Jorge Marquet

Jorge Marquet

Impreso por Editorial Dunken Ayacucho 357 (C1025AAG) – Capital Federal Tel/Fax 4954-7700 / 4954-7300 Email: info@dunken.com.ar

Hecho el depósito que prevé la ley 11.723

Impreso en la Argentina

© 2009 Jorge Alberto Marquet

ISB9 978-987-02-3970-3

Jorge Marquet

Dedicado a

todos los investigadores

Jorge Marquet

Prefacio

Partiendo del concepto de interesarnos en el desarrollo y ejercicio de una medicina en general y de una psiquiatría en particular basada en la evidencia, podemos decir que las técnicas de neuroimagen, nos proporcionan una herramienta sumamente útil y eficaz a la hora de conocer las alteraciones estructurales del cerebro ocasionadas por las diversas patologías que pueden afectarlo. Recordando principalmente que el plano estructural es el más importante, luego del plano genético en el desarrollo de la aparición de la florida sintomatología de cualquier patología psiquiátrica, es de suma importancia poder acceder a él mediante el uso de técnicas complementarias que nos permitan abordar un diagnóstico con mayor seguridad y exactitud. Entonces el uso de la imagenología, comprendiendo la tomografía axial computarizada, la tomografía por emisión de fotón único, la resonancia magnética nuclear, la resonancia magnética funcional y la resonancia magnética espectroscópica, adquiere una importancia fundamental, en el diario ejercicio de la lucha contra las afecciones neuropsiquiátricas, tanto en manos del médico especialista como de cualquier médico que quiera realizar una medicina basada en los criterios de la corrección de una avería tanto estructural como neuroquímica. Así mismo, a los efectos del hallazgo de situaciones intercurrentes con las patologías que pueden ocasionar la consulta del paciente, es de una altísima importancia la realización de estos estudios complementarios, como de la misma manera, para realizar tareas de docencia e investigación.

Silvina Puntarello

Jorge Marquet

Prologo

En esta nueva edición el autor nos sumerge en el estudio de 9euroimágenes en Psiquiatría, la cual orienta a sus lectores en el uso de esta importante herramienta. A lo largo de los capítulos de este libro iremos pasando por las diferentes patentes observada a través de los diversos tipos de neuroimágenes, quien en conjunto con el estudio neuroquímico y con los polimorfismos genéticos nos acerca al diagnóstico preciso de las patologías psiquiátricas El mismo está orientado a la comunidad médica en general, comenzando por los médicos de familias, quienes tienen el primer contacto con los pacientes, hasta los especialistas en el estudio de la psiquiatría los que deben implementar el tratamiento definitivo y correctivo de dichas patologías. Este libro forma parte del atrapante mundo sobre neuroinvestigación al que el Dr. Jorge Marquet nos viene invitando con sus numerosas obras como “Psiquiatría Biológica Argentina”, “9europsicofarmacología Clínica”, “Introducción a la Psiquiatría Molecular” y su último trabajo “Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría”. 9uevamente invito a todos aquellos que quieren involucrarse en los conceptos avanzados de la psiquiatría moderna, a leer esta importante obra, en la cual tendremos la posibilidad de conocer el estudio directo de lo que sucede en el cerebro humano, tanto a nivel funcional PET, SPECT, Resonancia Magnética Funcional, como anatómico con la Resonancia Magnética 9uclear y metabólico con la Resonancia Magnética Espectroscópica.

Dr. Mariano Eandi

Jorge Marquet

Indice

Prólogo

Prefacio

Introducción

Capítulo 1: Esquizofrenia

Capítulo 2: Trastornos Afectivos

Capítulo 3: Trastornos de Ansiedad

Capítulo 4: Adicciones

Capítulo 5: Demencias

Capítulo 6: Psiquiatría Infantil

Capítulo 7: Trastornos de Personalidad

Apéndice: 9eurogenética

Apéndice: Marcadores Precoces

Resumen

Jorge Marquet

Introducción El Proyecto Genstar de Investigación Genética en 9eurociencias, comenzó en el año 2004, en Argentina, bajo la dirección del Dr. Jorge Marquet, con la finalidad de determinar marcadores de rasgo y de estado para las patologías que engloban las 9eurociencias. Entre los marcadores de estado, al día de la fecha el Proyecto cuenta con más de 200 determinaciones neuroquímicas que permiten establecer el grado de evolución de las enfermedades y a la vez elegir las neuropsicomoléculas apropiadas para realizar su corrección. Entre los marcadores de rasgo, al día de la fecha el Proyecto cuenta con más de 80 determinaciones genéticas que permiten establecer la carga genética para padecer diversas patologías y a la vez poder realizar las tareas de prevención adecuadas para impedir o retardar su desarrollo. A la vez teniendo en cuenta los cinco planos que pueden alterarse para configurar una patología psiquiátrica o neurológica a saber: genético, estructural, neuroquímico, eléctrico y psicológico, son una herramienta fundamental las neuroimágenes para identificar las alteraciones estructurales que subyacen en los cerebros que enferman. Es por ello que hemos decidido, luego de publicar los respectivos estudios sobre Psiquiatría Molecular y sobre Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría darle lugar al capítulo de las 9euroimágenes en Psiquiatría. En esta obra el lector podrá encontrar los resultados obtenidos a nivel de estudios específicos tales como Resonancia Magnética Espectroscópica (RME), Resonancia Magnética Funcional (RMf), Tomografía por Emisión de Fotón Unico (SPECT) y Tomografía Axial Computarizada de Cerebro (TAC), sobre más de 1000 pacientes catalogados por patología en base a la Clasificación Internacional CIE-10 y a la Clasificación Americana DSM-IVR. Así, como en Psiquiatría Molecular desarrollamos los marcadores de estado y en Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría determinamos los marcadores de rasgo, en este estudio plantearemos los marcadores imagenológicos que nos permiten abordar el plano estructural, en la tarea de estudiar al paciente en base al concepto de una Medicina y una Psiquiatría basadas en la Evidencia. Mirta Zapata

Jorge Marquet

Esquizofrenia

Jorge Marquet

Cuando hablamos de neuroimágenes en psicosis lo primero que debemos mencionar es el patrón de hipofrontalidad en base a los estudios realizados en la corteza frontal. Esta hipofrontalidad engloba principalmente una disminución del metabolismo y del flujo sanguíneo regional a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral. Lo encontramos principalmente en las esquizofrenias crónicas con tratamientos neurolépticos de larga data y con gran predominio de síntomas negativos. Esta hipofrontalidad se ve incrementada cuando se le solicita al paciente la realización de trabajos cognitivos durante los cuales se requiere mayor activación prefrontal. Los pacientes esquizofrénicos presentan una verdadera dificultad para activar el lóbulo frontal durante las tareas cognitivas y es por eso que se habla de hipofrontalidad cognitivo dependiente para mencionar esta característica imagenológica de la enfermedad. Es importante aclarar que en pacientes agudos con primer episodio psicótico y sin medicación neuroléptica previa también hemos encontrado esta hipofrontalidad cognitivo dependiente. Esto nos permite argumentar que la hipofrontalidad del esquizofrénico es previa al primer episodio psicótico, no tiene relación con la medicación recibida y probablemente tenga que ver con las alteraciones del neurodesarrollo cerebral de etiología genética que alteran las conexiones del lóbulo prefrontal. Así es que hallamos diferencias en la citoarquitectura de las regiones dorsolateral, orbital y medial del lóbulo frontal como en sus conexiones y funciones córtico límbico estriatales. La espectroscopía multivoxel a su vez permite describir la existencia de una interrupción en los circuitos formados por el córtex prefrontal, cíngulo, tálamo, región temporolímbica, cerebelo. De este modo en la esquizofrenia no solamente encontramos una disfunción de la corteza prefrontal sino tambien alteraciones en las conexiones y funciones de los circuitos cerebrales corticales y subcorticales que alteran la actividad temporizadora de la coordinación de la actividad mental. Tambien hemos observado una disminución del flujo sanguíneo regional del circuito córtico, talámico, cerebelo, cortical, en pacientes esquizofrénicos que realizan pruebas de memoria, pudiendo argumentar una disfunción del tálamo, del cíngulo anterior y del cerebelo. Estos hallazgos nos permiten hablar de una dismetría cognitiva que sería consecuencia de una alteración en el neurodesarrollo que generaría una dificultad severa para secuenciar y coordinar procesos mentales. Con respecto a la presencia de alucinaciones auditivas hemos encontrado una reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda, con un incremento del flujo cerebral en la corteza auditiva primaria y secundaria del lóbulo temporal izquierdo.

Jorge Marquet

En las alucinaciones verbales podemos describir un incremento del metabolismo de la glucosa en las regiones de Broca y Wernicke, en el cuerpo estriado, el complejo amígdala-hipocampo y la corteza singular anterior. También podemos hacer mención de una disminución en la activación de la corteza auditiva de asociación como así también una disfunción de la región frontal inferior izquierda en los pacientes con alucinaciones auditivas, constituyendo lo que se denomina como lenguaje interior no reconocido, generando una falta de discriminación entre sus propios pensamientos y lo que ellos describen como voces interiores. La espectroscopía nos muestra una marcada despoblación neuronal con disminución del pico de 9AA y aumento del pico de M-I9O en regiones frontales y en lóbulos temporales profundos izquierdo y derecho, en pacientes con esquizofrenia, como así también hemos podido observar una determinada rotación hipocámpica, con hipoactividad glutamatérgica y aumento de fosfodiésteres en los lóbulos frontales. La RMf con metodología BOLD nos ha permitido describir en pacientes con alteraciones sensoperceptuales un incremento del flujo sanguíneo regional en regiones posteriores del cerebro, incremento de la actividad de la corteza auditiva, y tendencia a la lateralización patológica ipsilateral. En la TAC pudimos distinguir para las esquizofrenias con productividad como síntomas preponderantes un aumento de la actividad de los receptores de dopamina, mientras que en las esquizofrenias con predominio de síntomas negativos encontramos una importante dilatación de los ventrículos laterales y atrofias corticales y subcorticales. La RM9 para las esquizofrenias negativas presenta alteración de la sustancia blanca del lóbulo frontal izquierdo, alteración de ambos cuernos temporales, disminución de ambos núcleos caudados, aumento del cociente fronto temporal a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y aumento de los cocientes ventricular cerebral y cisura de Silvio. En determinados casos hemos encontrado una agenesia total del cuerpo calloso y una persistencia del cavum septum pellucidum respondiendo a defectos del tubo neural en la linea media y corroborando la alteración del neurodesarrollo de etiología genética. Ante trabajos de fijación de atención, en pacientes esquizofrénicos hemos podido observar un fracaso de la activación parietal, cingular y de regiones prefrontales dorsolaterales mientras detectamos una sobreactivación de las regiones órbitofrontales.

Jorge Marquet

Bibliografía

Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. 5ª ed, Barth 1896. Bleuler E. Demencia precoz. El grupo de las esquizofrenias. Ed. Hormé, 1960. Asociación Mundial de Psiquiatría. Enseñanza y aprendizaje de la esquizofrenia. Un programa educativo de la Asociación Mundial de Psiquiatría, 1994. Hallmayer J, Kennedy JL, Wetterberg L, Sjogren B, Kidd KK, Cavalli-Sforza LL. Exclusion of linkage between the serotonin2 receptor and schizophrenia in a large Swedish kindred. Arch Gen Psychiatry 1992;49:216-9. Moises HW, Gelernter J, Giuffra LA, Zarcone V, Wetterberg L, Civelli O, et al. 9o linkage between D2 dopamine receptor gene region and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1991;48:643-7. Kennedy JL, Giuffra LA, Moises HW, Wetterberg L, Sjogren B, Cavalli-Sforza LL, et al. Molecular genetic studies in schizophrenia. Schizophr Bull 1989;15:383-91. Kennedy JL, Giuffra LA, Moises HW, Cavalli-Sforza LL, Pakstis AJ, Kidd JR, et al. Evidence against linkage of schizophrenia to markers on chromosome 5 in a northern swedish pedigree. 9ature 1988;336:167-70. Shenton ME, Faux SF, McCarley RW, Ballinger R, Coleman M, Torello M, et al. Correlations between abnormal auditory P300 topography and positive symptoms in schizophrenia: a preliminary report. Biol Psychiatry 1989;25:710-6. Ford JM, Gray M, Whitfield SL, Turken AU, Glover G, Faustman WO, et al. Acquiring and inhibiting prepotent responses in schizophrenia: event-related brain potentials and functional magnetic resonance imaging. Arch Gen Psychiatry 2004;61: 119-29. Dawson ME, 9uechterlein KH. Psychophysiological dysfunctions in the developmental course of schizophrenic disorders. Schizophr Bull 1984;10:204-32. Pae JS, Kwon JS, Youn T, Park HJ, Kim MS, Lee B, et al. LORETA imaging of P300 in schizophrenia with individual MRI and 128- channel EEG. 9euroimage 2003;20:1552-60. Light GA, Braff DL. Measuring P50 suppression and prepulse inhibition in a single recording session. Am J Psychiatry 2001; 158:2066-8. Patterson JV, Jin Y, Gierczak M, Hetrick WP, Potkin S, Bunney WE, et al. Effects of temporal variability on p50 and the gating ratio in schizophrenia: a frequency domain adaptive filter single-

Jorge Marquet

trial analysis. Arch Gen Psychiatry 2000;57:57-64. Blackwood DH, Young AH, McQueen JK, Martin MJ, Roxborough HM, Muir WJ, et al. Magnetic resonance imaging in schizophrenia: altered brain morphology associated with P300 abnormalities and eye tracking dysfunction. Biol Psychiatry 1991; 30:753-69. Blackwood DH, St Clair DM, Muir WJ, Duffy JC. Auditory P300 and eye tracking dysfunction in schizophrenic pedigrees. Arch Gen Psychiatry 1991;48:899-909. Gur RE. Left hemisphere dysfunction and left hemisphere overactivation in schizophrenia. J Abnorm Psychol 1978, 87:226-38. George L, 9eufeld RWJ. Attentional resources and hemispheric functional asymmetry in schizophrenia. Br J Clin Psychol 1987; 26:35-45. Ellis HD, de Pauw KW, Christodoulou G9, Papageorgiou L, Milne AB, Joseph AB. Responses to facial and non-facial stimuli presented tachistoscopically in either or both visual fields by patients with the Capgras delusion and paranoid schizophrenics. J 9eurol 9eurosurg Psychiatry 1993;56:215-9. Levin S, Yurgelun-Todd D, Craft S. Contributions of clinical neuropsychology to the study of schizophrenia. J Abnorm Psychol 1989;98:341-56. Kolb B, Whishaw IQ. Performance of schizophrenic patients on tests sensitive to left or right frontal, temporal, or parietal function in neurological patients. J 9erv Ment Dis 1983;171: 435-43. Portnoff LA, Golden CJ, Snyder TJ, Gustavson JL. Deficits of ideokinetic praxis in chronic schizophrenics on a modified version of the Luria-9ebraska Motor Scale. Int J 9eurosci 1982;16: 151-8. DeLisi LE, Sakuma M, Kushner M, Finer DL, Hoff AL, Crow TJ. Anomalous cerebral asymmetry and language processing in schizophrenia. Schizophr Bull 1997;23:255-71. Korsakov IA. Psychophysiological characteristics of visual perception of schizophrenic patients with polarization of the occipital and frontal cortex. 9eurosci Behav Physiol 1989; 19:135-8. 9ieuwenstein MR, Aleman A, de Haan EH. Relationship between symptom dimensions and neurocognitive functioning in schizophrenia: a meta-analysis of WCST and CPT studies. Wisconsin Card Sorting Test. Continuous Performance Test. J Psychiatr Res 2001;35:119-25. Laurent A, Saoud M, Bougerol T, d'Amato T, Anchisi AM, Biloa- Tang M, et al. Attentional deficits in patients with schizophrenia and in their non-psychotic first-degree relatives. Psychiatry Res 1999;89:147-59. Strandburg RJ, Marsh JT, Brown WS, Asarnow RF, Guthrie D, Harper R, et al. Continuous-processing related ERPS in adult schizophrenia: continuity with childhood onset schizophrenia.

