NEUROBIOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIACarla Mlaga Pinto

223/02/2012

EsquizofreniaConjunto de trastornos psicticos, caracterizados todos ellos por la presencia de manifestaciones bsicas que consisten en una mezcla de signos y sntomas caractersticos, como reflejo de la afectacin de mltiples procesos psicolgicos, que se asocian a diversos tipos de deterioro, ocasionando un grado variable de discapacidad.American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154(4 Suppl):1-63.t

323/02/2012

Gentica La Esquizofrenia es una enfermedad con una elevada heredabilidad.

423/02/2012

No existe un gen concreto que se asocie de forma indiscutible a la Esquizofrenia, s que hay determinados genes que juegan un papel importante en la aparicin de la misma.

A pesar de la importancia del componente gentico en el origen de la Esquizofrenia, el efecto de los genes puede depender adems de la interaccin entre ellos, de la interaccin con agentes ambientales, tanto biolgicos como psicosociales

523/02/2012

Factores AmbientalesEstacin de nacimiento: los individuos con Esquizofrenia tienen mayor probabilidad de haber nacido en los meses de invierno, con un riesgo relativo del 10% para los nacidos en invierno frente a los nacidos en verano. Este dato est fuertemente relacionado con el hecho de que los pacientes cuyas madres se encontraban en el segundo trimestre de embarazo durante una epidemia de gripe, tienen ms riesgo de desarrollar Esquizofrenia.

Infecciones: adems de la gripe, se han implicado otras infecciones que supuestamente, pudieran influir en el desarrollo del sistema nervioso central tanto durante el embarazo como en los primeros aos de vida: la rubeola en el primer trimestre, polio en el segundo trimestre , varicela en el nacimiento, herpes virus, o de meningitis durante la infancia.

6 Complicaciones perinatales: estas complicaciones pueden referirse tanto al embarazo, al parto como al desarrollo fetal. La presencia de complicaciones obsttricas perinatales aumenta la vulnerabilidad a la Esquizofrenia, (siendo el riesgo relativo de padecer Esquizofrenia en estos sujetos de 2). Por otro lado, las complicaciones obsttricas son ms frecuentes en las madres de edad avanzada, lo que explicara la relacin entre madres mayores e hijos esquizofrnicos23/02/2012

Edad de los padres: adems de la ya mencionada edad de la madre, otros estudios han encontrado una relacin entre la edad avanzada parental y la Esquizofrenia . Sin embargo, en un meta anlisis reciente se ha puesto de manifiesto que los padres de edad avanzada, independientemente del sexo, tienen ms riesgo de tener hijos con Esquizofrenia, y que este riesgo tambin es mayor en los padres jvenes menores de 25 aos.

723/02/2012

Cannabis: cada vez hay una mayor evidencia de la aparicin de Esquizofrenia en consumidores de cannabis. En los ltimos aos se ha llegado a identificar al Delta9-THC como el principio activo del cannabis con ms poder para producir psicosis Residencia urbana: el riesgo de presentar Esquizofrenia es mayor en aquellos que nacen o crecen en reas urbanas. Si bien se desconoce el mecanismo etiopatognico, se postula que sera la accin de factores biolgicos y sociales ms predominantes en los ambientes urbanos lo que estara detrs de este fenmeno, actuando de forma sinrgica con la predisposicin ambiental. Como candidatos potenciales encontramos la contaminacin, el uso de txicos (cannabis) o la exclusin social

823/02/2012

Etnia, inmigracin y estrs psicosocial: al estudiar la aparicin de la Esquizofrenia en inmigrantes africanos o caribeos en el Reino Unido y Holanda, as como en sus descendientes, se observ que tenan tasas 10 veces mayores que la poblacin general. Sin embargo, estas tasas no estn tan elevadas en los inmigrantes de piel no oscura ni en sus descendientes, lo que descarta que sea un efecto relacionado con la inmigracin. Dado que las tasas de Esquizofrenia en sus pases de origen tampoco eran superiores, parece ser un fenmeno relacionado con el estrs psicosocial de ser negro en poblaciones blancas.

