Net metamizol

Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551

Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson:clasificación y actualidad terapéutica

FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA

Sobre la necrólisis epidérmica tóxica (NET) per-sisten numerosas controversias, fundamentalmentecentradas en su clasificación y terapéutica (1, 2). Eneste trabajo nos proponemos discutir estos aspectosatendiendo a los hallazgos recientes sobre el tema.

DIAGNÓSTICO DE LA NECRÓLISISEPIDÉRMICA TÓXICA. SU RELACIÓN CON

EL SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ) Y CON EL ERITEMA MULTIFORME

La confusión nosológica existente es una de lasmayores dificultades para valorar la literatura sobreeste tema. Se ha difundido la idea de un espectro deenfermedad que incluye eritema multiforme, SSJ yNET, sin límites bien definidos entre ellos (3, 4). Otrasdenominaciones como «síndrome mucocutáneo» (5),«necrólisis epidérmica aguda diseminada, tipos 1, 2,y 3»(6) o «necrólisis exantemática»(7) no han acla-rado la clasificación.

El cuadro típico de NET, descrito por Lyell (8), secaracteriza por la aparición brusca, tras un pródromo«catarral», de lesiones eritematosas, dolorosas, ini-cialmente distribuidas de forma simétrica en cara y

tronco, aunque luego se puedan extender hacia laspartes acras. Las lesiones comienzan siendo máculaseritematosas, pero pronto aparece el signo caracte-rístico de la enfermedad: la necrosis y desprendi-miento de la epidermis que produce ampollas flácidasy signo de Nikolsky con despegamiento de ampliaszonas epidérmicas que dejan erosiones exudativas. Laextensión de este despegamiento es uno de los facto-res pronósticos principales. Un pequeño porcentajede enfermos presenta sólo eritema confluente y zonaserosivas, pero el 90% tienen además lesiones aisladas,salpicadas en la proximidad de las erosiones. Éstas sonmáculas de borde mal definido, con forma irregular,y pueden tener un centro más oscuro o ampolloso.Casi todos los pacientes presentan lesiones mucosas(Fig. 1), incluyendo erosiones dolorosas orales y farín-geas, lesiones oculares (que conllevan un riesgo ele-vado de secuelas) (Fig. 2) y genitales. El daño de otrosepitelios, como el respiratorio o digestivo, y las com-plicaciones de la insuficiencia cutánea aguda agravanel cuadro produciendo la muerte en un 30% de loscasos.

El estudio histopatológico es necesario para con-firmar el diagnóstico y por motivos médico-legales. Laslesiones tienen una epidermis necrótica, despegada de

Resumen.—La necrólisis epidérmica tóxica (NET) y elsíndrome de Stevens-Johnson (SSJ) constituyen un espectro dela misma enfermedad, compartiendo aspectos etiológicos,patogenéticos, histológicos y terapéuticos. Casi todos (si notodos) los casos son inducidos por fármacos. NET y SSJ puedendistinguirse clínicamente del eritema multiforme, que debeconsiderarse una enfermedad distinta. La patogenia de la NETy del SSJ es poco conocida, pero se acepta que intervienenreacciones inmunológicas y un mecanismo final de apoptosismasiva de queratinocitos epidérmicos. El tratamiento consisteen la retirada del fármaco causal y medidas de soporte, evitando la administración de corticosteroides. Se han descrito tratamientosque pretenden detener la evolución del cuadro, entre ellosciclofosfamida, ciclosporina, plasmaféresis, pentoxifilina e inmunoglobulinas i.v. Su eficacia está por demostrar.

Palabras clave: Necrólisis epidérmica tóxica. Síndrome de Stevens-Johnson. Tratamiento.

IGNACIO GARCÍA DOVAL*JEAN-CLAUDE ROUJEAU**MANUEL J. CRUCES PRADO**Servicio de Dermatología. Hospital Provincial de Pontevedra.**Servicio de Dermatología. Hospital Henri-Mondor. Universidad Paris XII,Créteil. Francia.

Correspondencia:

IGNACIO GARCÍA DOVAL. Servicio de Der-matología. Hospital Provincial de Ponteve-dra. Loureiro Crespo, 2. 36001 Pontevedra.Correo electrónico: [email protected]

Aceptado el 28 de septiembre de 2000.


la dermis que no muestra signos inflamatorios llama-tivos. El diagnóstico diferencial debe establecerse conotras enfermedades que producen descamaciónextensa, ampollas o pústulas confluentes, como el sín-drome de la piel escaldada estafilocócica, la psoriasispustulosa, la pustulosis aguda exantemática, la erup-ción fija medicamentosa generalizada, las toxicoder-mias maculopapulosas, las quemaduras de segundogrado y las lesiones ampollosas del coma.