Jorge Marquet

Biol Psychiatry 1999;45:1356-69. Moelter ST, Hill SK, Ragland JD, Lunardelli A, Gur RC, Gur RE, et al. Controlled and automatic processing during animal word list generation in schizophrenia. 9europsychology 2001;15:502-9. Burgess PW, Shallice T. Response suppression, initiation and strategy use following frontal lobe lesions. 9europsychologia 1996;34:263-72. Shallice T, Burgess PW, Frith CD. Can the neuropsychological case-study approach be applied to schizophrenia? Psychol Med 1991;21:661-73. Heaton HK, Cheloune GJ, Tally JL, Kay GG, Curtiss G. Wisconsin Card Sorting Test manual revised and expanded. Odessa, Fl: Psychological Assessment Resources; 1993. Mednick SA, Parnas J, Schulsinger F. The Copenhagen High-Risk Project, 1962-86. Schizophr Bull 1987;13:485-95. Bogerts B. The neuropathology of schizophrenic diseases: historical aspects and present knowledge. Eur Arch Psychiatry Clin 9eurosci 1999;249(suppl 4):2-13. Falkai P, Honer WG, David S, Bogerts B, Majtenyi C, Bayer TA. 9o evidence for astrogliosis in brains of schizophrenic patients. A postmortem study. 9europathol Appl 9eurobiol 1999;25:48-53. Akbarian S, Vinuela A, Kim JJ, Potkin SG, Bunney WE, Jones EG. Distorted distribution of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate-diaphorase neurons in temporal lobe of schizophrenics implies anomalous cortical development. Arch Gen Psychiatry 1993;50:178-87.

Jorge Marquet

Trastornos Afectivos

Jorge Marquet

En principio podemos considerar algunos rasgos comunes para las depresiones primarias y secundarias tales como la hipoactividad cerebral global, tanto del metabolismo como de la perfusión, la hipoactividad de los lóbulos frontales en regiones anteriores dorsolaterales y la hipoactividad del sístema límbico. Hemos podido observar un mayor tamaño de los ventrículos laterales en comparación con los controles sanos en los trastornos afectivos. Esta dilatación ventricular, en coincidencia con la esquizofrenia, es mucho más pronunciada en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes depresivos. Se puede ver con mayor frecuencia en los pacientes con depresión mayor recurrente con síntomas psicóticos en el transcurso de la evolución de su enfermedad. También se encuentra incrementado el tamaño del tercer ventrículo en pacientes depresivos y sobre todo en los de edad avanzada, como así también en los que han presentado algún episodio maníaco durante la evolución de su depresión. Hemos visto casos de atrofia de los lóbulos temporales, de los lóbulos occipitales, de las áreas parietales inferiores, de los lóbulos frontales y de las cisuras interhemisféricas en pacientes con trastorno bipolar y con depresión mayor recurrente. Específicamente en el trastorno bipolar encontramos disminución del volumen del lóbulo frontal y del volumen cerebral total, asimetrías en el lóbulo temporal, un lóbulo temporal derecho mucho mas largo que el izquierdo, con una reducción generalizada del volumen del lóbulo temporal izquierdo mas que del derecho, hipoplasia de estructuras como el complejo amígdala-hipocampo correlacionadas con la edad de inicio del trastorno. En pacientes con depresión mayor encontramos una importante atrofia cerebelosa vermiana no habiendo diferencias significativas entre pacientes con trastorno bipolar y esquizofrénicos. La RM9 muestra un tamaño ventricular vermiano significativamente menor en sujetos con trastorno depresivo mayor, y el vermis posterior muestra una disminución de tamaño que se incrementa con la edad en los individuos con depresión. En pacientes con trastorno bipolar de ciclado frecuente observamos una atrofia del vermis cerebeloso de etiología neurodegenerativa. Encontramos una disminución del tamaño del cuerpo calloso en pacientes bipolares con estudios de RM9, correlacionado con disfunciones neuropsicológicas. En contraste hay un incremento de los cuadrantes anteriores y posteriores del cuerpo calloso en los pacientes con depresión mayor. En individuos con episodios de bipolaridad hemos observado la presencia de hiperintensidades subcorticales en la sustancia blanca, preferentemente en los lóbulos frontales y parietales, como asi tambien alargamiento de los ventrículos laterales. La presencia de estas hiperintensidades subcorticales no tiene relación con riesgo vascular, con previa exposición al litio, con la edad del paciente, con el uso de

Jorge Marquet

neurolépticos ni con terapia electroconvulsiva, motivo por el que hace pensar en una etiología genética. Con respecto a los depresivos puede haber una relación entre las hiperintensidades subcorticales y el consumo de cigarrillos situación que no se presenta entre los bipolares. Tambien encontramos en los pacientes depresivos un área, volumen y longitud mayor que en los controles para la glándula hipofisaria, lo que hace pensar que los depresivos no solo tienen alteraciones funcionales del eje neuroendócrino sino tambien alteraciones estructurales. Hemos encontrado una disminución del grosor parahipocámpico cortical en esquizofrénicos y bipolares, como asi tambien una disminución del volumen de la circunvolución parahipocámpica en pacientes depresivos, lo que se puede correlacionar con una pérdida de neuronas corticales y de interneuronas en las estructuras parahipocámpicas. Con estudios de TAC encontramos un incremento de la densidad del lóbulo temporal izquierdo frente al derecho en pacientes con bipolaridad y que además padecían cefaleas, lo cual habla de una asimetría temporal a favor del lóbulo temporal izquierdo. En cambio en los pacientes depresivos pudimos observar una disminución del volumen de ambos lóbulos temporales con un fenómeno de lateralización a favor del lóbulo temporal derecho que presentaba mayor tamaño que el izquierdo. También encontramos una disminución del volumen del hipocampo derecho en los depresivos el cual se acompañaba de una disminución en el tamaño de la amígdala. Se puede agregar que el volumen de los hipocampos a su vez era menor en los pacientes esquizofrénicos y estaba aumentado en los bipolares con un alargamiento de la amígdala. Los núcleos caudados están disminuidos en su tamaño en los pacientes con depresión mayor, y hay una reducción de tamaño bilateral de los núcleos putamen, mientras que el caudado está aumentado en los bipolares. El tálamo se encuentra disminuido de tamaño en los depresivos mientras que en los bipolares está aumentado. En sujetos con depresión mayor recurrente hemos encontrado un decremento de volumen del lóbulo prefrontal, manteniéndose el lóbulo frontal derecho de mayor tamaño que el izquierdo. Estudiando la glándula pineal pudimos observar la presencia de calcificaciones en los pacientes bipolares con una correlación directa con la aparición de disquinesias. Con estudios de SPECT pudimos determinar zonas de hiperactividad funcional en la amígdala izquierda y el polo derecho del lóbulo temporal que se asociaban a estados de depresión. La mayoría de los estudios de neuroimagen y neuropsicológicos o de neuroestimulación relacionaron una desregulación del sistema límbico con los trastornos afectivos. Hay una disminución del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo regional en la corteza prefrontal anterolateral izquierda en los sujetos con depresión. Ademas hallamos una disminución del flujo sanguíneo regional en la corteza temporal, ganglios basales, corteza frontal inferior, corteza parietal y tálamo en la depresión mayor.

Jorge Marquet

En las depresiones con criterios clínicos de endogeneicidad encontramos incremento del flujo sanguíneo regional cingular y de la corteza frontal. Las depresiones presentaron mucho menos flujo sanguíneo regional que las distimias a nivel frontal, siendo que los distímicos mostraron un defecto de flujo a nivel frontal bilateral inferior, parietal bilateral, frontal derecho superior y temporal superior izquierdo. En pacientes jóvenes con depresión encontramos hipoflujo en zonas cerebrales posteriores. El enlentecimiento psicomotor de los depresivos se correlaciona con hipoflujo en la corteza prefrontal anterolateral izquierda, el deterioro cognitivo tiene su origen en la hipoactividad de regiones mediales prefrontales izquierdas y la ansiedad de las depresiones ansiosas se asocia a un incremento de la actividad del cíngulo posterior derecho y de las regiones parietales inferiores bilaterales. La depresión unipolar presenta incremento del flujo sanguíneo regional en el frontal izquierdo situación que no se presenta en los depresivos bipolares quienes muestran un hipoflujo significativo en el hemisferio izquierdo y en las regiones paralímbicas, lo que sería la causa de la anhedonia en éstos pacientes. La actividad temporal mostró una asimetría en los estados depresivos y maníacos de los bipolares mientras que dicha actividad es simétrica en los estados de eutimia, lo que habla de una disfunción temporal estado dependiente en el trastorno bipolar. Durante la fase maníaca observamos una asimetría izquierda-derecha a favor de la corteza temporal basal derecha y una asimetría dorso ventral, con hipoperfusión de la corteza temporal basal con respecto a la dorsal. En el trastorno bipolar en fase depresiva encontramos un hipometabolismo de la glucosa cerebral mientras que en fase maníaca observamos disfunciones metabólicas en regiones límbicas y sus conexiones con el lóbulo frontal, el lóbulo temporal derecho y el neocórtex. Para las depresiones puras la SPECT mostró hipoactividad en corteza prefrontal, temporal, cíngulo anterior, y núcleos basales. La apatía y la anhedonia del depresivo mayor están correlacionadas con la disfunción de los circuitos fronto límbicos. Tanto en la depresión unipolar como en la bipolar encontramos hipometabolismo prefrontal dorsolateral y de predominio izquierdo relacionados con la severidad de los episodios. Durante el desarrollo de tareas cognitivas los depresivos muestran hipoactividad del cíngulo y del cuerpo estriado y una activación muy atenuada de las áreas prefrontales y corticales posteriores. La RMf en pacientes bipolares en fase maníaca o depresiva presenta aumento de fosfodiésteres, situación que se relaciona con el incremento de M-I9O, lo que no ocurre en la eutimia, en forma generalizada a nivel cerebral. El M-I9O está sensiblemente aumentado en la corteza prefrontal en los episodios de manía de los pacientes bipolares, disminuyendo en los momentos de eutimia. También observamos disminución del nivel de fosfocreatina en la corteza frontal de los bipolares en fase maníaca, mientras que en fase depresiva estos niveles son inferiores a los obtenidos en eutimia. Encontramos incremento de M-I9O y disminución de 9AA en ganglios basales de sujetos con trastorno bipolar y los niveles de creatina en el frontal izquierdo durante la fase depresiva, son menores que en la eutimia.

Jorge Marquet

Los niños con trastorno bipolar presentan niveles elevados de glutamato y glutamina en ambos lóbulos frontales y en los ganglios de la base.

Jorge Marquet

Bibliografía Alexopoulos GS, Kiosses D9, Choi SJ, y cols. Frontal white matter microstructure and treatment response of latelife depression: a preliminary study. Am J Psychiatry 2002;159:1929-32. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, y cols. “Vascular depression” hypothesis. Arch Gen Psychiatry 1997;54:915-22. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, y cols. Executive dysfunction and long-term outcomes of geriatric depression. Arch Gen Psychiatry 2000;57:285-90. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC:APA, 1994. Baldwin RC, Tomenson B. Depression in later life. A comparison of symptoms and risk factors in early and late onset cases. Br J Psychiatry 1995;167:649-52. Bosworth HB, Hays JC, George LK, y cols. Psychosocial and clinical predictivos of unipolar depression outcome in older adults. Int J Geriatr Psychiatry 2002;17:238-46. Burvill PW, Hall WD, Stampfer HG y cols. The prognosis of depression in old age. Br J Psychiatry 1991;158:64-71. Dew MA, Reynolds CF 3rd, Houck PR, y cols. Temporal profiles of the course of depression during treatment. Predictivos of pathways toward recovery in the elderly. Arch Gen Psychiatry 1997;54:1016-24. Dupont RM, Butters 9, Schafer K, y cols. Diagnostic specificity of focal white matter abnormalities in bipolar and unipolar mood disorder. Bio Psychiatry 1995;38:482-6. Ebmeier KP, Prentice 9, Ryman A, y cols. Temporal abnormalities in dementia and depression: a study using high resolution single photon emission tomography and magnetic resonance imaging. J 9eurol 9eurosurg Psychiatry 1997;63:597-604. Ebmeier KP, Glabus MF, Prentice 9, y cols. A voxel-based analysis of cerebral perfusion in dementia and depression of old age. 9euroImage 1998;7:199-208. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1970;12:189-98. Greenwald BS, Kramer-Ginsberg E, Krishnan KR, y cols. 9euroanatomic localization of magnetic resonance imaging signal hyperintensities in geriatric depression. Stroke 1998;29:613-17. Halloran E, Prentice 9, Murray CL, y cols. Follow-up study of depression in the elderly-Clinical and SPECT data. Br J Psychiatry 1999;173:252-8. Hamilton M. A rating scale for depression. J 9eurol,

Jorge Marquet

9eurosurg Psychiatry 1960;23:56-62. Kennedy GJ, Kelman HR, Thomas C. Persistence and remission of depressive symptoms in late-life. Am J Psychiatry 1991;148:174-8. Kumar A, Thomas A, Lavretsky H, y cols. Frontal white matter biochemical abnormalities in late-life major depression detected with proton magnetic resonance spectroscopy. Am J Psychiatry 2002;159:630-6. Lobo A, Saz P, Marcos G, y cols. Revalidation and standardization of the cognition mini-exam (first Spanish version of the Mini-Mental Status Examination) in the general geriatric population. Med Clin 1999;112:767-74. Mulsant BH, Pollock BG. Treatment-resistant depression in late life. J Geriatr Psychiatry 9eurol 1998;11:186-93. Murphy E. The prognosis of depression in old age. Br J Psychiatry 1983;142:111-9. 9avarro V, Gastó C, Lomeña F, y cols. 9ormalization of frontal cerebral perfusion in remitted elderly major depression: a 12-month follow-up SPECT study. 9euroImage 2002;16:781-7. O´Brien J, Desmond P, Ames D, y cols. A magnetic resonance imaging study of white matter lesions in depression and Alzheimer’s disease. Br J Psychiatry 1996;168:377-485. Reynolds CF 3rd, Frank E, Kupfer DJ, y cols. Treatment outcome in recurrent major depression: a post hoc comparison of elderly (“young old”) and midlife patients. Am J Psychiatry 1996;153:1288-92. Ramos-Brieva JA, Cordero-Villafafila A. A new validation of the Hamilton Rating Scale for Depression. J Psychiatr Res 1988;22:21-8. Simpson S, Baldwin RC, Jackson A, y cols. Is subcortical disease associated with a poor response to antidepressants? 9eurological, neuropsychological and neuroradiological findings in late-life depression. Psychol Med 1998;28:1015-26. Thomas AJ, O´Brien JT, David S, y cols. Ischemic basis for deep white matter hyperintensities in major depression: a neuropathological study. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:785-92. Tuma TA. Effect of age on the outcome of hospital treated depression. Br J Psychiatry 1996;168:76-81.

