Neonatal Inmunidad Innata a agentes infecciosos

László Maródi*

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Defensas del huésped a la invasión microbiana incluyen la filogenéticamente antiguas,

pero en rápido desarrollo de inmunidad antígeno-independiente o innata y la

inmunidad específica o adaptativa tanto desarrollar más lentamente

( 2 , 35 , 82 , 91 ). Las respuestas inmunes innatas son provocados por bacterias, virus,

protozoos y hongos, como no-yo, e implican la activación no específica de los

neutrófilos, monocitos y macrófagos, células dendríticas (DC), células asesinas

naturales (NK), y complemento. La importancia de la inmunidad innata en la defensa

contra las micobacterias se ilustra por la observación de que los pacientes con (SCID)

pueden sobrevivir la vacunación inadvertida con bacilo de la vacuna celular severa-

positivo de células T-negativas, de células B-negativo, y NK inmunodeficiencia

combinada de Calmette-Guérin ( 64 ).

La fagocitosis como mecanismo de defensa inmune innata ha sido el modelo clásico

para el estudio de las interacciones huésped-parásito, y se ha hecho un progreso

significativo hacia la comprensión de los mecanismos moleculares de la absorción de

fagocitosis y muerte microbiana ( 19 , 25 , 54 , 57 , 59 ).Recientemente, los receptores

de tipo Toll (TLRs) han surgido como puntos centrales de la inmunidad innata

( 82 , 91 ). TLRs representan una familia conservada de inmunes del receptor de

moléculas de detección sobre una amplia variedad de patógenos. Estos receptores

reconocen patrones moleculares asociados a patógenos, lo que resulta en la activación

de NF-kappa B y otros factores de transcripción incluyendo interferón (IFN) factores

de regulación. TLR se expresan en la superficie de los monocitos, macrófagos, DCS, y

las células epiteliales o en el citoplasma de las células de diferentes tejidos. Otros

receptores inmunes implicados en las respuestas inmunes innatas son el receptor de

manosa de macrófagos (MR) y dectin-1 ( 25 , 93 ). La unión a receptores innatos

ligando genera señales intracelulares, inicia la activación de genes, y aumenta la

liberación de citocinas y quimiocinas en el sitio de activación inmune. Reclutar células

inmunitarias innatas Quimioquinas efectoras tales como granulocitos, monocitos,

macrófagos, y células NK ( 32 , 63 , 65 ). Un componente importante de la inmunidad

humoral innata es el sistema del complemento, que puede ser activado a través de las

vías alternativas y lectina, además de la vía clásica, que conduce a la opsonización de

anticuerpos independiente y opsonofagocitosis ( 55 , 75 ).

La inmunidad innata es ontogénicamente mayor que la inmunidad adaptativa, pero el

reconocimiento innato de patógenos es la primera etapa en la inducción de la

inmunidad adaptativa ( 35 ). En los vertebrados, la inmunidad innata y adaptativa se

superponen e intervenir. Una diferencia importante en la biología de los dos sistemas

es que varias respuestas para el reconocimiento inmune innato son codificados en el

ADN de la línea germinal y, en contraste con la respuesta inmune adaptativa, no

requieren reordenamiento del gen ( 35 ).

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LA INMUNIDAD INNATA NEONATAL

Recién nacidos humanos y los bebés pequeños son más vulnerables a los agentes

infecciosos que los niños mayores y adultos, y son especialmente susceptibles a las

infecciones por patógenos intracelulares.Algunos de los agentes patógenos causantes

de infecciones en el útero, durante el parto, y posparto evocan respuestas inmunes

innatas fetales y neonatales. Estos agentes incluyen estreptococos del grupo B

(GBS), Escherichia coli , Listeria monocytogenes , virus del herpes simple (HSV),

citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela-zóster (VZV),

virus sincitial respiratorio (RSV) ,Toxoplasma gondii , y Candida especies. La

inmunidad innata contra estos patógenos representa la barrera de primera línea crítica

de las defensas del huésped, ya que los recién nacidos tienen un sistema inmune

adaptativo ingenuo. La última década ha traído grandes avances en nuestra

comprensión de los mecanismos de inmunidad innata en los seres humanos. Un

creciente cuerpo de evidencia sugiere que las respuestas innatas neonatales pueden no

estar completamente desarrollada, que permite la difusión temprana de las

infecciones. Esta revisión describe los últimos avances y la comprensión actual de la

inmunidad innata neonatal a los agentes infecciosos que se cree que son responsables

de una significativa morbilidad y mortalidad en los recién nacidos. La infección

neonatal por agentes patógenos de enfermedades de transmisión sexual ( Treponema

pallidum , Neisseria gonorrhoeae , y Chlamydia trachomatis ), virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis y no será discutido aquí. Una

mejor comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a las funciones

inmunes neonatales puede mejorar nuestra capacidad de prevenir y tratar las

infecciones neonatales.

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RESPUESTAS INNATAS A PATÓGENOS NEONATALES GBS.

