Newsletter 24 19 05 2015 web
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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 24 19 Mayo 2015
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113
MedigenePress SL
wwwrevistageneticamedicacom
bull CRISPR-Cas9 para combatir infecciones en humanos
bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
bull interruptores genoacutemicos que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Y mucho maacutes
En este nuacutemero
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
Geneacutetica Meacutedica News
ISSN 2386‐5113
Universitat de Valegravencia
Departamento de Geneacutetica
cDoctor Moliner 50
Burjassot (Valencia)
ESPANtildeA
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redaccionmedigenees
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Universitat de Valegravencia
Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa
Publicidad Loreto Crespo
Marketing y presencia en
Internet Vicent Ferrer
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En este nuacutemero
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bull Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos 5
bull Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y
mutaciones en EGFR 7
bull Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica 9
bull Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio
integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre 11
bull Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades
humanas 13
bull Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los diferentes tejidos e influencia en la predisposicioacuten
a enfermedades 14
bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer 16
bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento 17
bull La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el
camino hacia la medicina personalizada 19
bull Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del
paacutencreas humano 20
bull Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados 22
bull Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema
inmune 24
bull Noticias Cortas 27
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En portada
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro Genomic Programming of
Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfer‐
medades Metaboacutelicas Asociadas (CIBERDEM)
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Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos
El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐
noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para
introducir cambios en el material hereditario de di‐
versos modelos celulares y animales estaacute basado en
un mecanismo de defensa bacteriano para hacer
frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐
tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐
paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐
mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐
nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por
fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que
han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐
tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐
san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐
teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN
de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el
material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs
y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐
do inactivado
Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐
todo para editar el genoma diversos trabajos han
planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en
mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones
viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas
Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de
Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de
Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para
identificar el material hereditario del VIH y destruirlo
Los investigadores consiguieron eliminar tanto las
copias del material hereditario del virus libres en el
interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐
gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐
das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐
logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐
noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐
laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las
etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir
la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma
Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
27 pii201422340
Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares
Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz
Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona
Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)
Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code
M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia
Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona
Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca
Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez
Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)
Eduardo Vilar Saacutenchez
MD Anderson Cancer Center Houston EEUU
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Burjassot (Valencia)
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Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa
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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos 5
bull Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y
mutaciones en EGFR 7
bull Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica 9
bull Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio
integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre 11
bull Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades
humanas 13
bull Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los diferentes tejidos e influencia en la predisposicioacuten
a enfermedades 14
bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer 16
bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento 17
bull La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el
camino hacia la medicina personalizada 19
bull Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del
paacutencreas humano 20
bull Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados 22
bull Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema
inmune 24
bull Noticias Cortas 27
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro Genomic Programming of
Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfer‐
medades Metaboacutelicas Asociadas (CIBERDEM)
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos
El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐
noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para
introducir cambios en el material hereditario de di‐
versos modelos celulares y animales estaacute basado en
un mecanismo de defensa bacteriano para hacer
frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐
tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐
paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐
mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐
nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por
fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que
han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐
tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐
san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐
teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN
de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el
material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs
y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐
do inactivado
Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐
todo para editar el genoma diversos trabajos han
planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en
mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones
viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas
Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de
Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de
Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para
identificar el material hereditario del VIH y destruirlo
Los investigadores consiguieron eliminar tanto las
copias del material hereditario del virus libres en el
interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐
gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐
das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐
logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐
noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐
laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las
etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir
la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma
Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
27 pii201422340
Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
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nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos 5
bull Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y
mutaciones en EGFR 7
bull Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica 9
bull Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio
integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre 11
bull Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades
humanas 13
bull Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los diferentes tejidos e influencia en la predisposicioacuten
a enfermedades 14
bull Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer 16
bull Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento 17
bull La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el
camino hacia la medicina personalizada 19
bull Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del
paacutencreas humano 20
bull Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados 22
bull Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema
inmune 24
bull Noticias Cortas 27
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
revistageneticamedicacom
En portada
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro Genomic Programming of
Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfer‐
medades Metaboacutelicas Asociadas (CIBERDEM)
Geneacutetica Meacutedica News
4 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
revistageneticamedicacom
Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos
El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐
noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para
introducir cambios en el material hereditario de di‐
versos modelos celulares y animales estaacute basado en
un mecanismo de defensa bacteriano para hacer
frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐
tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐
paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐
mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐
nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por
fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que
han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐
tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐
san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐
teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN
de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el
material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs
y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐
do inactivado
Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐
todo para editar el genoma diversos trabajos han
planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en
mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones
viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas
Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de
Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de
Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para
identificar el material hereditario del VIH y destruirlo
Los investigadores consiguieron eliminar tanto las
copias del material hereditario del virus libres en el
interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐
gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐
das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐
logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐
noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐
laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las
etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir
la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma
Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
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Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
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small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
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mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
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httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
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sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