Jorge Marquet

Trastornos de Ansiedad

Jorge Marquet

Vamos a partir de la base de considerar que dentro de los trastornos de ansiedad estaremos englobando al trastorno de ansiedad generalizada, al trastorno obsesivo compulsivo, al trastorno de pánico, al trastorno de estrés post traumático, al trastorno fóbico y al trastorno disfórico perimenstrual. En el trastorno obsesivo compulsivo sin depresión mayor encontramos principalmente incremento del metabolismo de la glucosa y del flujo sanguíneo regional en la corteza órbito frontal, en la cabeza del núcleo caudado, en el tálamo y en la corteza cingular anterior. En el trastorno obsesivo compulsivo con depresión mayor hemos observado hipoactividad metabólica e hipoflujo en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y en núcleo caudado. El trastorno obsesivo compulsivo también se acompaña de hipertrofia ventricular y disminución del volumen del núcleo caudado, expresando un desbalance funcional en el sistema córtico límbico baso ganglionar talámico con compromiso de la corteza prefrontal y ganglios de la base. En el trastorno de pánico constatamos mayor actividad en la amígdala izquierda, en el pulvinar izquierdo, en la ínsula izquierda anterior y en la circunvolución cingular anterior bilateral. En los cuadros que implican agresividad hemos visto incremento de la actividad en la región órbito frontal y en el córtex cingular anterior. En pacientes con mitomanía y un alto monto de ansiedad encontramos aumento en la actividad de los lóbulos frontales, de los lóbulos temporales y del lóbulo límbico. En el TOC hemos encontrado implicadas las áreas prefrontales, órbitofrontales, dorsolímbicas y frontoestriadas, como así también estructuras subcorticales como los ganglios basales, el globus pallidus, el núcleo caudado y el tálamo, como consecuencia de la desregulación de varios sistemas de neurotransmisión. Hallamos también un aumento de la actividad de la región órbitofrontal, del cíngulo anterior y del neoestriado. Hemos podido relacionar las conductas perseverativas y los rituales reaseguratorios con la alteración del lóbulo frontal y del sistema estriado, estando alterada la función de los ganglios basales y del globus pallidus. La ejecución de patrones conductuales fijos y repetitivos está asociada con la alteración funcional de los sistemas límbicoestriado y ventroestriado. Las obsesiones sin compulsiones responden a la reducción de la función de la región ventromedial de la cabeza del caudado. Las compulsiones en cambio responden a la alteración del sistema frontobasal. En la RM9 de pacientes con TOC encontramos disfunciones en estructuras subcorticales y en el circuito fronto subcortical. En el TOC acompañado de distonía pudimos observar un aumento en el tamaño del putamen.

Jorge Marquet

En el TOC puro hallamos una reducción del tamaño del núcleo caudado y lesiones frontotemporales. También observamos disminución bilateral del volumen de la corteza órbitofrontal, de la amígdala, ausencia de la normal lateralización hemisférica del complejo amígdala-hipocampo, aumento de la sustancia gris en corteza órbitofrontal izquierda y tálamo, y reducción del tamaño del cerebelo. En adolescentes con TOC encontramos una correlación negativa entre el volumen del cuerpo estriado y la gravedad de las obsesiones, pero no con la gravedad de las compulsiones, como así también una alteración en la maduración cortical frontal y temporal. En la SPECT de pacientes con TOC lo que encontramos fue disminución de la actividad del putamen y del núcleo caudado, lo que justificaba la presencia de un importante monto de ansiedad, hipoperfusión frontal y de los ganglios basales derechos, del lóbulo temporal medial derecho, aumento de la perfusión en corteza órbitofrontal derecha respecto a la izquierda, aumento de la actividad singular y de los ganglios basales. En trastornos de angustia y agorafobia hemos podido observar con la SPECT un incremento en el tamaño del núcleo caudado. Los errores cometidos a causa de la ansiedad elevada se relacionan directamente con una alteración del flujo sanguíneo regional en corteza frontal izquierda inferior y núcleo caudado izquierdo. Los pacientes depresivos con síntomas obsesivos presentaron hipoactividad en los ganglios basales, lóbulos parietales, región supraorbitaria, cíngulo e hipocampo. Los pacientes con tics mostraron incremento del metabolismo en hipocampo, ganglios basales y corteza órbitofrontal. En el estrés post traumático observamos aumento de la función de la corteza prefrontal, la corteza órbitofrontal y el cíngulo. Cuando aplicamos la RMf a sujetos que padecen TOC encontramos incremento del metabolismo de los ganglios basales y el cíngulo, corteza singular, tálamo y complejo pálido-putamen. En pacientes con ansiedad, fobia y TOC hallamos aumento de la actividad en corteza frontal inferior derecha, corteza insular bilateral y a núcleo lenticular. En pacientes con TOC, obsesiones religiosas y conductas agresivas y sexuales los estudios mostraron alteraciones en el cuerpo estriado bilaterales, hipoflujo en el cuerpo caudado derecho y aumento del flujo en la corteza órbitofrontal izquierda, corteza prefrontal dorsolateral derecha y cíngulo anterior bilateral. La espectroscopía de pacientes con trastornos de ansiedad ha resultado de suma utilidad al otorgarnos los siguientes resultados, disminución de 9AA en estriado derecho, en cíngulo anterior y estriado izquierdo y disminución de ácido glutámico y glutamina en núcleo caudado izquierdo.

Jorge Marquet

Bibliografía Ferrali J.Carlos.Las obsesiones y el arte de la clinica,Desarrollos en Psiquiatria Argentina.Apsa1996. Keegan Eduardo , Psicoterapias , material bibliográfico de cátedra II , Facultad de Psicología UBA titular :Dr Keegan Jacobson James L. Secretos de la Psiquiatria.Ed Mc Graw Hill,Mexico,2002 Sanjaya Saxena,MD ;Arthur L Brody,MD; Matthew L.Ho,BS;Shervin Alborzian,BS;Karron M.Maidment,R9;9arineh Zohrabi,BS;Mai K.Ho ,BS ;Sung-ChengHuang ,PhD, Lawis R .Baxter. Differential Cerebral Metabolic Changes With Paroxetine Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder vs Mayor Depression, arch gen psychiatryvol59 mar 2002. Kaplan,Alicia;Hollander Eric.A Review of Pharmacologic Treatments for Obsessive-Compulsive Disorder.psychiatryonline.org.Agosto 2003 Kaplan Harold;Sadock Benjamín.Tratado de Psiquiatria volumen II intermedica,Maryland USA sexta edición 1995 Sanjaya Saxena,MD;ArthurL. Brody, MD;Karron M. Maidment,R9 ;Hsiao-Ming Wu ,PhD ; Lewis R Baxter,Jr,MD Cerebral Metabolic in Major Depression and Obsessive-Compulsive Disorder Occurring Separately and Concurrently Society of Biological Psychiatry ,2001 Schatzberg Alan M; 9emerof. Charles B., Textbook of Psychopharmacology.The Amerian Psychiatric Publishing,3rd ed.Estados Unidos ,2004- Zieher Luis M ;Psiconeurofarmacología clinica,3ra edición,Bs As,Abril de 2003 Disorders Practice Guidelines for the treatment of Psychiatric.2004-American Psychiatric Association DSM-IV Manual diagnostico y estadístico de los trastornos mentales .Masson,S.A1995 DSM-IV-TR Manual diagnostico y estadistico de los tratornos mentales.2000

Jorge Marquet

Adicciones

Jorge Marquet

En este capítulo analizaremos las lesiones observadas a nivel cerebral tanto por el uso y abuso de sustancias como las ocasionadas durante el período de abstinencia de las mismas. En pacientes con dependencia a las drogas psicoestimulantes con comportamientos antisociales detectamos hipofunción de la corteza órbitofrontal ventromedial, aumento de la activación de regiones límbicas como así también del sistema amígdala-accumbens. En los casos que presentan inhibición conductual y presencia de craving observamos disfunciones en la corteza órbitofrontal ventromedial y en la corteza cingular anterior. En pacientes con alcoholismo los hallazgos que realizamos fueron una reducción del volumen de la sustancia gris y blanca cortical, ventrículomegalia y ensanchamiento del tercer ventrículo. Con estudios de RM9 observamos disminución del volumen de la sustancia gris en corteza frontal y prefrontal y ensanchamiento de surcos y ventrículos cerebrales. En mujeres alcohólicas hallamos adelgazamiento del cuerpo calloso y disminución en el volumen del hipocampo. En los estudios de TAC encontramos atrofia cortical y ensanchamiento de todos los ventrículos cerebrales. En la SPECT detectamos hipoflujo frontal, disfunción del lóbulo frontal y de los circuitos fronto límbicos. En la RM con espectroscopía los resultados que obtuvimos fueron disminución de los picos de 9AA, colina y creatina en lóbulo frontal y sustancia blanca. En pacientes cocainómanos encontramos atrofia cerebral, isquemia cerebral e hipoflujo frontal. En la TAC los hallazgos fueron aumento de la tasa ventrículo cerebral, lesión neuronal y activación glial en sustancia gris y blanca frontales. La espectroscopía mostró un incremento del M-I9O en sustancia blanca frontal y en la RM9 vimos un incremento del volumen de los núcleos caudados y del putamen, incremento del volumen del cuerpo estriado, hipoflujo cerebral generalizado y vasoespasmo cerebral agudo. En pacientes consumidores de cannabis observamos disminución global del volumen cerebral y sustancia gris cortical, con aumento del volumen de la sustancia blanca y aumento del flujo regional cerebral. La administración aguda de cocaína produce un franco hipometabolismo de la amígdala derecha. La administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral generalizado, incremento de la activación de la corteza prefrontal, núcleo accumbens, septum lateral, hipocampo, región perióculomotora conteniendo

Jorge Marquet

poblaciones de células con urocortina, núcleos de Edinger-Westphal, núcleo central de la amígdala, y núcleo paraventricular del hipotálamo. La administración aguda de benzodiacepinas muestra un hipometabolismo en el tálamo, en los ganglios basales, en la corteza órbitofrontal, en el cerebelo y en las regiones límbicas y paralímbicas. La administración aguda de nicotina origina un incremento en la activación de la corteza frontal dorsolateral, orbitaria y frontomedial y también en la circunvolución del cíngulo. Hay también incremento del flujo sanguíneo en lóbulo frontal, hipocampo, uncus, tálamo y núcleo caudado. La administración aguda de marihuana nos mostró un incremento importante en la activación cerebral en regiones derechas y cerebelosas. La administración aguda de anfetaminas demostró incremento del metabolismo en corteza parietal e hipometabolismo en tálamo y cuerpo estriado, hipoflujo en núcleo caudado, corteza parietal superior y corteza prefrontal dorsolateral derecha. La administración aguda de heroína ocasiona incremento del flujo sanguíneo regional en el mesencéfalo, corteza frontal inferior, región órbitofrontal y cingular posterior e incremento de la activación del hipocampo anterior derecho e izquierdo. La abstinencia a la cocaína produce hipoperfusión en corteza parietal, temporal y frontal y en los ganglios de la base. La abstinencia al alcohol ocasiona hipometabolismo e hipoflujo en ganglios basales y en corteza frontal, hipoactivación del giro frontal medio izquierdo en su parte triangular, del giro frontal superior derecho y del vermis cerebeloso.

Jorge Marquet

Bibliografía Aliaron I, Etcoff 9, Ariely D, Chabris CF, O’Connor E, and Breiter HC. (2001) Beautiful faces have variable reward value: fMRI and behavioral evidence. 9euron, 32, 537-51. Beauregard M, Levesque J, Bourgouin P. (2001). 9eural correlates of conscious selfregulation of emotion. Journal of 9euroscience, 21, RC165. Bradley MM, Codispoti M, Sabatinelli D, Lang PJ (2001). Emotion and motivation II: sex differences in picture processing. Emotion, 1, 300-19. Breiter HC, Etcoff 9L, Whalen PJ, Kennedy WA, Rauch SL, Buckner RL, Strauss MM, Hyman SE, Rosen BR. (1996). Response and habituation of the human amygdala during visual processing of facial expression. 9euron, 17, 875-87. Buchel C, Morris J, Dolan RJ, Friston KJ. (1998). Brain systems mediating aversive conditioning: an event-related fMRJ study. 9euron, 20, 947-57. Cacioppo JT, and Bemtson GG (1994): Relationships between attitudes and evaluative space: a critical review with emphasis on the separability of positive and negative substrates. Psychologicall Bulletin, 115, 40 1-423. Ferretti A, Caulo M, Del Gratta C, Di Matteo R, Merla A, Montorsi F, Pizzella V, Pompa P, Rigatti P, Rossini PM, Salonia A, Tartaro A, Romani GL. (2005) Dynamics of male sexual arousal: distinct components of brain activation revealed by fMRJ. 9euroimage, 26, 1086-96. Ilamaun 5, Herman RA, 9olan CL, and Wallen K. (2004). Men and women differ in amygdala response to visual sexual stimuli. 9ature 9euroscience, 7, 411-6. Hariri AR, Tessitore A, Mattay VS, Fera F, Weinberger DR. (2002) The amygdala response to emotional stimuli: a comparison of faces and scenes. 9euroimage, 7, 317-23. Huettel SA, Song AW, and MCCarthy 0. (2004). Functional Magnetic Resonante Imaging. Sunderland, .U.S.A: Sinauer Associates Inc. Irwin W, Davidson RJ, Lowe MJ, Mock BJ, Sorenson JA, Turski PA. (1996) Human amygdala activation detected with echo-planar functional magnetic resonance imaging. 9euroreport, 7, 1765-9. Kanwisher 9, McDennott J, and Chun MM. (1997). The fusiform face area: a module in human extrastriate cortex specialized for face perception, Journal of 9euroscience, 17, 4302-11. Lane, R.D., Chua, P.M and Dolan, R.J. 1999. Common effects of emotional valence, arousal and attention on neural activation during visual processing pictures. 9europsichologia 37:989-997. Lane, R.D., Fink, G.R., Chau, P.M and Dolan, R.J. 1997c. 9eural activation during selective attention to subjective emotional responses. 9euroreport 8: 3969-3972.

