Neurobiologia de la Depresión

* M.Sc en Gentica y Biologa Molecular. Estudiante, Doctorado en Ciencias de la Universidad de Costa Rica. Investigador, Instituto deInvestigaciones en Salud (INISA)/Programa Institucional de Investigacin en Neurociencias, Universidad de Costa Rica.

** Doctorado en Ciencias Naturales (Dr. rer.nat.), con nfasis en Neurofisiologa, Facultad de Matemticas y Ciencias Naturales de la Univer-sidad de Dsseldorf, Alemania. Profesor Depto. Bioqumica, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica (U.C.R.). Director Programa deInvestigacin en Neurociencia, UCR.

Neurobiologa de la depresinSequeira Cordero Andrey,* Fornaguera Tras Jaime**

RESUMENLa depresin es una enfermedad compleja que afecta a un porcentaje considerable de la poblacin mundial (17-20%). Aunquetodava no se han identificado los circuitos cerebrales especficos, investigaciones utilizando neuroimagen, estudios post mortemy modelos animales sealan regiones importantes para la fisiopatologa de la enfermedad. Al mismo tiempo, se han identificadoprocesos como la respuesta al estrs, la respuesta inmune, la transmisin sinptica y la plasticidad neuronal que participan en eldesarrollo de la enfermedad. As, una serie de procesos neurohormonales, neuronales y neurotrficos son objeto de intensainvestigacin con el objetivo de comprender el surgimiento y progreso de la depresin. Entre los factores estudiados se encuen-tran el eje hipotalmico-hipofisiario-suprarrenal, la transmisin monoaminrgica, los mecanismos neurotrficos, la neurognesisy las citoquinas. Investigaciones recientes sugieren que el ambiente ejerce un efecto determinante en el funcionamiento de estosprocesos. Situaciones adversas ocurridas durante etapas tempranas del desarrollo son capaces de modificar la expresingnica a travs de mecanismos epigenticos, convirtindose en factores de susceptibilidad. Por su parte, el enriquecimientoambiental tambin es capaz de modificar diversos procesos neurolgicos, adquiriendo un papel relevante en el desarrollo de laenfermedad.Palabras clave: Depresin, eje HHS, monoaminas, neurotrofinas, citoquinas, gentica, epignentica, ambiente.

Neurobiology of depression

ABSTRACTDepression is a complex disease affecting a considerable percentage of the world population (17-20%). Although none of thespecific brain circuits has been identified yet, research including neuroimaging, post mortem studies and animal models haspointed out important regions for the physiopathology of the disease. At the same time, some neuronal processes including thestress response, the immune response, the synaptic transmission and neuronal plasticity involved in the physiopatology ofdepression have been identified. So, several neurohormonal, neuronal and neurotrophic processes have been intensely studiedin order to understand the onset and progression of depression. Among these, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, themonoaminergic transmission, the neurotrophic mechanisms, neurogenesis and cytokines have been studied as importantfactors in depression. Recent research suggests that environment exerts a determining effect on the function of these processes.Adverse events during early development stages are able to modify gene expression through epigenetic mechanisms, becomingimportant factors of susceptibility. On the other hand, enriched environments also modify several neurological processes,acquiring an important role in the development of the disease.Key words: Depression, HPA axis, monoamines, neurotrophins, cytokines, genetics, epigenetics, environment.

ARTCULO DE REVISINRevista Mexicana de Neurociencia

Noviembre-Diciembre, 2009; 10(6): 462-478

INTRODUCCIN

La depresin se caracteriza por una importante alte-racin del humor, con episodios que pueden durar variassemanas o meses. Los pacientes sufren prdida de inte-rs en todo e incapacidad para experimentar placer, consentimientos de infravaloracin y culpa, dficit cognitivos,junto con prdida del apetito, del sueo y del deseo sexual.1Es una enfermedad mental que afecta a millones de per-sonas (17-20% de la poblacin general) causando gravesprdidas econmicas por incapacidad. El trastorno es dosveces ms frecuente en mujeres y representa un factorde riesgo para otras enfermedades como la cardiopataisqumica.2,3 Segn algunas proyecciones, se asume que

la depresin llegar a convertirse en la segunda causa deincapacidad a nivel mundial para el ao 2020, solamentesuperada por las enfermedades cardiovasculares.4

A pesar de su prevalencia y del impacto considerableen la salud humana, se conoce poco sobre las regionescerebrales involucradas en la aparicin de la enfermedad,los factores genticos y ambientales desencadenantesy los mecanismos a travs de los cuales se produce lacondicin depresiva. Este vaco de conocimiento contras-ta con la informacin disponible para otros padecimientoscomunes como la hipertensin, la diabetes tipo II y el cn-cer.5 Esto se debe a dos razones principales: primero, elestudio de cambios patolgicos a nivel del cerebro esmucho ms complicado que para otros rganos. Para en-

Sequeira Cordero Andrey, et al. Neurobiologa de la depresinRev Mex Neuroci 2009; 10(6): 462-478

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te fuertes y consistentes con factores genticos especfi-cos, lo cual puede deberse a la compleja heterogeneidadde los sntomas de la depresin y la dificultad de estable-cer el diagnstico preciso de la enfermedad.9 Debido aesto, no se han identificado genes especficos principales,lo que a su vez limita la posibilidad de establecer modelosgenticos vlidos para el padecimiento. De esta manera,se supone que existe una predisposicin gentica asocia-da con muchos genes con efecto aditivo, la cual interactacon factores ambientales de riesgo, tales como la alimen-tacin, la exposicin a sustancias xenobiticas o la ocu-rrencia de eventos estresantes que pueden resultar enepisodios depresivos en algunos pacientes.10

En el desarrollo de la depresin pueden estarinvolucradas diferentes estructuras anatmicas y diver-sas vas nerviosas, lo que sugiere la participacin de unacantidad considerable de factores. Ahora bien, no existeun circuito neuroanatmico especfico y en su lugar sehan identificado varias regiones cerebrales encargadasde regular las funciones de emotividad, recompensa y eje-cucin. Entre las regiones ms estudiadas estn la corte-za prefrontal,11 el hipocampo,12 la amgdala13 y el ncleoaccumbens.14 Actualmente, una gran cantidad de estu-dios que involucran anlisis post mortem, de neuroimageny modelos animales, tienen como objetivo definir de ma-nera ms especfica dichos circuitos e identificar otrasregiones o subregiones involucradas con el desarrollo dela enfermedad. Entre los candidatos ms estudiados en labsqueda de participantes involucrados se pueden citar:la regulacin anormal de monoaminas cerebrales,15 losadrenorreceptores,16,17 los sistemas dopaminrgicos,18 eleje hipotalmico hipofisiario suprarrenal (HHS),19 lascitoquinas,20 las neurotrofinas21 y la neurognesis.22 En la

frentar esta limitante, se han utilizado dos tipos de estra-tegias para el estudio del cerebro: las basadas en estudiospost mortem que permiten documentar algunas caracte-rsticas de los circuitos cerebrales, y las tcnicas deneuroimagen mediante el uso de marcadores indirectosde la activacin.6 Sin embargo, aunque estas metodologasproveen informacin importante, presentan algunas limi-taciones: los estudios post mortem no son capaces de re-presentar la totalidad de los procesos que ocurren nor-malmente en el organismo vivo, en tanto que el uso deindicadores de aumento o descenso de la actividad de cier-tas regiones cerebrales utilizando neuroimagen no es su-ficiente para detallar los mecanismos asociados con laamplia gama de sntomas de la depresin, todo lo cualdesemboca en vacos de conocimiento sobre los procesossubyacentes.7 Como herramienta complementaria, el de-sarrollo de modelos animales ha permitido avances im-portantes en la comprensin del trastorno depresivo y eldesarrollo de frmacos con actividad antidepresiva.8 Otrade las causas del vaco de conocimiento en este camposurge del hecho de que la depresin es una enfermedadmultifactorial que involucra una serie considerable de fac-tores de riesgo como, por ejemplo, eventos estresantes,anormalidades endocrinas, cncer, alteraciones del siste-ma inmune, adems de la expresin anormal de numero-sos genes involucrados en la respuesta al estrs, el apren-dizaje, la plasticidad neuronal y la memoria.5 Esto dificultaenormemente investigar todas las variables o determinarel efecto individual de cada una, ensombreciendo as laposibilidad de detallar los procesos subyacentes.