El SSJ es una enfermedad estrechamente relacio-nada. La descripción original data de 1922, cuando Ste-vens y Johnson describieron los casos de dos niños confiebre, estomatitis, conjuntivitis y una erupción cutá-nea diseminada compuesta por máculas parduzcas ypurpúricas (9). Los autores creían describir una nuevaenfermedad, distinta del eritema multiforme. Seobservó que algunos de los casos diagnosticados comoSSJ evolucionaban hacia NET, y que en algunos pacien-tes el mismo fármaco había producido SSJ y NET, conlo que se estableció un nexo entre ambos que conti-núa siendo aceptado. Sin embargo, posteriormente sedenominó SSJ al eritema multiforme mayor, definidocomo aquel que afecta a la piel y dos o más mucosas,

iniciando la confusión entre unos cuadros y otros (3,10). De esta forma todos estos cuadros acabaron agru-pados dentro de un controvertido espectro de enfer-medad (3, 4), proponiéndose la denominación de «sín-drome mucocutáneo»(5), que incluye enfermos congravedad, clínica y etiología muy distintas.

En 1993, para la realización de un estudio de casosy controles se planteó la necesidad de definir inequí-vocamente estos cuadros. Se publicó una clasificaciónbasada en el tipo de lesiones y el porcentaje de super-ficie corporal erosionada o erosionable (con signo deNikolsky) (11). La conclusión fundamental del trabajoera que, de forma reproducible, se pueden distinguirel eritema multiforme mayor y el SSJ. Esta propiedadde la clasificación supuso una importante novedad,facilitando la realización de estudios clínicos sobre gru-pos homogéneos de pacientes. Así, los pacientes coneritema multiforme mayor presentan, además de laserosiones mucosas, placas en diana típicas (menoresde 3 cm, con más de tres anillos concéntricos bien defi-nidos, y alguno de las cuales es edematoso, pudiendotener un centro ampolloso), con distribución predo-minantemente acra (Fig. 3). No se encontraron casoscon más del 10% de superficie corporal afectada. ElSSJ ocasiona también erosiones mucosas, pero las lesio-nes corporales son máculas de tono purpúrico, contamaño y forma irregulares, tendencia a la confluen-cia, signo de Nikolsky y localización predominante enel tronco, no observándose lesiones en diana típicas(Fig. 4). Lo que distingue clínicamente eritema mul-tiforme mayor y SSJ no es el número de mucosas afec-tadas como se afirmaba previamente, sino la morfo-logía de las lesiones. Posteriormente surgieron prue-bas de que ambos responden a etiologías distintas (12),e incluso de que su histología es distinta (13). El eri-tema multiforme mayor suele ser recurrente, postin-feccioso, con baja morbilidad y nula mortalidad. His-tológicamente presenta un patrón inflamatorio, coninfiltrado liquenoide y necrosis de queratinocitos basa-les. El SSJ es una enfermedad inducida casi exclusiva-

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FIG.1.—Afectación de la mucosa ocular, oral y nasal en una paciente con NET.

FIG.2.—Sinequia conjuntival; secuela de NET.FIG. 3.—Lesiones en diana típicas, propias del eritema multiforme.

Estas lesiones no aparecen en pacientes con SSJ-NET.

mente (si no exclusivamente) por fármacos, con unamayor morbilidad y mortalidad. Presenta un patrónhistológico en el que predomina la necrosis epidér-mica, con escasa inflamación.

En resumen, existen dos enfermedades distintas yreconocibles clínicamente: el eritema multiforme(mayor o menor) y el grupo del SSJ y NET. Se sigueaceptando que los pacientes con SSJ o NET constitu-yen un espectro de enfermedad, con lesiones simila-res, y distinguibles del eritema multiforme por su etio-logía, histología, pronóstico y tratamiento. Puesto queel porcentaje de superficie corporal afectada es decapital importancia pronóstica, se subdividió esteespectro en tres grupos: se denomina SSJ cuandoafecta a menos del 10% de la superficie corporal yNET cuando afecta a más del 30%. Los casos inter-medios, con una superficie erosionada o erosionableentre el 10 y 30%, se clasifican como «superposiciónSSJ-NET». Al inicio del cuadro clínico, mientras el des-pegamiento cutáneo no se ha producido en su totali-dad, las dos enfermedades son habitualmente indis-tinguibles (excepto los casos infrecuentes que sólo tie-nen despegamiento cutáneo, sin lesiones maculosas,que se clasifican como NET). Es destacable que estaclasificación reactualiza las descripciones originales delSSJ y eritema multiforme.

El SSJ y la NET son reacciones adversas a fármacos(entendidos en el sentido laxo, pues se han descrito poraditivos alimentarios o productos químicos). Los agen-tes implicados más frecuentemente son: sulfamidas,anticonvulsionantes, antinflamatorios no esteroideosdel grupo oxicam, alopurinol y clormezanona (14).

PATOGÉNESIS: BASES RACIONALES DE LA TERAPÉUTICA

En este apartado discutiremos los mecanismos deproducción de las lesiones en la NET-SSJ y otros fac-

tores que ayudan a valorar lo publicado sobre tera-péutica.

