFECCIOSA
URICAURICA
CISTINICACISTINICA
Fisiopatología
ClasificaciónClasificaciónCausas de NefrolitiasisCausas de Nefrolitiasis
Oxalato de Calcio
•Hipercalciuria idiopática•Hipercalciuria asociada a Hipercalcemia.•Hiperparatiroidismo.•Hipocitraturia.•Hiperoxaluria.•Hiperuricosuria.
Fosfato de Calcio•Acidosis Tubular Renal Distal.• Ingesta de Alcalinos Absorbibles.•Hiperparatiroidismo.
Ácido Úrico
•Gota Primaria.•Hemopatías.•Enfermedades Digestivas.• Ingesta Excesiva de Purinas.•Fármacos.•Litiasis Úrica Idiopática.•pH Urinario Bajo.
Fosfato de Amonio y Magnesio
• Infecciones Urinarias por Gérmenes Ureasa (+).
Cistina •Cistinuria.
ClasificaciónClasificación
FisiopatologíaFisiopatología– La orina es una solución salina, que según la concentración
de solutos que contiene se encuentra en tres grados de saturación:
• Hiposaturada:– Baja concentración de sales que no precipitan
• Metaestable:– Orina sobresaturada, pero en equilibrio Inhibidores– Cuando está saturada no se formarán nuevos cálculos pero los
preexistentes no se disolverán y podrán crecer por agregación de cristales.
• Sobresaturada:– Los cálculos presentes podrán crecer y pueden ocurrir nuevas
precipitaciones en el caso de que se supere el "límite metaestable".
FisiopatologíaFisiopatología• Los cálculos son estructuras cristalinas incluidas en una matriz
orgánica, de origen multifactorial.
• Se aceptan 4 etapas litogénicas:– Nucleación.– Agregación.
• Teoría Fisicoquímica.– Los cálculos renales están formados por materiales que
habitualmente son excretados por la orina; así, sólo pueden formarse cuando la orina está sobresaturada con respecto a sus cristales constituyentes.
• Crecimiento.• Fijación del cálculo.
FisiopatologíaFisiopatología– Para la formación de un cálculo se requiere:
• Iniciación de la precipitación (nucleación).• Agregación de los cristales.• Crecimiento cristalino.
– Si la concentración de una sustancia continúa aumentando, la orina se ve incapaz de mantenerla en solución y se inicia la nucleación espontánea, que puede ser:
• Homogénea.• Heterogénea, que es la formación de una partícula cristalina sobre
una partícula preexistente.
– El cristal que se forma, no se disuelve y puede agregarse y crecer sobre otro cristal preformado.
Inhibidores de la Formación de Cálculos
• Existen por lo menos 4 tipos de inhibidores en la orina:– Cationes multivalentes como el Mg– Aniones organicos com el citrato– Aniones inorganicos como el pirofosfato– Macromoleculas como osteopontina y la
proteina de Tamm-Horsfall
FisiopatologíaFisiopatología• Factores de Riesgo y Características Asociadas:
– Obesidad e hipertensión arterial.– Dieta:
• Alta ingesta de proteínas animales.• Baja ingesta de líquidos.• Baja ingesta de calcio.• Alta ingesta de sal.
– Climas calurosos u ocupación relacionada.– Historia familiar.– Anomalías anatómicas.– Infecciones (proteus, pseudomonas, klebsiella, serratia y enterobacter).– Medicaciones.
From Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Sakhaee K: Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004a;13:181-189.)
La deaminacion de glutamina y glutamato proveen de amonio. La insulina estimula el metabolismo de glutamina asi como el intercambiador sodio/hidrogeno (NHE3). Este a su vez media el transporte de amonio o por trasnporte directo del amonio o proporcionando el ion hidrogeno luminal para atrapar el amonio.
Flujo de calcio
Metabolismo de Oxalato
PROTEINA
AMINOACIDOS
METABOLISMO
EXCRESION DE AC. URICO H+
Ca + +
FILTRACION DE CALCIOREABSORCION PROXIMAL
DE CITRATO
Etiolog’ia de nefrolitiasis por acido urico. Los 3 mecanismos que m’as contribuyen a la nefrolitiasis por acido urico: bajo pH urinario, bajo volumen urinario e hiperuricosuria. (From Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Sakhaee K: Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004a;13:181-189.