Jorge Marquet

Lang PJ, Bradley MM, and Cuthbert B9 (1997). International affective picture system (IAPS): technical manual and affective ratings. Gainesville: The Center for Research in Psychophysiology, University of Florida. Matthews SC. Simmons A9. Lane SD. Paulus MP. (2004). Selective activation of the nucleus accumbens during risk-taking decision making. 9euroreport, 15, 2 123-7. Mobbs D, Greicius MD, Abdel-Azim E,- Menon V, Reiss AL. Humor modulates the mesolimbic reward centers. 9euron. 2003 Dec 4;40(5):1041-8 Moltó, J., Montañés, 5., Poy, R., Segarra, P., Pastor, M.C., Tormo, M.P., Ramírez, 1., Hernández, M.A., Sánchez, M., Fernández, M.C., y Vila, J. (1999). Un nuevo método para el estudio experimental de las emociones: El International Affective Picture System (IAPS). Revista de Psicología General y Aplicada, 52, 55-87. Moran JM, Wig GS, Adams RB Jr, Janata P, KeIley WM. (2004) 9eural correlates of humor detection and appreciation. 9euroimage, 21, 1055-60. Morris J. and Dolan, R. (2004). Functional neuroanatomy of human emotion. In RSJ Frackowiak, K.J. Friston, C.D. Frith, Rl Dolan, CJ Price, S Zeki, J, Ashburner and W. Penny (Eds). Human Brain Function. London: Academic Press. Morris JS, Ohrnan A, Dolan Rl. (1998). Conscious and unconscious emotional learning in the human amygdala. 9ature, 393, 467-70. 9orthoffG, Heinzel A, Bermpohl F, 9iese R, Pfennig A, Pascual-Leone A, and Schlaug G. (2004). Reciprocal modulation and attenuation in the prefrontal cortex: an fMRI study on emotional- cognitive interaction. Human Brain Mapping 21, 202-12. Phelps EA, O’Connor KJ, Gatenby JC, Gore JC, Grillon C, Davis M. (2001) Activation of the left amygdala to a cognitive representation of fear. 9ature 9euroscience,4,437-41. Sabatinelli D, Flaisch T, Bradley MM, Fitzsimmons JR, Lang PJ. (2004) Affective picture perception: gender differences in visual cortex? 9euroreport, 15, 1109-12. Simp son JR, Ongur D, Akbudak E, Conturo TE, Ollinger JM, Snyde r AZ, Gusnard DA, Raichie ME. The emotional modulation of cognitive processing: an fMRI study. JCogn9eurosci. 2000;12 Suppl 2:157-70. Talairach J, and Tournoux P (1988). Co-planar stereotaxic atlas of the human brain. Stuttgart: Thieme. Vila, J., Sánchez, M., Ramírez, 1., Fernández, M.C., Cobos, P., Rodríguez, 5., Muñoz, M.A., Tormo, M.P., Herrero, M., Segarra, P., Pastor, M.C., Montañés, 5., Poy, R., y Moltó, J. (2001). El Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS): Adaptación española. Segunda parte. Revista de Psicología General y Aplicada, 54, 635-657. Visscher K.M., Miezin F.M., Kelly J.E., Buckner R.L., Donaldson D.I., McAvoy M.P., Bhalodia V.M. and Petersen S.E. (2003) Mixed blocked/event-related designs separate transient and sustained activity in fMRI, 9eurolmage, 19, 1694—1708.

Jorge Marquet

Demencias

Jorge Marquet

En este capítulo incluiremos los hallazgos realizado con técnicas de neuroimagen en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia vascular, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y envejecimiento normal del cerebro. Al realizar estudios con TAC es importante diferenciar los cambios propios del envejecimiento normal del cerebro con los ocasionados por cualquier tipo de demencia. El envejecimiento normal nos muestra una mínima atrofia cortical, surcos cerebrales más marcados en la convexidad del cerebro y discreta dilatación ventricular. En la enfermedad de Alzheimer observamos aumento de la cisura temporal coroidea, disminución del tamaño de la corteza entorrinal parahipocámpica y atrofia cortical témporoparietal bilateral. En la demencia frontotemporal vimos atrofia frontal o frototemporal, a veces asimétrica, dilatación de la parte anterior de la cisura interhemisférica y de las astas anteriores de los ventrículos laterales. En la demencia vascular encontramos lesiones de infartos en núcleos caudados, tálamos, isquemia lacunar en sustancia blanca periventricular, leucoaraiosis, infartos corticales frontales o témporoparietales y subcorticales. Cuando hablamos de RM9 podemos decir que este estudio es más sensible para diferenciar entre alteraciones en la sustancia blanca y la sustancia gris y que es el más adecuado para realizar diagnóstico precoz de demencia. En el cerebro envejecido vimos atrofias leves y ventrículomegalia moderada, hiperintensidades en sustancia blanca profunda, en sustancia blanca subcortical y en sustancia blanca periventricular. En la enfermedad de Alzheimer observamos atrofias generalizadas a predominio bitemporal, en región medial e hipocampo, señales hiperintensas en sustancia blanca, atrofia hipocámpica y entorrinal. En la demencia por cuerpos de Lewy lo que destacamos es atrofia cortical anterior y atrofia posterior occipital. En la demencia frontotemporal encontramos atrofia frontal, atrofia temporal y atrofia del núcleo caudado. En las demencias vasculares detectamos áreas isquémicas y de multi infarto en sustancia blanca, ganglios basales y sustancia gris como así también la posibilidad de una hidrocefalia normotensa. La RMf obtenida con metodología BOLD mostró una franca incapacidad de incremento funcional del córtex asociativo durante tareas de neuroactivación cognitiva en todas las demencias neurodegenerativas. Los estudios de espectroscopía multivoxel nos informaron sobre un incremento del cociente M-I9O/Creatina en la corteza cingular anterior, en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Jorge Marquet

La técnica de SPECT no está muy recomendada para el diagnóstico precoz de demencia ni para el diagnóstico diferencial. Pero así y todo, al realizar los estudios en pacientes afectados encontramos regiones de hipocaptación, regiones con pérdida neuronal, áreas de atrofia, regiones de isquemia, regiones con hipoflujo y regiones con hipofunción neuronal. En la enfermedad de Alzheimer hallamos hipocaptación temporal y parietal, lo que también puede observarse en la enfermedad de Parkinson y en la demencia por cuerpos de Lewy, agregándose en ésta última la hipocaptación occipital. La demencia frontotemporal presentó patrones de hipocaptación frontal y temporal coincidentes con las áreas de atrofia. Las demencias vasculares mostraron áreas de hipocaptación correlacionadas con las áreas de isquemia e infartos y áreas frías corticales pequeñas de tipo parches. El diagnóstico diferencial entre demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, entonces podría realizarse mediante la técnica de SPECT, considerando que la demencia frontotemporal presenta hipocaptación frontal y temporal, la enfermedad de Alzheimer presenta hipocaptación temporal y parietal y la demencia por cuerpos de Lewy presenta hipocaptación occipital, según nuestra experiencia. Los pacientes asintomáticos con riesgo genético o carga genética para padecer enfermedad de Alzheimer (bialelo E4/E4 de la APOE y beta amilode plasmático superior a 40) presentan un hipometabolismo parietal y en corteza entorrinal, también según nuestra experiencia. O sea, y como conclusión en nuestra labor los estudios que han sido más prometedores para el dianóstico precoz de demencias han sido la RM9 y la SPECT.

Jorge Marquet

Bibliografía Sourander P, Walinder J. Hereditary multi-infarct dementia. Morphological and clinical studies of a new disease. Acta 9europathol 1977; 39: 247-54. Stevens DL, Hewlett RH, Brownell B. Chronic familial vascular encephalopathy. Lancet 1977; 1: 1364-5. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop GM, Chabriat H, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps on chromosome 19q12. 9at Genet 1993; 3: 256-9. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H, Mouton P, et al. 9otch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. 9ature 1996; 383: 707-10. Gutiérrez-Molina R, Caminero-Rodríguez A, Martínez-García C, Arpa-Gutiérrez J, Morales-Bastos C, Amer G. Small arterial granular degeneration in familial Binswanger’s syndrome. Acta 9europathol 1994; 87: 98-105. Marrero-Falcón C, Díez-Tejedor E, Arpa-Gutiérrez J, Barreiro-Tello P. Arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía con herencia autosómica dominante (CADASIL). Estudio clínico y morfológico. 9eurología 1999; 14: 275-82. 9ewton CR, Graham A, Heptinstall LE, Powell SJ, Summers C, Kalsheker 9, et al. Analysis of any point mutation in D9A. The amplification refractory mutation system (ARMS). 9ucleic Acids Res 1989; 17: 2503-16. Bousser M, Tournier-Lasserve E. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: from stroke to vessel wall physiology. J 9eurol 9eurosurg Psychiatry 2001; 70: 285-7. Dichgans M, Mayer M, Uttner I, Bruning R, Muller-Hocker J, Rungger G, et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann 9eurol 1998; 44: 731-9. Desmond DW, Moroney JT, Lynch T, Chan S, Chin SS, Mohr JP. The natural history of CADASIL. A pooled analysis of previously published cases. Stroke 1999; 30: 1230-3. Chabriat H, Levy C, Taillia H, Iba-Zizen MT, Vahedi K, Joutel A, et al. Patterns of MRI lesions in CADASIL. 9eurology 1998; 51: 452-7. Chabriat H, Mrissa T, Levy C, Vahedi K, Taillia H, Iba-Zizen MT, et al. Brain stem MRI signal abnormalities in CADASIL. Stroke 1999; 30: 457-9. Dichgans M, Filippi M, Bruning R, Iannucci G, Berchtenbreiter C, Minicucci L, et al. Quantitative MRI in CADASIL: correlation with disability and cognitive performance. 9eurology 1999; 52: 1361-7. O’Sullivan M, Jarosz JM, Martin RJ, Deasy 9, Powell JF, Markus HS. MRI hyperintensities of the temporal lobe and external capsule in patients with CADASIL. 9eurology 2001; 56: 628-34. Dichgans M, Petersen D. Angiographic complications in CADASIL. Lancet 1997; 349: 776-7.

Jorge Marquet

Pfefferkorn T, Stuckrad-Barre S, Herzog J, Gasser T, Hamann GF, Dichgans M. Reduced cerebrovascular CO2 reactivity in CADASIL: a transcranial Doppler sonography study. Stroke 2001; 32: 17-21. Ebke M, Dichgans M, Bergmann M, Voelter HU, Rieger P, Gasser T. CADASIL: skin biopsy allows diagnosis in early stages. Acta 9eurol Scand 1997; 95: 351-7. Mayer M, Straube A, Bruening R, Uttner I, Pongratz D, Gasser T, et al. Muscle and skin biopsies are a sensitive diagnostic tool in the diagnosis of CADASIL. J 9eurol 1999; 246: 526-32. Markus HS, Martin RJ, Simpson MA, Dong YB, Ali 9, Crosby AH, et al. Diagnostic strategies in CADASIL. 9eurology 2002; 59: 1134-8. Joutel A, Favrole P, Labauge P, Chabriat H, Lescoat C, Andreux F, et al. Skin biopsy immunostaining with a notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lancet 2001; 358: 2049-51. Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, Troesch A, Chabriat H, Vayssiere C, et al. Strong clustering and stereotyped nature of 9otch 3 mutations in CADASIL patients. Lancet 1997; 350: 1511-5. Oberstein SA, Ferrari MD, Bakker E, Van Gestel J, Kneppers ALJ, Frants RR, et al. Diagnostic notch3 sequence analysis in CADASIL: three new mutations in Dutch patients. Dutch CADASIL Research Group. 9eurology 1999; 52: 1913-5. Tuominen S, Juvonen V, Amberla K, Jolma T, Rinne JO, Tuisku S, et al. Phenotype of a homozygous CADASIL patient in comparison to 9 age-matched heterozygous patients with the same R133C 9otch3 mutation. Stroke 2001; 32: 1767-74. Joutel A, Dodick DD, Parisi JE, Cecillon M, Tournier-Lasserve E, Bousser MG. De novo mutation in the 9otch3 gene causing CADASIL. Ann 9eurol 2000; 47: 388-91.

Jorge Marquet

Psiquiatría Infantil

Jorge Marquet

En este capítulo consideraremos los resultados obtenidos por estudios de neuroimágenes en la infancia en niños portadores de autismo, dislexia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia infantil, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad, tics, trastorno por estrés post traumático, trastornos del estado de ánimo y anorexia nerviosa. Hoy en día se considera que en el autismo existe una alteración del neurodesarrollo con aumento generalizado del volumen cerebral. Específicamente encontramos aumento de volumen de los ventrículos laterales, lóbulo temporal, lóbulo parietal y lóbulo occipital, manteniéndose normal el volumen del lóbulo frontal. También hemos encontrado implicadas estructuras como el cerebelo y el sistema límbico. El vermis cerebeloso o neocerebelo presenta una hipoplasia de los lóbulos VI y VII, situación que se ve replicada respecto a la médula cerebral, la protuberancia y el cerebro medio. La disfunción del lóbulo temporal hallada se basa en una dilatación del asta izquierda del ventrículo lateral. También observamos alteraciones en el volumen y metabolismo a nivel de la circunvolución cingular anterior. A nivel del lóbulo frontal lo que encontramos fueron alteraciones de la perfusión del tipo de la hipoperfusión frontal que sugiere un retraso en la maduración posnatal del lóbulo frontal. Cuando se somete a los pacientes con espectro autista a tareas de índole cognitiva se puede observar disminución en la activación de la corteza prefrontal. También encontramos alteraciones en el flujo sanguíneo regional a nivel del lóbulo temporal medial derecho. Asimismo encontramos disminución del volumen de regiones posteriores del cuerpo calloso probablemente secundaria a una hipoplasia del lóbulo parietal. Respecto al núcleo caudado lo que hemos encontrado ha sido un aumento del volumen del mismo, situación que se correlaciona con la presencia de compulsiones, rituales y manierismos. Los trastornos del desarrollo del lenguaje o dislexia presentan repercusiones que pueden trasladarse hasta la vida adulta. Estas patologías muestran alteraciones en el plano temporal, en la región posterior de la circunvolución temporal superior, desaparición de la normal asimetría temporal izquierda sobre la derecha, microdisginesias en la corteza izquierda que producen alteraciones del desarrollo cortical, fallas en la activación de regiones temporoparietales izquierdas, ausencia de activación de la ínsula estableciendo un verdadero síndrome de desconexión, implicación del sistema visual magnocelular y déficits de procesos básico. En el ADHD encontramos una falla en la inhibición o bien, un retraso en la respuesta motora, alterando totalmente la función ejecutiva.

Jorge Marquet

Es por ello que las principales alteraciones referentes a ésta patología las hemos hallado a nivel de la corteza prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo. Referente a la alteración en los circuitos atencionales y en la memoria de trabajo, la patología se inclina a regiones del lóbulo frontal. Hemos encontrado una asimetría a nivel de los núcleos caudados, de predominio derecho, debida a una disminución del volumen del núcleo caudado izquierdo, aunque en general ambos núcleos caudados tienen aumentada su área total, disminución del volumen del globo pálido derecho, aunque la mayor disminución de volumen se encuentra sobre el globo pálido izquierdo, anomalías estructurales del cuerpo estriado, alteraciones en las regiones anterior y posterior del cuerpo calloso, área rostral del cuerpo calloso más pequeña coincidiendo con mayor impulsividad e hiperactividad, disminución generalizada del tamaño del cerebelo, sobre todo a nivel de los lóbulos inferoposteriores del vermis cerebeloso, siendo estas alteraciones responsables de los trastornos de atención. En los estudios funcionales del ADHD hallamos principalmente alteraciones en la perfusión cerebral, hipoflujo en la corteza prefrontal, estructuras subcorticales, núcleo estriado y zona periventricular posterior, hipometabolismo en áreas frontales anteriores izquierdas, hipoactividad de áreas laterales y mediales del lóbulo frontal y núcleo caudado izquierdo durante tareas cognitivas. Se considera la existencia de esquizofrenia infantil cuando la sintomatología de la patología irrumpe antes de los 12 años de edad. El estudio del desarrollo cerebral se ha convertido en un tema clave en la investigación biológica de la esquizofrenia. Las personas con esquizofrenia de inicio infantil mostraron disminución del volumen cerebral total y del área talámica, aumento de volumen de regiones del lóbulo temporal y la circunvolución superior del temporal, situación que se revierte en la esquizofrenia del adulto, déficit de sustancia gris a nivel de los lóbulos parietales, alteraciones en lóbulos frontales, incluída el área dorsolateral prefrontal, ausencia de alteraciones a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral en contraste con la esquizofrenia del adulto, aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales, disminución de la sustancia gris cortical, disminución de volumen en áreas mediosagitales del tálamo y alteraciones en núcleo caudado, putamen y globo pálido. La disfunción de los ganglios basales es la característica principal del trastorno obsesivo compulsivo. Estas alteraciones se trasladan desde los ganglios basales hasta el núcleo caudado, aumento de la activación cerebral en la corteza orbitofrontal, las regiones promotoras bilaterales y la cabeza del núcleo caudado y aumento de la activación del globo pálido y el tálamo en pacientes portadores de tics. Los trastornos estructurales más importantes en los trastornos de ansiedad de los niños se observan a nivel de los ganglios basales que presentan sus volúmenes disminuidos, alteraciones en la corteza prefrontal, el núcleo estriado, el tálamo y el cuerpo calloso, aumento del metabolismo en zonas orbitofrontales y cíngulo anterior, aumento de la activación de la corteza orbitofrontal bilateral, núcleo caudado derecho y corteza singular anterior. En el trastorno por estrés postraumático hemos encontrado atrofia del hipocampo y reducción del volumen cerebral en general, como así también ausencia de activación del hipocampo en las pruebas de memoria. El lóbulo frontal es la estructura cerebral más implicada en los trastornos afectivos infantojuveniles.