Patogénesis de las lesiones cutáneas

Los mecanismos que conducen a la muerte de lascélulas epidérmicas en áreas extensas son poco cono-cidos. Se han implicado factores genéticos y metabó-licos, pero la mayoría de los estudios se centran en losaspectos inmunológicos. En la epidermis enferma seencuentran macrófagos y linfocitos T, CD8+, con mar-cadores propios de células citotóxicas (15-17). Enpacientes con varios tipos de erupciones cutáneas sehan aislado clones de células CD8+ que reaccionanfrente a los fármacos desencadenantes (18). Se aceptaque la epidermis podría sufrir una reacción citotóxicaen la que el fármaco que ocasiona la reacción o algunode sus metabolitos se une a proteínas de la membra-na de los queratinocitos, convirtiéndolos en blanco delataque celular.

La apoptosis parece ser el mecanismo por el que lascélulas citotóxicas inducen la muerte celular epidér-mica en la NET. En la piel normal se observa unpequeño porcentaje de células apoptóticas en lascapas más altas del estrato espinoso, participando enel proceso fisiológico de formación de la capa córnea.En los pacientes con NET se produce una apoptosismasiva de todas las capas de la epidermis (19). La pro-ducción local de citocinas por las células citotóxicas,entre otras factor de necrosis tumoral, parece contri-buir a la apoptosis de células epidérmicas (17, 20, 21).Los queratinocitos normales expresan en su superfi-cie el antígeno Fas (CD95), un receptor transmem-brana que al unirse al ligando de Fas (LFas) desen-cadena la apoptosis de la célula. El LFas es una pro-teína de membrana, pero puede encontrarse tambiénen forma soluble (22). En condiciones normales losqueratinocitos expresan cantidades muy bajas de LFas.Los pacientes con NET presentan grandes cantidadesde LFas en sus queratinocitos, mientras la expresiónde Fas no se modifica. Además, se ha comprobado invitro que las células de pacientes con NET son capa-ces de inducir la apoptosis de células próximas sensi-bles al LFas. Este efecto de apoptosis de las células pró-ximas puede bloquearse mediante inmunoglobulinasque tengan la capacidad de bloquear el receptor Fas (23)(Fig. 5).

Patogénesis de las manifestaciones sistémicas

La mortalidad de los pacientes con NET es mayorque la de pacientes con quemaduras de segundogrado de extensión similar. Esto se explica porque lospacientes con NET sufren, además de las consecuen-cias de la pérdida de funcionalidad cutánea extensa(insuficiencia cutánea aguda), lesiones viscerales


I. GARCÍA DOVAL Y COLS.—NECRÓLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA Y SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON: 543CLASIFICACIÓN Y ACTUALIDAD TERAPÉUTICA

FIG.4.—Máculas eritematosas irregulares, extensas, con signo deNikolsky, propias del SSJ y NET. Aunque se aprecian lesiones anu-lares, éstas no tienen la morfología de las lesiones en diana típicas.

específicas: fundamentalmente la afectación de otrosepitelios.

Consecuencias de la insuficiencia cutánea aguda

Como ocurre en otros cuadros dermatológicos o enlos pacientes quemados, la pérdida de funcionalidadde grandes superficies cutáneas origina alteracionessistémicas que contribuyen a la gravedad de la NET(2, 24). La liberación de grandes cantidades de cito-cinas inflamatorias (interleucinas 1 y 6, factor denecrosis tumoral-a) produce fiebre, síntesis de reac-tantes de fase aguda, hipoalbuminemia, anemia y leu-copenia. La alteración de la función barrera ocasionala pérdida de agua, electrólitos y calor y favorece lacolonización cutánea y posterior infección sistémica.Un adulto con afectación del 50% de la superficie cor-poral pierde diariamente a través de la piel, por exu-dación y evaporación, dos o tres litros de agua. A tra-vés de la piel enferma se pierde también calor. Ade-más, el centro termorregulador hipotalámico sealtera por los mediadores de la inflamación y procuraelevar la temperatura corporal, produciendo escalo-fríos permanentes y un intenso hipercatabolismo. Laliberación de hormonas de estrés aumenta este cata-bolismo y pueden producir resistencia a la insulina,con hiperglucemia y glucosuria. La entrada de gér-menes a través de la piel o de otros epitelios como eldigestivo produce sepsis y puede ser la causa del fallomultiorgánico que con frecuencia ocasiona la muerteen los pacientes con NET.

Lesiones viscerales específicas

En la tráquea, bronquios y tracto gastrointestinal seha observado macroscópica y microscópicamente laexistencia de despegamiento epitelial extenso, similaral presente en la piel (25). Se desconoce la prevalen-cia de estas lesiones en los enfermos con NET. En una

serie de 40 enfermos de Créteil se apreciaron erosio-nes en la tráquea y los bronquios en un 20% de loscasos. Como estas lesiones suelen asociarse con la apa-rición de distrés respiratorio agudo del adulto, su pre-sencia es indicativa de un pronóstico muy malo. Laafectación visceral puede aparecer en pacientes quepresentan lesiones cutáneas poco extensas. Proba-blemente los mecanismos de producción de estosdaños viscerales sean similares a los que producen laslesiones cutáneas.

