Dr. José Luis VivancoDr. José Luis Vivanco

NEUTROPENIA EN LA INFANCIANEUTROPENIA EN LA INFANCIAAPROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Y APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA Y

TERAPÉUTICATERAPÉUTICA

25 Junio 200925 Junio 2009

DEFINICIÓNDEFINICIÓN• Contaje de neutrófilos absolutos (cayados y Contaje de neutrófilos absolutos (cayados y

segmentados) menor de 1500/mmsegmentados) menor de 1500/mm33..• Excepciones:Excepciones:

– Etnia negra, árabes y judíos yemenitas : Etnia negra, árabes y judíos yemenitas : 900-1300/mm900-1300/mm33 (neutropenia benigna familiar (neutropenia benigna familiar idiopática) idiopática)

– Lactante entre dos semanas y 6 meses: hasta Lactante entre dos semanas y 6 meses: hasta 1000/mm1000/mm33

EGEG Leucocitos Leucocitos (x10(x1066//l)l)

Linfocitos Linfocitos (en %)(en %)

NeutrófilosNeutrófilos(en %) (en %)

EosinofilosEosinofilos(en %) (en %)

BasófilosBasófilos(en %) (en %)

22-2522-25 4,72 +/- 2,824,72 +/- 2,82 87 +/- 687 +/- 6 6,5+/- 3,56,5+/- 3,5 3 +/- 33 +/- 3 0,5 +/- 10,5 +/- 1

26-2926-29 5,16 +/- 2,535,16 +/- 2,53 85 +/- 685 +/- 6 8,5 +/- 48,5 +/- 4 4 +/- 34 +/- 3 0,5 +/- 10,5 +/- 1

> 30> 30 7,71 +/- 4,997,71 +/- 4,99 68,5 +/- 1568,5 +/- 15 23 +/- 1523 +/- 15 5 +/- 35 +/- 3 0,5 +/- 10,5 +/- 1

DEFINICIÓN (II)DEFINICIÓN (II)

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

Neutrófilos/Neutrófilos/µlµl ClasificaciónClasificación

>1500>1500 No neutropeniaNo neutropenia

1000-15001000-1500 Neutropenia leveNeutropenia leve

500-1000500-1000 Neutropenia moderadaNeutropenia moderada

< 500< 500 Neutropenia graveNeutropenia grave

< 200< 200 Neutropenia muy graveNeutropenia muy grave

Neutropenia crónica grave:Neutropenia crónica grave: recuento de recuento de neutrófilos inferior a 500/mmneutrófilos inferior a 500/mm33 en, al menos, tres en, al menos, tres hemogramas y durante un periodo de, al menos, hemogramas y durante un periodo de, al menos, tres meses.tres meses.

FACTORES DE RIESGO DE FACTORES DE RIESGO DE INFECCIÓNINFECCIÓN

• Recuento de neutrófilosRecuento de neutrófilos• Duración de la neutropenia.Duración de la neutropenia.• Reserva medular de neutrófilos y sus precursores: Reserva medular de neutrófilos y sus precursores:

dependiente de la etiopatogenia.dependiente de la etiopatogenia.• Número de monocitos: por su capacidad Número de monocitos: por su capacidad

fagocítica, pueden suplir parcialmente el déficit de fagocítica, pueden suplir parcialmente el déficit de neutrófilos.neutrófilos.

• Afectación de otros componentes del sistema Afectación de otros componentes del sistema inmune.inmune.

• Funcionalidad de los neutrófilos y capacidad de Funcionalidad de los neutrófilos y capacidad de acceder a los tejidos.acceder a los tejidos.

TIPO DE INFECCIÓNTIPO DE INFECCIÓN • BACTERIEMIASBACTERIEMIAS• LOCALIZADASLOCALIZADAS

– PulmónPulmón– Piel y tejidos blandos (periné)Piel y tejidos blandos (periné)– Tracto urinarioTracto urinario– Boca y área otorrinolaringológicaBoca y área otorrinolaringológica– Otros menos frecuentes: osteoarticular, Otros menos frecuentes: osteoarticular,

tracto digestivo, SNC, endocardio.tracto digestivo, SNC, endocardio.