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MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
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bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-
mento
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de repro-duccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
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mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
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Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos
El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐
noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para
introducir cambios en el material hereditario de di‐
versos modelos celulares y animales estaacute basado en
un mecanismo de defensa bacteriano para hacer
frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐
tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐
paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐
mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐
nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por
fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que
han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐
tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐
san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐
teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN
de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el
material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs
y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐
do inactivado
Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐
todo para editar el genoma diversos trabajos han
planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en
mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones
viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas
Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de
Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de
Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para
identificar el material hereditario del VIH y destruirlo
Los investigadores consiguieron eliminar tanto las
copias del material hereditario del virus libres en el
interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐
gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐
das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐
logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐
noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐
laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las
etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir
la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma
Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
27 pii201422340
Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
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small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Utilizacioacuten del sistema CRISPR‐Cas9 para combatir infecciones en humanos
El conocido sistema CRISPR‐Cas9 de edicioacuten del ge‐
noma ampliamente utilizado en investigacioacuten para
introducir cambios en el material hereditario de di‐
versos modelos celulares y animales estaacute basado en
un mecanismo de defensa bacteriano para hacer
frente a patoacutegenos Los CRISPRs (Repeticiones Cor‐
tas Palindroacutemicas Agrupadas Regularmente Interes‐
paciadas en sus siglas en ingleacutes) consisten en frag‐
mentos de ADN que contienen pequentildeas repeticio‐
nes en la secuencia de nucleoacutetidos separadas por
fragmentos de material geneacutetico de origen viacuterico que
han sido adquiridos en exposiciones previas a agen‐
tes patoacutegenos Cuando se transcriben a ARN y proce‐
san los CRISPRs se encuentran asociados a las pro‐
teiacutenas Cas enzimas especializadas en cortar el ADN
de forma que ante una nueva exposicioacuten al virus el
material geneacutetico viral es reconocido por los CRISPRs
y fragmentado por la proteiacutena Cas asociada quedan‐
do inactivado
Visto el potencial de la tecnologiacutea CRISPR como meacute‐
todo para editar el genoma diversos trabajos han
planteado copiar su funcioacuten original bacteriana en
mamiacuteferos y utilizarlo para combatir las infecciones
viacutericas destruyendo los virus dentro de las ceacutelulas
Por ejemplo en un reciente estudio el equipo de
Juan Carlos Izpisuacutea Belmonte en el Instituto Salk de
Estudios Bioloacutegicos redisentildeoacute el sistema CRISPR para
identificar el material hereditario del VIH y destruirlo
Los investigadores consiguieron eliminar tanto las
copias del material hereditario del virus libres en el
interior de la ceacutelula tras la infeccioacuten como las inte‐
gradas en el genoma de las ceacutelulas inmunes utiliza‐
das en el estudio ldquoLa principal ventaja de esta tecno‐
logiacutea es no soacutelo que el ADN viral integrado en el ge‐
noma puede ser eliminado sino su aplicacioacuten profi‐
laacutecticardquo indica Izpisuacutea ldquoEliminando el virus en las
etapas tempranas de su ciclo vital podemos prevenir
la infeccioacuten de las ceacutelulas humanas de una forma
Linfocito infectado por el VIH Imagen Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) Instituto Nacional de Salud (NIH) EEUU
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
27 pii201422340
Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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anaacuteloga al funcionamiento de las vacunas convencio‐
nalesrdquo Debido a la alta tasa de mutacioacuten del VIH el
siguiente paso del equipo de Izpisuacutea seraacute evaluar la
efectividad de incluir maacutes fragmentos de reconoci‐
miento del ARN viral para reducir las probabilidades
de que el virus desarrolle resistencia
De forma similar un trabajo dirigido por investigado‐
res de la Universidad Emory ha adaptado el sistema
CRISPR para eliminar el ARN del virus de la hepatitis
consiguiendo reducir la progresioacuten de la infeccioacuten en
ceacutelulas hepaacuteticas ldquoEsta es una prueba de principio de
que podemos redisentildear a Cas9 para dirigirlo hacia el
ARN de las ceacutelulas humanas o de otros mamiacuteferosrdquo
indica David Weiss uno de los directores de este es‐
tudio El investigador antildeade que puesto que Cas9 es
una proteiacutena bacteriana y los virus que afectan a los
mamiacuteferos probablemente no han estado en contac‐
to con ella previamente no deberiacutean tener mecanis‐
mos para evadir su accioacuten
A la vista de los primeros resultados obtenidos todo
apunta a que del mismo modo que ha revolucionado
el campo de la investigacioacuten biomeacutedica por su poten‐
cial para modificar el genoma el sistema CRISPR es‐
taacute a punto de revelarse como una importante herra‐
mienta en el desarrollo de terapias antivirales
Referencias
Liao HK et al Use of the CRISPRCas9 system as an
intracellular defense against HIV‐1 infection in human
cells Nat Commun 2015 Mar 1066413 doi 101038
ncomms7413
Price AA et al Cas9‐mediated targeting of viral RNA
in eukaryotic cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Apr
27 pii201422340
Fuentes
httpwwwsalkedunewspressrelease_detailsphp
press_id=2072
httpnewsemoryedustories201504
crispr_antiviral_weiss_grakoui
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
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en lo que se refiere a derechos de autor y editor
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Entre un diez y un quince por ciento de los pacientes
con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico tienen mutacio‐
nes en el gen EGFR ndashque codifica para el receptor del
factor de crecimiento epideacutermico‐ susceptibles de
ser tratadas con inhibidores de la actividad tirosina
quinasa del receptor No obstante con el tiempo los
pacientes suelen desarrollar resistencia al tratamien‐
to mediada principalmente por otra mutacioacuten en el
mismo gen T790M adquirida por las ceacutelulas canceriacute‐
genas
Dos trabajos publicados en el New England Journal
of Medicine abordan la utilizacioacuten de nuevos inhibido‐
res de la actividad quinasa de EGFR en pacientes que
han desarrollado de nuevo la enfermedad tras recibir
un primer tratamiento con inhibidores de primera
liacutenea
En uno de ellos dirigido por investigadores del Insti‐
tuto del Caacutencer Dana‐Farber se valoroacute la efectividad
del faacutermaco AZD9291 para el que se encontroacute una
respuesta positiva en un 51 de los pacientes nuacuteme‐
ro que ascendiacutea al 61 en aquellos con la mutacioacuten
T790M La supervivencia de los pacientes con la mu‐
tacioacuten tambieacuten mostroacute ser significativamente mayor
a la de aquellos que careciacutean de ella En este caso la
determinacioacuten de la presencia de las mutaciones se
llevoacute a cabo analizando el ADN libre circulante en
diferentes momentos del tratamiento permitiendo
obtener una imagen de la evolucioacuten geneacutetica del tu‐
mor maacutes dinaacutemica de la obtenida a traveacutes del anaacutelisis
de biopsias
En el otro trabajo dirigido por el Massachusetts Ge‐
neral Hospital se evaluoacute la seguridad y efectividad
del rociletinib encontrando una respuesta positiva
en el 59 de los pacientes con la mutacioacuten T790M
Los investigadores identificaron como uacutenicos efectos
secundarios la elevacioacuten de los niveles de azuacutecar en
sangre algo que podriacutea ser controlado farmacoloacutegi‐
camente Ross Camidge uno de los autores senior
Desarrollo de nuevos tratamientos para pacientes con caacutencer de pulmoacuten no microciacutetico y mutaciones en EGFR
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 7
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Ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
8 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
del trabajo indica que los resultados tienen el poten‐
cial de cambiar las tornas del juego para aquellos pa‐
cientes con caacutencer de pulmoacuten en los que la enferme‐
dad estaacute dirigida por mutaciones en EGFR
ldquoPreviamente una vez los tumores aprendiacutean a evadir
el tratamiento con los inhibidores de EGFR de prime‐
ra liacutenea no teniacuteamos un segundo tratamientordquo co‐
menta el investigador ldquoCon estos prometedores re‐
sultados parece extremadamente probable que ten‐
gamos una terapia que mantenga a la gente viva
bien y dentro del juegordquo Pero no permanentemen‐
te Lecia V Sequist primera autora del trabajo reco‐
noce que tambieacuten se desarrolla resistencia al rocileti‐
nib Sin embargo dado que el faacutermaco no tiene acti‐
vidad frente a las mutaciones tratadas con los faacuterma‐
cos de primera liacutenea constituye un buen candidato
para ser combinado con otros faacutermacos ldquoEstamos
entrando en una nueva era de avances en el trata‐
miento de caacutenceres con mutaciones en EGFR El roci‐
letinib y otros inhibidores de tercera generacioacuten ten‐
draacuten un enorme impacto tanto como tratamientos
individuales como en nuevas combinacionesrdquo indica
la investigadora
Pese a los prometedores resultados de ambos estu‐
dios eacutestos son todaviacutea preliminares y el camino hacia
la recuperacioacuten permanente de los pacientes todaviacutea
es largo Sin embargo es de esperar que conforme se
obtenga informacioacuten genoacutemica de maacutes muestras de
tumores o ADN circulante en diferentes puntos de
la evolucioacuten del caacutencer aumente la posibilidad de
desarrollar terapias dirigidas y personalizadas para
cada paciente
Referencias
Sequist LV et al Rociletinib in EGFR‐mutated non‐
small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1700‐9 doi 101056NEJMoa1413654
Jaumlnne PA et al AZD9291 in EGFR inhibitor‐resistant
non‐small‐cell lung cancer N Engl J Med 2015 Apr
30372(18)1689‐99 doi 101056NEJMoa1411817
Govindan R Overcoming resistance to targeted thera‐
py for lung cancer N Engl J Med 2015 Apr 30372
(18)1760‐1 doi 101056NEJMe1500181
Fuentes
httpwwweurekalertorgpub_releases2015‐04
mgh‐rsp042415php
httpwwwdana‐farberorgNewsroomNews‐
ReleasesMultiple‐types‐of‐resistance‐to‐new‐lung‐
cancer‐drug‐identifiedaspx
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
revistageneticamedicacom
Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
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con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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en lo que se refiere a derechos de autor y editor
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Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
revistageneticamedicacom
Smartphone la nueva herramienta de investigacioacuten en medicina genoacutemica
Durante los uacuteltimos antildeos los Smartphone y tabletas
se han convertido en herramientas multiuso con las
que poder llevar a cabo desde la consulta de noticias
o los movimientos de las cuentas corrientes del ban‐
co a la reserva de entradas de cine o la buacutesqueda de
la ruta maacutes corta para llegar a un punto concreto de
una ciudad o paiacutes Semejante abanico de posibilida‐
des no podiacutea dejar pasar de lado el aacutembito de la sa‐
lud por lo que en paralelo a las aplicaciones centra‐
das en el ocio seguridad o negocios han surgido nu‐
merosas otras que presentan un claro objetivo sani‐
tario Las aplicaciones de ldquosalud digitalrdquo centradas