En relacin con lo anterior, segn los hallazgos en elcampo de la gentica de la depresin, hasta el momentono se han logrado establecer asociaciones suficientemen-

Figura 1. Representacin esquemtica de los principales participantes implicados en el desarrollo de la depresin.


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figura 1 se presenta un esquema de los principales acto-res asociados con la depresin.

Un elemento clave en el desarrollo de la depresinradica en una respuesta aumentada o disminuida alestrs.23,24 Los agentes estresantes provocan una seriede reacciones corporales que en conjunto se conocen comoel Sndrome de Adaptacin General (SAG). Este sndro-me representa un esfuerzo del organismo para adaptarsea las nuevas condiciones generadas por tales agentes.25Aunque la respuesta corporal al estrs es un proceso nor-mal, dirigido a mantener la estabilidad y/o la homeostasis,la activacin del sistema de respuesta mantenida a largoplazo puede tener efectos peligrosos, e inclusive morta-les, incrementando el riesgo no slo de depresin,23 sinode obesidad,26 enfermedades cardiovasculares27 y de granvariedad de otros padecimientos.28,29

La presente revisin pretende referirse el estado ac-tual del conocimiento sobre la depresin, presentando al-gunos de los mecanismos asociados, la participacin defactores genticos y epigenticos, y el aporte de los mo-delos animales en el entendimiento de la enfermedad y laaccin de agentes antidepresivos.

ESTUDIOS DENEUROIMAGEN

Diversas tcnicas de neuroimagen han sido utilizadaspara estudiar las regiones cerebrales involucradas en ladepresin. Las primeras investigaciones de neuroimagenestudiaron la actividad cerebral midiendo el flujo sangu-neo en el cerebro o el metabolismo de la glucosa.30 Cam-bios en el flujo sanguneo local y el metabolismo de laglucosa durante la actividad cerebral reflejan diferenciasnetas en la actividad metablica total relacionada con latransmisin sinptica,31 por lo tanto permiten generarmapas de la funcin nerviosa regional.32 De lo anterior sedesprende la utilidad de estas tcnicas para identificarregiones asociadas con la depresin al comparar indivi-duos deprimidos con controles sanos. Dos metodologasdesarrolladas para este efecto son la tomografa por emi-sin de positrones (PET) y a la resonancia magntica fun-cional (fMRI).

En PET se utilizan radioligandos utilizados para identi-ficar la distribucin de receptores en el cerebro y medir laactividad cerebral.33 Estas molculas llamadasradionclidos producen seales que son fcilmente de-tectadas mediante mecanismos electrnicos, los cualespermiten generar imgenes de las regiones cerebralesactivas. El radionclido ms utilizado para medir el flujosanguneo cerebral es el agua marcada con oxgeno 15,en tanto que el 2-fluoro-2-desoxiglucosa se usa para me-dir el metabolismo de la glucosa.33 La imagen de PET

representa la distribucin anatmica del radionclido enel tejido y resulta de una compleja serie de algoritmosmatemticos computarizados generados a partir deescaneos a diferentes niveles titulares lo cual permite es-tablecer la o las regiones funcionalmente asociadas conun fenmeno especfico.34

Por otro lado, las imgenes producto de la resonan-cia magntica funcional (fRMI) utilizan principalmentela desoxihemoglobina asociada con el flujo sanguneocomo agente endgeno aumentador de contraste. Ladesoxihemoglobina representa una fuente de seal parala resonancia magntica de forma que, mediante una ade-cuada secuencia de imgenes, se pueden observar fun-ciones corticales dependientes de la actividad cerebralpor aumento en el flujo sanguneo.35 En la actualidad,fMRI es la tcnica ms utilizada debido a que presentauna serie de ventajas entre las cuales se pueden citar elque:

1. No requiere la inyeccin de istopos radioactivos.2. El tiempo de escaneo es reducido en comparacin con

otros mtodos.3. Ofrece mayor resolucin temporal y espacial de las

imgenes.36

Los procedimientos de neuroimagen han permitidoestudiar la fisiopatologa de diferentes enfermedades,entre ellas la depresin al sealar regiones cerebralesespecficas para su respectiva evaluacinhistopatolgica, permitir la identificacin de mecanis-mos asociados con el tratamiento antidepresivo y fa-vorecer la clasificacin de diferentes trastornosafectivos en los cuales, cambios vasculares permitenasociar diversos sntomas especficos con subtipos deltrastorno depresivo.37,38

Durante la dcada pasada, los neurocientficos exa-minaron la circuitera de las emociones, identificandoas el importante papel del sistema lmbico que incluyeestructuras como la amgdala, el hipocampo, la nsula yalgunas regiones de la corteza cingulada anterior.39 Laevidencia acumulada a travs de estudios de neuroimagenseala que regiones como la amgdala y la cortezaprefrontal presentan un actividad incrementada en pa-cientes con depresin y en individuos sanos que sufrende episodios transitorios de tristeza, actividad que es re-vertida mediante tratamiento farmacolgico del tipoinhibidor selectivo de recaptura de serotonina (SSRI).6El flujo sanguneo y el metabolismo de la glucosa de pa-cientes con depresin tambin se incrementan de mane-ra anormal en el tlamo,40 en tanto que se ven reducidosen el caudado.41 De la misma manera, reas especficasde la corteza lateral temporal y parietal han demostrado


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disminuciones de actividad en pacientes afectados.30Estas reducciones locales en la actividad cerebral po-dran sealar regiones que se desactivan durante el pro-cesamiento emocional y podran estar relacionadas conalgunas de las caractersticas neuropsicolgicas de ladepresin.38

EL EJE HIPOTALMICO-HIPOFISIARIO-SUPRARRENAL (HHS) YLA RESPUESTA AL ESTRS

El sistema HHS regula la respuesta al estrs y su ac-tividad se ve disparada por la estimulacin inflamatoria,fsica o psicosocial.42 La respuesta al estrs est gober-nada por la secrecin en el sistema porta hipotalmicohipofisiario de la hormona liberadora de corticotropina(CRH) y por la liberacin de la neurohormona arginn-vasopresina (AVP) por parte de las clulas del ncleoparaventricular del hipotlamo (NPV) en la neurohipfisis.CRH estimula la hipfisis anterior, la cual secreta lahormona adrenocorticotrpica (ACTH) al torrente san-guneo lo que, en ltima instancia, estimula la sntesis yliberacin de glucocorticoides (GC) en la cortezasuprarrenal (cortisol en humanos y corticosterona en roe-dores).43 Los GC desempean una serie de funcionesimportantes en diferentes tejidos, incluyendo el eje HHSdonde son responsables de inhibir, mediante retroalimen-tacin negativa, la secrecin de AVP y CRH en elhipotlamo y la secrecin de ACTH en la hipfisis.44

El CRH y la AVP regulan la liberacin de ACTH me-diante sistemas de segundos mensajeros. CRH activa sis-temas de protenas Gs, lo cual lleva a la formacin deAMPc y la activacin de proten quinasas del tipo A (PKA).La AVP trabaja a travs de receptores especficos cono-cidos como V1b, V3 y V2 que se expresan casi exclusi-vamente en la hipfisis y que son diferentes a aquellosque funcionan en el rin.45 En todos los casos, el resulta-do es la activacin de una fosfolipasa cuya representanteespecfica en el cerebro es la fosfolipasa C-3.46 El re-ceptor V3 es necesario para una respuesta hipofisiaria ysuprarrenal tanto en estrs agudo como en crnico.47 Porlo anterior, la regulacin anormal de estos factores es cla-ve en la respuesta corticotrfica en presencia de los altosniveles de GC asociados con el estrs crnico o con ladepresin.48

La activacin del eje por estrs regula funciones talescomo el metabolismo49 y la inmunidad50 y, al mismo tiem-po, modifica el funcionamiento cerebral regulando la su-pervivencia neuronal,51 la neurognesis, el tamao de es-tructuras complejas como el hipocampo, la adquisicin derecuerdos y la evaluacin emocional de eventos.52,53 Se-gn lo anterior, la participacin clave que tiene el eje HHS

en la respuesta al estrs y otros procesos relacionados,sugiere que su disfuncin podra contribuirsignificativamente en el desarrollo de trastornos psiqui-tricos como la depresin.