GBS es la principal causa de infecciones bacterianas neonatales y mortalidad de la

enfermedad invasiva por EGB en los recién nacidos sigue siendo elevada a pesar de los

avances en cuidados intensivos y la susceptibilidad del patógeno a la penicilina y

gentamicina ( 16 , 78 ). La falta de anticuerpos maternos de patógenos específicos para

el antígeno polisacárido capsular se supone que contribuir a la susceptibilidad y el

curso grave de la enfermedad en los recién nacidos. En consecuencia, se creía que la

vacunación efectiva sería una manera de reducir la incidencia de la enfermedad por

GBS en el largo plazo. En un estudio que incluyó 321 recién nacidos a término sanos,

anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) contra polisacáridos capsulares de los

serotipos de GBS Ia, II, y III estaban presentes en el 98 al 100% del cable de sueros

( 10 ). Sin embargo, las concentraciones de anticuerpos de IgG fueron a menudo bajos

y podrían no haber sido suficiente para la protección. De origen natural anticuerpos

IgG con la capacidad de opsonizar tipo III de GBS de una manera dependiente del

complemento también puede desempeñar un papel en la defensa del huésped frente a

estos patógenos (22 ).

Los neutrófilos son los fagocitos móviles predominantes de sangre circulante y pueden

contribuir a la muerte de GBS incluso más que los fagocitos mononucleares hacer. Es

importante destacar que se encontró la exposición a IFN-γ recombinante humana para

activar los neutrófilos de sangre de cordón y para resultar en la quimiotaxis mejorada y

aumento de las concentraciones de calcio intracelular libre ( 31 ). Estos datos sugieren

que el IFN-γ puede mejorar la propia defensa del huésped de los recién nacidos

mediante la activación de los neutrófilos.

Los monocitos y los macrófagos tienen una rica diversidad de receptores de la

superficie celular de complementación de la diversidad de moléculas microbianas que

es probable que encuentre, a menudo en el contexto de opsoninas solubles, tales como

anticuerpos y complemento. Estudios anteriores demostraron que la capacidad de los

monocitos de sangre de cordón para matar GBS de suero opsonizado tipo III se redujo

en comparación con la capacidad de los monocitos de la sangre de adultos ( 56 ). Las

interacciones entre suero opsonizado GBS y los macrófagos derivados de los monocitos

aislados de sangre del cordón umbilical también se estudiaron mediante el uso de

residente y de citoquinas activada por las células ( 53 ). Estos resultados mostraron que

la médula adulta y macrófagos residentes fagocitadas eficientemente suero opsonizado

GBS, pero las bacterias ingeridas sobrevivieron el interior de las células. Destrucción

bacteriana por los macrófagos del cordón fue aumentada por el factor estimulante de

colonias de granulocitos y macrófagos, pero no por el IFN-γ, lo que sugiere la

modulación diferencial de la destrucción bacteriana por estas

citoquinas. Supervivencia de GBS en los macrófagos neonatales proporciona una

explicación adicional a la gravedad de la enfermedad por GBS en la vida temprana.

GBS tipos Ia y III pueden poner en peligro los sistemas microbicidas en macrófagos

murinos mediante la inhibición de la proteína quinasa C-dependiente de las vías de

transducción de señales ( 17 ).Alternativamente, los macrófagos pueden no matar a

GBS, a menos que se activan. Después de la fagocitosis, estas células pueden llegar a

ser permisiva para la replicación bacteriana. Por lo tanto, la ingestión por los

macrófagos de opsonizado GBS puede no sólo mejorar sino también interferir con la

eliminación de estas bacterias en el sitio de infección de los tejidos.

GBS activa vigorosamente respuestas inflamatorias de citoquinas por las células

inmunes innatas ( 36 ).Deterioro de la interleucina-12 (IL-12) de producción por GBS-

expuestos los fagocitos mononucleares se ha propuesto recientemente para ser

vinculado a IFN-γ deficiencia en los recién nacidos. Se estudiaron la acumulación de

mRNA GBS-estimulado y la secreción de proteínas tanto de IFN-γ e IL-12 en células

mononucleares de sangre de cordón y adultos ( 36 ). Mediante el uso de PCR de

transcriptasa inversa y los ensayos cuantitativos de densitometría, la cinética de

acumulación de GBS-estimulada de IFN-γ ARNm y ARNm de IL-12 se compararon en

el cordón y células adultas. Después de 12 a 18 h de incubación, disminuyó

significativamente la acumulación de mRNA tanto para IFN-γ e IL-12 se detectó en las

células del cordón en comparación con los adultos. Las concentraciones de IFN-γ e IL-

12 en suspensiones de células mononucleares de la médula GBS-expuestos también

fueron significativamente más bajos que en los adultos en 12 y 18 h. Estos datos

sugieren que, además de la falta de madurez de linfocitos, IFN-γ deficiencia en los

recién nacidos puede estar ligado a la disminución de la producción de IL-12 por el

cable de fagocitos mononucleares, por lo menos cuando estas células son estimuladas

con GBS. Esta observación también sugiere que las estrategias para mejorar la defensa

del huésped contra neonatal por GBS pueden incluir la administración de IL-12.

La cápsula de GBS está bien caracterizado como uno de los factores de virulencia de

estreptococos. La cápsula protege GBS de opsonización por C3 a través de la inhibición

de la vía alternativa del complemento en ausencia de anticuerpos específicos de tipo

( 76 ). Además, las proteínas de estreptococos localizadas en la superficie de las

bacterias pueden unirse al factor H del complemento, conservando su capacidad para

regular a la baja la activación del complemento ( 6 ). Recientemente, una proteasa de

superficie localizada, CspA, que pueden desempeñar un papel importante en la

patogénesis de GBS como un factor de superficie antifagocítica se describe ( 28 ). CspA

se encontró que se requiere para GBS escisión de fibrinógeno humano. GBS mutantes

que no pudieron expresar cspA , el gen que codifica para CspA, se muestra una

virulencia disminuida de manera significativa en un modelo de rata neonatal de

infección por GBS y un aumento de la sensibilidad a la muerte

opsonofagocítica.Además de la caracterización de la expresión y función de las

proteínas de GBS de superficie localizados y enzimas nos ayudará a entender mejor

cómo GBS que evadir la respuesta inmune del huésped innata causar infecciones

graves en los recién nacidos.