PATOGENIAPATOGENIA

ORIGENORIGEN• CENTRALCENTRAL

– Menor producciónMenor producción– Producción ineficazProducción ineficaz

• PERIFÉRICAPERIFÉRICA– DestrucciónDestrucción– SecuestroSecuestro– ConsumoConsumo

MECANISMOMECANISMO• GENÉTICOGENÉTICO• METABÓLICO (hiperglicine-METABÓLICO (hiperglicine-

mia idiopática, acidemia metil mia idiopática, acidemia metil malónica, acidemia malónica, acidemia propiónica, síndrome propiónica, síndrome DIDMOAD)DIDMOAD)

• INMUNOLÓGICOINMUNOLÓGICO• REDISTRIBUCIÓNREDISTRIBUCIÓN• LISISLISIS

POCO ÚTIL EN LA PRACTICA CLÍNICAPOCO ÚTIL EN LA PRACTICA CLÍNICA

TRATAMIENTO ESPECIFICOTRATAMIENTO ESPECIFICO• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS

GRANULOCÍTICAS (G-CSF)GRANULOCÍTICAS (G-CSF)

• FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS GRANULOCÍTICAS-MONOCITICAS (GM-CSF)GRANULOCÍTICAS-MONOCITICAS (GM-CSF)

ETIOLOGÍAETIOLOGÍA

• Disgenesia reticularDisgenesia reticular• Neutropenia cíclicaNeutropenia cíclica• Neutropenia severa congénita Neutropenia severa congénita

(Enfermedad de Kostmann)(Enfermedad de Kostmann)• Mielocatexis Mielocatexis • Sd. Shwachman-DiamondSd. Shwachman-Diamond• Sd. Chediak-HigashiSd. Chediak-Higashi• Sd. fracaso medularSd. fracaso medular

CONGÉNITASCONGÉNITAS

ETIOLOGÍA (II)ETIOLOGÍA (II)

• InfecciónInfección• Fármacos Fármacos • Neutropenia autoinmune.Neutropenia autoinmune.• Neutropenia asociada a inmunodeficienciaNeutropenia asociada a inmunodeficiencia• Neutropenia asociada a enfermedad metabólicaNeutropenia asociada a enfermedad metabólica• Neutropenia asociada a déficit nutricionalNeutropenia asociada a déficit nutricional• Neutropenia asociada a Enfermedades del Neutropenia asociada a Enfermedades del

colágenocolágeno• Hiperesplenismo. Secuestro a nivel SREHiperesplenismo. Secuestro a nivel SRE• Infiltración medularInfiltración medular• Neutropenia crónica idiopática.Neutropenia crónica idiopática.

ADQUIRIDASADQUIRIDAS

NEUTROPENIA SECUNDARIA A NEUTROPENIA SECUNDARIA A INFECCIONESINFECCIONES

• BACTERIASBACTERIAS– Fiebre tifoideaFiebre tifoidea– Shigelosis Shigelosis – Brucelosis Brucelosis – Tuberculosis Tuberculosis – Tularemia Tularemia – RickettsiaRickettsia– Sepsis graveSepsis grave

• PARÁSITOSPARÁSITOS– LeishmaniasisLeishmaniasis– MalariaMalaria

• VIRUSVIRUS– VHA, VHB, VHC VHA, VHB, VHC – VIHVIH– VEBVEB– CMV CMV – Parvovirus B19Parvovirus B19– Rubéola y Sarampión (y Rubéola y Sarampión (y

su vacuna)su vacuna)– VVZ VVZ – Virus respiratorios: gripe Virus respiratorios: gripe

y VRS.y VRS.

NEUTROPENIA SECUNDARIA A NEUTROPENIA SECUNDARIA A FÁRMACOSFÁRMACOS

1. 1. Analgésicos/antiinflamatoriosAnalgésicos/antiinflamatorios- Ibuprofeno- Ibuprofeno- Indometacina- Indometacina- Fenilbutazona- Fenilbutazona

2. 2. AntibióticosAntibióticos- Penicilinas- Penicilinas- Cloranfenicol- Cloranfenicol- Sulfonamidas- Sulfonamidas- Cotrimoxazol- Cotrimoxazol

3. 3. AntiepilépticosAntiepilépticos- Fenitoína- Fenitoína- Carbamazepina- Carbamazepina