El cortisol, actuando sobre el hipotlamo y la hipfisis,normalmente ejerce una retroalimentacin negativa queapaga la respuesta al estrs despus que una amenazaha pasado.54 Esta molcula es una de las principales hor-monas del estrs y acta sobre varios rganos y reascerebrales a travs de dos tipos de receptores: recepto-res de mineralocorticoides (MR) y receptores deglucocorticoides (GR), los cuales presentan una distribu-cin especfica y selectiva en el cerebro y actan sobremltiples regiones tales como el hipocampo, la amgdala yla corteza prefrontal.55 Adems, a travs de la unin consus respectivos receptores (GR y MR), los GC actancomo potentes reguladores negativos de la sntesis y libe-racin de CRH en el ncleo paraventricular y de laproopiomelanocortina/ACTH en la hipfisis anterior.44

El receptor citoplasmtico de glucocorticoides es uncomplejo proteico formado por la interaccin de variasprotenas de choque trmico (hsp), inmunofilinas, co-chaperonas y quinasas del sistema de sealamiento de lasMAPK (del ingls para protena quinasa activadora de lamitosis).56 El receptor presenta tres dominios con dife-rentes funciones: un dominio N-terminal con funciones detransactivacin, un dominio de unin al ADN y un domi-nio de unin a ligandos.57 La formacin de un complejoactivado GC/GR induce la disociacin de las protenashsp y la translocacin al ncleo donde puede regular laexpresin gnica mediante cuatro mecanismos diferen-tes:

1. Reconocimiento de secuencias de ADN especficasconocidas como elementos de respuesta aglucocorticoides (GREs) con funcin activadora de latranscripcin.

2. Reconocimiento de los GRE negativos con funcininhibidora.

3. Por interaccin directa o indirecta con factores de trans-cripcin,

4. Por competencia con los factores de transcripcin porco-activadores nucleares.58

Tanto en pacientes como en animales, en diferentesmodelos de la enfermedad, la funcin del eje se normalizacuando se administran tratamientos antidepresivos, tera-pia electroconvulsiva o en remisin espontnea.59 Ade-ms, eventos estresantes tempranos pueden afectar elfuncionamiento del eje y convertirse en factores de ries-go para el desarrollo del padecimiento durante la adultez.23Por otro lado, existe evidencia que indica que la conducta


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materna postnatal asociada con el cuidado de la progenietiene efectos importantes sobre el funcionamiento del ejeen el adulto.60

La CRH es un neuropptido fundamental en la regula-cin del eje HHS y tiene efectos importantes en la regu-lacin cardiovascular, la respiracin, el control del apetito,el comportamiento asociado con el estrs, el estado denimo y la regulacin del flujo sanguneo cerebral.61 Nu-merosas investigaciones sugieren el papel central que juegaCRH en la neurobiologa de la depresin.62 Las neuronasCRH son fuerte y constantemente activadas en los pa-cientes deprimidos lo que conduce a un aumento en laconcentracin del pptido en el NPV. Los efectos centra-les del incremento en los niveles de CRH podran ser res-ponsables de al menos algunos sntomas de la enferme-dad.55 Entre la evidencia que apoya dicha conclusin sepueden citar: tratamientos farmacolgicos que disminu-yen la actividad de neuronas CRH reducen los sntomasdepresivos;63 la inyeccin intracerebroventricular de CRHen animales de laboratorio induce una serie de sntomasdepresivos como la disminucin del apetito y de la activi-dad sexual, problemas de sueo, alteraciones en el com-portamiento motor y ansiedad.64

La CRH provoca sus efectos biolgicos a travs de launin a dos tipos de receptores, CRHR1 y CRHR2. Re-cientemente se identific un polimorfismo de un solonucletido (SNP) en el gen CRHR1 asociado con un in-cremento en la susceptibilidad a padecer la depresinmayor,65 lo cual apoya el papel directo que el CRH des-empea en la sintomatologa de la depresin. Los argu-mentos anteriores, sumados a otras observaciones expe-rimentales66-68 llevan a la hiptesis CRH de la depresinque propone que la hiperactividad de las neuronas CRH,y con ellas del eje HHS estn involucradas con la apari-cin de los sntomas de la enfermedad.55

En el NPV de pacientes con depresin, las neuronasque secretan AVP y OXT (oxitocina) estn fuertementeactivadas, lo que sugiere que estos neuropptidos tam-bin se relacionan con el surgimiento de los sntomas.69En la depresin hay un aumento de la respuesta hipofisiariaa la AVP (70) y se ha observado que la AVP potencia losefectos de la CRH.23 Es importante mencionar que mien-tras en el estrs agudo CRH es la principal causante delincremento en los niveles de la ACTH, diferentes mode-los animales demuestran que durante el estrs crnico, laAVP toma el lugar de la CRH como agente estimulantede la liberacin de ACTH. Puesto que la depresin es,por definicin, un estado que se prolonga al menos porvarias semanas,71 estas observaciones podran sealar quela hiperactividad del eje HHS sea causada por la AVP enlugar de por la CRH.55 Por otro lado, se ha sugerido quecircuitos vasopresinrgicos diferentes a los que regulan el

eje HHS estn involucrados en la generacin de conduc-tas similares a las presentadas en la depresin.72 Sin em-bargo, esta ltima hiptesis requiere de ms investigacinen humanos.

Por otro lado, la OXT tiene funciones opuestas a lasde la AVP, actuando como inhibidor de la liberacin de laACTH y por lo tanto tiene consecuencias funcionales enla reactividad del eje HHS.73 La OXT presenta un au-mento de expresin en pacientes deprimidos con snto-mas como la disminucin del apetito y la prdida de peso,conexin que se ve explicada en el papel central que esteneuropptido desempea como hormona de la saciedad.74Variaciones en la expresin de OXT se han observado enpacientes que presentan prdida de peso y que han sidodiagnosticados con depresin melanclica, lo que indicaque la OXT podra estar involucrada en el desarrollo deesta enfermedad.75

En la depresin, el eje HHS est fuertemente activadolo que lleva a una hipersecrecin de GC la cual, duranteperiodos prolongados, genera dao cerebral que empeoracon la edad.23 Dicho dao se ha observado particularmen-te en el hipocampo donde altos niveles de GC estn impli-cados en la disminucin de la neurognesis,76 la detencindel ciclo celular en las clulas perifricas77 y la prdida deneuronas piramidales.78 stos y otros procesos influencianla viabilidad y el funcionamiento de las neuronashipocampales, afectando la memoria y el aprendizaje.79,80

Datos experimentales recientes demuestran que el GRjuega un papel crucial en la hiperactividad del eje HHS, locual se ve apoyado por diferentes observaciones, comopor ejemplo, el hecho de que tratamientos antidepresivosincrementan la expresin de GR, su funcin y restauranla retroalimentacin negativa. Por otro lado, la normaliza-cin de la funcin del GR mediante antidepresivos ha de-mostrado ser un predictor significativo de los resultadosclnicos a largo plazo.81

Por supuesto, cualquier alteracin en uno o varios ni-veles del eje se considera como candidata para explicar,por lo menos en parte, la sintomatologa de la enferme-dad. Se ha propuesto que la forma severa de la depresintipo melanclica, caracterizada por sntomas como la pr-dida del placer en todas (o casi todas) las actividades, lafalta de reactividad a estmulos usualmente placenteros,mal humor matutino y prdida de peso significativa, po-dra deberse a una hiperactividad de neuronas CRH.82Por el contrario, la depresin atpica, un estado que pre-senta sntomas como hiperfagia, hipersomnio, respuestaaumentada a estmulos externos, letargo y fatiga podraser causada por incrementos en los niveles deglucocorticoides.82

Las causas que llevan a un aumento en la reactividaddel eje HHS an no han sido identificadas con precisin.