E. coli .

E. coli es una de las principales bacterias gram-negativas que causan la meningitis y

sepsis neonatal ( 84 ). La tasa de mortalidad y el chillido neurológicas siguen siendo

altos a pesar de los avances en la terapia antimicrobiana. La supervivencia intracelular

de E. coli representa uno de los mecanismos de patogenicidad importante. E. coli K1,

que causa la meningitis en los recién nacidos, es capaz de entrar y sobrevivir en

macrófagos y monocitos humanos de sangre periférica ( 85 ). Proteína de la membrana

externa A expresión (OmpA) en la superficie de las bacterias juega un papel importante

en la unión a y la fagocitosis por los macrófagos en ausencia de

opsonización. E. coli que expresan OmpA es capaz de unirse a la proteína regulador de

fase líquido-clásica del complemento de unión a C4b para evitar la deposición de C3 y

C5, subsiguiente fagocitosis por los granulocitos, y la activación del complejo de ataque

a la membrana ( 69 ). Además, la IgG no se une eficientemente a la superficie

de E.coli K1, permitiendo que las bacterias para evitar el reconocimiento a través de los

receptores Fc gamma de granulocitos. La deficiencia de la vía alternativa del

complemento en la sangre del cordón contribuye aún más al defecto de opsonización

en los recién nacidos contra E. coli ( 55 ). Bajo tales condiciones, la entrada y la

supervivencia dentro de los macrófagos podrían jugar un papel importante en el

desarrollo de bacteriemia y el curso de la infección meníngea por E. coli ( 85 ).

Las células inmunes innatas neonatales se caracterizan por disminución de las

respuestas a los estímulos derivados de patógenos o fisiológica como lipopolisacárido

(LPS) e IFN-γ, respectivamente ( 44 , 106 ).LPS, el componente principal de E. coli y

otras bacterias gram-negativas, induce la inflamación mediante la unión al complejo

TLR4/MD2/CD14 en los macrófagos ( 35 ). La investigación reciente ha demostrado la

expresión normal de ambos TLR-4 y CD14 moléculas sobre las células mononucleares

de sangre de cordón umbilical, pero disminución de la señalización de TLR-4 mediada

por ligando y la liberación inducida por factor de necrosis tumoral α (TNF-α) por estas

células expuestas a LPS ( 44 , 106). Estos datos sugieren que el riesgo de infección

abrumadora por E. coli en neonatos humanos pueden estar relacionados con una

respuesta anómala a TLR-4-mediada por los macrófagos, además de la disminución de

la opsonofagocitosis. Otros autores encontraron que las células mononucleares

neonatales producen una mayor cantidad de TNF-α en respuesta a LPS o GBS

( 102 ). Estos resultados están de acuerdo con el aumento de la sensibilidad de los

recién nacidos al choque inducida por el TNF.

Listeria .

Listeria infección en humanos ocurre más comúnmente en los recién nacidos y en los

niños y adultos inmunodeprimidos ( 45 ). Infecciones perinatales causadas

principalmente por L.monocytogenes son generalmente secundaria a la infección o la

colonización materna. Activación de los macrófagos es de vital importancia para un

asesinato eficiente de Listeria , y la activación de los macrófagos in vivo por el IFN-γ es

una condición sine qua non para la protección ( 9 , 46 ). La eficacia de la inmunidad

innata en la defensa del huésped contra la Listeria se ha ejemplificado por los estudios

que utilizaron ratones SCID que carecen tanto de células T y la inmunidad de células

B. Estos ratones fueron notablemente resistentes a la infección

con L. monocytogenes debido a una respuesta rápida de neutrófilos seguido por la

activación de los macrófagos y fueron capaces de controlar la infección durante varios

días ( 18 ). Sin embargo, la listeriosis en ratones SCID con una mutación da lugar a una

infección crónica que se caracteriza por granulomas abundantes, microabscesos, e

infiltrados de neutrófilos que ocurre principalmente en el hígado ( 11 ). Por lo tanto, a

pesar de la inmunidad innata es efectiva para proporcionar una protección, una

respuesta inmune adecuada, es decir, el aclaramiento de bacterias, formación de

granulomas con linfocitos, y la desaparición de microabscesos, requiere la inmunidad

específica. Estudios de transferencia adoptiva mostraron un papel decisivo de las

células CD4+ y CD8 + células T en el aumento de las defensas del huésped

antibacterianos innatos y asegurar la supervivencia a largo plazo de Listeria ratones

adultos por el VIH ( 11 ).

La capacidad de CpG oligodesoxinucleótidos (ODN) para estimular las respuestas

inmunes protectoras de Listeria fue estudiada recientemente en ratones recién nacidos

( 34 ). Estos estudios mostraron que países en desarrollo, macrófagos, y células B de

ratones de 3 días de edad respondieron a la estimulación con CpG mediante la

secreción de IFN-γ, IL-12, y TNF-α. Además, las células de bazo de ratones recién

nacidos tratados con CpG producen grandes cantidades de citocinas y óxido nítrico

cuando se expone ala Listeria in vitro. En concierto con estos hallazgos, los recién

nacidos tratados con CpG ODN fueron protegidos de la letal Listeria desafío

( 34 ). Estos datos sugieren que los elementos celulares del sistema inmunitario

neonatal, similares a los de los ratones adultos, pueden responder a la estimulación

por el ODN con CpG, lo que reduce la susceptibilidad del huésped a patógenos

infecciosos.