Mecanismo fisiopatologico para las caracteristicas clinicas vistas en acidosis tubular renal distal (tipo 1). El defecto primario en excresion acida conlleva directamente y mediante hormonas a anormalidades metabolicas que producen los sindromes clinicos vistos en ATR. (From Kinkead TM, Menon M: Renal tubular acidosis. AUA Update 1995;14:54.)
Medicamentos asociados a Riesgo aumentado de nefrolitiasisMedicamento Efecto
Corticosteroides Hipercalciuria
Vitamina C Hiperoxaluria
Vitamina D Hipercalciuria
Vitamina B6 Hiperoxaluria
Suplemento de calcio / antiacidos
Hipercalciuria
Inh. Anhidrasa carbonica Hipocitraturia, hipercalciuria, aumento
pH
Drogas Insolubles Indinavir, Triamtereno
Vezzoli et al. J Urol 2008
Teorías para litiasis cálcica
TUBULAR
EN SOLUCION LIBRE
INTERSTICIAL
Evan et al. J Clin Invest 2003Worcester. HDCN 2008
Placas de Randall• Sitios de depósito intersticial de cristales en la punta de la papila que son encontrados en todos los pacientes formadores de cálculos de oxalato de calcio idiopáticos
Evan et al. J Clin Invest 2003
Visión endoscópica de cálculos de oxalato de calcio unidas a la papila sobre las placas de Randall
Litiasis urinaria: Composición
Moe O. Lancet 2006
ESTRUCTURA DE LOS CALCULOS DEL APARATO URINARIOESTRUCTURA DE LOS CALCULOS DEL APARATO URINARIO
Acido úricoAcido úrico
Oxalato cálcico dihidratoOxalato cálcico dihidrato
Oxalato cálcico monohidratoOxalato cálcico monohidrato
Fosfato amónico-magnésicoFosfato amónico-magnésico
ESTRUCTURA DE LOS CALCULOS VESICALESESTRUCTURA DE LOS CALCULOS VESICALES
OXALATO CALCICO MONOHIDRATOOXALATO CALCICO MONOHIDRATO
FOSFATO CALCICOFOSFATO CALCICOACIDO URICO - FOSFATOSACIDO URICO - FOSFATOS
Cuadro ClínicoCuadro Clínico
• El cólico nefrítico se caracteriza por:– Dolor lumbar o abdominal de inicio brusco, unilateral,
lancinante, de tipo cólico con exacerbaciones y remisiones, que se irradia a genitales. El paciente no encuentra posición antálgica.
– Generalmente se acompaña de síntomas vegetativos: agitación e inquietud, náuseas, vómitos, sudoración.
– Ocasionalmente presenta polaquiuria, tenesmo y disuria. Asimismo, contractura muscular lumbar.
• Suele haber hematuria macro o microscópica, aunque puede estar ausente hasta en un 15 % de los casos.
1) Esplácnico menor1) Esplácnico menor
2) Esplácnico inferior2) Esplácnico inferior
3) Esplácnico lumbar3) Esplácnico lumbar
1
2
3
4
4) Esplácnicos pélvicos4) Esplácnicos pélvicos
D10
D12
D11
L2
L1
S2
S3
INERVACION DEL APARATO URINARIOINERVACION DEL APARATO URINARIO
CISTOIDE LUMBARCISTOIDE LUMBAR
CISTOIDE PELVIANOCISTOIDE PELVIANO
SISTEMA EXCRETOR RENALSISTEMA EXCRETOR RENAL
INFUNDIBULO
UNION PIELO-URETERALUNION PIELO-URETERAL
DECUSACION ILIACADECUSACION ILIACA
URETER INTRAMURALURETER INTRAMURAL
TRIGONOTRIGONO
ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR
PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR
PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR
PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO
PUNTO URETERAL INFERIORPUNTO URETERAL INFERIOR
PUNTOS DOLOROSOS RENOURETERALESPUNTOS DOLOROSOS RENOURETERALES
ABOMINOGENITALESABOMINOGENITALES
GENITOCRURALGENITOCRURAL
ABOMINOGENITALESABOMINOGENITALESGENITOCRURALGENITOCRURAL
PUBENDO INTERNOPUBENDO INTERNO
RAMO POSTERIOR DEL RAMO POSTERIOR DEL 12ª INTERCOSTAL12ª INTERCOSTAL
RAMO PERFORANTERAMO PERFORANTELATERAL DEL 12ª LATERAL DEL 12ª
INTERCOSTALINTERCOSTAL
CALCULO IMPACTADO EN UNION PIELO-URETERALCALCULO IMPACTADO EN UNION PIELO-URETERAL
ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR
PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR
ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR
PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR
PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR
PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO
CALCULO IMPACTADO EN URETER LUMBO-ILIACOCALCULO IMPACTADO EN URETER LUMBO-ILIACO
ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR
PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR
PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR
PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO
PUNTO URETERAL INFERIORPUNTO URETERAL INFERIOR
CALCULO IMPACTADO EN URETER DISTALCALCULO IMPACTADO EN URETER DISTAL
Cuadro ClínicoCuadro Clínico• Complicaciones.