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Como se mencion anteriormente, alteraciones en la fun-cin de GR pueden afectar el proceso de retroalimentacinnegativa. No obstante, es difcil establecer si dichas altera-ciones son causa o efecto de la descalibracin observa-da. Por otro lado, es necesario tener en cuenta el posibleefecto de otras regiones cerebrales. Desde esta perspecti-va, se requieren ms investigaciones para determinar losprocesos causales que llevan a la hiperactividad del eje.

LA HIPTESISDE LAS MONOAMINAS

Las monoaminas noradrenalina (NA), adrenalina (A)y dopamina (DA) se conocen tambin comocatecolaminas. Estos neurotransmisores son sintetizadosa partir de tirosina, en tanto que la otra monoamina impor-tante, la serotonina (5-HT), que es una indolamina, se sin-tetiza a partir del triptofano. Estas catecolaminas se con-centran en vesculas en la regin terminal de las neuronasy son liberadas durante el proceso de transmisin nervio-sa, permitiendo la transmisin del impulso nervioso deuna neurona a la otra.83 La accin de las monoaminasfinaliza con su recaptura llevada a cabo por la neuronapresinptica y/o las clulas gliales o por la accin deenzimas extra e intracelulares que las degradan. Los ni-veles de monoaminas son regulados medianteneurotransportadores dependientes de Na+/Cl-, los cualespresentan dominios transmembrana y controlan la con-centracin del neurotransmisor mediante la rpidarecaptura por parte de las terminales nerviosas, mante-niendo as bajas concentraciones en el espaciosinptico.84,85 Por otro lado, existen dos enzimas amplia-mente distribuidas en el cuerpo que son importantes parael metabolismo de las monoaminas: la monoamina oxidasa(MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT).86 Enlas neuronas monoaminrgicas; sin embargo, COMT seha encontrado en muy bajas concentraciones o completa-mente ausente.86 Por el contrario, en dichas neuronas,dos isoformas de MAO se encargan de metabolizar lascatecolaminas, lo que determina las cantidades deneurotransmisores almacenados y liberados durante latransmisin.87

La investigacin para establecer el principio funcionalde los primeros antidepresivos, permiti determinar que laenfermedad est asociada con una disminucin demonoaminas en el espacio sinptico y esto llev a lapostulacin de la hiptesis monoaminrgica de la depre-sin.88 En esta hiptesis se propone que la enfermedad sedebe a una deficiencia de la actividad monoaminrgicacerebral (dficit en la transmisin de serotonina,noradrenalina y dopamina en sitios cerebrales clave) yque puede ser tratada con drogas que incrementen esta

actividad.89 De hecho, varios tipos de antidepresivosfacilitan la transmisin monoaminrgica reduciendo los sn-tomas depresivos.90,91 Sin embargo, esta facilitacin re-presenta slo una parte de la accin de los antidepresivos,por lo que tratar de explicar sus efectos teraputicos ni-camente a travs de este mecanismo, es una visin bas-tante restringida del panorama general.

Los antidepresivos actuales estn diseados para in-crementar la transmisin de monoaminas de manera agu-da, inhibiendo la recaptura o bien la degradacin deneurotransmisores.91 Ahora bien, existe evidencia quesugiere que un incremento en la cantidad de monoaminassinpticas inducidas por la accin de antidepresivos, pro-duce alteraciones neuroplsticas secundarias a travs dela regulacin del AMPc que desencadena cascadas desegundos mensajeros capaces de determinar modifica-ciones en diferentes regiones cerebrales que, a largo pla-zo, involucran cambios transcripcionales y traduccionalesque podran mediar la plasticidad molecular y celular me-diante factores como el factor neurotrfico derivado delcerebro (BDNF).92,93 Lo anterior puede tener efectosnegativos como el reforzamiento en la memoria de even-tos adversos, lo cual podra mantener activas ciertas res-puestas al estrs,94 la regulacin anormal de genes comop1195 y la protena de unin al elemento de respuesta alAMPc (CREB).92

La hiptesis de las monoaminas fue, durante muchotiempo, punto clave en la investigacin de la depresin.Sin embargo, la evidencia recopilada demuestra que lasola alteracin del sistema monoaminrgico no puede serconsiderada ni la nica causa, y quizs tampoco la princi-pal en el surgimiento de la enfermedad.89 Aunque mu-chos antidepresivos favorecen la transmisinmonoaminrgica, el tratamiento requiere semanas parapoder reducir los sntomas depresivos, adems, la dismi-nucin de monoaminas puede generar efectos en el ni-mo de pacientes deprimidos, pero no de controles sanos.96Por lo anterior, se hace necesario tomar en cuenta el amplioespectro de factores involucrados en la etiologa, de for-ma que se logren establecer los mecanismos que, juntocon la alteracin en la va de las monoaminas, posible-mente estn involucrados en la enfermedad.

NEUROTROFINAS YNEUROGNESIS

Se ha observado que pacientes con depresin presen-tan una disminucin del volumen hipocampal y otras re-giones cerebrales como la corteza prefrontal y la amgda-la, lo que ha llevado a proponer la hiptesis de que laenfermedad podra involucrar descensos en los niveles defactores neurotrficos.5 Las neurotrofinas son una fami-


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lia de protenas inicialmente identificadas como factoresde sobreviviencia en neuronas sensoriales y del sistemasimptico, que adems controlan muchos aspectos de lasobrevivencia, el desarrollo y el funcionamiento deneuronas tanto en el sistema nervioso central como elperifrico.97 Se han descrito cuatro neurotrofinas en c-lulas de mamferos: el factor de crecimiento nervioso(NGF), el BDNF, la neurotrofina 3 (NT-3) y la neurotrofina4 (NT-4). stas interactan con la familia de receptorestirosn quinasa relacionados con tropomiosina (Trk) quedesencadenan vas de sealizacin que les permiten re-gular procesos tan diversos como el crecimiento dedendritas y axones, el trfico a travs de membranas, laformacin y el funcionamiento de sinapsis, la diferencia-cin de clulas gliales y sus interacciones con neuronas.98Las neurotrofinas son producidas como pro-neurotrofinasque son procesadas tanto intra como extracelularmente,de forma que la protena madura pueda llevar a cabo susfunciones.97 Sin embargo, las proneurotrofinas tambintienen funciones biolgicas importantes, ya que mediantesu unin al receptor p75NTR desencadenan vas de se-gundos mensajeros que regulan procesos como laapoptosis.99

La expresin de las neurotrofinas est controlada me-diante interacciones celulares que desencadenan vas desealizacin capaces de determinar las regiones en lasque llevarn a cabo sus funciones y los niveles de expre-sin que les permitirn funcionar. Cada uno de los genesde neurotrofinas se regula a travs de mltiples promoto-res y secuencias aumentadoras.100 Esta expresin dife-rencial est controlada por una amplia gama de estmulosextrnsecos entre los cuales se pueden citar los miembrosde la familia Wnt y TGF-b (101), la hormona tiroidea T3(102), los esteroides como el 17 b-Estradiol,103 y lascitoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y el factor ade necrosis tumoral (TNF-a).104

La mayora de estudios sobre la relacin de lasneurotrofinas y la depresin se han enfocado enlas funciones de BDNF debido a que ste se expresaabundantemente en estructuras lmbicas de individuosadultos. El BDNF es un pptido que activa cascadasde sealizacin que modifican rpidamente la funcin deblancos sinpticos locales y tambin tiene efectos alargo plazo en la trascripcin gnica.105 El Ca2+citoplasmtico induce la expresin de BDNF al activarvarios factores de transcripcin entre los cuales sepueden citar CREB, el factor de transcripcin de res-puesta a calcio (CaRF) y elementos estimuladores co-rriente arriba (106). Una vez activado, el BDNF seune a su receptor TrkB y participa, entre otros proce-sos, en el aumento de la plasticidad sinptica.107 Existeabundante literatura que demuestra que varias formas

de estrs llevan a una reduccin en los procesos desealamiento mediados por BDNF en el hipocampo,mientras que el tratamiento crnico con antidepresivosincrementa dichos procesos.21,92 Por otro lado, variosmodelos animales de depresin muestran una disminu-cin de ARNm de BDNF en la formacin hipocampallo que sugiere que este factor participa en la aparicindel padecimiento.105