El factor de crecimiento hematopoyético ligando de Flt3 (FL) fue encontrado para

inducir un aumento de> 100 veces en la resistencia innata a la Listeria infección en

ratones recién nacidos ( 95 ). En particular, los aumentos inducidos FL en números de

DC, así como la IL-12 de producción por estas células ( 96 ). El aumento de la

producción de IL-12 puede ser crucial en la defensa contra la Listeria en vivo a través

de la estimulación de IFN-γ liberación por las células T y las células NK y muy

probablemente explica el aumento de la supervivencia de ratones recién nacidos

tratados con FL.Aunque estos estudios no se definen claramente las respuestas

diferenciales a FL por adultos frente a ratones neonatales, que indican que los ratones

recién nacidos tratados con este factor de crecimiento hematopoyético tienen una clara

ventaja sobre los compañeros de camada no tratados para

controlarListeria infecciones.

TLR (TLR-2, TLR-4, y TLR-5) han sido implicados en ratones y seres humanos como

receptores de señalización para L. monocytogenes ( 23 , 80 , 94 , 98 ). Los estudios en

ratones mostraron que TLR-2 juega un papel crítico en el control de Listeria infección

( 94 ). En particular, los ratones TLR-2-deficientes eran más susceptibles a la infección

sistémica por Listeria que eran ratones de tipo salvaje, con una supervivencia reducida

y un aumento de la carga bacteriana en el hígado.

HSV.

HSV es un patógeno formidable causando enfermedad del sistema nervioso central o

diseminada con una alta tasa de mortalidad en las primeras semanas de vida ( 101 ). La

infección se adquiere durante el proceso de nacimiento como el recién nacido entra en

contacto con el virus durante el paso a través de un canal de nacimiento infectado o a

través del contacto con las personas con lesiones activas por VHS. Las respuestas

inmunes celulares mediadas por las células T están alteradas en los recién nacidos en

comparación con los niños y los adultos mayores, que pueden ser responsables de la

rápida progresión de la enfermedad ( 14 , 86 ). Estudios recientes han demostrado que

tanto el HSV-1 y HSV-2 inducida por la secreción de IL-6 e IL-8 a partir de células

mononucleares de sangre periférica (PBMCs adultos) de una manera dependiente de la

dosis ( 41 ). Además, el HSV-1 y HSV-2 activado por NF-kB en TLR-2-transfectadas las

células HEK 293, pero no con las células control HEK o células HEK TLR-4-

transfectadas ( 40 ). Análisis de la IL-6 y IL-8 respuestas reveló que las células de

sangre de cordón produjeron cantidades significativamente mayores de estas citocinas

en respuesta a la estimulación con HSV-1 que hicieron las células sanguíneas adultas

( 40 ). Estos resultados están de acuerdo con los datos publicados previamente que

indican que los bebés a término como prematuros producen mayor producción de IL-6

e IL-8 y que las manifestaciones clínicas de la infección por HSV se asocia con

aumento de la producción de citoquinas inflamatorias ( 79 ). Sin embargo, el vínculo

entre la in vitro e in vivo, los datos sólo es indirecta, y se necesita más investigación

para determinar si la producción excesiva de citoquinas inflamatorias en curso es un

componente constante de HSV patología en los recién nacidos.

El efecto de FL en la inmunidad innata a la infección por HSV neonatal se ha estudiado

recientemente en ratones ( 95 ). Después del tratamiento FL, la naturaleza y la calidad

de la resistencia se analizaron para el efecto innata a corto plazo y para la

supervivencia de los ratones neonatales. Los datos mostraron que FL indujo una

respuesta inmune IFN-α/β-associated en animales recién nacidos mediante la

expansión de las células del linaje DC. Un número significativo de ratones que carecen

de T maduras y las células B murió después de la exposición con HSV-1, mientras que

30 a 40% de los ratones tratados sobrevivieron FL-HSV-1 infección por más de 21 días

( 95 ). Esta observación indica que la inmunidad innata fue decisivo en la defensa

contra el VHS y que la manipulación del sistema inmune innato por tratamiento con

citocinas puede proporcionar una herramienta para mejorar los resultados clínicos de

la infección por HSV neonatal.

CMV.

El CMV es la causa más común de infección intrauterina, afectando 0,3 a 2,2% de los

nacidos vivos ( 4 ). La infección congénita por CMV es la causa principal de la pérdida

auditiva neurosensorial, deterioro cognitivo y visual, y parálisis cerebral. El virus

puede ser transmitido al feto durante la infección materna primaria durante el

embarazo, sino que también se puede transmitir incluso cuando la infección materna

se produjo años antes de la concepción ( 24 , 81 ). Algunos estudios han sugerido que el

aumento de la susceptibilidad del feto a la infección por CMV puede estar relacionada

a un defecto en la inmunidad mediada por células ( 26 , 67 ). Recientemente, la

presencia de funcionalmente maduras citolíticas CD8 + se informó de los linfocitos T en

los recién nacidos con infección congénita por CMV ( 47 ). Este hallazgo sugiere que la

estimulación antígeno intrauterina tiene el potencial para provocar inmunidad

protectora en el feto y que, en contraste con CD4 + células T, la expresión eficiente de

las células CD8 + función efectora en los recién nacidos puede ser

preservada. Pertinente a este hallazgo, funcionalmente maduras CD8 + respuestas

citotóxicas se documentaron en los lactantes durante la infección primaria con el VRS

( 61 ). La eficiencia global de la función de células T CD8-dependiente en la vida fetal o

neonatal, sin embargo, sigue siendo poco clara. La evidencia sugiere que neonatal

CD4 + células T son deficientes en la activación asociadas a la señalización intracelular

y requieren altos niveles de coestimulación para lograr la activación máxima

( 2 , 27 , 96 ). En este sentido, cabe destacar que las células CD4 + células T juegan un

papel esencial en la promoción de la activación a largo plazo y la diferenciación

terminal de las células CD8 + células T y en la reactivación de las células CD8 + células

de memoria.

