Nibaldo Inestrosa Alzheimer
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Health & Medicine
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![Page 1: Nibaldo Inestrosa Alzheimer](https://reader037.fdocuments.co/reader037/viewer/2022110311/55b3b05abb61eb88708b47ee/html5/thumbnails/1.jpg)
Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)
Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)
Las Incomunicaciones del Alzheimer
Dr. Nibaldo C. Inestrosa
Conferencias Milenio 2006“Ciencia para todos”
Auditorio Fundación Telefónica, 22 de Junio, 2006
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Alois Alzheimer, Neurólogo de la Clínica de Munich, Alemania
1864 -1915
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Palabras escritas por Auguste D las que indican una pérdida de memoria en la escritura.
Fechado en 1907 por Alois AlzheimerAuguste D, paciente deAlois Alzheimer en la que describió
los elementos básicos de la enfermedad
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Pérdida de memoria reciente
Confusión acerca de lugares
Cambios en estado de ánimo y Personalidad
Pérdida de capacidad de juicio y de la habilidad de tomar decisiones
Mayor pérdida de memoria y aumento de la confusión
Problemas en Reconocer Familiares y Amigos
Dificultad con leer y escribir números
Problemas en Reconocer Parientes
Problemas en Reconocerse Uno Mismo
Pérdida de las habilidades comunicacionales
Fase I
Fase II
Fase III
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20 years old 80 years old AD
PET scanner mide consumo de Glucosa
PET scanner
El metabolismo oxidativo disminuye en el Alzheimer
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Lesiones Neuropatológicas Típicas de un Cerebro con Alzheimer
Ovillos
Placa senil
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Las vías de comunicación intraneuronales las constituyen los microtúbulos, la que se ve alterada cuando la Tau se modifica en el Alzheimer
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1 2
3
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El péptido A se agrega y forma agregados cada vez más grandes que se acumulan en el cerebro
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Control
AA oligomers
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht
A oligomers0.5 M
5 d Neurons
14 d Neurons
0
1
2
3
4
5
6
7
C A oligomers0.5 M
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht Control
A
Control
AA oligomers
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht
A oligomers0.5 M
5 d Neurons
14 d Neurons
0
1
2
3
4
5
6
7
C A oligomers0.5 M
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht Control
A
2d 3d
7d4dFibras de Amiloide
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Componentes de la Placa Senil
Componente Efecto
Metal ions (Cu, Zn, Fe) Promotes aggregation
ApoE Isoform-specific aggregation
HSPG Promotes aggregation
Acetilcolinesterasa (AChE) Promueve agregación
Potencia la toxicidad
NAC Promotes aggregation
bFGF Increased A production
Laminina Inhibe agregación
Función Neuroprotectora
k1 k2
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AChE Induce la agregación de A formando complejos macromoleculares tóxicos
Thioflavine-T AChE staining
Time (min)0 100 200 300
0.0
0.1
0.2
Tu
rbid
ity
(A40
5 nm
)
A
AChE-A
Neuron (1996) 16: 881-891.
Thioflavin-T AChE
J. Neurosci. (1998) 18: 3213-3223.
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La Interacción molecular entre el A con la AChE
A
AChE
Biochemistry (2001) 40: 10447-10457.
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Peptides 23, 1229-40 (2002)
Control
100 nM
200 nM
T=1h T=3hT=2h
Laminina inhibe la formación de agregados de A y desarma las fibras de amiloide ya formadas
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G H I JH I J
AHYP
+-
++
E
Dep
osi
tAre
a(A
rbit
ary
Un
its)
0
10
20
30
40G
AHYP
+-
++
Dep
osi
tAre
a(A
rbit
ary
Un
its)
0
4
8
12
16
A C
B D
La Hierba de San Juan (Hiperforina) Desarma las Fibras de Amiloide in vivo e in vitro Recuperando las Alteraciones en Memoria Inducidas por A
Hiperforina previene la pérdida de Memoria
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La presencia de cataratas en O. Degu depende de su edad
Animales jóvenes Animales viejos
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G
H
Solo los O. degu viejos desarrollan placas seniles
Anti-A ThSA B
D
E
C
joven
viejo
DAE R HDSG Y EV H QKLVFFAhumano
rata
degu
---- G ---- F -- R -------
---- R ---- Y -- R -------
G R
R R
![Page 21: Nibaldo Inestrosa Alzheimer](https://reader037.fdocuments.co/reader037/viewer/2022110311/55b3b05abb61eb88708b47ee/html5/thumbnails/21.jpg)
Mecanismos de Neurotoxicidad del A
Daño en lamembrana
Poro en la membrana
Unión a receptores
(7, M1)
Señalización por la Vía Wnt
Muerte Celular
Fosforilación de laproteína Tau
A oligomeros
CaiROS
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ß-cateninß-cateninß-catenin
WNTfrizzled
dishevelled
GSK-3ß
ß-catenin
TCF/ Lef
degradation
P
P
ß-catenin
La Vía de Señalización Wnt: La Vía Wnt relaciona por primera vez las 2 lesiones características del Alzheimer, los ovillos neurofibrilares y las placas seniles
WNT
APC
ß-catenin
frizzled
dishevelled
GSK-3ß
TCF/ Lef
APC
A
De Ferrari, G. and Inestrosa, N.C. Brain Res. Reviews 33: 1-12 (2000)
Li
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Control LiCl A A/LiCl
Day 8
Day 12Laberinto de Agua de Morris
Para estudiar Aprendizaje Espacial
Before learning
After learning
La activación de la Vía Wnt previene los problemas de memoria espacial inducidos por el A
De Ferrari et al., Molecular Psychiatry 8,195-208 (2003) Time (days)
Li
A
Li
A
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Neurofilamento Vesícula Sináptica
A + Wnt
La activación de la Vía Wnt previene de la neurotoxicidad del A
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DvlPKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChEDvl
PKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChEDvl
PKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChE
Farias et al., Neurobiol. Dis. 17: 337-348 (2004) Inestrosa et al., Exp Cell Res. 304:91-104 (2005)
Quintanilla et al J. Biol. Chem. 280: 11615-11625 (2005) Farías et al., Neurobiol. Dis. 18: 176-1183 (2005)
La activación de múltiples vías de señalización resulta indirectamente en la activación de la vía Wnt permitiendo la neuroprotección contra el péptido A
![Page 26: Nibaldo Inestrosa Alzheimer](https://reader037.fdocuments.co/reader037/viewer/2022110311/55b3b05abb61eb88708b47ee/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Nibaldo Inestrosa Alzheimer](https://reader037.fdocuments.co/reader037/viewer/2022110311/55b3b05abb61eb88708b47ee/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Nibaldo Inestrosa Alzheimer](https://reader037.fdocuments.co/reader037/viewer/2022110311/55b3b05abb61eb88708b47ee/html5/thumbnails/28.jpg)
Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)
Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)
Iván AlfaroMacarena ArrazolaSebastian BelmarMarcela ColombresWaldo CerpaMargarita DinamarcaGinny FaríasJuan GodoyCatalina GrabowskiEvelyn Isla Jessica ScheuEnrique ToledoLorena Varela-Nallar
Jesús Avila Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (Spain)
Francisco BarrantesInstituto de Investigaciones Bioquímicas (Argentina)
Ashley BushHarvard Medical School, Boston, MA (USA)
Abraham Fisher & Gabi AmitaiIsrael Institute of Biological Research (Israel)