4. 4. AntitiroideosAntitiroideos- Propiltiouracilo- Propiltiouracilo

- Carbimazol- Carbimazol - Metimazol- Metimazol

5 5 Antihipertensivos/antiarritmicosAntihipertensivos/antiarritmicos- Hidralazina- Hidralazina- Procainamida- Procainamida- Quinidina- Quinidina

6. 6. Sedantes/ansiolíticosSedantes/ansiolíticos- Clorpromazina- Clorpromazina- Fenotiazinas- Fenotiazinas

7. 7. OtrosOtros- Ranitidina- Ranitidina- Ticlopidina- Ticlopidina

NEUTROPENIA SECUNDARIA A NEUTROPENIA SECUNDARIA A FÁRMACOSFÁRMACOS

• SEGUNDA CAUSA MÁS FRECUENTESEGUNDA CAUSA MÁS FRECUENTE• MECANISMO DE ACCIÓN.MECANISMO DE ACCIÓN.

– TOXICIDAD: DIRECTA: Central o periféricaTOXICIDAD: DIRECTA: Central o periférica INDIRECTA: AutoanticuerposINDIRECTA: Autoanticuerpos

• DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓNDIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN• OCURRE HASTA 30 DÍAS DESPUÉS DE LA OCURRE HASTA 30 DÍAS DESPUÉS DE LA

ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO Y DURA DE ADMINISTRACIÓN DEL FÁRMACO Y DURA DE 2 SEMANAS A 2 MESES DEPUÉS DE LA 2 SEMANAS A 2 MESES DEPUÉS DE LA SUPRESIÓN.SUPRESIÓN.

• TTO: SUPRESIÓN DEL FÁRMACO TTO: SUPRESIÓN DEL FÁRMACO – Si es imprescindible y neutropenia moderada/leve Si es imprescindible y neutropenia moderada/leve

se puede mantener con vigilancia hematológica se puede mantener con vigilancia hematológica

NO DATOS SOBRE G-CSFNO DATOS SOBRE G-CSF

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO• ANAMNESISANAMNESIS

– EtniaEtnia– Antecedentes familiaresAntecedentes familiares– Hª infecciones. Analíticas previasHª infecciones. Analíticas previas– VacunacionesVacunaciones– Fármacos, tóxicos, herboristeríaFármacos, tóxicos, herboristería– Repercusión calidad de vida.Repercusión calidad de vida.

• EXPLORACIÓNEXPLORACIÓN– Rasgos dismórficosRasgos dismórficos

• EXAMENES COMPLEMENTARIOSEXAMENES COMPLEMENTARIOS– EdadEdad– Grado neutropeniaGrado neutropenia– Gravedad de la clínicaGravedad de la clínica

NEUTROPENIA NEONATALNEUTROPENIA NEONATAL

• CAUSAS MATERNASCAUSAS MATERNAS– Pre-eclampsia / Pre-eclampsia /

Eclampsia maternaEclampsia materna– Neutropenia autoinmune Neutropenia autoinmune

primaria maternaprimaria materna– Neutropenia inmune Neutropenia inmune

asociada a asociada a conectivopatía maternaconectivopatía materna

– Uso de fármacos Uso de fármacos asociados a neutropenia asociados a neutropenia (antiretrovirales)(antiretrovirales)

• NEONATONEONATO– PrematuridadPrematuridad– Bajo peso para edad Bajo peso para edad

gestacionalgestacional– Infecciones Infecciones

congénitas grupo congénitas grupo TORCHTORCH

– Sepsis neonatalSepsis neonatal– Enterocolitis Enterocolitis

necrotizantenecrotizante

NEUTROPENIA NEONATAL NEUTROPENIA NEONATAL ISOINMUNEISOINMUNE

• ORIGINADA POR EL PASO DE AC IgG ORIGINADA POR EL PASO DE AC IgG ANTINEUTROFILO MATERNAS AL RNANTINEUTROFILO MATERNAS AL RN

• INCIDENCIA: 2/1000 RNINCIDENCIA: 2/1000 RN• SE DIAGNOSTICA POR LA DETECCIÓN DE SE DIAGNOSTICA POR LA DETECCIÓN DE

LOS Ac LOS Ac EN LA MADREEN LA MADRE, QUE PUEDE NO , QUE PUEDE NO PRESENTAR NEUTROPENIAPRESENTAR NEUTROPENIA– No precisa otras pruebas.No precisa otras pruebas.