– Infección urinaria.
– Insuficiencia renal aguda post-renal: Las zonas en las que con mayor frecuencia se produce el enclavamiento e impactación de un cálculo son:
• Los infundíbulos caliciales.
• La unión pieloureteral.
• La unión uréterovesical.
• En el cruce del uréter con los vasos ilíacos.
• En la mujer, además, en la zona del uréter que cruza los vasos pelvianos y el ligamento ancho.
– Insuficiencia renal crónica.
DiagnósticoDiagnósticoCólico NefríticoCólico Nefrítico
• El diagnóstico diferencial del cólico nefrítico incluye:– Renales: pielonefritis aguda, trombosis de la vena
renal, abscesos.– Abdominales: apendicitis, diverticulitis, trombosis
mesentérica, cólico biliar.– Ginecológicos: embarazo ectópico, anexitis, quiste
ovárico complicado, compresión por masa anexial.– Vasculares: disección aórtica.– Neoplasias: Urológicas, retroperitoneales,
abdominales.– Osteomusculares: lumbalgia mecánica aguda.
Diagnóstico por imágenes
Pielo TAC:
- Scanner helicoidal sin medio de contraste
- Sensibilidad: 96%
- Especificidad: 100%
- Cuando no encuentra cálculos pesquisa anormalidades en 57%
(apendicitis, inflamación pelviana, enfermedad diverticular,
aneurisma aórtico y Cáncer de vejiga)
Pielografía de eliminación:
- Sensibilidad 87%
- Especificidad 84%
Diagnóstico por imágenes
Radiografía abdomen simple:
Es capaz de visualizar cálculo radio opacos
Siempre solicitar ya que PieloTAC no diferencia radioopacidad
Ecografía abdominal:
Sensibilidad 11-24% para ver el cálculo
Muestra frecuentemente signos de hidronefrosis
DATOS POR IMAGEN: RX SIMPLE ABD
Teichman. N Engl J Med 2004
Probabilidad de eliminación espontánea del cálculo
Analisis de Laboratorio
• pH urinario bajo (<5.5) acido Urico.• pH urinario moderadamente alto (6.5–7.2)
acidosis tubular distal completa o incompleta.
• pH moderadamente elevado (>7.4) desdoblamiento de urea en amonio y HCO3 .
• Solicitar nitritos y un cultivo el diagnostico microbiologico.
Estudio metabólico de la litiasis cálcica
1.- Calcemia2.- Orina de 24 horas (1 o 2 mediciones)
- volumen- calcio- ácido úrico- creatinina- sodio- citrato- oxalato- pH orina fresca
3.- PTH4.- Urocultivo
Litiasis UrinariaEstudio metabólico
Hombre Mujer
Calcio 300 250
Ácido úrico < 800 750
Citrato 450 – 600 650 – 800
Oxalato < 45 < 45
Valores normales en mg/24 H.
From Borghi L, Meschi T, Amato F, et al: Urinary volume, water, and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: A 5-year randomized prospective study. J Urol 155:839–843, 1996
Recurrencias…
Según ingesta de agua….
From Borghi L, Meschi T, Amato F, et al: Urinary volume, water, and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: A 5-year randomized prospective study. J Urol 155:839–843, 1996
Según dieta..
Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al: Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med 346:77–84, 2002
Tratamiento farmacológico de la litiasis cálcica
1.- Citrato de potasio. 30 – 60 meq/día- Urocit 10mEq: 30 – 100 mEq/d divididas en 3 dosis después de las comidas.