Sin embargo, es importante mencionar que la eviden-cia recopilada hasta el momento apunta a una relacinentre las neurotrofinas y la depresin mucho ms com-pleja de lo que se podra suponer. Aunque el sealamientode BDNF est claramente involucrado en la respuestaantidepresiva, la reduccin o eliminacin de los nivelesdel neuropptido o del receptor TrkB no produce snto-mas depresivos.21 Adems, en otras regiones cerebra-les, como el ncleo accumbens (NAc) o el rea ventraltegmental (VTA), el BDNF ejerce un importante efectoprodepresivo: el estrs crnico incrementa la concen-tracin de BDNF en el NAc, y la infusin directa deBDNF en el VTA-NAc incrementa el tiempo de inmo-vilidad en la prueba de nado forzado, una conducta rela-cionada con la depresin.108 Finalmente, se ha identifi-cado un polimorfismo de una sola base en la regincodificante de BDNF que daa el trfico intracelular yla liberacin del neuropptido, llevando a la disminucindel volumen hipocampal y, sin embargo, no altera la vul-nerabilidad a la depresin.109 Las observaciones ante-riores sugieren que los efectos depresivos yantidepresivos no estn relacionados con los niveles deexpresin de BDNF a travs de relaciones simples deaumento o descenso en la concentracin de laneurotrofina. Por el contrario, las vas de sealamientode BDNF, en lo relacionado con la depresin, son espe-cficas para cada regin: en el hipocampo resulta en res-puestas antidepresivas, mientras que en la va VTA-NAcprovoca comportamientos depresivos.105

Una hiptesis emergente propone que el trastorno de-presivo refleja daos en funciones de redes neuronalescrticas asociadas con la respuesta al estrs, la determi-nacin del estado de nimo, etc.,97 mientras que una re-cuperacin gradual de una o varias de estas redes a tra-vs de la actividad neuronal dependiente de actividad induceun efecto antidepresivo. Por lo tanto, se sugiere que losfactores neurotrficos no controlan el estado de nimopor s mismos, sino que actan como herramientas nece-sarias en la modulacin dependiente de actividad de lasredes, cuya funcin fisiolgica final es determinar la for-ma en la que cambios plsticos influencian dicho estadode nimo.110

Existe un acuerdo generalizado en que las clulas delgiro dentado del hipocampo retienen la capacidad de pro-


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liferar y diferenciarse en neuronas funcionales, incorpo-rndose a redes neuronales existentes, lo que parecefavorecer una serie de procesos como el aprendizaje yla memoria.111 Investigaciones realizadas con animalesapuntan a que esta capacidad de neurognesis se vereducida en individuos adultos por causa del estrs cr-nico, lo cual podra estar asociado con la disminucin delvolumen cerebral. Lo anterior sugiere que una disminu-cin de la neurognesis, al estar asociada con la res-puesta al estrs, puede tener un papel importante en lafisiopatologa de la depresin. Esto se ve apoyado por elhecho de que la mayora de los antidepresivos estimulanla neurognesis hipocampal en un periodo de tiempo quecorresponde con el momento en el que aparecen susefectos teraputicos,112 en tanto que la inhibicin de laneurognesis hipocampal elimina los efectos conductualespositivos de los antidepresivos.22 Tal evidencia ha lleva-do a tratar de establecer alguna asociacin entre el pro-ceso de neurognesis y el desarrollo de la depresin; sinembargo, dicha asociacin an no est clara.113,114 Di-ferentes investigaciones que utilizan modelos animalessugieren que la neurognesis en el giro dentado y la pro-liferacin celular, no determinan el comportamiento de-presivo per se, sino que se asocian con factores queparticipan en la modulacin de tales conductas depresi-vas, como, por ejemplo, el sistema de respuesta al estrsy los mecanismos que permiten el tratamientofarmacolgico.110 Muy probablemente, la neurognesisest ligada a cambios funcionales en los sistemas neuralesdesde el tallo cerebral hasta las regiones fronto-lmbicasque transmiten efectos de estrs negativos, as comoefectos farmacolgicos beneficiosos, pero es necesariotomar en cuenta que la depresin es una patologa com-pleja e involucra sistemas neurolgicos complejos queno necesariamente estn relacionados con laneurognesis.115

El tratamiento con antidepresivos incrementa, en elhipocampo, los niveles de varios factores de crecimientoentre los cuales se puede incluir BDNF, el cual induce laneurognesis. Sin embargo, se desconoce el mecanismoespecfico a travs del cual las nuevas neuronas podranrestaurar el estado de nimo. El incremento de laneurognesis podra aumentar la propagacin a travs desubregiones hipocampales y permitir a las redeshipocampales adaptarse y aprender nuevas experien-cias.116 No obstante, los mecanismos que promueven sn-tomas depresivos en respuesta al estrs difierenmarcadamente segn los circuitos neurales involucradosy pueden variar segn sea el tipo de estrs (externo ointerno).5 Por lo tanto, hasta el momento no ha sido posi-ble proponer una teora que logre acoplar la neurognesiscon el padecimiento de una manera contundente.

CITOQUINAS Y DEPRESIN

En las ltimas dos dcadas, nuevos descubrimientossealan a los procesos inflamatorios como mecanismosimportantes involucrados en el desarrollo de muchas en-fermedades, siendo una de ellas la depresin.117-119 Mu-chas investigaciones han demostrado nivelesincrementados de citoquinas proinflamatorias en pacien-tes con depresin, lo que llev a acuar la hiptesis delas citoquinas que postula que dichas protenas partici-pan en el desarrollo de la enfermedad.120-122 Algunasobservaciones consistentes con esta hiptesis son: con-centraciones elevadas de citoquinas como la IL-1b y laIL-6 en pacientes con la enfermedad; la administracinde citoquinas como la IL-1b o el TNF-a en individuossanos puede inducir sntomas depresivos;123,124 en mu-chos pacientes con depresin hay un incremento en losniveles de cortisol, lo cual refleja la hiperactividad deleje HHS que puede ser inducida por citoquinas; la de-presin es frecuente en enfermedades inflamatoriasperifricas; la administracin de citoquinas en animalesinduce conductas que pueden asociarse con sntomasde depresin; y tratamientos antidepresivos crnicospueden prevenir comportamientos generados porcitoquinas.125

En el cerebro existen redes neuronales (formadaspor neuronas y elementos gliales) que no slo produ-cen citoquinas y expresan receptores, sino que tam-bin amplifican las seales generadas por talescitoquinas. Esto tiene efectos profundos en la accinde neurotransmisores y en la funcin de CRH, as comoen la conducta.126 Estudios con animales de laborato-rio demuestran que las citoquinas proinflamatorias in-ducen un sndrome de conducta enfermiza que presen-ta varias caractersticas que se traslapan con ladepresin, incluyendo anhedonia, anorexia, problemasdel sueo y actividad locomotora reducida.127 Dichoscambios conductuales estn asociados con alteracio-nes en el metabolismo de la serotonina, la norepinefrinay dopamina en regiones cerebrales importantes para laregulacin de las emociones como el sistema lmbico(amgdala, hipocampo y ncleo accumbens), as comola regulacin de la funcin psicomotora y la recompen-sa (ganglios basales). Por otro lado, las citoquinas tie-nen un profundo efecto estimulador sobre el eje HHSy la expresin de CRH en hipotlamo y amgdala, con-tribuyendo con ello a la regulacin negativa alteradadel eje que se mencion anteriormente.123

El estrs psicolgico es un factor de riesgo comn enel desarrollo de la depresin. Dicho estrs activa citoquinasproinflamatorias y sus vas de sealizacin en el sistemanervioso central y perifrico.128 Un posible mecanismo a