Jorge Marquet

En esta patología observamos, disminución del volumen del lóbulo frontal y pérdida de la asimetría normal del lóbulo frontal, alteración de las estructuras temporolímbicas, diferencia en los volúmenes del lóbulo prefrontal, del tálamo, del hipocampo, de la amígdala, del núcleo pálido y del cuerpo estriado, alteraciones en el cociente colina/creatina e incremento del cociente M-I9O/creatinina en el cíngulo anterior en estudios de espectroscopía, patrones anormales de flujo sanguíneo regional y del metabolismo en el lóbulo frontal, estructuras subcorticales y sistema límbico, aumento de la perfusión de la corteza temporal basal derecha e hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral. En la anorexia nerviosa infantil encontramos aumento de los ventrículos cerebrales, disminución del volumen cerebral total, pérdida persistente de sustancia gris, todas situaciones relacionadas directamente con la pérdida de peso y la desnutrición, revirtiéndose con la normalización de la alimentación y la recuperación ponderal adecuada.

Jorge Marquet

Bibliografía Buchbinder BR, Cosgrove GR. Cortical activation MR Studies in brain disorders. MRI Clin of 9orth Am. 1998;6(1):67-92. Weiss K, Figueroa R, Mlison J. Functional MR imaging in patients with epilepsy. Clin of 9orth Am. 1998;6(1):95-112. González RG. Molecular and functional magnetic resonante neuroimaging for the study of dementia. Ann 9Y Acad Sci 1996;777:37-48. Sorensen AG, Rosen BR. Functional MRI of the brain. In: Atlas SW. Magnetic resonance imaging of the brain and spine. 2nd. Edition. Lippincott – Raven Publishers, Philadelphia 1996:1501-1545. Lassen 9A. On the history of measurement of cerebral blood flow in man by radioactive isotopes. In: Costa DC, Morgan GF, Lassen 9A. (Eds.) 9ew trends in nuclear neurology and psychiatry. John Libbey. London 1993,pp 3-13. Martí JM, Maldonado A. SPECT cerebral: fundamentos e interpretación. Rev. 9eurol 1994; 22:S9-S18. Cowan RJ. Conventional radionuclide brain imaging in the era of transmission and emission tomography. Sem 9ucl Med 1986; 16:63-73 Arbizu J, García Velloso MJ. Radiotrazadores en SPECT Cerebral. Rev. 9eurol 1994; 22:S19- S27. Mountz JM, Deutsh G, Khan SR. Regional cerebral blood flow changes in stroke image by Tc-99m HMPAO SPECT with corresponding anatomic image comparison. Clin 9ucl Med.1993; 18:1067-1082. Karonen JO, 9uutinen J, Kuikka JT, Vanninen EJ, Vanninen RL, Partanen K, et al.Combined SPECT and difusion -weighted MR’ as a predictor of Infarct Growth in Acute Ischemic Stroke. J 9ucl Med. 2000; 41:788-794. Castañeda M, García JC, García JA, Gutierrez LM, Ostrosky F. SPECT cerebral y enfermedad de Alzheimer: una revisión. Salud Mental 2000; 22:39-45. Rieck H, Adelwöhrer C, Lungenschmid K, Deisenhammer E. Discordance of technetium-99m -HMPAO and technetium -99m -ECD in herpex simplex encephalitis. J 9ucl Med 1998;39:1508-1510. Cardebat D, Demonet J, Puel M, Agniel A, Vialiard G, Celsis P. Brain correlates of memory processes in patients with dementia of Alzheimer’s Type:a SPECT activation study. J cerebral blood flow metab 1998;18:457-462. El Fakhri O, Moore SC, Maksud P, Aurengo A, Kijewski MF. Absolute activity quantitation in simulteneus 1231/99mTc brain SPECT. J 9ucl Med 2001; 42:300-308. Oliveira AJ, da Costa JC, Hilario L9, Anselmi OE, Palmini A. Localization of the epileptogenic zone by ictal and interictal SPECT with 99mTc-Ethyl cysteinate dimer in patients with medically refractory epilepsy. Epilepsia 1999;40:693-702. Hendren RL, Iris de Backer DO, Pandina GJ. Review of neuroimaging studies of child and adolescent psychiatric disorders from the past 10 Years. J. Am. Acad. Child Adolesc. Pychiatry; 2000;39:815-828. Hommes DW. Functional imaging of craving. Alcohol Res Healt 1999;23:187-96.

Jorge Marquet

9obler MS, Teneback CC, 9ahas Z, Bohning DE, Shastri A, Kozel FA, George MS. Structural and functional neuroimaging of electroconvulsive therapy and transcranial magnetic stimulation. Depress Anxiety 2000;12: 144-156.

Jorge Marquet

Trastornos de Personalidad

Jorge Marquet

En este capítulo analizaremos las alteraciones que se presentan a nivel imagenológico en pacientes con trastorno límite de personalidad, personalidad esquizotípica y trastorno antisocial. Empezaremos considerando los hallazgos realizados en pacientes con trastorno límite de la personalidad en los cuales encontramos una disminución en el tamaño del tercer ventrículo y una reducción del volumen de los lóbulos frontales, mecanismos alterados en el control de la excitabilidad neuronal, alteración en el metabolismo del lóbulo frontal y del cíngulo, hipometabolismo de las áreas corticales promotoras y prefrontales en la parte anterior de la circunvolución cingular, el tálamo y los núcleos basales, hipometabolismo de la corteza prefrontal derecha, de la circunvolución temporal media y superior izquierda, el lóbulo parietal izquierdo y el núcleo caudado izquierdo. En los pacientes con personalidad esquizotípica detectamos una reducción del volumen de las áreas frontales con una alteración en la morfología prefrontal, aumento de tamaño del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en el lado izquierdo, disminución del volumen del lóbulo frontal izquierdo y del lóbulo temporal izquierdo con aumento del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal del mismo lado, alteraciones situadas en la línea media encefálica, presencia de una cavidad entre los dos septos pelúcidos reflejando una alteración en la encefalogénesis, disminución de la sustancia gris de la corteza de la circunvolución temporal superior izquierda y del lóbulo temporal medio izquierdo, anomalías en la asimetría normal derecha/izquierda de la zona parahipocámpica izquierda, disminución del volumen del tálamo en la región del núcleo mediodorsal derecho, disminución de la sustancia gris a nivel temporal izquierdo, hipometabolismo en la corteza orbitofrontal, la corteza frontal ventromedial y la corteza cingular. En el caso del trastorno antisocial encontramos una reducción del volumen frontal, hipoflujo cerebral y alteraciones en el flujo sanguíneo regional, hipometabolismo en zonas frontales, alteración en el flujo regional de los lóbulos frontales y la zona anterior del tálamo, disminución de la densidad de receptores de dopamina subtipo D2, disminución de la actividad del transportador de dopamina en el putamen, pero no en el caudado en el hemisferio derecho, lo cual habla de una deficiencia en la neurotransmisión dopaminérgica

Jorge Marquet

Bibliografía American Psychiatric Association. " Manual diagnostico y estadistico de los trastornos mentales" 4ª edicion . Ed. Masson Barcelona 1995. Beck, A.T., Freeman,A. "Terapia cognitiva de los trastornos de la personalidad" Ed. Paidos . Barcelona. 1995. Bernardo ,M. Roca ,M. "Trastornos de la personalidad". Ed. Masson. Barcelona.1998. Girolamo, G. "Trastornos de la personalidad". OMS- Meditor. Madrid.1996. Kaplan, H.I., Sadock,B. "Sinopsis de Psiquiatria".Ed. Panamericana.8ª edic. Madrid. 1999. Koldobsky,9. "La personalidad y sus desordenes". Ed. Salerno. Buenos Aires.1995. Medina,A. Moreno,M.J. "Trastornos de la personalidad" Ed. Los autores. Cordoba.1998. Millon, Th. "Trastornos de la personalidad". Ed. Masson. Barcelona . 1998. Organizacion Mundial de la Salud. "Decima revision de la Clasificacion Internacional de Enfermedades (CIE-10). Trastornos mentales y del comportamiento". Ed. Meditor. Madrid,1992. Paris, J. "Borderline personality disorders". Ed. American Psychiatric Press. Washington. 1994. Perez Urdaniz, A. Romero, E. "Psiquiatria para no psiquiatras"ed. Tesitex. Salamanca .1995. Samino Aguado,F.J., Lorenzo Bragado,M.J., Perez Urdaniz, A. " Consideraciones sobre el estado actual de la evaluacion de los trastornos de la personalidad". Boletin de la Asociacion Castellano-Leonesa de Salud Mental. Enero. 1994. pp. 37-41. Rubio Larrosa , V. " Trastornos de la personalidad" en Salud Mental: Enfermeria Psiquiatrica de Bobes, J. Ed. Sintesis . Madrid. 1994. Silk, K. "Biology of personality disorders" American Psychiatric Press. Washington .1998.

Jorge Marquet

9eurogenética

Jorge Marquet

Considerando los cinco planos de interacción necesarios para la aparición de una patología psiquiátrica a saber: plano genético, plano estructural, plano neuroquímico, plano eléctrico y plano psicológico, es que en este apéndice describiremos las cargas genéticas para cada patología capaces de modificar desde el plano genético las neuroimágenes que abarcan el plano estructural. En el caso de la esquizofrenia el plano genético se encuentra representado por los genes 9RG1, DT9BP1, CSF2RA IL3RA, DY9C2H1, PIC3C3, TRAR4, DGKH, TFRC, RPLPO, ACTB, POLR2a, B2M, GAPDH, 22q11DS, DARPP32, GSK3b, H3K9me2, 5-HTT, 9AAG1, S100B, D9MT-1, DISC1, MAOA, GRM4, GRM7, GRID1, Erb4, COMT y LEPR. En el caso del gen 9RG1 el marcador utilizado fue el haplotipo dentro del gen, ubicando la mutación en el cromosoma 8. En el caso del gen DT9BP1 el marcador utilizado fue el P1635, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen CSF2RA IL3RA el marcador utilizado fue el rs4129148 (C), ubicando la mutación en el cromosoma X. En el caso del gen DY9C2H1 el marcador utilizado fue el rs11225703 (T), ubicando la mutación en el cromosoma 11. En el caso del gen PIC3C3 el marcador utilizado fue el rs2848745 (C), ubicando la mutación en el cromosoma 18. En el caso del gen TRAR4 el marcador utilizado fue el rs4305745, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen DGKH el marcador utilizado fue el rs9315885, ubicando la mutación en el cromosoma 13. En el caso del gen TFRC el marcador utilizado fue el rs6973208, ubicando la mutación en el cromosoma 21. En el caso del gen RPLPO el marcador utilizado fue el rs7216231, ubicando la mutación en el cromosoma 20. En el caso del gen ACTB el marcador utilizado fue el rs4263170, ubicando la mutación en el cromosoma 22. En el caso del gen POLR2a el marcador utilizado fue el rs2634132, ubicando la mutación en el cromosoma 21. En el caso del gen B2M el marcador utilizado fue el 6416672, ubicando la mutación en el cromosoma 22. En el caso del gen GAPDH el marcador utilizado fue el rs9287612, ubicando la mutación en el cromosoma 20. En el caso del gen 22q11DS el marcador utilizado fue el rs1906930, ubicando la mutación en el cromosoma 22. En el caso del gen DARPP32, el marcador utilizado fue el rs907094, ubicando la mutación en el cromosoma 22. En el caso del gen GSK3b el marcador utilizado fue el rs2369180, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen H3K9me2 el marcador utilizado fue el rs3094567, ubicando la mutación en el cromosoma 12.

Jorge Marquet

En el caso del gen 5-HTT el marcador utilizado fue el STin2V9TR, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen 9AAG1 el marcador utilizado fue el GCPII, ubicando la mutación en el cromosoma 20. En el caso del gen S100B el marcador utilizado fue el rs1345679, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen D9MT-1 los marcadores utilizados fueron D9MT-3a y D9MT-3b, ubicando la mutación en el cromosoma 3. En el caso del gen DISC1 el marcador utilizado fue el rs4568123, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen MAOA el marcador utilizado fue el MAOA-u V9TR, ubicando la mutación en el cromosoma 10. En el caso del gen GRM4 el marcador utilizado fue el rs12491620, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En al caso del gen GRM7 el marcador utilizado fue el rs1450099, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen GRID1 el marcador utilizado fue el rs3814614, ubicando la mutación en el cromosoma 4. En el caso del gen Erb4 el marcador utilizado fue el rs3491230, ubicando la mutación en el cromosoma 21. En el caso del gen COMT el marcador utilizado fue el rs2075507, ubicando la mutación en el cromosoma 11. En el caso del gen LEPR el marcador utilizado fue el rs1137101, ubicando la mutación en el cromosoma 7. Para el trastorno bipolar, el plano genético se encuentra alterado a nivel de los genes SLC6A4/5-HTTLRP, PALB2, MYO5B, TSPA98, CAC9A1C, FY9, BAC, C9P, GALC, MAG, MOG y B9DF-LCPR2 y Z9F804A. En el caso del gen SLC6A4/5-HTTLRP el marcador utilizado fue el alelo corto, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen PALB2 el marcador utilizado fue el rs420259 (A), ubicando la mutación en el cromosoma 16. En el caso del gen MYO5B el marcador utilizado fue el rs4939921, ubicando la mutación en el cromosoma 18. En el caso del gen TSPA98 el marcador utilizado fue el rs1705236, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen CAC9A1C el marcador utilizado fue el rs1006737, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen FY9 el marcador utilizado fue el rs6916861, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen BAC el marcador utilizado fue el RP11-527H14, ubicando la mutación en el cromosoma 21. En el caso del gen C9P el marcador utilizado fue el rs2397216, ubicando la mutación en el cromosoma 16. En el caso del gen GALC el marcador utilizado fue el rs2013456, ubicando la mutación en el cromosoma 15. En el caso del gen MAG el marcador utilizado fue el rs8723491, ubicando la mutación en el cromosoma 20. En el caso del gen MOG el marcador utilizado fue el rs2358721, ubicando la mutación en el cromosoma 3.