CMV, como un cofactor, puede estar implicada en la patogénesis de la infección por el

VIH y el SIDA (72 ). Un estudio prospectivo de cohorte basado se realizó para

examinar la posible asociación de la infección por CMV con la progresión de la

infección por VIH en los niños que nacieron de madres infectadas por el VIH-1 y cuya

CMV se conocía el estado ( 38 ). En el nacimiento, la frecuencia de la infección por

CMV en los lactantes VIH-1-infectados y en los bebés no infectados por el VIH-1 fue de

4,3% y 4,5%, respectivamente, lo que era más alta que las tasas de 0,3 a 2,2% en la

población general.Sin embargo, a los 6 meses de edad, la infección por CMV se

diagnosticó en el 39,9% de los niños VIH-1-infectados y en sólo el 15,3% de los niños

no infectados. Las tasas acumulativas de infección por CMV en un período de 48 meses

se mantuvo significativamente más alta entre los niños VIH-1 por el VIH, y la tasa de

transmisión del virus de madres a hijos era especialmente alto en los primeros 12

meses ( 38 ).Estos datos sugieren que los niños VIH-1 por el VIH tienen una tasa más

alta de infección por CMV adquirida después del nacimiento y que la infección por

CMV se asocia con un mayor riesgo de VIH-1 de progresión de la enfermedad. Es

probable que el CMV y el VIH-1, dos virus inmunosupresores, pueden actuar

sinérgicamente para acelerar la progresión de la enfermedad. Cualquiera que sea el

mecanismo, estas observaciones sugieren que las estrategias para prevenir la infección

por CMV vertical y horizontal en lactantes y niños VIH-1-infectados se debe aplicar con

el fin de disminuir y prolongar la progresión de la enfermedad y la enfermedad del

sistema nervioso central.

EBV.

Infección por VEB se produce en la primera infancia no suele ser asociado con ninguna

enfermedad clínica definida ( 87 ). Sin embargo, si la infección primaria se retrasa

hasta la adolescencia o la edad adulta, una alta proporción de individuos afectados

desarrollan mononucleosis infecciosa (IM), que se caracteriza por el aumento del

número de células B infectadas con EBV en la sangre periférica y la expansión masiva

de oligoclonales VEB específicos CD8 + T las células ( 88 ). IM se puede esperar que

ocurra cuando la infección primaria por EBV no está controlada adecuadamente, lo

que lleva a una estimulación posterior de CD8 + células T por las células B infectadas

con EBV. Este concepto está de acuerdo con IM fulminante que ocurre en pacientes

con enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X, una deficiencia inmune

hereditaria caracterizada por defectuosas las respuestas inmunes a la infección por

VEB. Sin embargo, esto también implica que la infección por EBV puede controlarse

mejor en recién nacidos y niños que en adolescentes o adultos. Recientemente, ha

habido un número de estudios de CD4 + células T, que son capaces de inhibir

transformadas con EBV linfoblastoides B crecimiento de la línea celular

( 89 , 103 ). Estas células B transformadas pueden activar células CD4 +células NK de

sangre tanto para adultos y fetales y células T. Las diferencias en las actividades de los

CD4 + células NK, células T y no pueden explicar los fenotipos inmunológicos y clínicos

de la infección por VEB en diferentes grupos de edad. Sin embargo, CD8 + respuestas

de células T a las células B infectadas con EBV puede ser peor en los recién nacidos y

lactantes, que explica la falta de manifestación clínica de la infección en los primeros

años de vida.

VZV.

VZV puede causar morbilidad y mortalidad en los fetos y recién nacidos significativa, y

la vacunación de mujeres con VZV susceptibles antes del embarazo puede prevenir

tanto la transmisión vertical y horizontal de la varicela, lo que sugiere un papel para la

inmunidad mediada por anticuerpos (68 ). Síndrome de varicela fetal se presenta en

aproximadamente 2% de los casos de varicela materna, que se producen durante las

primeras 20 semanas de gestación ( 68 , 70 ). Infección por VZV en recién nacidos

pueden resultar de la transmisión vertical u horizontal. Perinatal varicela se presenta

principalmente después de la aparición de la viremia materna pero antes de que los

anticuerpos maternos se desarrolla. Afección de órganos viscerales y una alta tasa de

mortalidad son rasgos característicos de la varicela perinatal ( 13 ). Por lo tanto la

inmunidad innata en el período de ventana "anticuerpo libre" es fundamental para

controlar la infección. Se encontraron PBMCs de los adultos para producir una gran

cantidad de IFN-γ en respuesta al antígeno de VZV, lo que sugiere que una respuesta

Th1 con IFN-γ producción puede ser importante en la defensa del huésped contra VZV

temprana ( 7 ,30 ). Sorprendentemente, VZV no conducía células mononucleares de

sangre de cordón umbilical (MC) para liberar IFN-γ producción significativa

( 107 ). Un análisis de PCR de transcripción inversa en tiempo real de IFN-γ expresión

mRNA mostró que VZV indujo una significativamente mayor ARNm de IFN-γ en

PBMCs que en cable de MC sangre. IFN-γ producción está regulada por la expresión de

T-bet mediada por STAT-1 (transductor de señal y activador de transcripción 1)

( 3 , 73 ). Los datos recientes sugieren que VZV no upregulate de T-bet ARNm

significativamente en cable de MC sangre en contraste a su efecto en PBMCs

adultos. Estos datos indican una pobre respuesta Th1 y una respuesta inmune innata

deteriorada para VZV en recién nacidos.