Duración de la fase de progresión de la enfermedad

Con frecuencia se aconseja un tratamiento para laNET porque en una serie de casos se ha observado queel cuadro dejaba de progresar tras iniciar la adminis-tración del tratamiento. Sin embargo, no hay des-cripciones detalladas sobre la duración de la evoluciónnatural de la enfermedad. En una serie de 28 casosde Créteil que no recibían tratamiento específico seobservó que el tiempo medio entre el inicio del cua-dro y la hospitalización fue de 2 días y el tiempo medio entre el inicio del cuadro y el momento demayor superficie corporal afectada fue de 3,6 días(entre el ingreso hospitalario y el momento de máximasuperficie afectada sólo transcurrían 1,6 días) (26). Enun estudio epidemiológico multicéntrico (estudioSCAR) la duración de la fase de progresión de la enfer-medad fue de 4 días para el SSJ y de 5,8 días para laNET (datos no publicados). Los pocos datos existen-tes sugieren que la fase de extensión de las lesioneses corta. Los tratamientos que pretendan disminuir lasuperficie afectada deben, por tanto, administrarse loantes posible. Por otra parte, el observar en casos ais-lados que un medicamento parece detener la pro-gresión de las lesiones no puede considerarse comouna prueba de su eficacia.

Evolución de la cicatrización

Como en el caso anterior, los datos sobre la evolu-ción temporal de la cicatrización no han sido some-tidos a un estudio formal. Siete o 10 días tras el iniciodel cuadro es frecuente ver zonas de regeneración epi-dérmica, incluso aunque pueda haber lesiones activasen otras zonas del cuerpo. La epitelización es completaen 20 ó 30 días (2, 26).

Relación entre la supresión del fármaco causal y la evolución

Al inicio de la enfermedad es habitualmente difícildistinguir entre una erupción maculopapulosa, SSJ yNET. Se ha descrito que muchas erupciones maculo-papulosas inducidas por fármacos desaparecen espon-táneamente sin que sea necesario suspender el agente



FIG.5.—En presencia de inmunoglobulina el ligando de Fas no puedeunirse al receptor Fas y no se produce la apoptosis del queratino-

cito (23).

causal, por ello se ha sugerido hacer una evaluaciónde la relación riesgo beneficio antes de suspender elfármaco. En los pacientes infectados por el VIH seacepta incluso la posibilidad de retrasar la retirada delfármaco hasta que la evolución clínica permita undiagnóstico de certeza (27, 28). En un estudio retros-pectivo de 112 casos de SSJ y NET hemos observadoque la mortalidad era menor en aquellos pacientes alos que se había retirado precozmente el fármaco cau-sal (cada día de adelanto en la retirada del fármacose asocia con una disminución de la mortalidad del30%), mientras que la mortalidad aumentaba en lospacientes en los que el fármaco inductor del cuadrotenía una vida media de más de 24 horas (29). Pareceprobable que la persistencia del fármaco en el orga-nismo se relacione con una mayor gravedad del cua-dro. Este dato es un factor pronóstico importante queno se recoge habitualmente en las descripciones decasos.

Factores pronósticos

En una amplia serie de casos, los factores pronós-ticos principales fueron la extensión de las lesionescutáneas, la edad y los niveles de urea séricos (30). Laafectación visceral, especialmente la lesión pulmonar,es también indicadora de mal pronóstico, así como lasenfermedades graves coexistentes.

TRATAMIENTO

En pequeñas series de casos la mortalidad del cua-dro varía de 0 al 70%, mientras que estudios de mayornúmero de pacientes ofrecen cifras de mortalidadentre 25 y 40%. Estos datos tan imprecisos son un indi-cador de la dificultad para valorar los posibles trata-mientos en la NET-SSJ. Entre los factores que expli-can la persistencia de numerosas controversias sobrela terapéutica de la NET-SSJ están: la dificultad parapredecir el grado final de despegamiento cutáneocuando se ve a los pacientes al comienzo del cuadro,la ausencia de límites universalmente aceptados entreSSJ y NET y la escasa incidencia del proceso que hacemuy difícil la realización de estudios controlados.

En este trabajo discutiremos varios tipos de inter-venciones terapéuticas: la retirada del agente causal,tratamiento sintomático, tratamiento destinado a fre-nar la evolución de la enfermedad, tratamiento des-tinado a acelerar la reparación epidérmica y medidaspara prevenir las recurrencias.