Jorge Marquet

En el caso del gen B9DF-LCPR2 el marcador utilizado fue el C270T, ubicando la mutación en el cromosoma 15. En el caso del gen Z9F804A el marcador utilizado fue el rs1344706, ubicando la mutación en el cromosoma 4. Para la depresión mayor, el plano genético ejerce su influencia a nivel de los genes PDE11A, SLC6A4/5-HTTLPR, 9ET T182C, 5-HTTLPR, R9F41, GFAP y ALDH1L1. En el caso del gen PDE11A el marcador utilizado fue el rs3770018, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen SLC6A4/5-HTTLPR el marcador utilizado fue el alelo corto, ubicando la mutación en el cromosoma 17. En el caso del gen 9ET T182C el marcador utilizado fue el rs3263048, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen 5-HTTLPR el marcador utilizado fue el rs6382031, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen R9F41 el marcador utilizado fue el C57BL6/J, ubicando la mutación en el cromosoma 10. En el caso del gen GFAP el marcador utilizado fue el rs5474389, ubicando la mutación en el cromosoma 14. En el caso del gen ALDH1L1 el marcador utilizado fue el rs7638643, ubicando la mutación en el cromosoma 4. Para los trastornos de ansiedad se encontraron alteraciones genéticas a nivel de los genes PDE4D, BRCA1/2 y R9F41. En el caso del gen PDE4D el marcador utilizado fue el rs702543, ubicando la mutación en el cromosoma 5. En el caso del gen BRCA1/2 el marcador utilizado fue el rs309724, ubicando la mutación en el cromosoma 7. En el caso del gen R9F41 el marcador utilizado fue el C57BL6/J, ubicando la mutación en el cromosoma 10. Para el ADHD encontramos alteraciones a nivel de los genes DRD4, DRD5, SLC6A4/5-HTTLPR, DDC y COMT. En el caso del gen DRD4 el marcador utilizado fue el alelo 48bp V9TR-7R, ubicando la mutación en el cromosoma 11. En el caso del gen DRD5 el marcador utilizado fue el microsatélite 148bp CA(n), ubicando la mutación en el cromosoma 4. En el caso del gen SLC6A4/5-HTTLPR el marcador utilizado fue el alelo corto ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen DDC el marcador utilizado fue el rs6592961, ubicando la mutación en el cromosoma 7. En el caso del gen COMT el marcador utilizado fue el rs6322836, ubicando la mutación en el cromosoma 4. Para el autismo, los genes implicados son PER1, 9PAS2, PRKCB1, CDH10 y CDH9. En el caso del gen PER1 el marcador utilizado fue el rs6416892, ubicando la mutación en el cromosoma 17. En el caso del gen 9PAS2 el marcador utilizado fue el rs1811399, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen PRKCB1 el marcador utilizado fue el rs3785392, ubicando la mutación en el cromosoma 16.

Jorge Marquet

En el caso del gen CDH10 el marcador utilizado fue el rs4307059, ubicando la mutación en el cromosoma 9. En el caso del gen CDH9 el marcador utilizado fue el rs4317159, ubicando la mutación en el cromosoma 9. Para los cuadros adictivos encontramos alteraciones genéticas a nivel de los genes SGZC, CT99D2, TRIO y MATE1. En el caso del gen SGZC el marcador utilizado fueron 7 S9Ps agrupados, ubicando la mutación en el cromosoma 8. En el caso del gen CT99D2 el marcador utilizado fueron 5 S9Ps agrupados, ubicando la mutación en el cromosoma 5. En el caso del gen TRIO el marcador utilizado fueron 4 S9Ps agrupados, ubicando la mutación en el cromosoma 5. En el caso del gen MATE1 el marcador utilizado fue el G64D, ubicando la mutación en el cromosoma 6. Para los trastornos de alimentación hemos encontrado alteraciones genéticas a nivel de los genes UCP3, RB3, T9Fa y LPTR En el caso del gen UCP3 el marcador utilizado fue el (-55C->T), ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen RB3 el marcador utilizado fue el Trp64Arg, ubicando la mutación en el cromosoma 3. En el caso del gen T9Fa el marcador utilizado fue el G308A, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen LPTR el marcador utilizado fue el Lys656Asn, ubicando la mutación en el cromosoma 12. Para las demencias los hallazgos que realizamos a nivel de alteraciones genéticas, se ubicaron a nivel de los genes ESR2, PDY9, CYP19, OLIG2, HMGCR, ABCA1, 9CAPD2, VEGF, CAT53, HFE, FKBP12 y BACE1. En el caso del gen ESR2 para la demencia vascular, el marcador utilizado fue el rs4986938, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen PDY9 para las demencias degenerativas, el marcador utilizado fue el rs1997794, ubicando la mutación en el cromosoma 7. En el caso del gen CYP19 el marcador utilizado fue el rs12907866, ubicando la mutación en el cromosoma 4. En el caso del gen OLIG2 el marcador utilizado fue el rs762237, ubicando la mutación en el cromosoma 2. En el caso del gen HMGCR el marcador utilizado fue el rs3761740, ubicando la mutación en el cromosoma 7. En el caso del gen ABCA1 el marcador utilizado fue el rs2422493, ubicando la mutación en el cromosoma 4. En el caso del gen 9CAPD2 el marcador utilizado fue el rs7311174, ubicando la mutación en el cromosoma 12. En el caso del gen VEGF el marcador utilizafo fue el rs699947, ubicando la mutación en el cromosoma 9. En el caso del gen CAT53 el marcador utilizado fue el H63D, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen HFE el marcador utilizado fue el C282Y, ubicando la mutación en el cromosoma 6. En el caso del gen FKBP12 el marcador utilizado fue el GFAP, ubicando la mutación en el cromosoma 21.

Jorge Marquet

En el caso del gen BACE1 el marcador utilizado fue el rs583860, ubicando la mutación en el cromosoma 12. Para la ataxia de Friederich encontramos alteraciones genéticas a nivel del gen X25. En el caso del gen X25 el marcador utilizado fue el rs3487216, ubicando la mutación en el cromosoma 9. Isoformas: Con la finalidad de poder estudiar estas cargas genéticas que desde el plano genético son capaces de influenciar sobre el plano estructural, contamos con la tipificación de isoformas, las cuales detallamos a continuación. Isoformas de ACE (enzima convertidora de angiotensina) • Homocigota D/D en Alzheimer • Homocigota I/I en demencia vascular Isoformas DRD2 (receptor D2 de dopamina) • Homocigota Taq A1/A1 en Alzheimer y Parkinson • Homocigota Taq A2/A2 en envejecimiento cogniti vo Isoformas APO E (apolipoproteína E) • Homocigota E4/E4 en Alzheimer y depresión mayo r • Heterocigota E3/E4 en demencia vascular • Heterocigota E2/E4 en trastornos de ansiedad • Heterocigota E2/E3 en trastornos de alimentación • Homocigota E2/E2 en trastorno generalizado del desa rrollo, psicosis y

trastorno bipolar • Homocigota E3/E3 genotipo normal (longevidad y fertilidad) Isoformas APO C1 (apolipoproteína C1) • Homocigota A/A en Alzheimer • Homocigota B/B en demencia vascular Isoformas 5-HTTLPR (transportador de serotonina) • Homocigota S/S en depresión mayor • Heterocigota S/L en trastornos de ansiedad • Heterocigota G/T en alcoholismo • Homocigota L/L en depresión mayor Isoformas 5HTR2A (receptor 5HT2A de serotonina) • Homocigota T/T en Alzheimer • Heterocigota T/C en depresión mayor y trastorn os cognitivos

Jorge Marquet

Isoformas COMT (enzima catecol oximetil transferasa) • Homocigota Met/Met. en Alzheimer • Heterocigota Met/Val en esquizofrenia Isoformas NOS3 (enzima óxido nítrico sintetasa endotelial) • Homocigota T/T en Alzheimer • Heterocigota T/G en Parkinson Isoformas GRIN1 (gen codificante para receptores de glutamato) • Homocigota G/G en epilepsia generalizada • Homocigota C/C en epilepsia mioclónica Isoformas APH1 (promotor de gamma secretasa) • Heterocigota C/G en Alzheimer • Heterocigota C/A en Alzheimer esporádico Isoformas SORL1 (proteína sortilina) • Heterocigota T/G en Alzheimer • Heterocigota G/A en Alzheimer tardío Isoformas PAI1 (inhibidor del activador de plasminógeno) • Homocigota G/G en Alzheimer esporádico Isoformas THITT (transportador de tiamina) • Heterocigota SLC19A2/SLC19A3 en alcoholismo Isoformas APH1 (proteína farinx anterior) • Homocigota G/G en Alzheimer • Heterocigota C/G en Alzheimer esporádico Isoformas BChE (enzima butiril colinesterasa) • BChE K en Alzheimer • BChE U anti Ab 41/42 Isoformas CETP (proteína transportadora de ésteres de colesterol) • Heterocigota G/A en cardioprotección • Heterocigota C/A cardiotóxica Isoformas ADRA2A (receptor adrenérgico alfa 2)

Jorge Marquet

• Homocigota C/C en obesidad • Homocigota G/G en aumento de masa corporal Isoformas DRD2 (receptor subtipo 2 de dopamina) • Taq1A en Parkinson Isoformas GSTP1 (enzima glutatión S transferasa) • Homocigota Val/Val en dificultad de aprendizaje esc olar Isoformas IgG (inmunoglobulina G) • Heterocigota E13/E18 en autismo Isoformas FABP2 (proteína ligadora de ácidos grasos) • Homocigota 55CC en obesidad Isoformas ESR2 (receptor estrogênico alfa 2) • Homocigota G/G en demencia vascular Isoformas FYN (tirosina kynasa Fyn) • Heterocigota T/G en trastorno bipolar • Heterocigota T/C en esquizofrenia Isoformas DARPP-32 (fosfoproteína Darp regulada por AMPc) • Homocigota T/T en esquizofrenia Isoformas GSK-3b (glicógeno sintetasa kinasa beta 3) • Heterocigota Val/Met en esquizofrenia Isoformas NET T182C (transportador de noradrenalina) • Homocigota C/C en depresión mayor Isoformas NRG1 (neuroregulina 1) • Homocigota C/C en esquizofrenia Isoformas NCAM1 (molécula de adhesión neuronal 1) • Heterocigota NCAM-180/BA10 en esquizofrenia Isoformas BDNF

Jorge Marquet

(factor neurotrófico derivado del cérebro) • Heterocigota Val/Met en trastorno bipolar Isoformas ABCA1 (transportador de colesterol) • Homocigota T/T en enfermedad de Alzheimer Isoformas VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) • Homocigota G/G en Alzheimer esporádico

Jorge Marquet

Marcadores Precoces

Jorge Marquet

Cuando hablamos de las neuropsicomoléculas para el tratamiento de las demencias, ya sean ellas degenerativas, vasculares o mixtas, debemos tener en claro que las mismas nos serán de utilidad solamente si logramos diagnosticar la patología en su estadio 1 de evolución, que es cuando el paciente presenta solamente trastornos cognitivos, pues ya en los estadios 2 y 3 cuando se agregan los trastornos motores, las alteraciones de conducta, los desórdenes sensoperceptuales y la desregulación de los relojes biológicos, es muy poco lo que podemos hacer para detener el proceso con las herramientas químicas con que contamos al día de la fecha. El tener en claro esta situación es lo que nos obliga a pensar en la necesidad de un diagnóstico precoz y por supuesto en poder realizar prevención. Para poder lograr determinar la aparición de la patología precozmente contamos con 1 a ayuda de los marcadores neuroquímicos, de las neuroimágenes y de los tests neuropsicológicos. Y para realizar prevención debemos tener presentes los conceptos de neuroprotección, neurorescate y neuroactivación. Se entiende por neuroprotección todas aquellas medidas de tipo químico que tiendan a evitar el gasto energético en la primera neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio en la segunda neurona, las consecuencias de las mutaciones genéticas, como el desarrollo de la vía amiloidogénica, y los procesos de oxidación tales como la peroxidación del óxido nítrico, transformándolo en peroxinitrilo. Se entiende por neurorescate todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan a evitar que grandes poblaciones neuronales mueran a causa de la hipoxia, de la anoxia, de la isquemia, del hipoflujo o de la hipoglucemia. Se entiende por neuroactivación a todas aquellas medidas de tipo químicas que tiendan a promover los procesos de fijación de memoria tales como la potenciación a largo plazo y la potenciación a corto plazo, promover la neurotransmisión del ácido araquidónico y lograr que el óxido nítrico sea metabolizado hacia nitrosonio. Justamente, como la mayoría de las moléculas que usaremos para trabajar con estos pacientes son de diseño, y tienen su target en los procesos moleculares que generan los trastornos demenciales es que es necesario conocer las diversas hipótesis que la biología molecular propone para explicar la destrucción neuronal. La primera hipótesis que se planteó fue la histopatológica y surgió del estudio de cerebros postmortem de pacientes portadores de demencia. Se describió la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares como elementos característicos de estos cerebros. Las placas seniles constituidas por un péptido beta amiloide que al ser insoluble no permitía que las apolipoproteínas se unieran a él y lo clivarán fuera de la neurona, situación que marcaba la diferencia con los cerebros que mostraban un envejecimiento normal, ya que esos presentaban un péptido beta amiloide soluble, permitiendo a las apolipoproteínas unirse a él y clivarlo fuera de las neuronas. Los ovillos neurofibrilares se formaban como resultado de una proteína MAP2, que es la encargada de mantener la citoarquitectura y el citoesqueleto de la neurona, que se mantenía activa y

Jorge Marquet

fosforilada, por motivos que los investigadores no podían explicar en ese momento, y de esa manera daba origen a la proteína TAU la cual era el principal constituyente de dichos ovillos en los pacientes con degeneración cerebral, situación que también marcaba diferencias con los cerebros que envejecían normalmente ya que en ellos por la acción neuroprotectora de las apolipoproteínas E2 y E3 la MAP2 se mantenía inactiva y desfosforilada, no dando posibilidad a la formación de la TAU. La segunda hipótesis planteada fue la genética y vino a completar el conocimiento de la histopatológica, aclarando algunas dudas o incógnitas que dejaba la anterior. Hablaba de mutaciones de genes que codifican para presenilinas 1 y 2, de genes que codifican para proteínas precursoras de amiloide y de genes que codifican para las apolipoproteínas E. Con relación a la mutación en los genes que codifican para presenilinas, principalmente la 1, originaban una sobreregulación de las hidrolasas, con formación de endosomas y lisosomas tardíos, los cuales secretaban catepsina D y cistina C, teniendo esto como consecuencia un adelantamiento de los procesos de apoptosis, o sea, la muerte celular programada, ocasionando de esta manera a los cincuenta años lo que en realidad debía ocurrir a los ochenta o noventa. Con respecto a la mutación en los genes que codifican para !a proteína precursora de amiloide, motivaba la aparición de un péptido beta amiloide de cadena larga con sectores aberrantes del 25 al 35 en su secuencia aminoacídica, y este era el motivo de la facilidad de agregación de las placas seniles. Y finalmente la mutación de los genes que codifican para las apolipoproteínas E venía a explicar el porqué de la actividad permanente de la proteína MAP2, ya que al formarse el bialelo E4, la MAP2 se mantiene fosforilada y activa y así es como da origen a la proteína TAU y ésta a los ovillos neurofibrilares. La tercera hipótesis es la mitocondrial, considerando que el AD9 mitocondrial posee la información genética que codifica para 13 proteínas que constituyen la cadena de transporte de electrones con la finalidad de producir energía. La mutación en el último componente de esta cadena disminuye la actividad de la enzima citocromo C oxidasa dando un comportamiento aberrante de los electrones, que reaccionan descontroladamente frente al oxígeno, liberan gran cantidad de radicales libres y vacían los depósitos intramitocondriales e intrareticulares de calcio, todo lo cual conduce a una muerte neuronal segura. La cuarta hipótesis es lade los aminoácidos cerebrales excitatorios, tales como el glutamato y el aspartato. Se basa en la descripción del gasto energético de la primera neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio en la segunda neurona y en la sobreregulación de los receptores glutamatérgicos postsinápticos. Es necesario entender que los aminoácidos cerebrales excitatorios son el único sistema de neurotransmisión cerebral que funciona con un feed back positivo, o sea que cuando por anoxia o hipoflujo se libera en la sinapsis excesiva cantidad de glutamato, el sistema no posee autorreceptores en la membrana presináptica, que indiquen la necesidad de frenar la síntesis y la liberación del glutamato. Esto conduce a un verdadero encharcamiento de la sinapsis con glutamato, y el único recurso que tiene el sistema para limpiar esa sinapsis encharcada son las bombas de transporte activo de la primer neurona y de la glía. Ahora bien, estas bombas introducen al glutamato contra gradiente, y es por ello que necesitan de una molécula de ATP para funcionar. Tanto trabajan con la finalidad de limpiar la sinapsis y tanta energía utilizan, que acaban por agotar a la neurona produciendo lo que se denomina, el gasto energético de la primera neurona.