tanto en los meacutedicos (a traveacutes de bases de datos o
monitorizacioacuten de datos como la presioacuten sanguiacutenea o
siacutentomas del asma) como en los pacientes
(recogiendo informacioacuten u ofreciendo pautas para el
manejo de la enfermedad) tienen el potencial de
cambiar la forma tradicional de proporcionar o recibir
cuidados meacutedicos por parte de los profesionales meacute‐
dicos y pacientes
Y no soacutelo eso Las aplicaciones relacionadas con la
salud tienen la capacidad de obtener a partir de un
nuacutemero elevado de personas una amplia variedad de
datos relevantes a nivel meacutedico lo que las convierte
en una plataforma ideal para la investigacioacuten cliacutenica
en tanto los usuarios den su consentimiento Este es
el caso de ResearchKit una plataforma de software
de coacutedigo abierto recientemente lanzada por Apple
disentildeada para crear aplicaciones de salud que pue‐
dan ser utilizadas en la investigacioacuten Diversas insti‐
tuciones ya utilizan ResearchKit y la acogida que han
tenido algunas de las aplicaciones ha sido muy positi‐
va Ejemplos de su utilizacioacuten son Asthma Health
aplicacioacuten que permite a los usuarios de iPhone parti‐
cipar en un estudio a gran escala destinado a desa‐
rrollar formas de personalizar el tratamiento del as‐
ma o mPower con la que se monitorizan diversos
siacutentomas de la enfermedad de Paacuterkinson En ambos
casos para participar se debe ser residente en los
EEUU
En el contexto de la ldquosalud digitalrdquo y la revolucioacuten de
los ldquoBig datardquo el siguiente paso loacutegico no podiacutea ser
otro que el ADN Asiacute un artiacuteculo en MIT Technology
Review acaba de revelar que Apple estaacute colaborando
El intereacutes de Apple en los datos genoacutemicos abre el camino a convertir los Smartphone en herramientas para la elaboracioacuten de estudios genoacutemicos
Imagen Medigene Press SL
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
con investigadores de EEUU para ofrecer a los usua‐
rios de iPhone la posibilidad de analizar su ADN y que
eacuteste sea utilizado en estudios cliacutenicos En el artiacuteculo
Antonio Regalado informa de que en los primeros
estudios planificados en los que se analizariacutean unos
100 genes de relevancia meacutedica el ADN no seriacutea re‐
cogido por Apple sino por los colaboradores acadeacute‐
micos y que los datos seriacutean mantenidos por los in‐
vestigadores en la nube siendo visible uacutenicamente
una parte de la informacioacuten en los dispositivos moacutevi‐
les de los participantes De este modo de seguir ade‐
lante con sus planes Apple entrariacutea en una batalla
por la informacioacuten genoacutemica en la que ya participan
otras empresas como Google o 23andMe institucio‐
nes acadeacutemicas y gobiernos de algunos paiacuteses (tanto
en EEUU como en Reino Unido se han iniciado pro‐
yectos masivos de secuenciacioacuten de genomas para el
estudio de enfermedades)
El moacutevil como plataforma de investigacioacuten es una
herramienta uacutetil ya que ademaacutes de recoger informa‐
cioacuten variada a traveacutes de encuestas o sensores (de
movimiento presioacutenhellip) facilita el contacto con los
participantes Las aplicaciones de los Smartphone de
caraacutecter sanitario podriacutean ademaacutes permitir a las em‐
presas que las desarrollan evitar el acaparamiento de
datos cliacutenicos por parte de hospitales y grupos de
investigacioacuten El tratamiento de los datos cliacutenicos
estaacute muy restringido y su difusioacuten maacutes allaacute del aacutembi‐
to cliacutenico prohibida por diversas leyes por cuestiones
de privacidad Sin embargo estas mismas leyes no
pueden impedir que sea el propio usuario el compar‐
ta informacioacuten sobre siacute mismo Con el nuevo proyec‐
to de Apple Regalado indica que podriacutea llegar a ser
posible que los consumidores pulsaran el botoacuten de
ldquocompartir mis genesrdquo de la misma forma con la que
ahora se puede compartir la localizacioacuten En este
sentido y vista la facilidad con que se comparte cual‐
quier tipo de informacioacuten en estos diacuteas quizaacutes seriacutea
muy recomendable que ambas partes usuario del
moacutevil e institucioacuten o empresa que recoge los datos y
lleva a cabo el estudio tuvieran un conocimiento real
del tipo de informacioacuten que se obtendriacutea del anaacutelisis
del ADN asiacute como las consecuencias de compartida
La interpretacioacuten de los datos genoacutemicos todaviacutea no
es perfecta y las compantildeiacuteas o instituciones que utili‐
cen esta aproximacioacuten para los estudios geneacuteticos se
enfrentaraacuten entre otras a las restricciones legales
sobre la cantidad de informacioacuten que pueden propor‐
cionar a los participantes asiacute como al gran reto de
garantizar la seguridad de la informacioacuten geneacutetica
obtenida En cualquier caso el camino abierto por
Apple vaticina un futuro en el que cualquiera podraacute
disponer de su genoma en el moacutevil y en el que millo‐
nes y millones de usuarios formaraacuten parte de grandes
estudios geneacuteticos destinados a desentrantildear las ba‐
ses bioloacutegicas de las enfermedades de la respuesta a
faacutermacos o la aparicioacuten de resistencias a tratamien‐
tos
Referencias y fuentes
Regalado A Apple Has Plans for Your DNA MIT Tech‐
nology Review 2015 May 5 http
wwwtechnologyreviewcomnews537081apple‐has
‐plans‐for‐your‐dna
httpwwwmountsinaiorgabout‐usnewsroom
press‐releasesicahn‐school‐of‐medicine‐at‐mount‐
sinai‐and‐lifemap‐solutions‐launch‐asthma‐study‐
for‐iphone‐
httpsagebaseorgwp‐content
uploads201504030615‐FINAL‐mPower‐builders‐
PRpdf
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Geneacutetica Meacutedica News
Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
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Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
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del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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Nuevo avance en la geneacutetica del autismo diagnoacutestico causal mediante el estudio integrado de las regiones codificantes del genoma y la expresioacuten geacutenica en sangre
Ivon Cuscoacute 1 2 3 Marta Codina 1 2 3 y Luis Peacuterez‐
Jurado 1 2 3
1 Departament de Ciegravencies Experimentals i de la Salut
Universitat Pompeu Fabra CDoctor Aiguader 88 422
Barcelona 08003
2 Institut Hospital del Mar drsquoInvestigacions Megravediques
(IMIM) CDoctor Aiguader 88 Barcelona 08003
3 Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐
medades Raras (CIBER‐ER) C Monforte de Lemos 3‐5
Madrid 28029
Los Trastornos del Espectro Autista o TEA engloban
un grupo de siacutendromes del neurodesarrollo donde los
pacientes afectados se caracterizan por presentar
problemas de comunicacioacuten e interaccioacuten social asiacute
como patrones de comportamiento e intereacutes restric‐
tivos y repetitivos Actualmente la prevalencia se
estima en 1 de cada 100 individuos siendo 4 veces
maacutes frecuentes en nintildeos que en nintildeas Aunque exis‐
ten evidencias soacutelidas de la implicacioacuten geneacutetica y es
uno de los trastornos neuropsiquiatricos maacutes hereda‐
bles hoy en diacutea soacutelo se encuentra la causa geneacutetica
responsable en una tercera parte de los casos
Con el objetivo de identificar nuevos genes implica‐
dos en los TEA y proporcionar herramientas diagnoacutes‐
ticas a las familias implicadas asiacute como determinar la
presencia de mecanismos funcionales desregulados
hemos realizado un estudio en 36 pacientes espantildeo‐
les seleccionados con autismo idiopaacutetico tras la apli‐
cacioacuten de las pruebas geneacuteticas estaacutendar incluido el
cariotipado molecular Nuestra estrategia ha consis‐
tido en la integracioacuten de los datos obtenidos de la
secuenciacioacuten del exoma (correspondiente a las re‐
giones codificantes del ADN) y del ARN de la sangre
ADN Imagen Andrea Laurel (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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(que nos informa como se estaacuten expresando los ge‐
nes)
La secuenciacioacuten de exoma ha permitido identificar
nuevas mutaciones implicadas en el desarrollo de los
TEA en un 19 de los casos estudiados siendo tanto
mutaciones de novo (ausentes en los progenitores)
como ligadas al cromosoma X En estos casos tras
la identificacioacuten de un uacutenico gen causal hemos podi‐
do ofrecer asesoramiento geneacutetico a las familias
afectadas trasladando asiacute los resultados de la inves‐
tigacioacuten a la praacutectica cliacutenica
Por otra parte y con la integracioacuten de los datos de
expresioacuten del ARN de la sangre hemos podido identi‐
ficar el efecto que tienen las mutaciones sobre la ex‐
presioacuten de los genes detectando transcritos aberran‐
tes (debidos a alteraciones en el splicing) fenoacutemenos
de degradacioacuten del ARN mensajero portador de la
mutacioacuten y genes con expresioacuten especiacutefica de un
soacutelo alelo En este estudio hemos detectado ademaacutes
que entre los casos TEA no monogeacutenicos (no causa‐
dos por una sola alteracioacuten geneacutetica) parece que hay
un cuacutemulo de mutaciones raras o poco frecuentes
que estaacuten afectando unas determinadas viacuteas funcio‐
nales implicadas en el funcionamiento celular y el
desarrollo del sistema nervioso como son la viacutea de
sentildealizacioacuten del fosfatidilinositol‐3‐kinasa y la viacutea
guiacutea de los axones que podriacutean estar relacionadas
con la aparicioacuten de los siacutentomas
Como conclusioacuten de nuestros trabajo podemos decir
que el uso de esta aproximacioacuten integrada de los da‐
tos del exoma y del ARN de la sangre ha demostrado
ser una estrategia eficiente para la identificacioacuten de
formas monogeacutenicas en un 19 de los casos estudia‐
dos facilitando el asesoramiento geneacutetico en estas
familias asiacute como tambieacuten la identificacioacuten de nue‐
vos genes implicados que podriacutean contribuir de ma‐
nera multifactorial aumentando el riesgo de padecer
este tipo de patologiacuteas Por otra parte el uso de los
datos de expresioacuten del ARN de la sangre ha sido vital
tanto para la identificacioacuten de mutaciones en regio‐
nes no codificantes como para la determinacioacuten de
las consecuencias funcionales de las variantes geneacuteti‐
cas raras
El estudio en detalle de los genes mutados asiacute como
el anaacutelisis de las funciones bioloacutegicas afectadas nece‐
sitaraacute ser replicado por estudios independientes para
esclarecer exactamente los mecanismos alterados en
estos trastornos No obstante y mediante este tipo
de investigaciones poco a poco lograremos explicar
cada vez un porcentaje mayor de casos lo que a su
vez abriraacute las puertas al desarrollo de estrategias te‐
rapeacuteuticas dirigidas especiacuteficamente a reparar las
causas bioloacutegicas que estaacuten detraacutes de estas patolo‐
giacuteas
Referencia Codina‐Solagrave M et al Integrated analysis
of whole‐exome sequencing and transcriptome profi‐
ling in males with autism spectrum disorders Molecu‐
lar Autism 2015 621 doi101186s13229‐015‐0017‐0
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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Knockout humanos para la identificacioacuten de genes implicados en enfermedades humanas
Durante los uacuteltimos antildeos el anaacutelisis de los llamados
ratones ldquoknockoutrdquo en los que se evaluacutea el efecto de
la ausencia total de expresioacuten de un gen en el orga‐
nismo o un tejido especiacutefico ha proporcionado una
extensa cantidad de informacioacuten sobre los mecanis‐
mos moleculares que controlan la biologiacutea de los ma‐
miacuteferos Basaacutendose en los mismos principios y apro‐
vechando la ocurrencia de forma natural de varian‐
tes geneacuteticas de peacuterdida de funcioacuten en humanos un
reciente estudio dirigido por investigadores de la
Universidad de Texas EEUU ha planteado la posi‐
bilidad de identificar genes que influyen en las enfer‐
medades humanas por medio de la potencial relacioacuten
entre las variantes de peacuterdida de funcioacuten y las carac‐
teriacutesticas fenotiacutepicas asociadas a dichas enfermeda‐
des
Para comprobar su hipoacutetesis los investigadores se‐
cuenciaron el exoma completo esto es la parte codi‐
ficante del genoma en maacutes de 8500 personas eva‐
luadas de forma extensiva respecto a fenotipos rela‐
cionados con enfermedades croacutenicas como la diabe‐
tes o las enfermedades cardiovasculares A continua‐
cioacuten identificaron las variantes de peacuterdida de funcioacuten
y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos
que incluiacutean variables como los niveles de colesterol
trigliceacuteridos o glucosa o los valores de presioacuten san‐
guiacutenea De este modo encontraron ocho nuevas rela‐
ciones entre genes y enfermedades ademaacutes de con‐
firmar la relacioacuten previamente identificada por el gru‐
po entre una variante del gen PCSK9 y niveles dismi‐
nuidos de colesterol ldquoHace antildeos encontramos una
mutacioacuten que elimina un gen y disminuye tu coleste‐
rolrdquo indica Eric Boerwinkle director del trabajo ldquoEso
fue con un gen Ahora estamos secuenciando mu‐