RSV.

Infección por VRS es una de las enfermedades virales humanas más comunes en todo

el mundo, y prácticamente todos los niños se infectan por el tercer cumpleaños

( 66 ). El virus no se replica normalmente fuera del árbol broncopulmonar, y la

infección se exquisitamente restringida a la mucosa respiratoria. Proteínas de RSV,

tales como la principal glicoproteína de superficie (G) y la de fusión (F) de proteínas,

que es una gran glicoproteína de la envoltura, son esenciales para la unión del virus y

la penetración, respectivamente, y son importantes en la iniciación de la respuesta

inmune ( 66 , 99 ).Tanto las glicoproteínas G y F son capaces de inducir respuestas de

anticuerpos neutralizantes e inmunidad a largo plazo. Sin embargo, en los niños

pequeños la inmunidad mediada por anticuerpos podría contribuir a la patología

pulmonar también. A pesar de la presencia a través de los primeros meses de la vida de

los anticuerpos antivirales maternos transferidos pasivamente al feto, la prevalencia de

las formas más graves de la enfermedad por VRS es mayor en los niños pequeños. En

una cohorte de lactantes, no sólo hicieron anticuerpos neutralizantes maternos no para

prevenir la infección con RSV, sino también la gravedad de la neumonía estaba

inversamente relacionada con el nivel de anticuerpos neutralizantes, una observación

intrigante en lo que se refiere a la inmunidad pasiva neonatal ( 39 , 42). Por el

contrario, la administración de inmunoglobulina específico de RSV o preparaciones de

anticuerpos monoclonales para bebés de alto riesgo puede prevenir la bronquiolitis y la

hospitalización (33 , 71 ). Estos datos indican claramente que se necesitan más estudios

para definir el papel de los anticuerpos específicos de la inmunidad antiviral en la

enfermedad por VRS en la vida temprana.

Varios informes sugieren respuestas de citoquinas innatas detectables de RSV en el

nacimiento. In vitro, tanto espinal y los macrófagos derivados de los monocitos adultos

mostraron la producción de altos niveles de IL-6 y TNF-α dentro de 24 h después de la

exposición viral ( 60 ). En contraste con las células adultas, poca o ninguna producción

por los macrófagos de la médula estas citoquinas se observó 24 horas después de la

exposición a RSV vivo. Estos datos indicaron que los macrófagos neonatales pueden

ser menos eficiente en una inducción sostenida de la producción de citoquinas

inflamatorias. Otros encontraron que las células mononucleares de la médula no

mostraron respuesta proliferativa a la exposición al RSV inactivado y, cuando se

expone a virus vivo, producen menos citoquinas innata y no adaptativos ( 39 ). La

principal diferencia en las respuestas de citoquinas de cable y las células

mononucleares de adultos a la exposición RSV parece ser que las células del cordón

producen citoquinas innatas casi en su totalidad, mientras que las citoquinas tanto

innata y adaptativa son producidos por las células adultas. En consecuencia, las

respuestas de citoquinas de adaptación pueden ser requeridas para una respuesta

inmune innata eficaz para el RSV. Los seres humanos nacen con la capacidad para

montar las respuestas de citoquinas innatas al VRS, pero debido a la falta de

sensibilización en el útero, los bebés pueden permanecer altamente susceptibles al

virus hasta que se desarrolle la inmunidad celular adaptativa.

En los ratones sensibilizados con el vector recombinante del virus vaccinia, las

glicoproteínas G y F regulados diferencialmente las respuestas de citoquinas

( 5 ). Considerando que la proteína G indujo una respuesta de tipo Th2 caracterizada

por la secreción de IL-4 e IL-5, la proteína F indujo la secreción de IL-2 e IFN-

γ. Además de las citoquinas inflamatorias e inmunorreguladoras, quimiocinas también

se inducen en las vías respiratorias después de la infección natural, el RSV. Los

estudios de niños con bronquiolitis por RSV han demostrado un aumento de la

producción de quimiocinas incluyendo CXCL8, CXCL5, CXCL3, y CXCL2 en el tracto

respiratorio superior ( 32 , 65 ). Se reportaron hallazgos recientes intrigantes sobre la

producción de quimiocinas en el tracto respiratorio inferior en niños con bronquiolitis

por VSR ( 63 ). Quimiocinas CXC (CXCL10 y CXCL8) se encontraron para ser el más

abundante, pero quimiocinas CC (CCL2 y CCL3) también estaban

presentes. Sorprendentemente, CXCL10, uno de los pocos quimiocinas capaces de

receptores de unión de diferentes clases (tanto CXCR3 y CCR3), estaba presente en

gran cantidad en el pulmón infectadas por RSV. Si las respuestas a quimiocinas son

protectores o contribuyen a la patogénesis de la enfermedad de RSV necesita ser

determinado. Se necesitan más estudios clínicos para saber si las respuestas

corresponden quimioquinas inducidas por RSV en otras infecciones virales del tracto

respiratorio o en los niños. Elucidación precisa de la función de las quimiocinas en la

patogénesis de la bronquiolitis por RSV tiene implicaciones potencialmente

terapéuticos debido a que un número de antagonistas de los receptores de

quimioquinas se encuentran en desarrollo.