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travs del cual las citoquinas pueden participar en el de-sarrollo de la depresin est asociado con el metabolismodel triptofano. En el cerebro, el triptofano es requeridopara la sntesis de serotonina. Las citoquinas activan di-rectamente a la triptofano 2, 3 dioxigenasa (TDO) y laindolamina 2, 3 dioxigenasa (IDO), enzimas capaces dedegradar este amino cido por lo que, el aumento en losniveles de citoquinas generado por eventos estresantespuede llevar a una disminucin de triptofano y por tanto,ejercer un efecto depresivo indirecto causado por un des-censo en la transmisin de serotonina.129 Ahora bien, laactivacin de estas enzimas no necesariamente provocaconductas depresivas a travs del metabolismo de laserotonina, lo cual ha llevado a una explicacin alterna:la degradacin del triptofano genera compuestos, como elcido quinolnico, que actan como agonistas o como an-tagonistas del receptor ionotrpico de glutamato N-Metil-D-Aspartato (NMDA) lo que sugiere una relacin entrela transmisin de glutamato y la aparicin de la enferme-dad. Esto es apoyado por observaciones en donde un in-cremento en la actividad del sistema glutamatrgico se havisto en pacientes depresivos.130 El cido quinolnico ge-nera una sobreliberacin de glutamato en el estriado y laneocorteza,131 resultando, probablemente, en una altera-cin en la neurotransmisin glutamatrgica que puede darorigen a condiciones que propician el desarrollo de la de-presin.132

Ahora bien, existe tambin evidencia de que lascitoquinas regulan la transmisin serotonrgica por me-canismos diferentes a la reduccin de los niveles detriptofano va IDO. Las citoquinas proinflamatorias ac-tivan potentemente el eje HHS mediante un incrementoen la produccin de CRH o vasopresina cuando la infla-macin es crnica.133 El mecanismo que lleva a este in-cremento en la produccin de CRH no se conoce deta-lladamente. Bajo condiciones de inflamacin crnica, lascitoquinas proinflamatorias pueden causar resistencia alreceptor de glucocorticoides o, por otro lado, promoverla expresin de la isoforma b de este receptor, la cual,aunque es capaz de unirse a su ligando, permanece in-activa. A nivel hipotalmico, estos eventos podran ex-plicar la disminucin en la habilidad de losglucocorticoides para disminuir la produccin de CRH.129A nivel de las clulas del sistema inmune innatas centra-les y perifricas, el efecto inhibitorio de losglucocorticoides sobre la produccin y la accin de lascitoquinas perdera su efectividad, lo que inducira unincremento en la produccin de citoquinasproinflamatorias y esto atenuara an ms la retroali-mentacin negativa de los glucocorticoides sobre la CRHintensificando, por lo tanto, el sistema de respuesta alestrs.134

FACTORES EPIGENTICOS

Recientemente, gran parte de los esfuerzos para en-tender los eventos que podran explicar el surgimiento y laetiologa de la depresin se han enfocado en el papel delos mecanismos epigenticos. El trmino epigentica seutiliza para referirse a los factores que pueden modificarla expresin gnica y que no estn asociados con cam-bios en la secuencia del ADN propiamente dicha. Histri-camente, el trmino surgi como una forma terica dereferirse a los mecanismos subyacentes que controlan ladiferenciacin de diversos tipos de clulas que compartenel mismo genoma.135 Los mecanismos epigenticos sonuno de los puntos de convergencia entre el efecto am-biental y la accin de los genes.

La modulacin epigentica de la expresin gnica ac-ta a travs de varios mecanismos interrelacionados,136pero me referir aqu a dos de ellos: la metilacin del ADNy la modificacin qumica de las histonas. La metilacindel ADN implica la unin covalente de un grupo metilo(CH3) en el carbono 5 del anillo de la citosina de undinucletido CG (CpG) y est catalizada por diferentestipos de enzimas metiltransferasas (DNMTs). Este grupometilo acta como seal de reconocimiento para una se-rie de factores proteicos que regulan la expresin del gen.Abundante evidencia recopilada hasta el momento apun-ta a una funcin represora de la metilacin, no obstante,recientemente la investigacin de Chahrour, et al. (2008)137demuestra que tambin puede tener funciones activadoras(ver adelante). Por su parte, la modificacin de lashistonas implica la adicin covalente postraduccional dediferentes grupos qumicos (acetilo, metilo, fosfato, sumo,ubiquitina, ADP ribosilacin, deiminacin e isomerizacinde prolinas) en residuos de amino cidos especficos de laregin N-terminal de regiones conocidas como las colasde histonas.138

La metilacin del ADN y la modificacin de histonasdeterminan cambios en la estructura de la cromatina, loque, en ltima instancia, define el estado de activacin/inactivacin de regiones especficas que pueden compren-der uno o varios genes. La metilacin del ADN puedeocurrir en todo el genoma pero es funcionalmente msrelevante cuando se presenta en regiones ricas endinucletidos CpG, conocidas como islas CpG, presentesprincipalmente en regiones promotoras.139 Estos gruposmetilo son reconocidos por protenas especficas que, asu vez, participan en el reclutamiento de complejosremodeladores de la cromatina y enzimas modificadorasde histonas. Lo anterior desemboca en estados decromatina condensados/no-condensados que impiden/per-miten el acceso de la maquinaria de transcripcin a laregin promotora y, por lo tanto, inhiben/activan la expre-


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sin del gen.140 Uno de los factores que reconoce lascitosinas metiladas en los dinucletidos CpG es la prote-na MeCP2. Segn investigaciones recientes, MeCP2 pue-de inhibir o activar la expresin gnica a travs de meca-nismos no dilucidados del todo, pero que implican lainteraccin con diferentes factores proteicos que son losque determinan el resultado final en la expresin.137 De lamisma manera, la combinacin de diferentes sealesqumicas en las colas de histonas lleva al reclutamiento decomplejos proteicos que, de igual forma, modifican la es-tructura de la cromatina compactando la regin (inhibi-cin) o descompactndola (activacin).141 De hecho,ambos procesos (metilacin del ADN y modificacin dehistonas) corresponden a eventos complementarios endonde uno involucra al otro, aunque tambin se ha vistoque pueden ser inducidos independientemente.142

Dado que las modificaciones epigenticas pueden man-tenerse durante largos periodos de tiempo (o toda la vida delos individuos, incluso heredados transgeneracio-nalmente),las investigaciones recientes se han enfocado en estos me-canismos y su asociacin con el desarrollo de la depresin.En esencia, la epigentica ofrece un mecanismo a travs delcual las experiencias ambientales modifican la expresingnica.143 Los cambios epigenticos han sido implicados ennumerosos trastornos psiquitricos;136 sin embargo, con res-pecto a la depresin, los datos existentes indican que los me-canismos epigenticos no causan directamente la depresin,sino que deben ser considerados como factores de suscepti-bilidad.144 En relacin con lo anterior, en modelos con roedo-res se ha observado que la conducta materna y el estrstemprano pueden determinar la metilacin del ADN, influ-yendo en los procesos emocionales del adulto.145 Diversosestudios en estos organismos demuestran que conductasmaternas con bajas tasas de acicalamiento y aseo de suscras llevan a que en la adultez estos individuos presentenmayor ansiedad y una disminucin de la expresin de GR enel hipocampo, comparadas con la progenie de madres contasas altas de los mismos comportamientos.60,146 De igualforma, la exposicin a estrs psicosocial, nutricional (presen-cia o ausencia de ciertos nutrientes), a xenobiticos, etc.,durante periodos crticos del desarrollo como la etapa perinataly posnatal temprana, puede tener efectos adversos sobre elfuncionamiento del eje HHS y, por lo tanto, sobre la respues-ta al estrs, aumentando la probabilidad del desarrollo de ladepresin.44 Tambin se ha visto que la reduccin en la ex-presin de GR est determinada por la metilacin del promo-tor en un dinucletido CpG inserto en una secuencia de reco-nocimiento para el factor de trascripcin NGFI-A.60 Por otrolado, el estrs crnico induce cambios en la estructura de lacromatina en la regin del gen BDNF, lo que altera la expre-sin del mismo y esto podra tener un impacto en lafisiopatologa de la depresin.147