chas personas y mirando en cada gen de su organis‐
mo doacutende pierden su funcioacutenrdquo
Entre las nuevas relaciones destacan la encontrada
entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles ele‐
vados de magnesio en suero o entre variantes en he‐
terocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados
de glucosa en ayunas
Los resultados del trabajo muestran la utilidad de
identificar mutaciones no letales que eliminan la acti‐
vidad de genes concretos y generan knockout huma‐
nos de forma natural Aunque las mutaciones no des‐
encadenen una enfermedad su relacioacuten con varia‐
bles asociadas a enfermedades susceptibles de ser
tratadas farmacoloacutegicamente no soacutelo abre el camino
hacia una mejor caracterizacioacuten molecular de deter‐
minadas patologiacuteas sino tambieacuten hacia tratamientos
maacutes precisos y efectivos contra las enfermedades
Referencia Li AH et al Analysis of loss‐of‐function
variants and 20 risk factor phenotypes in 8554 indivi‐
duals identifies loci influencing chronic disease Nat
Genet 2015 Apr 27 doi 101038ng3270
Fuente httpswwwuthedumediastoryhtm
id=d6a2f7e3‐37ca‐4170‐8ff8‐953197c2be85
Imagen Jane Ades (National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg)
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
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Efecto de la variacioacuten genoacutemica en los tejidos e influencia en la predisposicioacuten a enfermedades
Durante los uacuteltimos antildeos numerosos trabajos han
abordado el estudio de la variacioacuten geneacutetica entre
individuos asiacute como su relacioacuten con las enfermeda‐
des humanas Estas variaciones en la secuencia del
ADN constituyen el primer nivel de complejidad de la
influencia de los genes sobre la salud o estado fisioloacute‐
gico del individuo Todas las ceacutelulas de una persona
contienen los mismos genes Sin embargo no todos
se expresan en todas las ceacutelulas Asiacute la variabilidad
geneacutetica puede tener diferente repercusioacuten en los
distintos tipos celulares o tejidos
Con el objetivo principal de caracterizar los efectos
de la variacioacuten genoacutemica en la expresioacuten geacutenica so‐
bre los diferentes tejidos del cuerpo humano en
2010 el Instituto Nacional de Salud de EEUU creoacute el
proyecto GTEx (abreviatura de Genotype‐Tissue Ex‐
pression) En eacutel se recogeriacutean muestras de muacuteltiples
tejidos de donantes y se analizariacutea tanto la variacioacuten
en el genoma como la expresioacuten geacutenica en los tejidos
u oacuterganos
Los primeros resultados de un estudio piloto parte
del extenso proyecto GTEx se han publicado este
mes en diversos artiacuteculos En ellos se muestra de que
manera las variantes geneacuteticas controlan coacutemo
cuaacutendo y queacute genes se expresan o dejan de hacerlo
en los diferentes tejidos y coacutemo esto puede influir en
el desarrollo de enfermedades
En el artiacuteculo central publicado en Science los inves‐
tigadores identificaron los denominados eQTLs aso‐
ciaciones entre variantes situadas en posiciones con‐
cretas del genoma y el nivel de actividad de genes
determinados y evaluaron cuaacuteles de ellos muestran
patrones especiacuteficos de tejido ldquoNo sabiacuteamos coacutemo
de especiacutefica seriacutea la regulacioacuten en los distintos teji‐
dosrdquo indica Kristin Ardlie directora del GTEx Labora‐
tory Data Analysis and Coordination Center ldquoLos anaacute‐
lisis mostraron un gran nuacutemero de variantes cuyos
efectos son comunes entre tejidos y al mismo tiem‐
po hay subconjunto de variantes cuyos efectos son
especiacuteficos de tejidordquo El trabajo muestra ademaacutes
que incluso cuando una variante se encuentra activa
en muacuteltiples tejidos puede tener un efecto diferente
en ellos
En uno de los artiacuteculos acompantildeantes el equipo de
Roderic Guigoacute coordinador del Programa de Bioin‐
formaacutetica y Genoacutemica del Centro de Regulacioacuten Ge‐
noacutemica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra
investigoacute la variabilidad de la expresioacuten geacutenica entre
individuos Al analizar datos de secuenciacioacuten de
ARN los investigadores observaron la existencia de
patrones de expresioacuten caracteriacutesticos de tejidos No
obstante en contra de lo esperado dichos patrones
apareciacutean dominados por un pequentildeo nuacutemero de
genes Ademaacutes los investigadores encontraron ma‐
yores diferencias en la expresioacuten geacutenica entre los teji‐
dos que entre los distintos individuos analizados ldquoLa
variacioacuten entre individuos explica uacutenicamente alrede‐
dor del 5 de la variacioacuten total de la actividad geacuteni‐
cardquo comenta Roderic Guigoacute Los genes responsables
de este 5 de variabilidad entre individuos incluyen
genes asociados al sexo la etnia y la edad ldquoHemos
observado que hay alrededor de 2000 genes los
cuales representan un 10 de los genes humanos
que variacutean con la edad incluyendo genes relaciona‐
dos con las enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o el Alzheacuteimerrdquo indica
Marta Meleacute primera autora del trabajo
En otro de los trabajos Manuel Rivas doctorando en
el Wellcome Trust Centre for Human Genetics Reino
Unido y colaboradores de diversos centros de inves‐
tigacioacuten evaluacutean el impacto de las variantes geneacuteti‐
cas que tienen una probabilidad elevada de dar lugar
a proteiacutenas truncadas abriendo el camino hacia la
elaboracioacuten de un cataacutelogo de variantes que afectan
la funcioacuten proteica
Por el momento a la espera de nuevos anaacutelisis de los
datos ya son seis los artiacuteculos relacionados con el
proyecto GTEx publicados y todo parece indicar que
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esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
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Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
revistageneticamedicacom
esto es soacutelo el principio Kristin Ardlie afirma que los
datos de GTEx permiten hacer preguntas que no se
podiacutean hacer antes sobre la variacioacuten geneacutetica y sus
efectos sobre la expresioacuten geacutenica tanto en un tejido
como a traveacutes de muacuteltiples tejidos ldquoEl nuacutemero de
tejidos examinados en GTEx proporciona una profun‐
didad sin precedentes sobre la variacioacuten geneacuteticardquo
ha manifestado Emmanouil Dermitzakis otro de los
liacutederes del proyecto ldquoNos da una visioacuten uacutenica de coacute‐
mo las personas difieren en la expresioacuten geacutenica en
tejidos y oacuterganos tanto debido a causas genoacutemicas
como ambientalesrdquo Entender la relacioacuten entre la va‐
riacioacuten genoacutemica o ambiental y la expresioacuten geacutenica
en condiciones fisioloacutegicas normales y patoloacutegicas es
el primer paso no soacutelo hacia la caracterizacioacuten de los
procesos que intervienen en el desarrollo y avance de
las enfermedades sino tambieacuten hacia el desarrollo de
aproximaciones terapeacuteuticas
Referencias
The GTEx Consortium The Genotype‐Tissue Expres‐
sion (GTEx) pilot analysis Multitissue gene regulation
in humans Science 2015 May 8 348(6235) 648‐660
Doi 101126science1262110
Meleacute et al The human transcriptome across tissues
and individuals Science 2015 May 8 348(6235) 660
‐665 Doi 101126scienceaaa0355
MA Rivas et al Effect of predicted protein‐truncating
genetic variants on the human transcriptome Science
2015 May 8 348(6235) 665‐669 Doi 101126
science1261877
Fuentes
httpwwwgenomegov27561520
httpwwwcrgeuennewsgene‐expression‐key‐
understanding‐differences‐between‐individuals‐and‐
disease‐susceptibility
Proyecto GTEx imagen Ernesto del Aguila National Human Genome Research Institute (genomegov)
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Bloquear los teloacutemeros nueva estrategia contra el caacutencer
Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐
tremo de los cromosomas cuya funcioacuten es evitar la
peacuterdida de material hereditario a lo largo de las suce‐
sivas divisiones celulares en las que el ADN debe ser
replicado Uno de los meacutetodos de las ceacutelulas tumora‐
les para impedir la senescencia asociada a las muacutelti‐
ples divisiones a traveacutes de las que se van acortando
los teloacutemeros es activar el complejo enzimaacutetico en el
que participa la enzima telomerasa encargado de
mantener los teloacutemeros Por esta razoacuten una aproxi‐
macioacuten loacutegica al tratamiento del caacutencer se centraba
en inhibir a la enzima telomerasa en las ceacutelulas tumo‐
rales con el objetivo de impedir el alargamiento de
los teloacutemeros Sin embargo a pesar de algunos resul‐
tados positivos el tiempo necesario para que el acor‐
tamiento de los teloacutemeros se convierta en letal pue‐
de ser demasiado largo para resultar efectivo frente a
los tumores maacutes agresivos
Un estudio dirigido por el grupo de Teloacutemeros y Telo‐
merasa del Centro Nacional de Investigaciones On‐
coloacutegicas (CNIO) propone una nueva estrategia de
accioacuten bloquear una de las proteiacutenas denominadas
shelterinas que forman parte de la estructura del
teloacutemero e impedir que eacuteste ejerza su funcioacuten Con‐
cretamente los investigadores consiguieron blo‐
quear la proteiacutena TRF1 tanto geneacutetica como farma‐
coloacutegicamente en un modelo de ratoacuten de caacutencer de
pulmoacuten agresivo Los resultados del trabajo indican
que la inhibicioacuten de TRF1 es efectiva tanto para elimi‐
nar las ceacutelulas del caacutencer como para frenar el creci‐
miento de los tumores y lo que es maacutes importante
que su toxicidad no es elevada para los tejidos no
tumorales Ademaacutes el bloqueo de TRF1 tambieacuten
afecta a las ceacutelulas madre del caacutencer lo que favore‐
ceriacutea que los tumores no reaparecieran con el tiem‐
po
ldquoNadie habiacutea explorado la idea de usar una de las
shelterinas como diana contra el caacutencerrdquo indica Ma‐
riacutea Blasco directora del grupo de investigacioacuten ldquoLa
dificultad de encontrar faacutermacos que afecten la unioacuten
de proteiacutenas al ADN y la posibilidad de que estos
faacutermacos fueran muy toacutexicos hizo que nadie lo ex‐
plorara hasta ahora aunque es algo que tiene mucho
sentidordquo
Una vez encontrados dos tipos de compuestos efec‐
tivos contra el caacutencer mediante el bloqueo de TRF1
el siguiente paso del equipo es la buacutesqueda de socios
en la industria farmaceacuteutica con los que poder trasla‐
dar los resultados del trabajo en el modelo de ratoacuten
al desarrollo de faacutermacos aptos para los pacientes
humanos
Referencia Garciacutea‐Beccaria M et al Therapeutic inhi‐
bition of TRF1 impairs the growth of p53‐deficient K‐
RasG12V‐induced lung cancer by induction of telome‐
ric DNA damage EMBO Molecular Medicine 2015
Fuente httpswwwcnioesesnewsdocs
maria_blasco_13may15_espdf
Proteiacutenas telomeacutericas interaccionando con el ADN Imagen Protein Data
Base‐ 1W0T visualizada con QuteMol (httpqutemolsourceforgenet)
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Mecanismos epigeneacuteticos las nuevas claves moleculares del envejecimiento
Utilizando como modelo el siacutendrome de Werner des‐
orden hereditario caracterizado por el envejecimien‐
to prematuro del paciente investigadores del Institu‐
to Salk de Estudios Bioloacutegicos han revelado un me‐
canismo clave para el envejecimiento humano que
podriacutea contribuir al desarrollo de terapias para preve‐
nir o tratar las enfermedades asociadas a la edad
El siacutendrome de Werner es una enfermedad autosoacutemi‐
ca recesiva de baja frecuencia ndash la incidencia es de 1
de cada 100000 nacimientos ndash cuya caracteriacutestica
principal es la aparicioacuten al inicio de la edad adulta de
rasgos asociados al envejecimiento entre los que se
incluyen enfermedades asociadas a la edad como la
arteriosclerosis la osteoporosis la diabetes tipo 2 o
las cataratas Como resultado los pacientes mueren
de forma prematura anticipada a una media de edad
de 54 antildeos
En un 90 de los casos el siacutendrome de Werner es
debido a la presencia de mutaciones en el gen WRN
(Werner syndrome RecQ helicase‐like) que codifica
para una proteiacutena implicada en diferentes procesos
relacionados con el mantenimiento del ADN replica‐
cioacuten transcripcioacuten reparacioacuten y mantenimiento de
los teloacutemeros El equipo de investigadores dirigido
por Juan Carlos Izpisuacutea generoacute un modelo del siacuten‐
drome de Werner en dos pasos En primer lugar eli‐
minoacute mediante teacutecnicas de edicioacuten del genoma una
parte importante del gen WRN en ceacutelulas madre em‐
brionarias A continuacioacuten diferencioacute las ceacutelulas en
ceacutelulas madre mesenquimales ceacutelulas pluripotentes
Regulacioacuten de la expresioacuten Imagen Darryl Leja National Human Genome Research institute (wwwgenomegov)
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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capaces de producir maacutes de un tipo especializada
aunque no todas algo asiacute como ceacutelulas madre
ldquoadultasrdquo Al cabo de varias rondas de divisioacuten celular
las ceacutelulas mostraron rasgos de envejecimiento celu‐