Retirada del agente causal

No hay pruebas de laboratorio que permitan con-firmar un fármaco como causante de esta reacción. En

la práctica clínica, la determinación del agente cau-sal [o sospechoso(s)] se hace atendiendo fundamen-talmente a criterios cronológicos (siendo más proba-ble que el fármaco causal se empezase a administrarentre 1 y 3 semanas antes del inicio de las manifes-taciones clínicas) y al conocimiento previo de quealgunos fármacos ocasionan SSJ-TEN con más fre-cuencia que otros.

Desde el punto de vista práctico nuestra opinión esque en cuanto las lesiones permitan suponer el diag-nóstico, excepto en ocasiones muy contadas, debenretirarse todos los medicamentos que el pacientereciba, tratándose posteriormente las posibles com-plicaciones. En una larga serie de pacientes de Cré-teil, donde se retiran sistemáticamente todos los fár-macos, la incidencia de reacciones adversas atribuiblesa la supresión de fármacos fue muy baja. El estudioanteriormente citado sobre el aumento de mortalidadasociado a la retirada tardía del fármaco permite con-cluir que el agente causal debe dejar de administrarsecuanto antes. Este estudio supone un sustento teóricopara los tratamientos orientados a acelerar el aclara-miento del agente causal, especialmente cuando éstetiene una vida media larga (29).

Tratamiento sintomático

El tratamiento de los enfermos con lesiones exten-sas debe realizarse en unidades especializadas, uni-dades de quemados o de cuidados intensivos. El trans-porte hacia las mismas debe realizarse procurando evi-tar el daño a la piel enferma. En particular debeevitarse el empleo de vendajes adhesivos por el dañoy dolor que se produce al despegarlos. Los principiosde la terapéutica son similares a los de los pacientesquemados (2, 31).

Monitorización

Entre los datos que deben ser controlados con fre-cuencia están los indicadores de la función respira-toria (frecuencia respiratoria, radiografía de tórax,gasometría), hemodinámica (frecuencia cardíaca,presión arterial, diuresis) y nivel de conciencia. Losestudios de laboratorio que requieren un control dia-rio son hemograma, electrólitos en suero y orina, ureay creatinina, glucemia, glucosuria y fosforemia. Otrode los parámetros a controlar diariamente es la exten-sión de la superficie afectada, expresada como por-centaje de la superficie corporal total. Deben valorarsesólo las zonas en las que la piel se ha despegado opuede despegarse (con signo de Nikolsky), no inclu-yéndose las zonas eritematosas sin signo de Nikolsky.La superficie afectada es un índice importante paravalorar la necesidad de fluidos, siendo con frecuenciasobrestimada. La «regla de los nueves» es el método



empleado habitualmente para realizar la estimación.Otro método útil es considerar que la palma de lamano (palma y dedos) supone el 1% de la superficiecorporal. Los pacientes con pequeñas lesiones dis-persas suelen tener menos del 10% de la superficiecorporal afectada (menos de 10 manos).

Reposición de líquidos

Cuando la superficie cutánea alterada es extensa,se inicia la reposición de líquidos por vía intravenosa.Es preferible el empleo de vías venosas periféricas,localizadas en zonas no afectadas. La cantidad de líqui-dos se calcula midiendo el área despegada y despe-gable. Las necesidades de los pacientes con NET sonde dos tercios o tres cuartos de lo que necesita un pa-ciente quemado en la misma extensión. Una buenamedida de una reposición adecuada es que la diure-sis se mantenga entre 0,5 y 1 ml/kg/h.

Tratamiento antibiótico

La infección es un riesgo permanente en los pacien-tes con NET-SSJ. Su origen está en la propia piel delpaciente y en su tubo digestivo. Para disminuir elriesgo de infección nosocomial las manipulacionessobre el paciente deben realizarse con técnicas de ais-lamiento profiláctico de contacto. Los antisépticosempleados con mayor frecuencia son el nitrato deplata al 0,5% y la clorhexidina al 0,05%. En algunoscentros, como en Créteil, se realiza una evaluación desu eficacia en días alternos mediante cultivos semi-cuantitativos de varias zonas de piel afectada. La sul-fadiazina argéntica, muy empleada en unidades dequemados, debe ser evitada por la frecuente implica-ción de las sulfamidas como agentes inductores deNET-SSJ. Los catéteres y sondas deben manejarse pres-tando atención esmerada a la asepsia y enviarse a cul-tivar al ser retirados. Es discutida la utilidad de los anti-bióticos profilácticos. En nuestra opinión no son reco-mendables. El diagnóstico de sepsis es difícil y debevalorarse siempre de forma cuidadosa qué tratamientoantibiótico emplear y cuándo debe iniciarse. Lossiguientes signos son indicativos de infección sisté-mica: la alteración del estado general o del nivel deconciencia, la disminución brusca de la fiebre, la apa-rición de fiebre elevada (dato menos valioso porquees frecuente la fiebre en ausencia de infección), lasalteraciones en la función respiratoria o en el estadohemodinámico, el aumento de las necesidades deinsulina en los pacientes diabéticos y el aumento delvolumen gástrico residual en los pacientes con sondanasogástrica. Una vez que se indique la administraciónde antibióticoterapia empírica, ésta debe cubrir losagentes etiológicos más frecuentes: Staphylococcusaureus, y grammnegativos de la flora digestiva, en par-ticular Pseudomonas aeruginosa. Los niveles séricos de

antibióticos deben ser controlados porque la farma-cocinética está alterada en estos pacientes.