• ASINTOMÁTICAASINTOMÁTICA• PERSISTE 3-4 MESESPERSISTE 3-4 MESES• NO TRATAMIENTONO TRATAMIENTO

– G-CSF o Ig IV si infección graveG-CSF o Ig IV si infección grave

NEUTROPENIA CONGÉNITA GRAVENEUTROPENIA CONGÉNITA GRAVEENFERMEDAD DE KOSTMANENFERMEDAD DE KOSTMAN

• AUTOSÓMICA DOMINANTE. CASOS ESPORÁDICOSAUTOSÓMICA DOMINANTE. CASOS ESPORÁDICOS– Incidencia: 2/1000000Incidencia: 2/1000000

• PATOGENIAPATOGENIA– Mutación del gen ELA2 19p13.3Mutación del gen ELA2 19p13.3

• CLÍNICACLÍNICA– Infecciones graves desde el periodo neonatalInfecciones graves desde el periodo neonatal

• DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO– Neutropenia grave < 200Neutropenia grave < 200//µlµl– M.O.: Detención madurativa en promielocitosM.O.: Detención madurativa en promielocitos– GenéticoGenético

• TRATAMIENTOTRATAMIENTO– Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)– TPHTPH

• PRONÓSTICOPRONÓSTICO– Aumentado el riesgo de desarrollar SMD y leucosisAumentado el riesgo de desarrollar SMD y leucosis

NEUTROPENIA EN MAYORES NEUTROPENIA EN MAYORES DE TRES MESESDE TRES MESES

• Neutropenia leve sin antecedentes de Neutropenia leve sin antecedentes de infecciones graves o frecuentesinfecciones graves o frecuentes

• Neutropenia moderada o grave y neutropenia Neutropenia moderada o grave y neutropenia leve con antecedente de infecciones graves leve con antecedente de infecciones graves o frecuenteso frecuentes

• Neutropenia de cualquier grado, con Neutropenia de cualquier grado, con aparición en ciclos de entre 14 y 31 días de aparición en ciclos de entre 14 y 31 días de fiebre y aftas orales con o sin antecedentes fiebre y aftas orales con o sin antecedentes de infecciones, especialmente si de infecciones, especialmente si antecedentes familiares similares: sospecha antecedentes familiares similares: sospecha de neutropenia cíclica.de neutropenia cíclica.

NT>1000NT>1000//µl SIN ANTECEDENTE DE µl SIN ANTECEDENTE DE INFECCIÓN GRAVE O FRECUENTEINFECCIÓN GRAVE O FRECUENTE

• Considerar infección banalConsiderar infección banal

• Retirada de fármacosRetirada de fármacos

• Repetir hemograma con fórmula óptica Repetir hemograma con fórmula óptica al mesal mes

NT<1000 NT<1000 //µl O NEUTROPENIA µl O NEUTROPENIA ASOCIADA A INFECCIÓN GRAVE O ASOCIADA A INFECCIÓN GRAVE O

FRECUENTE (I)FRECUENTE (I)

1.1. Hemograma con extensión de Hemograma con extensión de sangre periférica, bioquímica y sangre periférica, bioquímica y serología de VEB, CMV, VHA, serología de VEB, CMV, VHA, VHB, VHC y VIH.VHB, VHC y VIH.

2.2. Determinación de anticuerpos Determinación de anticuerpos antineutrófilosantineutrófilos

NEUTRPENIA AUTOINMUNENEUTRPENIA AUTOINMUNE

• PATOGENIAPATOGENIA– Anticuerpos anti-neutrófilo IgG dirigidos contra Anticuerpos anti-neutrófilo IgG dirigidos contra

glicoproteinas de membrana del neutrófiloglicoproteinas de membrana del neutrófilo• CLÍNICA

– Edad de aparición: 8-11 meses– Infecciones leves

• DIAGNÓSTICO– Neutropenia grave, monocitosis,eosinofilia– Determinación de Autoanticuerpos

– Aglutinación– Inmunofluorescencia Directa/Indirecta

PUEDE NECESITARSE DOS DETERMINACIONES– M.O.: Normo o hipercelular. Solo un 3% hipocelular

• TRATAMIENTO– Medidas higiénicas. Atb si infección bacteriana. TMP-

SMX– G-CSF– No: Corticoides ni Ig IV

• PRONÓSTICO– Resolución en 20 meses (6- 55)