lar prematuro entre ellas alteraciones epigeneacuteticas
en la cromatina La secuenciacioacuten del ARN de las ceacute‐
lulas carentes de actividad WRN mostroacute diferencias
de expresioacuten respecto a las ceacutelulas con WRN desta‐
cando una disminucioacuten de la expresioacuten de genes que
codifican para proteiacutenas de empaquetamiento del
centroacutemero y componentes de la membrana nuclear
Todos estos datos indican que la peacuterdida de WRN
resulta en la progresiva alteracioacuten de la estructura de
la heterocromatina regioacuten del material hereditario
donde el ADN se encuentra maacutes compactado Confir‐
mando estos resultados los investigadores encontra‐
ron que WRN forma parte de un complejo multipro‐
teico encargado de la estabilizacioacuten de la cromatina
Por uacuteltimo el equipo demostroacute que la peacuterdida de la
estructura de la cromatina es una caracteriacutestica del
envejecimiento celular tanto en condiciones patoloacute‐
gicas (en ceacutelulas que carecen de la proteiacutena WRN)
como en condiciones fisioloacutegicas normales (ceacutelulas
madre mesenquimales de la pulpa dental en adultos
de edad avanzada) ldquoNuestro estudio conecta los
puntos entre el siacutendrome de Werner y la desorgani‐
zacioacuten de la heterocromatina resaltando un meca‐
nismo molecular por el que una mutacioacuten geneacutetica
da lugar por medio de la alteracioacuten de la regulacioacuten
epigeneacutetica a una disrupcioacuten general de los procesos
celularesrdquo manifiesta Izpisuacutea ldquoDe forma maacutes amplia
sugiere que las alteraciones acumuladas en la estruc‐
tura de la heterocromatina podriacutean ser una de las
principales causas subyacentes del envejecimiento
celularrdquo El investigador antildeade que los resultados ob‐
tenidos plantean la cuestioacuten de si se podriacutean revertir
las alteraciones de la cromatina para prevenir o inclu‐
so revertir las enfermedades asociadas a la edad Es‐
to es posible debido a que las modificaciones epige‐
neacuteticas pueden ser reversibles
De momento Izpisuacutea indica que todaviacutea queda mu‐
cho trabajo para poder determinar el papel exacto de
las alteraciones de la heterocromatina en el envejeci‐
miento como por ejemplo coacutemo interacciona con
otros procesos celulares relacionados con el envejeci‐
miento En la actualidad su equipo trabaja en el
desarrollo de tecnologiacuteas de edicioacuten del genoma para
revertir las alteraciones epigeneacuteticas con un papel en
el envejecimiento humano y en la enfermedad
Referencia Zhang W et al A Werner syndrome stem
cell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging Science 2015 Apr 30
pii aaa1356
Fuente httpwwwsalkedunews
pressrelease_detailsphppress_id=2080
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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La nueva generacioacuten de herramientas genoacutemicas diagnoacutesticas en caacutencer afianza el camino hacia la medicina personalizada
Hace maacutes de diez antildeos la identificacioacuten en las ceacutelu‐
las tumorales de mutaciones en el gen EGFR suscep‐
tibles de ser utilizadas como diana farmacoloacutegica
contra el caacutencer supuso el inicio de las terapias indi‐
vidualizadas para los pacientes con caacutencer Desde
entonces otras mutaciones han sido identificadas en
diversos genes convirtiendo el diagnoacutestico molecular
en algo rutinario para determinar no soacutelo el trata‐
miento maacutes adecuado sino tambieacuten coacutemo evitar o
hacer frente a la aparicioacuten de resistencia
En un reciente artiacuteculo de revisioacuten Roman K Tho‐
mas director del Departamento de Genoacutemica Trasla‐
cional de la Universidad de Colonia Alemania y
Johannes Heuckmann investigador de una empresa
spin off de la misma universidad enfocada en el
diagnoacutestico en oncologiacutea describen las diferentes
tecnologiacuteas de diagnoacutestico molecular utilizadas en la
actualidad en el aacutembito cliacutenico en oncologiacutea e indi‐
can coacutemo la uacuteltima generacioacuten de ellas podriacutea su‐
perar las limitaciones existentes para alcanzar final‐
mente las terapias personalizadas
Los investigadores comentan coacutemo el anaacutelisis rutina‐
rio de las mutaciones en genes como EGFR o ALK
han mejorado el cuidado cliacutenico de los pacientes y
coacutemo el continuo aumento de informacioacuten genoacutemica
relevante ha llevado a la necesidad de disponer de
pruebas diagnoacutesticas que tengan suficiente sensibili‐
dad sean escalables (se pueda aumentar el nuacutemero
de mutaciones y genes analizados) y proporcionen
los resultados en un periodo de tiempo compatible
con la toma de decisiones terapeacuteuticas
Los principales retos a los que se enfrentan las herra‐
mientas de diagnoacutestico en oncologiacutea son la reducida
cantidad yo calidad de la muestra a analizar los dife‐
rentes tipos de mutacioacuten a analizar su gran variedad
y el acceso de los pacientes a ellas Para hacer frente
a estos desafiacuteos las herramientas de diagnoacutestico ge‐
neacutetico han ido evolucionando comenzando con las
teacutecnicas de secuenciacioacuten iniciales y la hibridacioacuten in
situ fluorescente hacia los paneles en los que se ana‐
lizaban simultaacuteneamente las mutaciones en muacutelti‐
ples genes y por uacuteltimo las teacutecnicas de secuenciacioacuten
masiva Estas uacuteltimas ya sea dirigidas a regiones de
intereacutes en caacutencer o bien aplicadas al genoma o exo‐
ma completo tienen la capacidad de superar la ma‐
yor parte de las limitaciones teacutecnicas existentes has‐
ta la fecha y representan por tanto el camino maacutes
prometedor para su utilizacioacuten cliacutenica en el desarrollo
de terapias completamente personalizadas a los pa‐
cientes Ahora bien en todas las aproximaciones
indican los investigadores uno de los pasos criacuteticos
es la correcta anotacioacuten de las variantes geneacuteticas
Para ello las bases de datos en las que se especifique
el tipo de variante el impacto cliacutenico en el diagnoacutesti‐
co y en el tratamiento constituiraacuten un instrumento
criacutetico para los oncoacutelogos De igual forma la forma‐
cioacuten de todos los profesionales implicados en el pro‐
ceso seraacute crucial para que los pacientes se beneficien
de la mejor terapia para ellos
Referencia Heuckmann JM Thomas RK A new gene‐
ration of cancer genome diagnostics for routine clinical
use overcoming the roadblocks to personalized cancer
medicine Ann Oncol 2015 Apr 21 pii mdv184
Imagen Dr S Korsmeyer (Metabolism Branch Section of Cellular Immuno‐
logy National Cancer Institute)
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Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un estudio revela interruptores del genoma que activan el desarrollo embrionario del paacutencreas humano
Santiago A Rodriacuteguez‐Seguiacute 123 Inecircs Cebola 4 and
Jorge Ferrer 124
1 Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory
Institut drsquoInvestigacions August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Barcelona Spain
2 CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacutelicas Aso‐
ciadas (CIBERDEM) Barcelona Spain
3 Laboratorio de Fisiologiacutea y Biologiacutea Molecular De‐
partamento de Fisiologiacutea Biologiacutea Molecular y Celular
IFIBYNE‐CONICET Facultad de Ciencias Exactas y Na‐
turales Universidad de Buenos Aires Buenos Aires
Argentina
4 Department of Medicine Imperial College London
London UK
La secuencia del genoma humano contiene las ins‐
trucciones para generar todos los tipos celulares que
se van formando a lo largo del desarrollo embriona‐
rio Esto es posible debido a que durante el desarro‐
llo embrionario cada estadio y tipo celular utiliza un
conjunto especiacutefico de regiones reguladoras del ge‐
noma que a modo de ldquointerruptoresrdquo (o
ldquoenhancersrdquo) permiten activar o reprimir la expre‐
sioacuten de los genes de una manera especiacutefica para cada
instancia Esto explica que aunque todas las ceacutelulas
de nuestro organismo poseen la misma secuencia
genoacutemica es posible codificar el desarrollo de tipos
celulares tan diversos como las neuronas las ceacutelulas
cardiacuteacas y las ceacutelulas endocrinas del paacutencreas
El estudio de coacutemo se regula la formacioacuten de oacuterganos
en el ser humano la organogeacutenesis es relevante pa‐
ra el desarrollo de terapias de medicina regenerativa
y tambieacuten para comprender los defectos en el desa‐
rrollo que conllevan el padecimiento de ciertas enfer‐
medades humanas El paacutencreas en particular alber‐
ga algunas de las enfermedades maacutes acuciantes y
mortales incluyendo el caacutencer de paacutencreas y la dia‐
betes mellitus En la diabetes autoinmune por ejem‐
plo hay una destruccioacuten de las ceacutelulas productoras
de insulina del paacutencreas y muchos investigadores
intentan actualmente producir estas ceacutelulas de ma‐
nera artificial para poder implantarlas y de esa forma
evitar la administracioacuten de insulina No obstante
para poder disponer de ceacutelulas que funcionen de ma‐
nera adecuada es necesario comprender a fondo las
instrucciones que utiliza nuestro organismo para pro‐
ducirlas durante su formacioacuten fetal Por otro lado en
el caso de caacutencer de paacutencreas una enfermedad de
muy mal pronoacutestico se sabe que las ceacutelulas tumora‐
les a menudo adquieren caracteriacutesticas similares a las
ceacutelulas embrionarias Esto podriacutea deberse a una reac‐
tivacioacuten erroacutenea los ldquointerruptoresrdquo genoacutemicos del
paacutencreas embrionario
Una limitacioacuten importante para estudiar la regula‐
cioacuten genoacutemica durante la organogeacutenesis humana
radica en la dificultad de acceso y manipulacioacuten del
tejido embrionario humano En un trabajo reciente‐
mente publicado en Nature Cell Biology (Cebola I et
al 2015) investigadores del Institut drsquoInvestigacions
Seccioacuten de pancreas embrionario de ratoacuten Imagen Miguel Aacutengel Maestro
Genomic Programming of Beta‐cells Laboratory Institut drsquoInvestigacions
August Pi i Sunyer (IDIBAPS) CIBER de Diabetes y Enfermedades Metaboacuteli‐
cas Asociadas (CIBERDEM)
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Biomediques August Pi i Sunyer Universidad de Cam‐
bridge Universidad de Manchester Centro Andaluz
de Biologiacutea del Desarrollo e Imperial College London
abordaron este desafiacuteo con modelos complementa‐
rios Se estudiaron paacutencreas fetales humanos diseca‐
dos de embriones de estadios tempranos de gesta‐
cioacuten (~6 semanas) y ceacutelulas progenitoras pancreaacuteti‐
cas derivadas in vitro a partir de ceacutelulas madre em‐
brionarias humanas en un estadio equivalente a las
presentes en el paacutencreas embrionario El trabajo utili‐
zoacute teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva para identificar
genes que se expresan selectivamente en ambas
muestras y para generar un mapa de las secuencias
del genoma que actuacutean como ldquoenhancersrdquo o inte‐
rruptores transcripcionales del paacutencreas embriona‐
rio Los resultados mostraron que las ceacutelulas progeni‐
toras pancreaacuteticas derivadas in vitro efectivamente
recapitulan las principales propiedades del programa
transcripcional de las ceacutelulas progenitoras fetales
genuinas Por otra parte el anaacutelisis de las regiones
genoacutemicas reguladoras permitioacute descubrir como se
activan estas regiones en los progenitores pancreati‐
cos Se observoacute que estas regiones del genoma hu‐
mano son reconocidas por varios factores de trans‐
cripcioacuten que en estudios previos se ha descrito que
estaacuten mutados en pacientes con defectos congeacutenitos
del desarrollo pancreaacutetico Pero ademaacutes se descubrioacute
que los interruptores genoacutemicos son reconocidos y
activados por las proteiacutenas TEAD y su factor asociado
YAP Estudios funcionales realizados con progenito‐
res derivados de ceacutelulas madre explantes de paacuten‐
creas embrionario de ratoacuten y peces zebra demostra‐
ron que TEAD y YAP no solo juegan una papel crucial
en su activacioacuten sino que tambieacuten intervienen en la
proliferacioacuten de los progenitores pancreaacuteticos em‐
brionarios
Este trabajo deja a la comunidad cientiacutefica una deta‐
llada coleccioacuten de genes importantes para este esta‐
dio del desarrollo del paacutencreas y de sus regiones ge‐
noacutemicas reguladoras El papel de TEAD y YAP en el
programa pancreaacutetico embrionario abre nuevas viacuteas
de investigacioacuten en particular en relacioacuten al desarro‐
llo de enfermedades en el ser humano La reactiva‐
cioacuten de este programa embrionario en ceacutelulas pan‐
creaacuteticas adultas podriacutea contribuir a la desdiferencia‐
cioacuten y crecimiento desmesurado durante la carcino‐
geacutenesis pancreaacutetica Este mismo programa de regu‐
lacioacuten de la expresioacuten geacutenica podriacutea ser potencial‐
mente empleado para controlar el crecimiento y dife‐
renciacioacuten de ceacutelulas beta pancreaacuteticas derivadas in
vitro con el fin de tratar pacientes con diabetes en
los cuales estas ceacutelulas han sido destruidas Por otra
parte este mapa regulador puede servir para identifi‐