Nutrición

Para compensar el estado hipercatabólico y te-niendo en cuenta la habitual disfagia de estos enfer-mos debe iniciarse cuanto antes una nutrición ente-ral hipercalórica e hiperproteica a través de una sondade silicona. Esta dieta junto con las alteraciones delmetabolismo de glúcidos hacen necesaria, con fre-cuencia, la administración de insulina i.v.

Control de la temperatura ambiental

La elevación de la temperatura ambiental a 30-32° Creduce la pérdida de calor a través de la piel y los esca-lofríos e incomodidad del paciente. Para ello puedenemplearse mantas térmicas, lámparas infrarrojas uotros medios. Los baños antisépticos deben realizarsea 35-38° C.

Otros tratamientos sintomáticos

La enfermedad tromboembólica es frecuente enestos pacientes, por lo que debe administrarse hepa-rina de bajo peso molecular s.c. a dosis profilácticas.Aunque teóricamente podría pensarse que aumenteel sangrado a través de las erosiones, esto no es un pro-blema en la práctica.

El empleo de antiácidos disminuye el riesgo dehemorragia digestiva gástrica.

Es fundamental el cuidado broncopulmonar. Debenemplearse nebulizaciones para facilitar la expectora-ción y fisioterapia. La hipoxemia suele indicar afec-tación traqueobronquial y requerir intubación, aspi-ración bronquial y ventilación mecánica. La respuestaa la oxigenoterapia suele ser mala, por una alteraciónextensa de la difusión que puede persistir tras la reso-lución de la enfermedad (32).

El soporte emocional es importante, así como laadministración liberal de ansiolíticos, si la función res-piratoria del enfermo lo permite.

Cuidado de la piel

De emplearse vendajes; éstos no deben ser adhesi-vos que haya que despegar, nocivos para la repiteliza-ción, ni facilitar la infección. En las unidades de que-mados es frecuente la realización de un desbrida-miento quirúrgico extenso para eliminar la pielnecrótica, seguido de la aplicación de gasas vaselina-das, hidrogeles, xenoinjertos porcinos, aloinjertoscutáneos criopreservados o análogos de colágeno (33).Se ha recomendado también el empleo de coberturasemisintética de nailon, colágeno porcino y silicona



(Biobrane) (34). En Créteil se realizan baños, dejandola piel necrótica adherida. Sólo se cubren con apósi-tos las zonas denudadas, atendiendo a la observaciónde que la piel repiteliza más rápidamente bajo la pielnecrótica que bajo los apósitos.

En algunos centros se emplean colchones fluidifi-cados (tipo Clinitron) que aumentan la comodidaddel paciente al homogeneizar y disminuir la presiónen las zonas de apoyo. Estas camas mantienen alenfermo caliente y facilitan la labor de enfermería,pero presentan los inconvenientes de aumentar la pér-dida de líquidos y producir, en algunos enfermos,desorientación que puede confundirse con la produ-cida por la infección sistémica, además de aumentarel riesgo de broncoaspiración (35).

Cuidado de los ojos y las mucosas

Los cuidados oculares son fundamentales para evi-tar las secuelas. Cada 1-2 horas debe aplicarse un coli-rio antiséptico/antibiótico. Diariamente el pacientedebe ser explorado por un oftalmólogo, que romperálas sinequias que se formen.

Varias veces al día se retirarán los restos epitelialesde la cavidad oral, nasal y de los genitales y se aplicaráun aerosol antiséptico (clorhexidina).

Tratamiento orientado a frenar la evolución de la enfermedad

Las bases teóricas sobre las que se sustenta son laparticipación de reacciones inmunitarias en la enfer-medad y la apoptosis como mecanismo de muertecelular en la epidermis afectada. Por ello se ha indi-cado la utilización de corticosteroides, inmunosupre-sores, plasmaféresis, fármacos con efecto moduladorde las citocinas e inmunoglobulinas.