2.- Diuréticos tiazídicos- Hidroclorotiazida 25 mg cada 12 hrs- Indapamida 1,25-2,5 mg/día- Clortalidona 2,5 mg/día
3.- Alopurinol- 300 mg/día
Tasa de formación de cálculo disminuyó de 1 a 0,13 cálculos/paciente/año (p < 0,05)
Ninguno de los paciente con limonada tuvo progresión o alguna intervención
Limonada: 120 ml de jugo mezclado en 2 litros de agua
Kang et al. J urol 2007
Tratamiento de la litiasis úrica
Medidas generales
Alcalinización urinaria (pH urinario mayor de 6)
Citrato de potasio
Mezclas de citrato de sodio y de potasio
(Uroalquine®)
Alopurinol
Cálculos de fosfato de amonio magnesiano
(estruvita)• Relacionado a infección urinaria por gérmenes
desdobladores de urea aumento del amonio urinario
• Se producen en orina alcalina (pH > 7)
• Frecuentemente coraliformes
• Riesgo de insuficiencia renal crónica
• Tratamiento:– Eliminar cálculo (LEC, ureteroscopía, nefrolitotomía
percutanea, cirugía)– Evaluar anatomía de vía urinaria– Profilaxis antibiótica mantener orina estéril
NEFROLITOTOMIANEFROLITOTOMIA PERCUTANEAPERCUTANEA
VSVSPIELOLITOTOMIA + LECPIELOLITOTOMIA + LEC
LITOTRIPCIA ENDOSCOPICALITOTRIPCIA ENDOSCOPICAvsvs
CIRUGIA ABIERTACIRUGIA ABIERTA
LITOTRIPCIALITOTRIPCIA EXTRACORPOREAEXTRACORPOREA
TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA LITIASIS RENALTRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA LITIASIS RENAL
CISTOLITOTOMIACISTOLITOTOMIAVSVS
LITOTOTRIPCIA ENDOSCOPICALITOTOTRIPCIA ENDOSCOPICA
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
• Litotricia Extracorpórea.– Indicaciones: Cálculos en las cavidades renales,
incluida la pelvis renal, inferiores a 25 mm.– Contraindicaciones:
• Absolutas: coagulopatía no corregida, gestación, obstrucción distal no corregida.
• Relativas: ITU no tratada, HTA no controlada, marcapasos.
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
– Complicaciones:• Tempranas:
– Lesión de órganos vecinos, hematuria y hemorragia en parénquima a nivel subcapsular y en el área perinefrítica.
– También puede darse sepsis.• Tardías: alteración de la función renal, aunque no
es afectada de forma significativa.
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
• Litotricia Percutánea: Indicaciones– Cálculos grandes (> 25 mm), múltiples, coraliformes.– Cálculos en divertículos caliciales, riñones mal rotados,
en cáliz inferior, > 20 mm.– Fallo de la litotricia extracorpórea (cálculo de cistina y
de oxalato de calcio monohidratado).– Contraindicaciones de la litotricia extracorpórea.– Deseo de certeza de estado libre de litiasis.– Obstrucción distal concomitante.– Obesidad mórbida.
• Contraindicaciones: Coagulopatía no corregida.
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
• Complicaciones:– Sangrado. – Hemorragias tardías (< 0,5 %), que pueden ser debidas a
fístulas arteriovenosas y requerir embolización selectiva.– Fallos en el acceso.– Perforación de órganos vecinos (< 1 %).– Sepsis (< 1 %), es importante tratar cualquier infección
urinaria previa y ante cualquier proceso infeccioso agudo no sospechado hacer el procedimiento en dos tiempos.
– Litiasis residual.
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
• Ureteroscopía: Indicaciones– La ureterolitotricia intracorpórea es la técnica más usada en
los cálculos ureterales a nivel del uréter iliaco y pelviano.
• Contraindicaciones: son relativas.– Cirugía pélvica previa.– Radiación.– Trauma.– Estrechez en uretra.– Hiperplasia prostática.– Coagulopatía no corregida.
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
– Complicaciones:• Agudas:
–Perforaciones menores, laceraciones.–Lesiones mayores durante el avance o
la extracción del cálculo que puede llevar a una avulsión.
• Tardías: Estenosis (1-2 %).
TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas
• Cirugía Abierta: Indicaciones– Anormalidad anatómica que requiera
reconstrucción.– Contraindicación de la litotricia.– Enfermedad litiásica muy extensa que requeriría
múltiples procedimientos percutáneos y/o ondas de choque.
– Exclusión renal.