car mutaciones no codificantes que destruyen la fun‐
cioacuten de interruptores genoacutemicos e impiden que se
complete el desarrollo pancreaacutetico Recientemente
este grupo de investigadores empleoacute una versioacuten
rudimentaria de este mapa regulador para identifi‐
car en colaboracioacuten con investigadores de la Univer‐
sidad de Exeter mutaciones reguladoras que causan
agenesia pancreaacutetica y que son incluso una causa
maacutes frecuente de este defecto que las mutaciones en
regiones del genoma que codifican proteiacutenas
(Weedon MN et al 2014) Ahora que las tecnologiacuteas
de secuenciacioacuten permiten obtener la secuencia del
genoma entero de un paciente seraacute posible determi‐
nar hasta que punto mutaciones que afectan a regio‐
nes genoacutemicas reguladoras pueden causar enferme‐
dades humanas
Referencias
Cebola I Rodriacuteguez‐Seguiacute SA et al TEAD and YAP
regulate the enhancer network of human embryonic
pancreatic progenitors Nat Cell Biol 2015 May17
(5)615‐26 doi 101038ncb3160
Weedon MN et al Recessive mutations in a distal
PTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis
Nat Genet 2014 Jan46(1)61‐4 doi 101038
ng2826
Geneacutetica Meacutedica News
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
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30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Medicina de precisioacuten y ensayos cliacutenicos individualizados
La medicina de precisioacuten es una aproximacioacuten al tra‐
tamiento y prevencioacuten de las enfermedades basado
en la variabilidad geneacutetica el ambiente y estilo de
vida de cada persona La importancia de esta visioacuten
de la medicina ha quedado demostrada reciente‐
mente cuando Barak Obama presidente de los
EEUU presentoacute la Iniciativa de la Medicina de Preci‐
sioacuten un nuevo proyecto destinado a generar las evi‐
dencias cientiacuteficas necesarias para trasladar la medi‐
cina personalizada al paciente a la praacutectica cliacutenica
Uno de los objetivos de la iniciativa es proporcionar
ensayos cliacutenicos innovadores en los se evaluacutee la efec‐
tividad de faacutermacos dirigidos a dianas moleculares
concretas De forma tradicional en los ensayos cliacuteni‐
cos se obtiene informacioacuten sobre diferentes variables
en muacuteltiples individuos miles en ocasiones Esto ha
derivado en que muchos de los faacutermacos utilizados
en la actualidad basados en generalizaciones son
efectivos uacutenicamente en una proporcioacuten de la pobla‐
cioacuten Para el resto pueden ser inocuos o incluso te‐
ner un efecto negativo Por tanto para introducir el
concepto de medicina de precisioacuten en la praacutectica cliacute‐
nica el modelo claacutesico de ensayo cliacutenico tiene que ser
modificado
En un comentario en la revista Nature Nicholas
Schork director de Biologiacutea Humana en el Instituto
J Craig Venter y profesor de la Universidad de Cali‐
fornia San Diego manifiesta que ha llegado el mo‐
mento de los ensayos cliacutenicos de una persona En
este tipo de ensayo cliacutenico se recogen muacuteltiples da‐
tos de relevancia cliacutenica a partir de un uacutenico paciente
de forma tan frecuente como posible Posteriormen‐
Medicina personalizada Imagen MedigenePress SL
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
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Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
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ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
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Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
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‐ Ar culos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News te con el anaacutelisis estadiacutestico adecuado los investiga‐
dores comparan el efecto de diferentes tratamientos
en la misma persona Una aproximacioacuten similar indi‐
ca el autor a la que ya se realiza en la actualidad en
algunas consultas meacutedicas en las que por ejemplo el
meacutedico prescribe un faacutermaco para la hipertensioacuten y
monitoriza su efecto en la presioacuten sanguiacutenea del pa‐
ciente antes de probar uno nuevo
Schork indica que habraacute situaciones en las que los
ensayos cliacutenicos de una sola persona no sean adecua‐
dos o factibles por ejemplo aquellos estudios de sa‐
lud en los que se valora una intervencioacuten sobre la po‐
blacioacuten completa donde el coste econoacutemico sea de‐
masiado elevado Sin embargo en muchos otros
como en enfermedades raras o en los estadiacuteos tem‐
pranos en el desarrollo de un faacutermaco la aproxima‐
cioacuten podriacutea ser ideal
El investigador sentildeala diferentes obstaacuteculos a los que
se enfrentan los ensayos cliacutenicos individuales como
los recelos de las agencias reguladoras los propios
investigadores y cliacutenicos y especialmente las compa‐
ntildeiacuteas farmaceacuteuticas enfocadas en los faacutermacos con
potencial para ser utilizados por una proporcioacuten ele‐
vada de la poblacioacuten Frente estas barreras Schork
considera que tres factores sentildealan la situacioacuten ac‐
tual como la adecuada para iniciar un modelo de en‐
sayo cliacutenico maacutes acorde a la consideracioacuten de una
medicina de precisioacuten el creciente intereacutes en las
ldquooacutemicasrdquo que evaluacutean las caracteriacutesticas de las perso‐
nas a nivel molecular la evolucioacuten en los dispositivos
de recogida de datos y el apoyo recibido por parte de
las autoridades gubernamentales
Schork se muestra positivo hacia la futura acogida de
los ensayos cliacutenicos individuales en tanto estos esteacuten
disentildeados de la forma adecuada y destaca que la re‐
lacioacuten entre pacientes y profesionales meacutedicos seraacute
un punto clave para su eacutexito ldquoLos meacutedicos estaacuten te‐
niendo que ser sumamente maacutes conscientes de las
circunstancias uacutenicas de cada pacienterdquo concluye
Schork ldquoAlgo que la mayoriacutea de las personas llevaba
pidiendo desde hace mucho tiempordquo
Referencia Schork NJ Personalized medicine Time
for one‐person trials Nature 2015 Apr 30520
(7549)609‐11 doi 101038520609a
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 23
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
Un trabajo de la Universidad de Cambridge Reino
Unido muestra que la actividad de una elevada pro‐
porcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difie‐
re seguacuten la eacutepoca del antildeo creando una variacioacuten es‐
tacional en el sistema inmune que podriacutea explicar por
queacute algunas enfermedades como la esclerosis muacutelti‐
ple la artritis reumatoide desoacuterdenes psiquiaacutetricos o
enfermedades cardiovasculares se ven agravadas en
invierno
Partiendo de la existencia de procesos bioloacutegicos con
variacioacuten estacional en humanos el objetivo de los
investigadores liderados por John Todd director del
Laboratorio de Diabetes e Inflamacioacuten del JDRF
Wellcome Trust era evaluar coacutemo impactan las esta‐
ciones a nivel molecular Inicialmente el equipo eva‐
luoacute los niveles de expresioacuten geacutenica de 17 genes impli‐
cados en los ritmos circadianos en las ceacutelulas sanguiacute‐
neas de personas procedentes de poblaciones de di‐
ferente etnia o localizacioacuten geograacutefica En esta apro‐
ximacioacuten inicial lo que encontraron fue que maacutes de
la mitad de los genes circadianos analizados mostra‐
ba cambios de expresioacuten seguacuten la eacutepoca del antildeo Al
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Diferencias en la actividad de miles de genes modelan de forma estacional el sistema inmune
La actividad de una elevada proporcioacuten de nuestros genes casi la cuarta parte difiere seguacuten la eacutepoca del antildeo Imagen Four seasons de Masakazu Matsumoto
(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)
Geneacutetica Meacutedica News
ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
ampliar el nuacutemero de genes al total de los incluidos
en el genoma los investigadores encontraron que
cerca del 23 muestran cambios estacionales au‐
mentando la actividad de aproximadamente la mitad
de ellos en invierno y la mitad en verano Sorpren‐
dentemente las diferentes poblaciones analizadas
que incluyen individuos de Reino Unido EEUU
Australia y Gambia mostraron patrones de variacioacuten
diferentes Por ejemplo el patroacuten de expresioacuten en las
poblaciones del hemisferio sur era el opuesto al de
las poblaciones del hemisferio norte El caso maacutes
particular se encontroacute en Islandia donde el patroacuten
estacional de actividad geacutenica es menos pronunciado
que en las otras poblaciones lo que hace pensar a los
investigadores que su cercaniacutea a los polos y los ciclos
de casi 24 horas de luz en verano y de oscuridad en
invierno pueden tambieacuten influir en la expresioacuten de los
genes sujetos a regulacioacuten estacional
Los cambios de expresioacuten observados en las mues‐
tras extraiacutedas de la sangre parecen estar dirigidos por
los cambios anuales que se producen en la composi‐
cioacuten celular de la sangre Pero los resultados no se
limitan a esta poblacioacuten celular ya que los investiga‐
dores encontraron tambieacuten cambios estacionales en
el tejido adiposo subcutaacuteneo indicando que la in‐
fluencia estacional afecta a diferentes tejidos Por
uacuteltimo en paralelo al anaacutelisis de expresioacuten los inves‐
tigadores evaluaron coacutemo se modifica la funcioacuten in‐
munoloacutegica a lo largo del antildeo encontrando una co‐
rrelacioacuten entre estas variaciones y muacuteltiples fenoti‐
pos relacionados con la salud
ldquoSabemos que los humanos se adaptan a los ambien‐
tes cambiantesrdquo comenta Chris Wallace uno de los
autores del trabajo ldquoNuestro artiacuteculo sugiere que los
sistemas inmunes se adaptan para mostrar diferente
variacioacuten estacional en las regiones ecuatoriales con
menos estaciones en comparacioacuten con las regiones a
mayores y menores latitudes que presentan diferen‐
cias maacutes pronunciadas entre el invierno y otras esta‐
cionesrdquo
El trabajo es el primero en abordar la variabilidad
observada en el sistema inmune a lo largo de las es‐
taciones desde un punto de vista molecular y todo
indica que los cambios de expresioacuten geacutenica observa‐
dos a nivel estacional influyen en la respuesta inmu‐
ne De hecho el aumento de expresioacuten de diversos
genes proinflamatorios en invierno sugiere que el
sistema inmune es maacutes proclive a la inflamacioacuten en
Europa durante el invierno en el hemisferio norte
Entre las aplicaciones a largo plazo de estas conclu‐
siones destaca la posible adaptacioacuten de los trata‐
mientos a las estaciones de igual forma que se estaacute
estudiando respecto a los ritmos circadianos relacio‐
nados con el ciclo diario
De momento las causas de la variacioacuten estacional
quedan todaviacutea por determinar No obstante los in‐
vestigadores apuntan a las horas de luz y la tempera‐
tura ambiente como marcas ambientales para coor‐
dinar el proceso
ldquoEs un descubrimiento realmente sorprendente ndash y
fortuito‐ en tanto relaciona coacutemo identificamos y
caracterizamos los efectos de los genes de suscepti‐
bilidad para la diabetes de tipo 1rdquo manifiesta John
Todd ldquoDe alguna manera es obvio ndash ayuda a expli‐
car por queacute tantas enfermedades desde las corona‐
rias a las mentales son peores durante los meses de
invierno ndash pero nadie habiacutea apreciado la extensioacuten a
la que esto ocurriacuteardquo El investigador concluye resal‐
tando que las implicaciones para el tratamiento de
enfermedades como la diabetes de tipo 1 o incluso
sobre la planificacioacuten de los estudios de investigacioacuten
(especialmente los de expresioacuten) podriacutean ser muy
profundas
Referencia Dopico XC et al Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology Nat Commun 2015 May
1267000 doi 101038ncomms8000
Fuente httpwwwcamacukresearchnews
seasonal‐immunity‐activity‐of‐thousands‐of‐genes‐
differs‐from‐winter‐to‐summer
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 23 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
Un nuevo meacutetodo abre el camino a la elaboracioacuten
de un mapa de reparacioacuten de los dantildeos del ADN
causados por UV radiacioacuten o quimioterapia a lo
largo del genoma
Hu J et al Genome‐wide analysis of human global
and transcription‐coupled excision repair of UV dama‐
ge at single‐nucleotide resolution Genes Dev 2015
May 129(9)948‐60 doi 101101gad261271115
Resultados positivos de la terapia geacutenica en la
amaurosis congeacutenita de Leber desorden heredita‐
rio que provoca la peacuterdida de visioacuten desde la infan‐
cia
Jacobson SG et al Improvement and decline in vision
with gene therapy in childhood blindness N Engl J
Med 2015 May 14372(20)1920‐6 doi 101056
NEJMoa1412965
La composicioacuten geneacutetica podriacutea influir en los en el
efecto beneficioso de hacer ejercicio sentildeala un
estudio de la Universidad de Arizona EEUU en el
que las mujeres portadoras de ciertos marcadores
geneacuteticos asociados a la obesidad ganaron peso
tras un intenso reacutegimen de ejercicio frente a muje‐
res que careciacutean de dichos marcadores y perdieron