Lo anterior ha motivado la realizacin de diferentesinvestigaciones que involucran el uso de sustancias po-tencialmente capaces de revertir estados de metilacin omodificar el cdigo de histonas, lo que en ltima instanciapodra representar el cambio de la programacinepigentica y el desarrollo de nuevas terapiasantidepresivas.5 Desde esta perspectiva, la acetilacin dehistonas, la cual est asociada con la activacintranscripcional y la cromatina descondensada, se ha con-vertido en un blanco clave para el desarrollo de sustan-cias antidepresivas. As, por ejemplo, la administracincrnica de imipramina, un antidepresivo que acta en lainhibicin de varios procesos como la recaptura de NE, 5-HT y DA, tambin revierte ciertos efectos deletreosgenerados por el modelo animal de derrota social (veradelante). Esta reversin implica un incremento en losniveles de acetilacin de histonas en el promotor BDNFen hipocampo.147

Las modificaciones epigenticas corresponden amarcas relativamente estables y, por lo tanto, son pro-pensas a ser heredadas, no slo a travs de la mitosissino tambin de la meiosis.148 Esto significa que un ras-go adquirido a travs de una condicin ambiental espe-cfica puede trasmitirse de generacin en generacinsi el ambiente no revierte dicha modificacin. Lo ante-rior se ha visto retratado en lo respectivo a la conductamaterna en ratas y su efecto en los patrones demetilacin gnica de la progenie.60,149 La epigenticarepresenta, por lo tanto, un campo importante para es-tablecer el efecto del ambiente, tanto externo comointerno, en el funcionamiento normal de los procesoscerebrales y, al mismo tiempo en la aparicin de unaamplia gama de padecimientos psiquitricos, perfiln-dose as como una de las reas de investigacin demayor inters y crecimiento en los prximos aos. Ade-ms, el carcter reversible de las modificacionesepigenticas representa un aspecto determinante en labsqueda de soluciones teraputicas para los efectosnegativos generados por el ambiente en etapas tem-pranas del desarrollo de los individuos.

MODELOS ANIMALES:UNA HERRAMIENTA INDISPENSABLE

Es claro que la depresin es una enfermedad suma-mente compleja. Las vas y actores involucrados en suetiologa son tpicos de constante investigacin. Desdeesta perspectiva, el uso de modelos animales se ha con-vertido en una herramienta imprescindible para identifi-car factores genticos y/o ambientales especficos, cir-cuitos, mecanismos, etc., relacionados con el desarrollode la depresin. Ahora bien, un modelo animal adecuado


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debe validarse a travs del cumplimiento de una serie derequisitos que, en ltima instancia, permitiran extrapolarlos resultados del modelo a los seres humanos. Estos re-quisitos son:

1. Similitud en el perfil de los sntomas.2. Atenuacin mediante tratamientos efectivos al tratar

la condicin en humanos y la ausencia de efectos enaquellos casos en los que tampoco hay efecto en elhumano.

3. Provocacin a travs de eventos que se supone indu-cen la condicin en humanos y que involucren proce-sos neuroqumicos similares.8

Existe una serie de modelos que han permitido obte-ner informacin sobre los diferentes factores descritos enapartados anteriores y, al mismo tiempo, develar, al me-nos en parte, los mecanismos de accin de diferentes sus-tancias utilizadas como antidepresivos.150 En estos mode-los se evalan las respuestas relacionadas con ladepresin luego de una exposicin a estrs agudo o cr-nico y, a travs de estas respuestas, se estudian a diferen-tes niveles el efecto del estrs y las conductas que pue-dan ser interpretadas como depresivas, de forma quese pueden identificar los elementos involucrados y losmecanismos subyacentes.151

No es propsito de esta revisin describir cada uno delos modelos, por lo que solamente se presentarn algunosejemplos importantes.

Prueba de Nado Forzado (PNF). En esta prueba elanimal es introducido en un recipiente con agua, el cuallucha por escapar hasta que alcanza un estado de in-movilidad que es considerado como una conducta dedesesperanza, similar a la que se presenta durantela depresin.152 Es uno de los modelos ms utilizadosdebido a que predice muy bien la eficacia de las sus-tancias antidepresivas que se han empleado hasta hoyen el tratamiento de seres humanos. Estas sustanciassin excepcin disminuyen el tiempo de inmovilidad delos animales que las reciben comparadas con anima-les control.153

La suspensin por la cola. Mide los periodos de ac-tividad e inmovilidad de un ratn suspendido por lacola.154 De nuevo, el tiempo de inmovilidad es consi-derado como una medida de conducta depresiva y, aligual que la PNF, este paradigma es utilizado para eva-luar la eficacia de sustancias antidepresivas. Una ob-servacin importante radica en el hecho de que, aun-que estas pruebas tienen caractersticas similares, nonecesariamente son intercambiables puesto que, porejemplo, hay evidencia que indica que el sistema

GABArgico est involucrado de manera diferente enambas pruebas.155 Adems, las respuestas aantidepresivos SSRI varan en una y otra prueba, locual podra sugerir la accin de mecanismos y vasdiferentes. Otro punto importante con respecto a es-tas dos pruebas es que la PNF se hace en ratas yratones, en tanto que la prueba de suspensin por colase hace fundamentalmente en ratones de diferentescepas como Swiss, C57BL/6J y BALB/c, entreotras.150

La prueba de desesperanza aprendida. Mide eldesarrollo de respuestas pasivas como consecuenciade choques elctricos.156 En este caso, los animalesse consideran en estado de desesperanza si muestranuna disminucin en los intentos de escapatoria y tam-bin se utiliza para evaluar eficiencia antidepresiva algenerar un aumento en el nmero de intentos de esca-pe. Adems, se han identificado otras conductas des-plegadas durante la prueba que permiten una evalua-cin ms adecuada como modelo de depresin. Entreestas conductas se pueden citar la actividad motoradisminuida, prdida de peso y apetito, inmunosupresin,etc.157

El modelo de derrota social. Se explota el estrsgenerado por la interaccin intraespecfica con indivi-duos dominantes y los cambios conductuales genera-dos por este.158

Otras pruebas utilizadas para el estudio del estrs, laactividad de antidepresivos y la depresin son la vocaliza-cin neonatal,159 la sujecin fsica prolongada160 y el ais-lamiento.161 Estos dos ltimos son ejemplos de procedi-mientos prolongados, destinados a evaluar el efecto delestrs crnico. Es importante mencionar que aunque cadamodelo presenta ventajas y desventajas, todos son am-pliamente utilizados en la investigacin de la depresin yel desarrollo de sustancias con actividad antidepresiva.La utilizacin de uno u otro depende de las caractersticasdepresivas a estudiar y de la naturaleza del eventoestresante involucrado (agudo o crnico).150

Una de las principales limitantes del uso de modelosanimales es que es difcil, por no decir imposible, determi-nar el estado de nimo/depresin en un animal basado enconductas de inmovilidad o de escape.153 Dicha limitantese ve parcialmente resuelta mediante el trabajo conprimates puesto que presentan comportamientos comple-jos y estructuras sociales bastante cercanas a las de loshumanos.162 Dado que en humanos la depresin se deter-mina de manera verbal, a travs de las respuestas a unabatera de preguntas,163 no es plausible desarrollar un pa-radigma que modele en animales todos los aspectos rela-cionados con la enfermedad.21 No obstante, estos mode-


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los han sido ampliamente utilizados en de todas las reasde estudio de la depresin, lo cual ha permitido determi-nar los cambios neuroplsticos ocurridos luego de estrsagudo o crnico, las regiones en las que dichos cambiosocurren, las vas involucradas e inclusive los factoresgenticos y epigenticos implicados. Mucho del conoci-miento acumulado hasta el momento se debe a la utiliza-cin de los modelos animales, que son indispensables enla investigacin del funcionamiento cerebral y el desarro-llo de enfermedades psiquitricas.