Corticosteroides

Algunos autores postulan el empleo de corticoste-roides con la finalidad de detener el proceso inmuneque daña la piel. Las bajas cifras de mortalidad obser-vadas en varias series de casos de pacientes tratadosen servicios de dermatología o alergia han sido con-sideradas una prueba a favor de la eficacia de este tra-tamiento (36-38). Sin embargo, estas series no apor-tan datos sobre los factores pronósticos al comienzodel cuadro, por lo que su validez externa debe sercuestionada. Cuatro estudios retrospectivos, no con-trolados, han mostrado un peor pronóstico de lospacientes tratados con corticosteroides (39-42). Tresde estos estudios fueron realizados en unidades dequemados en pacientes con formas graves de NET,con afectación superior al 80% de la superficie cor-poral. En una unidad de quemados de EE. UU. la mor-

talidad de la NET disminuyó del 66 al 33% tras elúnico cambio de suprimir la administración de corti-costeroides (41). En otro estudio se empleó el análi-sis multivariante para mostrar la asociación entreempleo de corticosteroides y aumento de la mortali-dad (42). Aunque la metodología de estos estudios noes la óptima, fundamentalmente porque en ningunohay controles, es razonable pensar que los corticoste-roides puedan ser perjudiciales en estos enfermos, opi-nión que comparten numerosas autoridades en lamateria (33, 43). Podría plantearse un efecto benefi-cioso de los corticosteroides en tratamientos cortos alinicio de la enfermedad (37), pero su eficacia es cues-tionable si consideramos los datos que indican laausencia de protección frente al desarrollo de NET.Se han descrito numerosos casos de NET en pacien-tes que tomaban corticosteroides por enfermedadesprevias, a veces en dosis muy altas (44, 45), lo queindica que los corticosteroides no previenen total-mente la aparición o extensión del cuadro. Un estu-dio de casos y controles muestra que el uso recientede corticosteroides se asocia con un riesgo de NET-SSJaumentado 54 veces, lo que plantea incluso la dudade que puedan tener un papel etiológico (14).

Inmunosupresores

La ciclofosfamida, por su supuesta actividad sobrelos linfocitos T citotóxicos, podría ser beneficiosa enla NET-SSJ. A pesar de esta consideración teórica, nose ha demostrado su eficacia clínica. Se han adminis-trado a algunos pacientes dosis altas de ciclofosfamida,describiendo los autores una detención en el progresode la enfermedad (20, 46-48). En la mayor parte deestos casos la ciclofosfamida comenzó a administrarsetras varios días de ingreso hospitalario, y tras trata-mientos con corticosteroides considerados ineficaces,por lo que es probable que la progresión de las lesio-nes sea la correspondiente a la historia natural de laenfermedad, sin que se demuestre un efecto de laciclofosfamida.

El empleo de la ciclosporina se basa en su actividadsobre los linfocitos T, en sus probables efectos sobreel factor de necrosis tumoral y su efecto antiapoptó-tico (49). Se ha descrito su administración a variosenfermos, señalando los autores un resultado positivo(50-55). En algunos de los casos descritos se ha obser-vado la recurrencia de la enfermedad al suprimir laciclosporina, lo que podría interpretarse como unefecto de rebote tras la detención de la enfermedadpor la ciclosporina.

Plasmaféresis

La realización de plasmaféresis podría teóricamentemejorar la NET-SSJ al acelerar la eliminación del fár-maco(s) nocivo, dificultar las reacciones inmunoló-



gicas y disminuir los niveles de citocinas inflamatorias.En la literatura se encuentran descripciones de algomás de 25 casos tratados con plasmaféresis (21, 56-59),afirmándose que produce un efecto beneficioso. Laexperiencia sobre este tratamiento en Créteil es dehace 10 años, cuando seis pacientes fueron tratadoscon dos sesiones de intercambio de gran cantidad deplasma en días consecutivos. No se observaron alte-raciones en la evolución, ni en el estado general delos pacientes. La media de la superficie afectada alingreso y tras la plasmaféresis fue del 24 y 41%, res-pectivamente (datos no publicados). Ante la ausenciade pruebas de su eficacia se abandonó este trata-miento por suponer un riesgo en pacientes grave-mente enfermos.

Agentes anticitocinas

Además de la ciclosporina, se han empleado otrosfármacos que pretenden actuar sobre las citocinas. Enla enfermedad injerto contra huésped se ha descritoel empleo de anticuerpos monoclonales dirigidos con-tra el factor de necrosis tumoral y/o el receptor deinterleucina 2, incluyendo al menos un caso de NETasociada a la enfermedad injerto contra huésped (60).Se ha descrito la administración a un paciente, con bue-nos resultados, de pentoxifilina, fármaco que disminuyela producción de factor de necrosis tumoral (61). Elempleo de talidomida, que inhibe la acción del fac-tor de necrosis tumoral, resultó ser perjudicial en unensayo aleatorizado a doble ciego. El mecanismo pro-bable de este empeoramiento es un aumento para-dójico de los niveles de factor de necrosis tumoral (62).Este estudio es ejemplar para señalar la importanciade los ensayos clínicos con controles, pues en su ausen-cia no habría podido demostrarse la acción nociva dela talidomida.

Inmunoglobulinas

La infusión intravenosa de inmunoglobulinas, porsu acción antiapoptótica demostrada in vitro, podríabloquear la evolución de la NET-SSJ (23). Se ha des-crito su administración en una serie de 10 casos deNET en los que no hubo mortalidad (23) y en otroscasos aislados (63, 64), aunque es probable que estospacientes fueran casos de buen pronóstico. El sustentoteórico de esta posibilidad terapéutica la hace atrac-tiva, pero no esta exenta de riesgos, debe ser iniciadaprecozmente, y es notablemente cara.