M E NO S D E 4 m mT T O . E X PUL S IV OO BS E RV A C IO N
E NT RE 4 -6 m mT T O . E X PUL S IV O
T T O . Q UIRURG IC O
M A S D E 6 m mT T O . Q UIRURG IC O
L IT IA S ISC O NF IRM A D A
URO G RA F IA S
S O S PE C HAD E L IT IA S IS
RX S IM PL E
V IA D IL A T A D A
C rea tin inaE le c tro l i tosS edim e nto
Urinocultivo
E S PO RA D IC O
T E S T S D ES O S BRE C A RG A
T E S T S D EA C ID IF IC A C IO N
PT HC a+ + M g+ + PO =
A C ID O URIC O
RE C ID IV A NT E
E S T UD IO S D EL A BO RA T O RIO
L IT IA S ISC O NF IRM A D A
D E S C A RT A RO T RA S
PA T O L O G IA S
NO L IT IA S ISV IA NO RM A L
URO G RA F IAD E URG E NC IA
V IA NO RM A L
E C O G RA F IA
E X PL O RA C IO NF IS IC A
D O L O R L UM BA RHE M A T URIA
ALGORITMO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO DE LA LITIASIS RENALALGORITMO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO DE LA LITIASIS RENAL
Conclusiones
• Ingesta de agua mayor de 2 a 2,5 litros al dia disminmuye la incidencia de litiasis.
• Limitar la ingesta de sodio a 2000mg al dia.
• La proteina de la dieta genera aumento en la excreción de acido urico y en un pH urinario bajo 0,8-1 gr/kg dia.
• Ingesta de calcio adecuada a edad: 1000 mg de calcio elemental en edades 19 a 50 y luego 1200 mg de calcio sin uso de suplementos parece ser prudente.
• Una baja ingesta de calcio no solo aumenta la formación de calculos, sino que tambien aumenta el riesgo de desmineralizacion osea, y una dieta rica en calcio tambien aumenta el riesgo de nefrolitiasis sin aumentar sustancialmente la DMO.
– El cristal crecerá siempre que se encuentre en la zona metaestable o de sobresaturación. Si se forman múltiples núcleos cristalinos, éstos se juntan y forman masas.
• Los factores que desencadenan la litiasis son:– Aumento transitorio en la sobresaturación por encima del
grado de metaestabilidad.– Cambio mantenido en el pH urinario.– Adición de sustancias que constituyen el núcleo interno o
matriz orgánica de los cálculos.– Disminución de los inhibidores de la cristalización,
sustancias con las que se forma habitualmente una sal soluble.
• La reabsorcion de calcio ocurre primariamente en el intestino delgado a una tasa dependiente de la ingesta de calcio.
• 1,25-Dihidroxivitamina D3 es el estimulante mas potente para la absorcion intestinal de calcio.
• PTH estimula la 1α-hidroxilasa en el tubulo proximal para convertir 25-dihidroxivitamina D3 a 1,25(OH)2D3.
• PTH aumenta la reabsorci’on renal de calcio y reduce la excresion de fosfato.
• La absorcion intestinal de oxalato es influenciada por el calcio luminal, magnesio y la flora bacteriana degradadora de oxalato.
PronósticoPronóstico
• Las tasas de recurrencia a los 5 años llegan al 35 a 50 % y bajan al 12 % en aquellos individuos que aumentan la ingesta de líquidos.
• A los 10 años las recidivas alcanzan el 65 % pero existen variaciones entre individuos.
• El 80 % tendrán recurrencia alguna vez en su vida si no se tratan.
• En pacientes sometidos a litotricia por litiasis recidivantes las recurrencias a los 7 años alcanzan al 51 % de los sujetos.
Bibliografia• Wein: Campbell-Walsh Urology, 9th ed. Copyright © 2007
Saunders, An Imprint of Elsevier• Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed. Copyright ©
2007 Saunders, An Imprint of Elsevier• Guias de practica clinica basada en la evidencia; asociacion
colombiana de facultades de medicina – ASCOFAME • Hospital Physician February 1999 - Liang et al: Nephrolithiasis: p p .
2 2 – 3 7• Rev. Med. Uruguay 1988; 4: 72 – 85 Nefrolitiasis - La historia
natural de Cálculos renales • Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369–391 – Nephrolithiasis• Nephrolithiasis: Treatment, causes, and prevention CLEVELAND
CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 76• NUMBER 10 OCTOBER 2009
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