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Neurotransmisin y Circuitos en Esquizofrenia23/02/2012

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El mecanismo neuroqumico de la Esquizofrenia permanece desconocido en nuestro tiempo. La hiptesis Dopaminrgica ha sido la ms aceptada, sin embargo, resulta insuficiente para explicar toda la fenomenologa de esta enfermedad y existen hallazgos que implican otros sistemas de neurotransmisin. Esta hiptesis sostiene que los sntomas de la Esquizofrenia se deben a un exceso de dopamina o a una elevada sensibilidad a este neurotransmisor . Se formul tras el descubrimiento de que los antipsicticos efectivos en la Esquizofrenia eran antagonistas de los receptores dopaminrgicos y tras la observacin de que los agentes liberadores de dopamina podan producir sntomas psicticos

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Vas Dopaminergicas

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Mesolmbica: Proyecta desde el rea tegmental ventral del mesencfalo a ciertas reas lmbicas, como el ncleo accumbens, que forma parte del circuito de recompensa. Tericamente la hiperactividad dopaminrgica de esta va explicara la produccin de los sntomas positivos en las psicosis. Adems, este circuito es importante para la regulacin de las respuestas emocionales, la motivacin, el placer y la recompensa, por lo que una disfuncin a este nivel, podra explicar parte de los sntomas negativos observados en la Esquizofrenia. En este caso, existira un dficit en la funcin dopaminrgica. Por otro lado, la hiperactividad de las neuronas dopaminrgicas de esta va puede desempear un papel en las conductas agresivas y hostiles de la Esquizofrenia, sobre todo si se asocia a un control serotoninrgico errtico.

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Mesocortical: Proyecta desde el rea tegmental ventral a crtex prefrontal ventromedial y dorsolateral. Los haces que conectan con el crtex ventromedial, se han relacionado con funciones de regulacin de emociones y afectividad, por lo que, un dficit dopaminrgico en esta va podra explicar parte de los sntomas negativos y afectivos observados en la Esquizofrenia. Por otro lado, los haces que proyectan al cortex dorsolateral se relacionan con la regulacin de funciones cognitivas, por lo que algunos de los sntomas negativos y cognitivos de la Esquizofrenia pueden ser debidos a un dficit de actividad dopaminrgica a este nivel .

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Nigroestriada: Proyecta desde la sustancia negra del troncoencfalo a los ganglios basales o estriado. Esta va forma parte del sistema extrapiramidal y desempea un papel clave en el control de los movimientos motores. En la Esquizofrenia no tratada, esta va puede estar relativamente preservada. Sin embargo, las sustancias que bloquean los receptores de dopamina D2 en esta va, reproducen trastornos de movimiento como la enfermedad de Parkinson (con temblor, rigidez y acinesia/bradicinesia), acatisia y distona, provocados por la deficiencia de dopamina a este nivel. Cuando la dopamina est en exceso en esta va, se producen movimientos hipercinticos como corea, tics o discinesias. Un ejemplo sera la discinesia tarda inducida por neurolpticos que puede aparecer por el bloqueo crnico de estos receptores en esta va nigroestriada.

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Tuberoinfundibular: Constituida por las neuronas que proyectan desde el hipotlamo a la hipfisis anterior, mediando en funciones neuroendocrinas. Regula la secrecin de prolactina a la circulacin sangunea inhibiendo su liberacin. Al recibir tratamiento con frmacos que bloquean los receptores dopaminrgicos D2 en esta va se elevan los niveles de prolactina, pudiendo surgir efectos secundarios (galactorrea, amenorrea y disfuncin sexual). En pacientes con Esquizofrenia que no reciben tratamiento antipsictico se considera normal el funcionamiento de esta va.

16 En la versin revisada de la hiptesis dopaminrgica, se propone que la Esquizofrenia se asociara a una : por un lado se observara una que resultara en la hiperestimulacin de los receptores D2 con aparicin de sintomatologa positiva. Por otro lado, al crtex prefrontal, que resulta en la hipoestimulacin de los receptores D1 con la consecuente sintomatologa negativa, afectiva y cognitiva. Sin embargo, las vas dopaminrgicas nigroestriada y tuberoinfundibular permaneceran relativamente preservadas23/02/2012

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Teora de la constriccin de los lmites de tolerancia a la dopamina: Se plantea la coexistencia de situaciones de hiperdopaminergia e hipodopaminergia relativa por una alteracin de la modulacin de la actividad de este neurotransmisor . Esta modulacin dependera de otros neurotransmisores y de la interaccin de los diferentes receptores dopaminrgicos, existiendo mecanismos moduladores de compensacin,que implican disminucin o aumento de receptores dopaminrgicos en funcin de la concentracin existente de dopamina en la hendidura sinptica. De este modo, cuando existe un exceso de concentracin de dopamina en la hendidura sinptica, se produce una disminucin de receptores y a la inversa

1923/02/2012

En condiciones normales, en respuesta a estmulos como el estrs, el disparo neuronal de dopamina se produce de manera fsica, inmediata, siendo sta rpidamente reincorporada sin dar lugar a la mediacin del mecanismo de compensacin descrito. Sin embargo, en reposo la dopamina se libera de manera tnica a la hendidura sinptica, mantenida ms tiempo, dando lugar a la activacin de los mecanismos de compensacin reguladores de la densidad de receptores. Esta liberacin tnica de dopamina se mantendra gracias a la actividad de la corteza cerebral, que a travs de proyecciones glutamatrgicas corticosubcorticales conseguira un tono dopaminrgico adecuado