En resumen, ninguno de estos agentes ha demos-trado ser eficaz y existen dudas sobre la seguridad demuchos de ellos. Nuestra opinión es que en la actua-lidad sólo deberían emplearse en el seno de ensayosclínicos. En otras situaciones creemos que el mejor tra-tamiento es el sintomático.

Tratamiento orientado a acelerar la reparación epidérmica

El acortamiento de la fase de denudación epidér-mica podría disminuir la morbilidad y mortalidad deesta enfermedad. Sorprendentemente no conocemosintentos de acelerar el crecimiento epidérmicomediante factores de crecimiento como factor de cre-cimiento epidérmico o factor de crecimiento derivadode las plaquetas. Con esta misma intención se haempleado el oxígeno hiperbárico en tres pacientescuya repitelización se completó en 2 semanas, resul-tado que no puede considerarse claramente superioral obtenido habitualmente (65).

Cuidados tras la curación

Tras la curación es frecuente la xerosis y la xerof-talmia que requieren tratamiento sintomático. Otrascomplicaciones oculares pueden hacer preciso el tra-tamiento quirúrgico.

También se producen alteraciones de la pigmenta-ción, alternando zonas hipo e hiperpigmentadas, quehacen recomendable el empleo de fotoprotectores.

En los genitales las secuelas incluyen la aparición desinequias vulvovaginales o fimosis que requieran elempleo de lubricantes o tratamiento quirúrgico (66).

Medidas para prevenir las recurrencias

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidadde evitar la exposición al fármaco(s) que se sospechaha producido el cuadro. Se han comunicado pocoscasos de recurrencia de la NET-SSJ, y en todos ellosla reiteración de la enfermedad fue debida a la admi-nistración del mismo fármaco u otro estructuralmenterelacionado. Por ello no existen argumentos quesugieran la necesidad de restringir en estos pacientesla administración de fármacos distintos, pero asociadoscon una frecuencia más elevada de NET-SSJ (sulfami-das, anticonvulsionantes, alopurinol, etc.). Teniendoen cuenta la existencia de casos familiares, debe seña-larse a los familiares directos que tienen un riesgomayor que el habitual de sufrir reacciones con elmismo medicamento.

Otros aspectos

La aparición de un cuadro grave relacionado conla administración de fármacos, muchas veces enpacientes sin enfermedades importantes previas, llevacon frecuencia al paciente y su familia a buscar un res-ponsable. Es importante aclarar desde el primermomento que esta reacción es impredecible y que nose deriva de un mal empleo de los medicamentos.Otro factor fundamental para mantener una buena



relación es el mostrar franca preocupación por el bie-nestar del paciente y evitar el fenómeno de peloteode responsabilidades entre unos médicos o serviciosy otros. Ante la posibilidad de litigios debe realizarseuna historia clínica detallada y esmerar el cuidado enel registro de la evolución y comentarios.

No debe olvidarse la comunicación del caso a los sis-temas de farmacovigilancia, pues esta reacción, pesea ser infrecuente, es, por su gravedad, muy importantepara valorar la seguridad de un fármaco.

Abstract.—Toxic epidermal necrolysis (TEN) and Stevens-Johnson syndrome (SJS) are closelyrelated diseases. Both belong to a single spectrum of disease, sharing common etiology, pathogenesis,histology and therapeutic aspects. They are mainly(if not only) caused by drugs. TEN and SJS can bedistinguished clinically from erythema multiforme,which constitutes a different condition. Mechanismsof production of TEN and SJS are not well known,but there is common agreement with the idea of an immune response to the drug taking place,with a final endpoint of massive epidermalapoptosis. The main therapeutic meassures arecaussative drug withdrawal and supportive care.Corticosteroids use is probably detrimental andshould be avoided. The following are said to haltdisease progression: cyclophosphamide, cyclosporin,plasmapheresis, pentoxifyllin and intravenousimmunoglobulin. Before their use can beencouraged, their efficacy should be proved.

García Doval I, Roujeau J-C, Cruces Pardo MJ. Toxic epidermalnecrolysis and Stevens-Johnson syndrome: new issues in classifica-tion and therapy. Actas Dermosifiliogr 2000;91:541-551.

Key words: Toxic epydermal necrolysis. Stevens-Johnson syndrome. Therapy.

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Respuestas correctas a las preguntas correspondientes a la Revisión de Formación Médica Continuadadel número 11, noviembre, 2000

Enrique Gómez de la Fuente, Nuria Barrietos Pérez, Pablo L. Ortiz Romero, José G. Álvarez Fernández, Fran-cisco Vanaclocha Sebastián y Luis Iglesias Díaz. Etiopatogenia de los linfomas cutáneos de células T (micosisfungoide/síndrome de Sézary). Actas Dermosifiliogr 2000;91:477-483.

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