Jorge Marquet

La sobre estimulación que realiza el glutamato en exceso sobre el receptor postsináptico AMPA I, origina la sobre regulación del receptor con gran entrada de sodio a la segunda neurona. Al sodio lo acompaña agua, dando lugar a un verdadero edema celular que termina literalmente haciendo estallarla neurona, mediante el proceso denominado lisis osmótica de la segunda neurona. Igualmente hay sobre estimulación del receptor postsináptico 9MDA, el cual ve superado sus mecanismos inhibitorios ejercidos por el GABA, por las poliaminas reguladoras espermina, espermidina y arcaína, por el coagonista glicina y por el bloqueador fisiológico magnesio. Al ser superada la regulación entra calcio en forma desmedida, el cual activa a las proteasas y endonucleasas intracelulares dando origen a gran cantidad de radicales libres que terminarán en la muerte neuronal, estableciendo los denominados procesos ligados al calcio en la segunda neurona. Debe agregarse a esta situación la sobre estimulación de los receptores postsinápticos AMPA II o metabotrópicos que activarán el segundo mensajero inositol trifosfórico el cual originará la liberación de calcio de los depósitos intra mitocondriales e intrareticulares del interior de la segunda neurona, calcio que se va a sumar al pool de calcio ingresado por los receptores 9MDA y por los receptores voltaje dependientes de calcio, y que va a actuar directamente sobre el óxido nítrico y lo va a transformar en peroxinitrilo, que como sabemos es un potente tóxico celular. La siguiente hipótesis es la colinérgica, considerando como precursores de la acetil colina a la colina de síntesis intra neuronal y a la ingresada por la dieta, y a la acetil coenzima A producto de la glucosa mitocondrial. Ambos precursores por acción de la enzima colina acil transferasa dan origen a la acetil colina, la cual va a ser degradada por otra enzima, la acetil colinesterasa en colina y serina, que serán recapturadas por una bomba de alta potencia. Pues bien, durante los procesos neurodegenerativos tanto la colina como la acetilcolina disminuyen bruscamente sus tenores y la neurona con gran necesidad de compensar toma colina de la membrana iniciando los procesos de autocanibalismo, que comienzan destruyendo la membrana y terminan destruyendo la neurona completa. Por otra parte una de las funciones de la acetilcolina en cantidades fisiológicas es regular en baja a la dopamina y a la noradrenalina y regular en alza a la serotonina. En las demencias cuando cae el nivel de la acetilcolina, se disparan en alza dopamina (alteraciones sensoperceptuales) y noradrenalina (trastornos de conducta) y cae bruscamente serotonina (trastornos cognitivos y alteración de los relojes biológicos). La hipótesis inmunológica se refiere a la citokinas inflamatorias, los neuropéptidos y los factores de crecimiento. Las citokinas como la interleukina 2 tienen como acción inhibir la liberación de la acetil colina, los péptidos 1-28, 1-40 y 1-43 que son antagonistas de los receptores muscarínicos 2 presinápticos, los cuales son autorreceptores y tienen a su cargo la regulación de la liberación de la acetilcolina. La desregulación de estos receptores por acción de dichos péptidos también origina la inhibición de liberación de acetilcolina. Finalmente los factores de crecimiento insulínicos 1 y 2 tienen propiedades neuroprotectoras ya que protegen a las neuronas de la acción del péptido amiloide A. Las hipótesis moleculares actuales hablan del alto tenor de galanina en corteza de cerebros con Alzheimer, siendo la galanina la responsable de modular negativamente a acetilcolina y positivamente a noradrenalina; el exceso de galanina originaría una verdadera inhibición colinérgica (trastornos cognitivos) y

Jorge Marquet

una exaltación noradrenérgicca (alteraciones de conducta, wandering, pacing, carpoligía). También refieren alto nivel de prohormona convertasa PC7 que sería la responsable del aumento de la proteína precursora de amiloide, mutada genéticamente la cual daría origen al péptido beta amiloide de cadena larga aberrante. Se describe asimismo la teoría de la transglutaminasa aumentada en cerebros con neurodegeneración, la cual formaría una proteína TAU diferente a la que aparece cuando la MAP2 se mantiene activa y fosforilada, ya que esta nueva TAU destruiría directamente los microtúbulos y los neurofilamentos. Esta vía estaría estimulada por la alfa secretasa y sería inhibida por la alfa antitripsina. También se habla de los receptores membranales RAGE, como responsables de la génesis de la vía amiloidogénica y del mal clivaje de la proteína precursora de amiloide, situación que ha llevado a los investigadores a experimentar con los agonistas de los receptores nicotínicos subtipo high, que serían inhibidores de los receptores RAGE. La última teoría sería la que describe a la proteína precursora de amiloide, activando al péptido amiloide A, el cual además de formar parte en la constitución de las placas seniles, estimularía la actividad de la proteína acídica fibrilar glial, siendo ambos elementos responsables de neurodegeneración. La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más común de demencia debilitante y progresiva. Afecta 1 de cada 10 individuos mayores de 65 años. Posee un fuerte componente genético, pero además existen factores ambientales y metabólicos que juegan un rol fundamental en el desarrollo de la misma. La neurodegeneración en AD se caracteriza por una prominente atrofia de estructuras corticolímbicas con pérdida neuronal importante, formación de ovillos neurofibrilares y placas seniles, proliferación neurítica aberrante y depósito de beta amiloide. La necesidad de contar con un diagnóstico precoz de comienzo de enfermedad, para poder instalar el tratamiento abocado a la neuroprotección, hace que desde el punto de vista bioquímico se trabaje para encontrar marcadores moleculares de inicio del proceso neurodegenerativo. Dentro de los marcadores bioquímicos para AD se encuentran: Apo E (hipótesis genética) Beta amiloide (Ab) Proteína Tau Pero existen dos nuevos marcadores: ct12 y 9TP (proliferación aberrante) sobre los que nos vamos a referir a lo largo de esta lectura. En AD los hallazgos microscópicos más importantes son las placas neuríticas seniles y los ovillos neurofibrilares. Estas dos formaciones patológicas se acumulan en pequeña cantidad durante el envejecimiento normal del cerebro, pero aparecen en cantidades excesivas en la demencia del AD. Beta amiloide El núcleo central de las placas neuríticas contiene Ab y además depósitos de proteoglicanos, apo E y d-1-antiquimiotripsina y está rodeado de neuronas degeneradas y macrófagos. El Ab se origina por cu vaje de una proteína llamada APP (proteína precursora de amiloide), es una proteína transmembranal que confiere protección a la neurona y tiene funciones neurotróficas.

Jorge Marquet

El gen que codifica la proteína APP se encuentra localizado en el cromosoma 21 y por mutación del mismo origina una proteína APP con mayor vulnerabilidad a ser atacada por enzimas proteolíticas llamadas g-secretasas, que clivan este precursor generando cadenas proteicas de Ab de longitud variable: b amiloide 1-42 aa ( 42 aminoácidos ) b amiloide 1-40 aa ( 40 aminoácidos ) La biogénesis intracelular de Ab genera un pool inicial de Ab soluble intracelular, que por mecanismos aún no muy claros, atraviesa la membrana y pasa a formar parte del pool soluble extracelular de Ab. Así coexisten ambos pooles en delicado equilibrio. Cuando este equilibrio se ve desplazado hacia la formación de Ab soluble extracelular se ve favorecida su precipitación dando lugar a la formación de la placa neurítica o el depósito perivascular. El pool de Ab intracelular se encuentra casi en su totalidad formado por cadenas polipeptídicas de Ab 42 aminoácidos. Dependiendo los niveles de Ab insoluble extracelular en gran parte de la capacidad del espacio extracelular de captar Ab 42 soluble, es decir de cuan facilitado tenga el pasaje a través de la membrana, y de la falla en los mecanismos que normalmente remueven Ab extracelularmente en el cerebro. Se postulan hipótesis sobre la presencia de iones Zn en el espacio extracelular en cantidades elevadas en pacientes con AD, responsables en parte del proceso de conversión de Ab soluble en placa. Cuando la concentración de Zn extracelular está muy aumentada, éste produce una espectacular precipitación de Ab por aumento de su viscosidad. El Ab es una metalo proteína que tiende a unir Zn fisiológicamente. Este se fija a manera de sombrilla cubriendo el sitio empleado por ciertas enzimas catalíticas encargadas de limpiar o barrer con las redes de Ab extracelular, y así, al evitar este proceso fisiológico, permite que se formen dímeros, trímeros y tetrámeros de Ab que inducen su precipitación. El Ab es tóxico para la neurona cuando se encuentra formando placas. Con el advenimiento de técnicas inmunoquímicas altamente sensibles y específicas, ha sido posible cuantificar ambos pooles de Ab cerebrales. Un grupo de investigadores australianos dirigidos por el Dr. McLean, trabajó con trozos de cerebro de corteza frontal de pacientes con AD. Se cuantificó el número de ovillos neurofibrilares y de placas neuríticas por mm3, empleando técnicas inmunohistoquímicas usando anticuerpos monoclonales anti Tau y 1E8 Ab. De igual manera se cuantificó el pool soluble e insoluble de Ab por ug/g de tejido. Un trabajo publicado en Ann 9eurology (1999) correlaciona los niveles de Ab en fluido cerebroespinal y AD. Se estudiaron pacientes con AD, clasificados en grupos según el grado de deterioro cognitivo, empleando la escala de Mini Mental (Examination State Mini Mental, MMSE). Según el score obtenido se dividió a estos pacientes en los siguientes grupos: Pacientes con AD leve (MMSE > 20) Pacientes con AD moderado (MMSE 11-20) Pacientes con AD severo (MMSE <11) También se estudiaron: Pacientes con depresión mayor, según criterios del DSMIV, que no presentaban signos de deterioro cognitivo Pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI)

Jorge Marquet

Pacientes control: adultos sanos Se extrajo LCR por punción lumbar en el que se cuantificó el nivel de Ab 42, por técnicas de anticuerpos monoclonales, obteniendo los siguientes resultados. De estos valores se concluye: El valor promedio de Ab 42 está muy aumentado en pacientes con AD leve y en pacientes con depresión, con respecto al valor obtenido en la población control. A medida que la enfermedad progresa, el valor promedio de Ab 42 disminuye, acercándose, en estadios graves, al valor promedio del grupo control. La misma experiencia se realizó con el dosaje de Ab 40, obteniendo los siguientes resultados: Los niveles promedios de Ab 40 en todos los grupos de pacientes estudiados, fueron significativamente menores al promedio del grupo control. Conclusiones El dosaje de Ab 42 en LCR es un marcador precoz de comienzo de enfermedad. El monitoreo de Ab 42 a lo largo de la misma, es un índice de severidad de la neurodegeneración. El dosaje de Ab 40 en LCR es un indicador de patología instalada. ct12 (hipótesis inflamatoría/inmunológica) Se ha encontrado una proteína llamada ALZAS (Alzheimer Disease Associated) presente en pacientes con AD, pero no en sujetos sanos. Esta proteína se origina por mutación del cromosoma 21, en el gen que codifica para APP, pero específicamente en el axón 16 y 17, lo que favorece dicha transcripción. También presenta una secuencia Ab 42, una región transmembrana, y una secuencia de 12 aminoácidos carboxilo terminal que es altamente expresada en leucocitos y en neuronas corticales e hipocampales de pacientes con AD. Esta secuencia de 12 aminoácidos llamada ct12 es fuertemente antigénica y cuando es expresada actúa como disparador del sistema inmune, dando lugar a la aparición de anticuerpos anti ct12. Se ha sugerido que esta respuesta autoinmune parece ser un factor de iniciación del proceso inflamatorio en pacientes con AD, y que comienza, aún antes, de manifestarse las alteraciones cognitivas. Así, la inflamación juega un rol significativo en la patogénesis del AD, demostrado por el efecto logrado con el tratamiento con drogas antiinflamatorias, en el desarrollo y disparo temprano de la enfermedad. El nivel en suero de anticuerpos anti ct12 puede ser empleado como marcador presintomático de AD, sugiriendo esto que el sistema inmune modula la enfermedad. Este marcador se encuentra en etapa de investigación en otras patologías neurodegenerativas, para esclarecer aún más, su empleo como marcador precoz. 9TP: Proteína de Hebra 9euronal 9TP o proteína de hebra neuronal comprende una familia de moléculas proteicas expresadas en cerebro y en líneas celulares de tumores neuroectodermales, y es sobre expresada en pacientes con AD. Fuertemente involucrada en procesos de crecimiento axonal, la expresión de 9TP está incrementada en células neuronales durante su proliferación, diferenciación, desarrollo cerebral y neurodegeneración como en el AD.