2023/02/2012

La disregulacin dopaminrgica subcortical observada en la Esquizofrenia podra ser secundaria al fracaso de la corteza prefrontal. As, Carlsson describe un modelo en el que la corteza prefrontal modulara la actividad cerebral del cerebro medio mediante una va activadora, constituida por proyecciones glutamatrgicas hacia las neuronas dopaminrgicas; y otra va inhibitoria mediante proyecciones glutamatrgicas hacia las interneuronas gabargicas. Segn el modelo de Grace, en la Esquizofrenia , con lo existira una que la liberacin tnica de dopamina estara disminuida, disminuyendo su concentracin en la hendidura sinptica. Consecuentemente a esta disminucin, se activaran mecanismos homeostticos de hipersensibilidad dopaminrgica, generando una hiperactivacin dopaminrgica postsinptica en respuesta a una actividad dopaminrgica fsica

2123/02/2012

2223/02/2012

Hiptesis glutamatrgicaLos mecanismos propuestos para explicar la mediacin del glutamato en la Esquizofrenia encuentran su fundamento en la neurotoxicidad inducida por este neurotransmisor y su interaccin con la dopamina (Coyle, 2006). El glutamato es un neurotransmisor excitatorio capaz de actuar sobre cualquier neurona cerebral. Se propone la neurodegeneracin como resultado de una excesiva neurotransmisin excitadora glutamatrgica, para explicar el curso en declive de esta enfermedad. Esta excitotoxicidad parece ser la va final comn de muchos trastornos neurodegenerativos neuropsiquitricos. Se cree que la actividad glutamatrgica excitadora normal se altera, comenzando un proceso patolgico de sobreexcitacin que puede acompaarse de diversos sntomas, y que finalmente conlleva a la muerte neuronal.

2323/02/2012

Hiptesis SerotoninrgicaLas hiptesis que implican a la serotonina en la Esquizofrenia, sealan su papel trfico en el neurodesarrollo, su interaccin con el sistema dopaminrgico y los efectos de la serotonina en la corteza prefrontal. Diversos autores han sugerido que la sintomatologa negativa de la Esquizofrenia reflejara en parte, una hipofuncin dopaminrgica en la corteza prefrontal, debida al efecto inhibidor que tendra la serotonina a ese nivel. Es por ello, que los frmacos inhibidores de la funcin serotoninrgica desinhibiran la transmisin dopaminrgica en el crtex prefrontal, mejorando la clnica negativa

2423/02/2012

Otros sistemasAdems de los sistemas de neurotransmisin sealados anteriormente, la Esquizofrenia se ha relacionado con el cido gammaaminobutrico (GABA), neuropptidos, receptores adrenrgicos y mensajeros secundarios.

2523/02/2012

Hiptesis del NeurodesarrolloPostula que, al menos una parte de los esquizofrnicos tendran un trastorno como resultado de una alteracin producida durante el periodo del neurodesarrollo y cuyo origen sera gentico, ambiental o por una combinacin de ambos. Dicha lesin temprana interactuara con el proceso de maduracin normal del cerebro, sobre todo en reas corticales relacionadas con la respuesta a situaciones de estrs en el adulto, lo cual dara lugar a la aparicin de los sntomas tras un pequeo periodo silente en la adolescencia tarda y en los adultos jvenes.

2623/02/2012

Este modelo lo que postula es que una predisposicin gentica aunada a agentes ambientales tempranos (infecciones virales y procesos inmunolgicos entre otros) producira alteraciones en el neurodesarrollo que llevaran a un control cortical deficiente de la actividad dopaminrgica subcortical y el estrs lo que hara sera sensibilizar este sistema, que ya est funcionando mal desde el primer da, para en algn momento producir lo que nosotros conocemos como episodio psictico.

El dao neuronal tambin podra estar mediado por procesos de excitotoxicidad, genticamente programados o provocados ambientalmente. Si estos procesos ocurren en etapas tempranas del desarrollo, antes de que las conexiones sinpticas se completen, provocan un estado de disconectividad del crtex cerebral que da lugar a sntomas de Esquizofrenia . As, algunos autores afirman que la ausencia de gliosis en las cortezas cerebrales de los pacientes con Esquizofrenia no descarta un proceso neurodegenerativo, pues podra haber una prdida neuronal por apoptosis

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ok23/02/2012