El espectro clínico de la enfermedad por VRS es sumamente variable, que van desde la

enfermedad del tracto superior respiratorio leve a dificultad respiratoria severa

( 66 ). Es probable que la heterogeneidad genética contribuye a la gravedad de la

enfermedad, además de los factores de riesgo conocidos que incluyen la prematuridad,

anomalía congénita, y enfermedad pulmonar crónica. Anfitrionas eficientes respuestas

inmunes a patógenos virales están mediadas por citoquinas Th1. Como la producción

de citoquinas Th1 puede ser inhibida por citoquinas secretadas por los linfocitos Th2,

un adecuado equilibrio de las citocinas Th1 y Th2 es esencial para la erradicación eficaz

de RSV. Varios estudios han demostrado una correlación entre las respuestas de Th2

predominante en los niños con RSV gravedad de la enfermedad ( 1 , 12 , 74 ). Ratones

TLR-4 y CD14 han sido mostrados para detectar RSV, y TLR-4-deficientes

desarrollaron retraso en el aclaramiento de RSV, así como una respuesta de Th2

predominante que correlaciona con la progresión de la enfermedad ( 29 , 92 ). Una

asociación entre TLR-4 mutaciones (Asp299Gly y Thr394Ile) y la enfermedad severa

por VRS ha informado recientemente, mientras que no se encontró asociación entre

CD14 polimorfismos y bronquiolitis RSV (92 ).

Toxoplasma .

T. gondii , un patógeno intracelular obligado, causa infecciones crónicas subclínicas en

los seres humanos, en los que también es un importante patógeno oportunista

( 62 ). El feto y el recién nacido humanos son especialmente susceptibles a la infección

por T. gondii . La placenta puede actuar como una barrera a la transmisión

transplacentaria de los parásitos de la madre al feto, que se presenta principalmente en

el tercer trimestre. En los recién nacidos con infección congénita, las infecciones

porT. gondii puede resultar en lesiones cerebrales fibrosos o calcificado o lesiones

oculares que amenazan la visión ( 62 ). Sin embargo, la infección diseminada es poco

frecuente en niños infectados congénitamente ( 20 ). Esto puede explicarse por el

proceso único de la motilidad de deslizamiento que es utilizada

por T. gondii organismos invaden activamente a sus células huésped vertebrales

( 100 ). El calcio mediada por la secreción de proteínas y MIC2, una proteína

relacionada con la trombospondina que sirve como la adhesión de T. gondii , han sido

implicados en el proceso de deslizamiento motilidad.Mediante el uso de esta estrategia

de la invasión, Toxoplasma escapa de absorción fagocítica, y la célula huésped juega

un papel poco importante en el control de la entrada del parásito. Durante la

penetración de las células huésped, T. gondii restringe el acceso de las proteínas de la

célula huésped a la vacuola, creando así una vacuola de fusión-incompetente que yace

segregada de la red endocítica ( 100 ). Este estilo de vida intracelular único

proporciona protección frente a la vigilancia de acogida.

Defensa contra T. gondii infección está mediado principalmente por las respuestas

celulares que implican matanza por los macrófagos y las células T citotóxicas y la

liberación de citoquinas inflamatorias que ayudan a las células infectadas para matar el

parásito, o mantener, en una etapa de reposo. La inmunidad celular se dirige

principalmente a las células infectadas que expresan péptidos del parásito

( 21 ). Asesinato de Toxoplasma y por la supervivencia y la reproducción de este

parásito en los fagocitos mononucleares residentes de los recién nacidos y adultos,

respectivamente, son comparables (104 , 105 ). En el mecanismo inmune a través de la

cual aguda T. gondii infección se controla, IFN-γ juega un papel central como un fuerte

activador de los macrófagos residentes para limitar el crecimiento intracelular de

taquizoítos. En estudios in vitro demostraron que se requieren GTPasas para la

supresión de IFN-γ inducida de T. gondii crecimiento en los macrófagos ( 15 ). En

particular, se encontró una proteína de 47 kDa que posee actividad GTPasa intrínseca y

se une al retículo endoplasmático y aparato de Golgi para regular la resistencia del

huésped a T. gondii a través de su capacidad para inhibir el crecimiento del parásito

dentro del macrófago. En los recién nacidos humanos, tanto la generación de IFN-γ y

la respuesta a IFN-γ por los fagocitos mononucleares se deterioran ( 49 , 104 ). Esta

deficiencia relacionada con la edad es probable que sea un factor crítico responsable de

la mayor susceptibilidad de los recién nacidos a T. gondii infección.

Candida .

Las infecciones por Candida son las más comunes de las infecciones fúngicas en los

recién nacidos ( 8 , 83 ). Superficies corporales son colonizados al nacer

por Candida especies que residen en el canal de parto. El crecimiento excesivo de la

colonización por Candida puede provocar candidiasis mucosa o muco-cutánea. El

papel de los anticuerpos humorales adquirido pasivamente en la defensa contra la

enfermedad invasiva por Candida parece ser insignificante en los recién nacidos

( 48 ). La susceptibilidad única de candidiasis orofaríngea durante las primeras

semanas como resultado más probable de la baja regulación de las respuestas Th1

( 43 , 48 , 49 ).