Jorge Marquet

Estudios in vitro, demostraron up regulation de 9TP, fosforilación y traslocación desde la zona perinuclear hacia los conos de crecimiento neuríticos cuando se induce crecimiento y diferenciación de neuronas en cultivos. 9TP es funcionalmente importante en la plasticidad sináptica y en procesos de reparación neuronal. Los primeros estudios en el año 1989, demostraron con técnicas de inmunoprecipitación y Western Blott, que la familia de las 9TP proteínas está formada por 6 especies de distinto peso molecular: 41 kD, 39 kD, 26 kD, 21 kD, 17-18 kD y 15 kD. Siendo 41 kD, 26 kD y 17-18 kD las formas fosforiladas de 39 kD, 21 kD y 15 kD respectivamente. La isoforma 39 kD y su forma fosforilada son detectables en todas las neuronas, la 21 kD y su forma fosforilada son expresadas en cerebro maduro, y la 15 kD y su forma fosforilada, son altamente expresadas en células de tumores neuroectodermales primitivos no diferenciados. El gen que codifica a AD7c - 9TP ha sido clonado y secuenciado, y la proteína producida por técnicas recombinantes, es usada para generar anticuerpos mono y policlonales, empleados para detectar 9TP en cerebro y en LCR. En LCR se ha logrado fraccionar 9TP por HPLC con exclusión molecular, a fin de demostrar cuál o cuáles de las isoformas estaban presentes en pacientes con AD. Sólo la isoforma 41 kD es la que se encuentra en LCR de estos pacientes, confirmado posteriormente por ELISA con anticuerpos monoclonales. En 1997, De La Monte y col., en un estudio post mortem, emplearon anticuerpos monoclonales para medir 9TP en LCR de pacientes con AD vs controles sanos de la misma edad. El valor promedio de pacientes controles fue 1.6+.0.9 ng/ml vs 9.2 + 8.2 ng/ml para el grupo de pacientes con AD. Con el objeto de verificar que 9TP no se expresara en otro tipo de patología degenerativa, estudiaron 183 muestras de LCR de pacientes que presentaban las siguientes patologías: 89 pacientes con posible o probable AD 32 pacientes con enfermedad de Parkinson 41 pacientes con Esclerosis múltiple 18 pacientes normales. Se concluyó que 9TP en LCR es marcador precoz de AD y sus niveles son cada vez mayores a medida que progresa la enfermedad. El análisis de regresión lineal demostró significativa correlación entre los niveles de 9TP en LCR vs la escala de demencia de Blessed (BDSS) aplicada. Obviamente, la dificultad de extraer LCR a pacientes ambulatorios que consultan por deterioro cognitivo, hace que el dosaje de 9TP en LCR, sea una práctica poco accesible. En este momento, estamos trabajando para dosar 9TP en orina como marcador precoz de AD, dada la practicidad de la toma de esta muestra biológica. La bibliografía internacional cuenta con varios trabajos científicos que avalan esta teoría, comparando los valores de 9TP en orina de pacientes con AD vs controles sanos. El valor promedio de 9TP en orina publicado para el grupo con AD (n= 66) es de 2.5 ng/ml, frente a 0.8 ng/ml para el grupo control (n=134). Empleando un cutoff de 1.5 ng/ml, valores superiores serían indicadores de comienzo de la enfermedad. Estamos en condiciones de asegurar que para el año 2001 culminaremos nuestras investigaciones en el tema, confirmando el uso de orina de 24hs para el dosaje de

Jorge Marquet

9TP como marcador precoz de AD, pudiendo así, instalar un tratamiento neuroprotector que retrase el avance de dicha enfermedad.

Jorge Marquet

Resumen

Jorge Marquet

A manera de hacer más didáctica la exposición de la s modificaciones estructurales de los cerebros que presentan patolog ías psiquiátricas y de esta forma facilitar la tarea de estudio de los mismos, presentamos a continuación un resumen de los mismos separados por patología. Trastornos Afectivos Alteraciones estructurales que involucran los sigui entes niveles: Amígdala Conectividad prefrontal Corteza prefrontal ventromedial y dorsolateral Giro cingulado subcalloso Sustancia blanca Hipotálamo Hipófisis Hipocampos Corteza cingulada anterior Lóbulo frontal dorso lateral Sistema límbico Ventrículos laterales Tercer ventrículo Lóbulos temporales Lóbulos occipitales Cisuras interhemisféricas Complejo amígdala/hipocampo Vermis cerebeloso Cuerpo calloso Corteza parahipocámpica Circunvolución parahipocámpica Núcleos caudados Putamen Tálamo Glándula pineal Ganglios basales Cíngulo posterior derecho Regiones paralímbicas Neocórtex Circuitos frontolímbicos Trastornos Psicóticos

Jorge Marquet

Alteraciones estructurales que involucran los sigui entes niveles: Amígdala Circuito prefrontal/amígdala Cuerpo calloso Lóbulo órbitofrontal Hipocampos Sustancia blanca Corteza prefrontal dorsolateral Lóbulos temporales Regiones cinguladas Sustancia gris Cuerpo estriado Corteza insular derecha Giro fusiforme Cerebelo Lóbulo occipital Giro lingual Corteza premotora ventral Corteza cingulada posterior Cingulado anterior Surco temporal posterior superior izquierdo Insula anterior Area de Brodmann Area fusiforme derecha Corteza frontal dorsomedial Hipocampo anterior Giro dentado Corteza prefrontal ventrolateral izquierda Corteza parietal inferior derecha Sustancia blanca frontal Función ventroestriatal Función mediotemporal Sustancia gris en giro temporal superior Sustancia gris corteza insular Fascículo uncinado Surco frontal medial Giro temporal superior Trastornos de Ansiedad Alteraciones estructurales que involucran los sigui entes niveles: Corteza órbitofrontal Cabeza del núcleo caudado Tálamo Corteza cingular anterior Corteza prefrontal dorsolateral izquierda Sistema corticolímbico baso ganglionar talámico Ganglios de la base Amígdala izquierda

Jorge Marquet

Pulvinar izquierdo Insula izquierda anterior Circunvolución cingular anterior bilateral Lóbulos frontales Lóbulos temporales Lóbulo límbico Areas dorsolímbicas Areas frontoestriadas Globo pálido Cíngulo anterior Neoestriado Sistema límbicoestriado Sistema ventroestriado Sistema frontobasal Putamen Complejo amígdala/hipocampo Sustancia gris de corteza órbitofrontal izquierda Cerebelo Trastornos Adictivos Alteraciones estructurales que involucran los sigui entes niveles: Corteza órbitofrontal ventromedial Regiones límbicas Sistema amígdala/acumbens Corteza cingular anterior Sustancia gris cortical Sustancia blanca cortical Ventrículomegalia Tercer ventrículo Cuerpo calloso Hipocampo Atrofia cortical Lóbulos frontales Circuitos frontolímbicos Núcleo caudado Putamen Cuerpo estriado Amígdala derecha Núcleo acumbens Septum lateral Núcleo paraventricular hipotalámico Ganglios basales Cerebelo Corteza órbitofrontal Regiones límbicas y paralímbicas Corteza frontal dorsolateral Corteza orbitaria Corteza frontomedial

Jorge Marquet

Trastornos degenerativos y vasculares Alteraciones estructurales que involucran los sigui entes niveles: Atrofia cortical temporoparietal bilateral Ventrículomegalia Cisura temporal coroidea Corteza entorrinal parahipocámpica Atrofia frontotemporal Atrofia témporoparietal Atrofia parieto occipital Cisura interhemisférica Ventrículos laterales Núcleo caudado Tálamo Sustância blanca periventricular Atrofia bitemporal Hipocampos Atrofia entorrinal Gânglios basales Corteza cingular anterior Patentes Espectroscópicas Depresión: despoblación neuronal temporal profunda bilateral Bipolaridad: despoblación neuronal temporal profund a izquierda y frontal Psicosis: despoblación neuronal temporal profunda bilateral y frontal Ansiedad: despoblación neuronal órbitofrontal bilat eral TOC: despoblación neuronal temporal profunda bilate ral, órbitofrontal bilateral y núcleos de la base Demencias: despoblación neuronal corteza temporal, parietal y occipital Adicciones: despoblación neuronal difusa en sacaboc ados generalizada Parkinson: despoblación neuronal en vermis cerebelo so y occipital

Jorge Marquet

GE9 MARCADOR ISOFORMAS UBICACIO9 PATOLOGIA

GCPII NAAG Cromosoma 4 Esquizofrenia

HES6 SNPs-1099 Cromosoma 10 Depresión >

COMT Val108/Met158 Val/Met Cromosoma 8 ADHD

APN +45e2+276i2 G/G Cromosoma 2 Adicciones

SLC6A4 Rs4795541 A/G y S/L Cromosoma 6 Ansiedad

5HTT

LPR

Rs25531 L/L y S/L Cromosoma 8 Ansiedad

NAP5 Rs5907577 Cromosoma 10 Bipolaridad

DPY

19L3

Rs2111504 Cromosoma 19 Bipolaridad

ANK3 C150rf53 Cromosoma 19 Bipolaridad

5LIT

RK2

Rs11208285 Cromosoma 1 Bipolaridad

ROR1 Rs4657247 Cromosoma 1 Bipolaridad

RGS5 Rs11208285 Cromosoma 1 Bipolaridad

BTBD16 Rs7078071 Cromosoma 16 Bipolaridad

BDNF Val66Met Val/Met Cromosoma 6 Bipolaridad

DGKH 36TaqSNPs Cromosoma 10 Bipolaridad

OLIG2 Rs762237 Cromosoma 4 Alzheimer

OLIG2 Rs2834072 Cromosoma 4 Bipolaridad

PIP4

K2A

Rs1417374 Cromosoma 10 Esquizofrenia

DTNBP1

HRH

Rs1409395 Cromosoma 10 Esquizofrenia

AVP

R1B

Gly191Arg G/A Cromosoma 9 Depresión >

G72 Rs3916965 G/A Cromosoma 6 Adicciones

GRM3 Rs2391191 Cromosoma 1 Esquizofrenia

M22 Rs778293 T/T Cromosoma 2 Esquizofrenia

AVP

R1B

Gly191Arg G/A Cromosoma 9 Ansiedad

GABA

AR

1H101R C/P Cromosoma 10 Ansiedad

SQSTM

1/p62

Sp1 P/P Cromosoma 1 Alzheimer

GSK3 ps1/ps2 A/P Cromosoma 3 Alzheimer

NR3-A Factor 88 L/L Cromosoma 1 Bipolaridad

FRa K303R B/A Cromosoma 3 Adicciones

SNAP25 Cfos P/F Cromosoma 12 ADHD

NRG1 hapNR C/C Cromosoma 8 Esquizofrenia

DTNBP P163S Cromosoma 6 Esquizofrenia

CSF2RA

IL3RA

Rs4129148 Cromosoma X Esquizofrenia

Jorge Marquet

DYNC

2H1

Rs11225703 Cromosoma 11 Esquizofrenia

PIC3C3 Rs2848745 Cromosoma 18 Esquizofrenia

TRAR4 Rs4305745 Cromosoma 6 Esquizofrenia

DGKH Rs9315885 Cromosoma 13 Esquizofrenia

TFRC Rs6973208 Cromosoma 21 Esquizofrenia

RPLPO Rs7216231 Cromosoma 20 Esquizofrenia

ACTB Rs4263170 Cromosoma 22 Esquizofrenia

POLR2 Rs2634132 Cromosoma 21 Esquizofrenia

B2M Rs6416672 Cromosoma 22 Esquizofrenia

GAPDH Rs9287612 Cromosoma 20 Esquizofrenia

22q

11DS

Rs1906930 Cromosoma 22 Esquizofrenia

DARP

P32

Rs907094 T/T Cromosoma 22 Esquizofrenia

GSK3b Rs2369180 Val/Met Cromosoma 2 Esquizofrenia

H3K9me Rs3094567 Cromosoma 12 Esquizofrenia

5-HTT Stin2VNTR Cromosoma 2 Esquizofrenia

NAAG1 GCPII 180/10 Cromosoma 20 Esquizofrenia

S100B Rs1345679 Cromosoma 12 Esquizofrenia

DNMT DNMT3a/b Cromosoma 3 Esquizofrenia

DISC1 Rs4568123 Cromosoma 2 Esquizofrenia

MAOA MAOA-u VNTR Cromosoma 10 Esquizofrenia

GRM4 Rs12491620 Cromosoma 6 Esquizofrenia

GRM7 Rs450099 Cromosoma 6 Esquizofrenia

GRID1 Rs3814614 Cromosoma 4 Esquizofrenia

Erb 4 Rs3491230 Cromosoma 21 Esquizofrenia

COMT Rs2075507 Met/Val Cromosoma 11 Esquizofrenia

LEPR Rs1137101 Cromosoma 7 Esquizofrenia

SLC6A

4/5HTT

LPR

Alelo S S/S Cromosoma 2 Bipolaridad

PALB2 Rs420259 A/A Cromosoma 16 Bipolaridad

MYO5B Rs4939921 Cromosoma 18 Bipolaridad

TSPAN8 Rs1705236 Cromosoma 12 Bipolaridad

CACNA

1C

Rs1006737 Cromosoma 12 Bipolaridad

FYN Rs6916861 T/G Cromosoma 6 Bipolaridad

BAC RP11-527H14 Cromosoma 21 Bipolaridad

CNP Rs2397216 Cromosoma 16 Bipolaridad

GALC Rs2013456 Cromosoma 15 Bipolaridad

MAG Rs8723491 Cromosoma 20 Bipolaridad

MOG Rs2358721 Cromosoma 3 Bipolaridad

BDNF

LCPR2

C270T C/T Cromosoma 15 Bipolaridad

ZNF

804A

Rs1344706 A/G Cromosoma 4 Bipolaridad

PDE11A Rs3770018 Cromosoma 2 Depresión >

SLC6A Alelo S S/S Cromosoma 17 Depresión >

Jorge Marquet

4/5-HTT

LPR

NET

T182C

Rs3263048 C/C Cromosoma 12 Depresión >

5-HTT

LPR

Rs6382031 S/S Cromosoma 12 Depresión >

RNF41 C57BL6/J C/L Cromosoma 10 Depresión >

GFAP Rs5474389 Cromosoma 14 Depresión >

ALDH

1L1

Rs7638643 A/L Cromosoma 4 Depresión >

PDE4D Rs702543 Cromosoma 5 Ansiedad

BRCA Rs309724 C/A Cromosoma 7 Ansiedad

RNF41 C57BL6/J C/L Cromosoma 10 Ansiedad

DRD5 Alelo 48bp C/A Cromosoma 4 ADHD

DRD4 Alelo 148bp C/A Cromosoma 11 ADHD

SLC6A

4/5-HTT

LPR

Alelo S S/L Cromosoma 2 ADHD

DDC Rs6592961 Cromosoma 7 ADHD

COMT Rs6322836 Cromosoma 4 ADHD

PER1 Rs6416892 Cromosoma 17 Autismo

NPAS2 Rs1811399 Cromosoma 2 Autismo

PRK

CB1

Rs3785392 Cromosoma 16 Autismo

CDH10 Rs4307059 Cromosoma 9 Autismo

CDH9 Rs4317159 Cromosoma 9 Autismo

SG2C 7SNPs-a Cromosoma 8 Adicciones

CTN

ND2

5SNPs-a Cromosoma 5 Adicciones

TRIO 4SNPs-a Cromosoma 5 Adicciones

MATE1 G64D G/D Cromosoma 6 Adicciones

UCP3 -55C-T C/T Cromosoma 2 T.Alimentación

RB3 Trp64Arg T/A Cromosoma 3 T.Alimentación

TNFa G308A G/A Cromosoma 6 T.Alimentación

LPTR Lys656Arg L/A Cromosoma 12 T.Alimentación

ESR2 Rs4986938 Cromosoma 6 Dem.Vascular

PDYN Rs1997794 Cromosoma 7 Parkinson

CYP19 Rs12907866 Cromosoma 4 Alzheimer

OLIG2 Rs762237 Cromosoma 2 Alzheimer

HMGCR Rs3761740 Cromosoma 7 Alzheimer

ABCA1 Rs2422493 T/T Cromosoma 4 Alzheimer

NCA

PD2

Rs7311174 Cromosoma 12 Alzheimer

VEGF Rs699947 G/G Cromosoma 9 Dem.Vascular

CAT53 H63D Cromosoma 6 Alzheimer

HFE C282Y C/A Cromosoma 6 Alzheimer

FKBP12 GFAP G/A Cromosoma 21 Alzheimer

BACE1 Rs583860 Cromosoma 12 Alzheimer

X25 Rs3487216 Cromosoma 9 Ataxia de

Jorge Marquet

Friederich