ENRIQUECIMIENTOAMBIENTAL Y DEPRESIN

El enriquecimiento ambiental puede definirse como unacombinacin compleja de estmulos inanimados y socia-les.164 Los individuos enriquecidos son criados en gruposgrandes y se mantienen en ambientes estimulantes, conacceso a una variedad de objetos (juguetes, tneles, ma-terial para anidamiento, escaleras, etc.) que son cambia-dos frecuentemente, lo que genera oportunidades de ex-ploracin, actividad cognitiva, interaccin social y ejerciciofsico.165,166

La exposicin de un individuo a un ambiente enrique-cido genera cambios conductuales, bioqumicos y estruc-turales en regiones del cerebro como la corteza, el girodentado del hipocampo y la regin CA1.161,167 Estudiosde expresin mediante el uso de microarreglos demues-tran que la estimulacin ambiental genera cambios casiinmediatos (en lapsos de horas) en los perfiles de expre-sin de muchos genes involucrados en diferentes proce-sos como, por ejemplo, la diferenciacin neuronal, la cog-nicin, la excitabilidad neuronal y la formacin de nuevassinapsis y la reorganizacin o el reforzamiento de las yaexistentes.168 Los ambientes enriquecidos tambinincrementan el nmero de nuevas neuronas en el girodentado adulto167 y reducen la muerte celular espontneaen el hipocampo.169 Lo anterior podra explicar el efectoa largo plazo que tiene el enriquecimiento ambiental sobreprocesos como el aprendizaje y la memoria170 y al mismotiempo, sugiere un posible efecto atenuador sobre el de-sarrollo de padecimientos psiquitricos como la depresinal potenciar procesos como, por ejemplo, laneurognesis.171 El uso de modelos animales ha permitidoestablecer que el enriquecimiento induce modificacionespositivas, capaces de aminorar conductas relacionadas conla depresin.161,165,171

Nuestro laboratorio ha publicado una serie de trabajosque demuestran que el enriquecimiento ambiental generacambios conductuales y neuroqumicos que podran de-terminar los resultados obtenidos al realizar paradigmasasociados con la depresin.161,165,172,173 Nuestros estudios

han mostrado que condiciones de crianza estndar, aisla-miento y enriquecimiento produjeron cambios en los com-portamientos desplegados en paradigmas utilizados parala evaluacin de conductas depresivas, como, por ejem-plo, la PNF, el campo abierto y el consumo de sacarosa, yprovocaron cambios a largo plazo en las concertacionesde 5-HT, NE, DA y otros metabolitos neuroqumicos enregiones como corteza prefrontal, estriado e hipocampo.Estos datos permiten sugerir que el enriquecimiento am-biental mejora la habilidad de procesamiento de informa-cin de los animales y, por tanto, reducen la excitacinmantenida que presentan las ratas normalmente al serenfrentadas con un evento estresante.161 Dichas modifi-caciones pueden ser revertidas mediante tratamientofarmacolgico.173 Esta evidencia apoya hallazgos previos,los cuales sugieren que eventos tempranos afectan larespuesta del adulto a un estrs incontrolable.161 En con-cordancia con lo anterior, previamente se report que de-pendiendo de la estimulacin temprana, tanto fsica comosocial, la desesperanza conductual en ratas puede redu-cirse o aumentarse.172 Estos trabajos demuestran que elaislamiento social representa un procedimiento adecuadopara modelar alteraciones asociadas con la depresin y,al mismo tiempo, presentan al enriquecimiento ambientalcomo un mtodo para revertir alteraciones generadas porel ambiente temprano. Ambos, el aislamiento y el enri-quecimiento, se perfilan como metodologas tiles para elestudio de factores, tanto intrnsecos como extrnsecos,importantes en el desarrollo de la depresin.

Los mecanismos a travs de los cuales el enriqueci-miento ambiental produce estos efectos no han sido iden-tificados an.174 El enriquecimiento induce cambios en lossistemas colinrgicos, noradrenrgicos y serotonrgicos,lo que sugiere que algunas vas de esos sistemas deneurotransmisin podran desempear algn papel en elefecto atenuador que los ambientes enriquecidos ejercensobre los procesos relacionados con la depresin.166 Sinembargo, cuando los individuos son expuestos a ambien-tes enriquecidos, un nmero considerable de genes cam-bian sus patrones de expresin lo que dificulta establecermecanismos especficos nicos involucrados. Una posibi-lidad que ha captado la atencin de muchos investigado-res es el aumento en la neurognesis,167,175 lo que no sloexplicara los efectos positivos del enriquecimiento a nivelde aprendizaje y memoria, sino tambin aquellos proce-sos que participan de algn modo en la depresin y otrasenfermedades neuropsiquitricas.176 Segn lo anterior, lasneurotrofinas se presentan como candidatos importantesdado que son altamente sensibles a estmulos ambienta-les.177 La evidencia seala a BDNF como un factor im-portante en la regulacin de la plasticidad generada porlos ambientes enriquecidos.178-180


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De cualquier manera, el enriquecimiento ambiental seha convertido en una herramienta no slo para entendermuchos de los procesos que ocurren normalmente en elsistema nervioso central, sino tambin para el potencialtratamiento de enfermedades neurodegenerativas.175Desde esta perspectiva, datos generados a travs de ex-perimentacin con modelos animales puntualizan el efec-to del enriquecimiento ambiental en la reduccin del des-censo de la neurognesis inducido por estrs y en ladisminucin de seales conductuales de depresin, lo cualtiene relevancia tanto en lo teraputico como en lo con-cerniente al conocimiento bsico de la enfermedad.176Tales efectos podran estar mediados, al menos en parte,por mecanismos epigenticos;174 sin embargo, se requierems investigacin para determinar una verdadera asocia-cin entre el enriquecimiento ambiental y las modificacio-nes epigenticas.

CONCLUSIONES FINALES

Mucho se conoce sobre la etiologa y el tratamiento dela depresin, aunque la informacin en muchos casos si-gue siendo contradictoria. Se conocen ahora detalles delos mecanismos involucrados y se han identificado ele-mentos importantes que directa, o indirectamente, partici-pan en el proceso que conduce a la depresin o a su desa-rrollo. Diariamente surge nueva evidencia que vaincorporando informacin sobre la relacin genotipo-am-biente, las vas neuroendocrinas involucradas, el papel delos neurotransmisores, de las neurotrofinas, del sistemainmune y de la plasticidad en todos sus niveles (celular,molecular y epigentico). Sin embargo, a pesar del avanceen el conocimiento sobre la enfermedad existen grandesvacos de informacin que impiden alcanzar una teoraunificada que logre describirla de manera adecuada yconcreta. La depresin es un sndrome complejo cuyodiagnstico dista mucho de ser especfico debido a que talcomplejidad se evidencia con varios tipos de manifesta-cin. Todo lo anterior presenta un panorama complicadoa la hora de tratar de entender la enfermedad y desarro-llar medicamentos adecuados. Desde esta perspectiva, lainvestigacin futura debe abordar las preguntas pendien-tes de forma interdisciplinaria, de manera que los datosgenerados abarquen reas ms amplias y, por lo tanto,permitan comprender de manera integral el padecimien-to. Es importante ver ms all de las hiptesis planteadashasta el momento que involucran los distintos actoresmencionados anteriormente, puesto que es necesario en-contrar los puntos de convergencia en los cuales estosprocesos interactan para dar como resultado el cuadrodepresivo. Adems, el efecto ambiental debe evaluarsedesde la perspectiva de las modificaciones epigenticas,

no slo para entender de qu manera el ambiente influyeen el desarrollo de la enfermedad sino, al mismo tiempo,para dirigir nuevos enfoques al desarrollo de tratamientosantidepresivos. Es importante recalcar que los estudiosclnicos deben seguir siendo apoyados con el desarrollode modelos animales y estudios de neuroimagen, incorpo-rando mtodos de anlisis conductuales y explotando lasposibilidades de nuevos procedimientos de anlisisneuroqumico y molecular, con el fin de encontrar res-puestas integrales a preguntas relacionadas con procesostan complejos como los que subyacen a la depresin.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco al Dr. Fernando Morales Montero y a laDra. Patricia Cuenca Berger, ambos del Instituto de In-vestigaciones en Salud (INISA), por sus correcciones ysugerencias durante la elaboracin de este artculo.

REFERENCIAS

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