peso
Klimentidis YC et al High genetic‐risk individuals be‐
nefit less from resistance exercise intervention Int J
Obes (Lond) 2015 Apr 30 doi 101038ijo201578
Un estudio en el que participa el Vall drsquoHebron Ins‐
tituto de Oncologiacutea identifica un mecanismo de
resistencia a los faacutermacos dirigidos contra el caacutencer
de pulmoacuten presente en maacutes del 50 de los casos
Thress KS et al Acquired EGFR C797S mutation me‐
diates resistance to AZD9291 in non‐small cell lung
cancer harboring EGFR T790M Nat Med 2015 May 4
doi101038nm3854
CONSERTING un nuevo algoritmo desarrollado en
el St Jude Childrenrsquos Research Hospital para mejo‐
rar la identificacioacuten de alteraciones numeacutericas en el
ADN a partir de la informacioacuten generada por las
teacutecnicas de secuenciacioacuten de uacuteltima generacioacuten
Chen X et al CONSERTING integrating copy‐number
analysis with structural‐variation detection Nat Met‐
hods 2015 May 4 doi 101038nmeth3394
La interaccioacuten entre dos proteiacutenas es esencial para
la integracioacuten de un elemento transponible en una
regioacuten genoacutemica determinada
Bridier‐Nahmias A et al An RNA polymerase III
subunit determines sites of retrotransposon integra‐
tion Science 2015 May 1348(6234)585‐8 doi
101126science1259114
Un nuevo meacutetodo para sintetizar ARNs
Liu Y et al Synthesis and applications of RNAs with
position‐selective labelling and mosaic composition
Nature 2015 May 4 doi 101038nature14352
Un estudio sugiere la utilizacioacuten de faacutermacos epi‐
geneacuteticos para el glioma pontino intriacutenseco difuso
caacutencer cerebral pediaacutetrico muy agresivo
Grasso CS et al Functionally defined therapeutic tar‐
gets in diffuse intrinsic pontine glioma Nat Med 2015
May 4 doi 101038nm3855
Un estudio identifica un mecanismo por el que las
ceacutelulas de la leucemia resisten al tratamiento con
glucocorticoides
Paugh SW et al NALP3 inflammasome upregulation
and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor
cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Nat
Genet 2015 May 4 doi 101038ng3283
Noticias cortas
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Un trabajo analiza las interacciones entre elemen‐
tos reguladores del genoma con el objetivo de es‐
tablecer su relacioacuten con las enfermedades
Mifsud B et al Mapping long‐range promoter con‐
tacts in human cells with high‐resolution capture Hi‐C
Nat Genet 2015 May 4 doi 101038ng3286
Un estudio evaluacutea las variantes geneacuteticas que co‐
rrelacionan con la sensibilidad quiacutemica y revela que
los genes implicados estaacuten asociados al modo en el
que las sustancias extrantildeas son transportadas ha‐
cia el interior de la ceacutelula
Abdo N et al Population‐based in vitro hazard and
concentration‐response assessment of chemicals the
1000 genomes high‐throughput screening study Envi‐
ron Health Perspect 2015 May123(5)458‐66 doi
101289ehp1408775
Un polimorfismo en el promotor del gen HTT actuacutea
como modulador de la enfermedad de Huntington
Bečanović K et al A SNP in the HTT promoter alters
NF‐κB binding and is a bidirectional genetic modifier of
Huntington disease Nat Neurosci 2015 May 4 doi
101038nn4014
Identificadas mutaciones en dos genes que expli‐
can un 7 de los casos de fibrosis pulmonar fami‐
liar y provocan un acortamiento de los teloacutemeros
Stuart BD et al Exome sequencing links mutations in
PARN and RTEL1 with familial pulmonary fibrosis and
telomere shortening Nat Genet 2015 May47(5)512‐
7 doi 101038ng3278
Identificada una influencia geneacutetica en el sonam‐
bulismo cuando los padres son sonaacutembulos los
hijos tienen mayor probabilidad de convertirse en
sonaacutembulos
Petit D et al Childhood Sleepwalking and Sleep Te‐
rrors A Longitudinal Study of Prevalence and Familial
Aggregation JAMA Pediatr 2015 May 4 doi101001
jamapediatrics2015127
Una mutacioacuten en el gen NTHL1 implicado en repa‐
racioacuten del ADN provoca poliposis adenomatosa y
caacutencer de colon
Weren RD et al A germline homozygous mutation in
the base‐excision repair gene NTHL1 causes adenoma‐
tous polyposis and colorectal cancer Nat Genet 2015
May 4 doi 101038ng3287
La histona H33 previene las mutaciones en el ge‐
noma de las ceacutelulas madre provocadas por elemen‐
tos moacuteviles del ADN
Elsaumlsser SJ et al Histone H33 is required for endo‐
genous retroviral element silencing in embryonic stem
cells Nature 2015 May 4 doi 101038nature14345
Un estudio en proteoacutemica permite identificar los
cambios en la maquinaria de replicacioacuten del ADN
ante la presencia de dantildeos en el ADN
Raumlschle M et al DNA repair Proteomics reveals dyna‐
mic assembly of repair complexes during bypass of
DNA cross‐links Science 2015 May 1348
(6234)1253671 doi101126science1253671
El descubrimiento de un nuevo tipo de ceacutelula ma‐
dre abre el camino al desarrollo de teacutecnicas fiables
para introducir ceacutelulas madre humanas en embrio‐
nes y en un futuro el crecimiento de oacuterganos de
reemplazo
Wu J et al An alternative pluripotent state confers
interspecies chimaeric competency Nature 2015 May
6 doi 101038nature14413
Recientes estudios apuntan a la existencia de la
metil‐adenina como sexta base del ADN La meti‐
lacioacuten de las adeninas en el ADN regula la funcioacuten
celular en diferentes modelos bioloacutegicos principal‐
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Geneacutetica Meacutedica News mente a traveacutes de la activacioacuten de la expresioacuten geacute‐
nica
Fu Y et al N(6)‐Methyldeoxyadenosine Marks Active
Transcription Start Sites in Chlamydomonas Cell
2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)00427‐4
doi101016jcell201504010
Heyn H Esteller M An Adenine Code for DNA A Se‐
cond Life for N6‐Methyladenine Cell 2015 Apr 29 pii
S0092‐8674(15)00438‐9 doi 101016
jcell201504021
Greer EL et al DNA Methylation on N(6)‐Adenine in
C elegans Cell 2015 Apr 29 pii S0092‐8674(15)
00422‐5 doi 101016jcell201504005
Zhang G et al N(6)‐Methyladenine DNA Modification
in Drosophila Cell 2015 Apr 29 piiS0092‐8674(15)
00435‐3 doi 101016jcell201504018
Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen el
crecimiento y dispersioacuten de las ceacutelulas del caacutencer
de mama
Goodarzi H et al Endogenous tRNA‐Derived Frag‐
ments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1
Displacement Cell 2015 May 7161(4)790‐802 doi
101016jcell201502053
Influencia de los genes en la reaccioacuten cerebral a
informacioacuten emocional Las personas con ciertas
variantes en el gen ADRA2b perciben de forma maacutes
emocional y presentan mayor actividad en algunas
regiones cerebrales
Todd RM et al Neurogenetic variations in norepi‐
nephrine availability enhance perceptual vividness J
Neurosci 2015 Apr 2235(16)6506‐16 doi101523
JNEUROSCI4489‐142015
El exceso de produccioacuten de proteiacutena ciclina E re‐
duce la replicacioacuten del ADN e introduce mutacio‐
nes asociadas al caacutencer cuando las ceacutelulas se divi‐
den revela un estudio del Scripps Research Institu‐
te
Teixeira LK et al Cyclin E Deregulation Promotes Loss
of Specific Genomic Regions Curr Biol 2015 May 6
pii S0960‐9822(15)00337‐1 doi 101016
jcub201503022
Un estudio muestra el potencial de los organoides
obtenidos a partir de tejido humano para predecir
la respuesta a tratamientos en pacientes de caacuten‐
cer
van de Wetering M et al Prospective derivation of a
living organoid biobank of colorectal cancer patients
Cell 2015 May 7161(4)933‐45 doi 101016
jcell201503053
Un trabajo de la Universidad de Pennsylvania des‐
cribe coacutemo es estabilizado el centroacutemero durante
la replicacioacuten
Falk SJ et al CENP‐C reshapes and stabilizes CENP‐A
nucleosomes at the centromere Science 2015 May
8348(6235)699‐703 doi 101126science1259308
FGFR1 receptor de factores de crecimiento actuacutea
como regulador global del genoma durante el
desarrollo
Terranova C et al Global Developmental Gene Pro‐
graming Involves a Nuclear Form of Fibroblast Growth
Factor Receptor‐1 (FGFR1) PLoS One 2015 Apr 2910
(4)e0123380 doi 101371journalpone0123380
El virus de la fiebre del Valle del Rift produce pro‐
teiacutenas virales similares a las proteiacutenas de repara‐
cioacuten del ADN
Cyr N et al A ΩXaV motif in the Rift Valley fever virus
NSs protein is essential for degrading p62 forming nu‐
clear filaments and virulence Proc Natl Acad Sci U S
A2015 Apr 27 pii 201503688
La combinacioacuten de tres faacutermacos con diferentes
dianas de accioacuten se muestra efectiva en un modelo
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
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mento
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
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Referencias
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El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
animal y uno celular de caacutencer cerebral
Shen Y et al Orthogonal targeting of EGFRvIII expres‐
sing glioblastomas through simultaneous EGFR and
PLK1 inhibition Oncotarget 2015
Posicioacuten del Colegio Canadiense de Geneacutetica Meacutedi‐
ca sobre la aplicacioacuten cliacutenica de la secuenciacioacuten
del genoma completo en enfermedades monogeacute‐
nicas
Boycott K et al The clinical application of genome‐
wide sequencing for monogenic diseases in Canada
Position Statement of the Canadian College of Medical
Geneticists J Med Genet 2015 May 7 pii jmedgenet‐
2015‐103144 doi101136jmedgenet‐2015‐103144
Un estudio de la Universidad de Harvard muestra
que es posible identificar personas a partir de su
perfil uacutenico del microbioma
Franzosa EA et al Identifying personal microbiomes
using metagenomic codes Proc Natl Acad Sci U S A
2015 May 11 pii 201423854
Mutaciones en el gen PDE3A responsables de un
siacutendrome hereditario caracterizado por la presen‐
cia de hipertensioacuten y braquidactilia
Maass PG et al PDE3A mutations cause autosomal
dominant hypertension with brachydactyly Nat Ge‐
net 2015 May 11 doi 101038ng3302
Utilizacioacuten del sistema CRISPR para identificar dia‐
nas de accioacuten en el desarrollo de faacutermacos contra
el caacutencer
Shi J et al Discovery of cancer drug targets by CRISPR
‐Cas9 screening of protein domains Nat Biotechnol
2015 May 11 doi 101038nbt3235
La disfuncioacuten de los teloacutemeros induce una diferen‐
ciacioacuten de las ceacutelulas de la sangre incorrecta asiacute
como siacutendrome mielodisplaacutesico
Colla S et al Telomere dysfunction drives aberrant
hematopoietic differentiation and myelodysplastic syn‐
drome Cancer Cell 2015 May 1127(5)644‐57 doi
101016jccell201504007
Un nuevo modelo poblacional explica por queacute la
composicioacuten geneacutetica de los finlandeses es tan di‐
ferente la del resto de poblaciones europeas
Liu X Fu YX Exploring population size changes using
SNP frequency spectra Nat Genet 2015 May47
(5)555‐9 doi 101038ng3254
Las ceacutelulas tumorales se infiltran en el sistema lin‐
faacutetico desde el que se expanden a otros tejidos
hacieacutendose pasar por ceacutelulas inmunes
Pang MF et al TGF‐β1‐induced EMT promotes tar‐
geted migration of breast cancer cells through the
lymphatic system by the activation of CCR7CCL21‐
mediated chemotaxisOncogene 2015 May 11 doi
101038onc2015133
Identificados 3 genes implicados en el desarrollo y
mantenimiento del carcinoma de plexos coroi‐
deos
Tong Y et al Cross‐Species Genomics Identifies
TAF12 NFYC and RAD54L as Choroid Plexus Carcino‐
ma Oncogenes Cancer Cell 2015 May 1127(5)712‐
27 doi 101016jccell201504005
Clasificacioacuten molecular de los tumores ependima‐
rios a lo largo de los diferentes compartimentos
del sistema nervioso
Pajtler KW et al Molecular Classification of Ependy‐
mal Tumors across All CNS Compartments Histo‐
pathological Grades and Age Groups Cancer Cell
2015 May 1127(5)728‐43 doi 101016
jccell201504002
Geneacutetica Meacutedica News
30 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
revistageneticamedicacom
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de
Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
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Enviacuteo de trabajos
Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos
Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional
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bull Liacutemite de 7000 caracteres (incluyendo referencia y
fuentes)
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
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de referencias bibliograacuteficas)
bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o
web del centro de inves gacioacuten)
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En el caso de desear incluir una imagen el formato acepta-do seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News
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bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato en la seccioacuten correspondiente)
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Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se establece-raacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correlacioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)
bull Formato Word
bull Liacutemite de 20000 caracteres incluyendo bibliogra a