Enfermedad candidiásica invasiva en recién nacidos es una afección potencialmente

mortal que puede explicarse por deficiencias en el desarrollo en el sistema inmune

innato del recién nacido ( 52 ). Candida albicans es parte del comensal común del

tracto gastrointestinal y la enfermedad candidiásica invasiva puede surgir de la entero-

circular translocación de la flora intestinal ( 58 , 77 ). B ratones knockout de células,

que carecen de anticuerpos funcionales, son tan resistentes a la candidiasis invasiva

mucosa o de origen endógeno como son controles inmunocompetentes ( 97 ). Además,

los pacientes con Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o

hipogammaglobulinemia severa no presentan una mayor susceptibilidad a las

infecciones por Candida sea mucocutáneas o invasivo ( 52 ). En estos pacientes las

células T y las células inmunes innatas asegurar la defensa contra Candida , y los

macrófagos pueden prevenir la invasión candidiásica por fagocitosis y muerte de las

levaduras nonopsonized a través de receptores inmunes innatas ( 19 , 25 , 54 , 90 ).

El reconocimiento y la captación de Candida levaduras implican el macrófago MR, que

es una proteína de membrana de tipo I con tres tipos de dominios de la región

extracelular ( 19 , 54 , 59 , 93 ).Actividades de lectina bien caracterizado de la MR están

mediadas por el dominio rico en cisteína que puede reconocer azúcares sulfatados,

mientras que el reconocimiento de manosa se lleva a cabo a través de las de tipo C

dominios similares a la lectina. El grado de fagocitosis y destrucción de

nonopsonizedCandida organismos por los macrófagos derivados de los monocitos

residentes fueron comparables en los recién nacidos y adultos, y ambos manano y

manosa-Bovin complejo de albúmina de suero inhibe la ingestión de una manera

dependiente de la concentración, lo que sugiere un papel para el MR ( 50 , 52 ).La

exposición de los macrófagos adultos a IFN-γ (hasta una concentración de 100 U / ml)

dio como resultado un aumento de la fagocitosis y muerte. En cambio, no mejora con

los macrófagos espinal podría ser detectado en las mismas condiciones

experimentales, y a una concentración de 500 U / ml de IFN-γ todavía había matanza

significativamente menor y la liberación de superóxido por los macrófagos espinal en

comparación con las células adultas ( 57 ). Estos datos sugieren que los macrófagos

neonatales tienen una capacidad normal de ingerir y matar a Candida a través de la

MR, pero pueden no ser completamente activado por el IFN-γ, un hallazgo que no

podría ser atribuido a la expresión más baja o la unión a su ligando de IFN-γ receptor

en neonatal las células. Cabe destacar que, en respuesta a IFN-γ, se detectó una

significativa disminución de la fosforilación de STAT-1 en las células neonatales, lo que

sugiere la posibilidad de regulación negativa de IFN-γ receptor de señalización en los

recién nacidos ( 51 ). El mecanismo exacto por el que la señalización a través de

receptores inmunes innatas puede estar abajo modulada en recién nacidos sigue

siendo poco clara.

Dectina-1, el receptor para la unión de hongos derivado de β-glucano por los

macrófagos y los neutrófilos, es una pequeña proteína transmembrana de tipo II, que

contiene un dominio de reconocimiento de carbohidratos de lectina-como ( 25 ). Este

receptor puede reconocer en vivo de Saccharomyces cerevisiae y, en menor

medida, C. albicans . Se informó previamente de que la unión al ligando MR no está

acoplado a la activación de la oxidasa de estallido respiratorio y liberación de

superóxido en los macrófagos, en contraste con la unión del anticuerpo-

opsonizado Candida a los receptores de Fc en estas células ( 54 ). El efecto de la unión

a dectin-1 sobre la actividad de la explosión respiratoria ligando no se ha estudiado. Sin

embargo, una respuesta de TNF-α fue generada por macrófagos tras la exposición a β-

glucano. Sorprendentemente, la producción de TNF-α fue significativamente mayor

cuando los macrófagos fueron expuestos a S. cerevisiae que a C. albicans .Esta

observación está de acuerdo con datos publicados que β-glucano está enterrado dentro

de la pared celular de C. albicans y que Candida captación por los macrófagos y los

queratinocitos puede ser inhibida por manano y, en menor medida, por glucano

( 37 , 54 , 90 ). También es posible que S.cerevisiae puede tener una mayor densidad

de β-glucano expuesto en su superficie en comparación con la de C. albicans .

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RESUMEN Y CONCLUSIÓN

Neonatos humanos son altamente susceptibles a la infección por una amplia gama de

bacterias, virus, protozoos y hongos. La mayor susceptibilidad y el curso de infecciones

graves en la vida temprana pueden atribuirse, al menos en parte, a la falta de memoria

inmunológica preexistente y la inmunidad adaptativa competente. Además, una gran

cantidad de evidencia sugiere que varios mecanismos de inmunidad innata están

deteriorados en los recién nacidos. También está claro, sin embargo, que los recién

nacidos son inmunocompetentes para montar maduros respuesta inmune innata, así

como adaptativa como la captación no opsónica de hongos o, bajo ciertas

circunstancias, las respuestas de células T del adulto-nivel. Por lo tanto, el reto de la

investigación futura incluirá el descubrimiento de los mecanismos que subyacen en las

respuestas inmunitarias diferenciales en los recién nacidos por lo que la prevención y

el tratamiento de las infecciones neonatales de forma más segura se pueden dirigir.

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AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por becas del Fondo de Investigación húngaro (OTKA

T038095 T049017 y OTKA).