Infección respiratoria vías altas

19%

Otitis media 17%

Pioderma 12%

Fiebre sin foco 12%

Absceso 10%

Gastroenteritis 10%

Neumonía 7%

Linfadenopatías 4%

Sepsis 3%

Infecciones urogenitales

3%

Conjuntivitis 2%

Meninigitis 1%

Otras 1%“Diagnosis and Clinical Course of Autoinmune Neutropenia in Infancy: Analysis of 240 cases” Blood Vol 91, No1 !998:pp181-186

3.3. Cuantificación de Cuantificación de inmunoglobulinas.inmunoglobulinas.

4.4. Determinación de ANADeterminación de ANA5.5. Determinación de vitamina B12 y Determinación de vitamina B12 y

A. fólicoA. fólico6.6. Según evolución, valorar Según evolución, valorar

hemogramas seriados para hemogramas seriados para descartar cíclica.descartar cíclica.

NT<1000 /NT<1000 /µl O NEUTROPENIA µl O NEUTROPENIA ASOCIADA A INFECCIÓN ASOCIADA A INFECCIÓN GRAVE O FRECUENTE (II)GRAVE O FRECUENTE (II)

NEUTROPENIA CÍCLICANEUTROPENIA CÍCLICA• PATOGENIAPATOGENIA

– Mutación del gen ELA2Mutación del gen ELA2• CLÍNICACLÍNICA

– Comienzo primer añoComienzo primer año– Periodos de 3-5 días de neutropenia cada 14-40 Periodos de 3-5 días de neutropenia cada 14-40

días. Cualquier grado de neutropeniadías. Cualquier grado de neutropenia– Aftas, fiebre o asintomático cuando neutropeniaAftas, fiebre o asintomático cuando neutropenia

• DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO– Hemogramas seriados, 2-3 veces a la semana, Hemogramas seriados, 2-3 veces a la semana,

durante, 6-8 semanasdurante, 6-8 semanas • TRATAMIENTOTRATAMIENTO

– Valorar G-CSF si grave.Valorar G-CSF si grave.• PRONÓSTICOPRONÓSTICO

– Favorable. No SMDFavorable. No SMD

7.7. Aspirado de médula ósea, incluyendo Aspirado de médula ósea, incluyendo muestra para anatomía patológica, citología muestra para anatomía patológica, citología y genética. y genética.

• En pacientes con edad inferior a 6 meses o con En pacientes con edad inferior a 6 meses o con neutropenia grave y antecedente de infecciones neutropenia grave y antecedente de infecciones graves o frecuentes, realizar aspirado de M.O. graves o frecuentes, realizar aspirado de M.O. de entrada.de entrada.

8.8. Estudio de fragilidad cromosómica en Estudio de fragilidad cromosómica en sangre periférica (Fanconi).sangre periférica (Fanconi).

10.10. En aquellos pacientes con antecedentes de En aquellos pacientes con antecedentes de infecciones graves realizar estudio infecciones graves realizar estudio inmunológico completoinmunológico completo

NT<1000 /NT<1000 /µl O NEUTROPENIA µl O NEUTROPENIA ASOCIADA A INFECCIÓN ASOCIADA A INFECCIÓN

GRAVE O FRECUENTE (III)GRAVE O FRECUENTE (III)

TRATAMIENTO DEL EPISODIO TRATAMIENTO DEL EPISODIO FEBRILFEBRIL

• INDICACIONES DE INGRESO CON INDICACIONES DE INGRESO CON ANTIBIOTICOS I.V.ANTIBIOTICOS I.V.– Neutropenia moderada o grave que presenta o ha Neutropenia moderada o grave que presenta o ha

tenido, antecedente de infección gravetenido, antecedente de infección grave• SinusitisSinusitis• Piel y partes blandas. CelulitisPiel y partes blandas. Celulitis• NeumoníaNeumonía• Pielonefritis Pielonefritis • MeningitisMeningitis• Fiebre sin foco con mal estado general.Fiebre sin foco con mal estado general.

• NEUTROPENIA LEVE O MODERADA/GRAVE NEUTROPENIA LEVE O MODERADA/GRAVE SIN INFECCIÓN GRAVESIN INFECCIÓN GRAVE– Similar a otro paciente pero con seguimiento Similar a otro paciente pero con seguimiento

estricto.estricto.