resumen tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 300 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-
mento
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Formato Word
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resumen tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
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incluyendo referencias y fuentes
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bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-
mento
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de repro-duccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente
en el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Un estudio muestra el impacto de las variantes ge‐
neacuteticas de baja frecuencia en los niveles de coleste‐
rol en sangre e identifica nuevas regiones geneacuteti‐
cas asociadas a los niveles lipiacutedicos
Surakka I et al The impact of low‐frequency and rare
variants on lipid levels Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3300
La OMS publica nuevas normas para designar las
nuevas enfermedades con el objetivo de evitar los
nombres ofensivos
httpappswhointirisbitstream106651636361
WHO_HSE_FOS_151_engpdfua=1
Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐
ciones Cardiovasculares descubren una mutacioacuten
asociada al riesgo de aneurisma
Martin‐Alonso M et al Deficiency of MMP17MT4‐
MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneu‐
rysm in Mice Circ Res 2015 May 11 pii CIRCRE‐
SAHA114305108
Investigadores del Centro Andaluz de Biologiacutea del
Desarrollo (CABD) centro mixto de investigacioacuten
del CSIC la Universidad Pablo de Olavide y la Jun‐
ta de Andaluciacutea han descrito una instruccioacuten ge‐
neacutetica clave en la formacioacuten del ojo
Gago‐Rodrigues I et al Analysis of opo cis‐regulatory
landscape uncovers Vsx2 requirement in early eye
morphogenesis Nat Commun 2015 May 1267054
doi 101038ncomms8054
De la huella dactilar al microbioma de zapatos y
moacuteviles las teacutecnicas forenses de identificacioacuten am‐
pliacutean su repertorio para determinar doacutende ha esta‐
do un individuo
Lax S et al Forensic analysis of the microbiome of
phones and shoes Microbiome 2015 May 12321
doi 101186s40168‐015‐0082‐9
Un estudio con maacutes de 2300 familias revela la pre‐
sencia de un exceso de mutaciones que truncan las
proteiacutenas en autismo e identifica nuevos genes
candidatos para el trastorno
Krumm N et al Excess of rare inherited truncating
mutations in autism Nat Genet 2015 May 11 doi
101038ng3303
Impronta genoacutemica a traveacutes de los tejidos huma‐
nos adultos
Baran Y et al The landscape of genomic imprinting
across diverse adult human tissues Genome Res
2015 May 7 pii gr192278115
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de Mycobacterium
tuberculosis que podriacutea contribuir al mejor trata‐
miento de la enfermedad y deteccioacuten de mutacio‐
nes de resistencia a faacutermacos
Panagea T et al Mycobacterium abscessus Complex
Identification with Matrix‐Assisted Laser Desorption
Ionization Time of Flight (MALDI‐TOF) Mass Spectro‐
metry J Clin Microbiol 2015 May 6 pii JCM00494‐
15
Una nueva teacutecnica permite secuenciar en paralelo
el genoma y el transcriptoma de una uacutenica ceacutelula
Macaulay IC et al GampT‐seq parallel sequencing of
single‐cell genomes and transcriptomes Nat Methods
2015 Apr 27 doi 101038nmeth3370
Mutaciones en el receptor de NOTCH1 responsa‐
bles del siacutendrome de Adams‐Oliver y diversas ano‐
maliacuteas cardiacuteacas
Southgate L et al Haploinsufficiency of the NOTCH1
Receptor as a Cause of Adams‐Oliver Syndrome with
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 31
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Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
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Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
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Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
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Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
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Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
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fuentes)
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bull Fuente en caso necesario bull Palabras clave
Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se establece-raacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
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bull Palabras clave bull Resumen (hasta 300 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-
mento
Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)
Formato Word
bull Liacutemite de 40000 caracteres incluyendo bibliogra a
resumen tablas pies de figuras y anexos
bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre
afiliacioacuten y contacto)
bull Palabras clave bull Resumen (hasta 400 palabras)
bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
bull Agradecimientos (opcional)
bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)
bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del docu-
mento
En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de repro-duccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-
mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente
bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente
en el trabajo enviado
bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final
bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
Variable Cardiac Anomalies Circ Cardiovasc Genet
2015 May 11 piiCIRCGENETICS115001086
Un rastreo en ratoacuten identifica nuevos genes y rutas
moleculares implicados en el desarrollo y metaacutesta‐
sis del osteosarcoma
Moriarity BS et al A Sleeping Beauty forward genetic
screen identifies new genes and pathways driving os‐
teosarcoma development and metastasis Nat Genet
2015 May 11doi 101038ng3293
El gen p73 estaacute implicado en la formacioacuten de la vas‐
culatura tumoral
Dulloo I et al Hypoxia‐inducible TAp73 supports tu‐
morigenesis by regulating the angiogenic transcripto‐
me Nat Cell Biol 2015 Apr17(4)511‐23 doi 101038
ncb3130
Un estudio indica que los microARNs presentes en
la comida materna pasan a traveacutes de la placenta y
pueden regular la expresioacuten de los genes del feto
Li J et al Small non‐coding RNAs transfer through
mammalian placenta and directly regulate fetal gene
expression Protein Cell 2015 May 12
Investigadores australianos editan el genoma para
introducir cambios beneficiosos en la globina fetal
lo que podriacutea abrir el camino hacia el tratamiento
de la anemia falciforme y otros desoacuterdenes de la
sangre
Wienert B et al Editing the genome to introduce a
beneficial naturally occurring mutation associated with
increased fetal globin Nat Commun 2015 May
1467085 doi 101038ncomms8085
iquestGorrioacuten o lechuza Un estudio en Drosophila reve‐
la algunas de las bases geneacuteticas que diferencian a
las personas con el pico de actividad a primera ho‐
ra del diacutea o por la noche
Pegoraro M et al Gene expression associated with
early and late chronotypes in Drosophila melanogas‐
ter Front Neurol 2015 May 8
Un estudio relaciona variantes del gen SLC9a9 con
la respuesta al tratamiento con interferoacuten en pa‐
cientes con esclerosis muacuteltiple
Esposito F et al A pharmacogenetic study implicates
SLC9a9 in multiple sclerosis disease activity Ann Neu‐
rol 2015 Apr 25 doi 101002ana24429
Los pacientes con esclerosis muacuteltiple presentan
patrones caracteriacutesticos de expresioacuten geacutenica en los
genes relacionados con respuesta inflamatoria en
ciertas poblaciones del infocitos
Cao Y et al Functional inflammatory profiles distin‐
guish myelin‐reactive T cells from patients with multi‐
ple sclerosis Sci Transl Med 2015 May 137
(287)287ra74 doi101126scitranslmedaaa8038
Nueva forma de ceguera hereditaria mutaciones
bialeacutelicas en DRAM2 regulador de la autofagia
provocan distrofia de la retina
El‐Asrag M et al Biallelic Mutations in the Autophagy
Regulator DRAM2 Cause Retinal Dystrophy with Early
Macular Involvement Am J Hum Genet 2015
Una rotacioacuten en geneacutetica meacutedica durante la forma‐
cioacuten de los pediatras aumenta el conocimiento y
conciencia de la importancia de la materia en la
praacutectica cliacutenica
Nguyen J et al Efficacy of a medical genetics rotation
during pediatric training Genet Med 2015 May 14
doi 101038gim201565
Geneacutetica Meacutedica News
32 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 24 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 24 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 33
revistageneticamedicacom
La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de
Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos bull Revisiones
Las normas de publicacioacuten en Geneacute ca Meacutedica siguen las recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical Journal Editors (ICMJE) depositadas en h pwwwicmjeorgrecommenda onsbrowse
Enviacuteo de trabajos
Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom
Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos
Seccioacuten de actualidad y opinioacuten
Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial
Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional
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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente
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bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o
web del centro de inves gacioacuten)
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En el caso de desear incluir una imagen el formato acepta-do seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News
Las normas especiacuteficas para los ar culos de opinioacuten son las siguientes
bull Formato Word
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bull Referencias bibliograacuteficas si fuera necesario (ver el formato en la seccioacuten correspondiente)
bull Fuente en caso necesario bull Palabras clave
Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se establece-raacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correlacioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)
bull Formato Word
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Referencias
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
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Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes
Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees
Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten
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fuentes)
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bull Referencia bibliograacutefica Formato Pubmed (ver apartado
de referencias bibliograacuteficas)
bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o
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En el caso de desear incluir una imagen el formato acepta-do seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News
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fuentes)
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Trabajos de inves gacioacuten
La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualificados de forma ciega En caso necesario se establece-raacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los revisores y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modifica-ciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero
Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correlacioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)
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bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica
incluyendo referencias y fuentes
bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguiendo el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)
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En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de repro-duccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos
Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores
Responsabilidades de los autores
Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan
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bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente
en el trabajo enviado
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bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica
en lo que se refiere a derechos de autor y editor
Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original
Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses
Normas bibliograacuteficas
Referencias bibliograacuteficas en el texto
Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)
Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
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‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
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Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
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Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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