“No hay viento favorable

para el que no sabe adónde va”

Séneca et al. 4 a.c. - 65 d.c.

Caso clínico

♂ 73 años con dolor abdominal.

• Antecedentes patológicos:

- Ex-fumador.

- HTA.

- Hipercolesterolemia.

- Cardiopatía isquémica desde 1987. Doble by-pass.

• Enfermedad actual:

- 48 horas.

- Dolor abdominal cólico en meso/hipogastrio.

- Náuseas, vómitos.

- 2 episodios similares en el último año

(autolimitados).

Caso clínico

• Exploración física:

- Afebril. PA 140/70.

- Abdomen: distendido, doloroso en

mesogastrio sin peritonismo. Peristaltismo ↓.

- Resto normal.

Caso clínico

• Analítica:

- Leucocitos 4500, PCR 0.5.

- AST/ALT 15, amilasa 40.

- pH 7.40, Bic 30, LDH 170.

• Otras exploraciones complementarias:

- Serologías múltiples (-).

- PPD (+).

- Gastroscopia: normal.

- Tránsito intestinal: no causa obstructiva.

Caso clínico

Después de enredar… al quirófano

TUMOR CARCINOIDE

GRÁNULOS NEUROSECRETORES

GRÁNULOS NEUROSECRETORES

Una vez en consultas externas

• Asintomático.

• Cromogranina A 60 (19 – 98).

• 5HIAA en orina 24h: 6 (0 -10).

Una vez en consultas externas

• Asintomático.

• Cromogranina A 60 (19 – 98).

• 5HIAA en orina 24h: 6 (0 -10).

• Octreo-scan 4 meses después de la cirugía…

Ya sabíamos lo que buscábamos

Ya sabíamos lo que buscábamos

• Tumor estenosante en íleon terminal.

• Adenopatías en raíz de meso.

• BIOPSIA: TUMOR CARCINOIDE.

Tumores neuroendocrinos

gastro-entero-pancreáticos

• Derivados de células enterocromafines.

• Gran variedad de presentaciones clínicas.

• Fisiopatología clave.

• Manejo multidisciplinar.

Definición

Gránulos neurosecretores

Williams E et al. Lancet 1963

Sistema neuroendocrino difuso

Células enterocromafín-like o de Kutchitsky

• Intestino primitivo:

– Intestino anterior

– Intestino medio

– Intestino posterior

Esófago, estómago, duodeno, páncreas,

bronco-pulm, timo

Yeyuno, íleon, apéndice, colon ascendente

Colon transverso, descendente y recto

• Células α glucagón

• Células β insulina

• Células γ somatostatina

• Células PP polipéptido pancreático

Islotes de Langerhans

Tumores neuroendocrinos

Cresta neural

Ganglioneuroma

Neuroblastoma

Paraganglioma

Gl. endocrinas Islotes Sist. NE difuso

Medular tiroides

Merkel cutáneo

Páncreas

Gastrointestinal

Pulmonar

Timo

Urogenital

Adenoma hipófisis

Feocromocitoma

Tumores endocrinos gastro-entero pancreáticos

Tumores carcinoides

Bien diferenciados

Clasificación

0

10

20

30

40

50

60

70

GI Pulm Otros

Distribución tumores neuroendocrinos

• ≈ 70% son gastrointestinales.

• Predominio en páncreas e intestino delgado.

Klöppel G et al. Ann N Y Acad Sci 2004

• Baja tasa de crecimiento.

• La mayoría asintomáticos (60%).

Clínica

Metástasis a

distancia

Localización

tumorProducción

hormonal

SÍNTOMAS

• Gastritis crónica atrófica A (75%).

• Sd Zollinger-Ellison y MEN-1 (5-10%).

• Esporádicos (15-20%).

Tumores neuroendocrinos gástricos

Histamina

Factor intrínseco HCl

Cels parietales

AclorhidriaAnemia perniciosa

ECL

Gastrina

TC

• < 1 cm

• M1 10%

Thomas RM et al. Cancer 1994

Gough DB et al. Word J Surg 1994

Gastritis crónica atrófica A

ECL

Gastrina

Factor intrínseco

Gastrinoma

HClHiperclorhidria y úlceras

TC

• <1,5 cm

• M1 25%

MEN1:

- Paratiroides

- Páncreas endocrino

- Hipófisis

- Tumores carcinoides

Rindi G et al. Gastro 1993

Cels parietales

Histamina

Zollinger-Ellison y MEN-1

• Tumores carcinoides.

• Productores de serotonina ≈ “SEROTONINOMAS”.

• Productores de otros neuropéptidos.

• Característicamente asociados al Sd carcinoide.

T. neuroendocrinos intestinales

• ≈ 10% síndrome completo

– Rubor

– Broncospasmo

– Hipotensión

– Diarrea

– Sudoración

– Disfunción valvular

– Pelagra

– Dolor abdominal

Taquicininas

Bradicininas, Serotonina

Serotonina

Bradicininas, Serotonina

Aminas circulantes elev crónicas

A. Nicotínico

Woodisde KJ et al. J Gastrointest Surg 2004

Tumor carcinoide≠síndrome carcinoide

Dieta

Triptófano

5HTP

5hidroxitriptamina =

Serotonina (5HT)

5HIAA

Triptófano hidroxilasa

Decarboxilasa

Monoamino-oxidasa

1% T.Carcinoide

99%A. Nicotínico

Tumor carcinoide

Pelagra

Tumor carcinoide intestinal

• Reacción desmoplásica

Reacción desmoplásica

Druce MR et al. QJM 2010

• Comportamiento invasivo.

• M1 ganglionares y hepáticas:

– Volumen tumoral visible por TAC.

• Clasificación:

– No funcionantes.

– Funcionantes.

Péptidos hormonales silentes (PP,

neurotensina) o

niveles subclínicos de otros péptidos

Tumores NE de islotes pancreáticos

Tumor Hormona Clínica Diagnóstico

Carcinoide Serotonina Flushing, diarrea,

broncospasmo,

valvulopatía

5-HIAA en orina

Insulinoma Insulina Hipoglucemia

Ganancia de peso

Insulinemia/glucemia,

proinsulina

Test del ayuno

Gastrinoma Gastrina Ulcus péptico,

diarreas

Gastrinemia

Test de secretina

Glucagonoma Glucagón Eritema necrolítico

migratorio, DM,

caquexia, trombosis

Hiperglucagonemia

Somatostinoma Somatostatina Esteatorrea,

colelitiasis, diabetes

mellitus

Hipersomatostinemia

VIPoma VIP Diarrea acuosa,

hipoclorhidria,

hipokaliemia

VIPemia

Tumores pancreáticos funcionantes

• Radiología:

– TAC o RM.

– Octreoscan

• 111In-octeótride

– PET-scan: falsos positivos y negativos.

Chiti A et al. Eur J Nucl Med 1998

Adams S et al. Eur J Nucl Med 1998

Vezzosi et al. Int J Biol Markers 2011

>80% de los TEGEP expresan

receptor de somatostatina

• Marcadores séricos:

– Generales: CgA

– Células enterocromafines: 5HIAA en orina

– de TNP

Sensibilidad 90%

En carcinoides:

S > 70%

E 100%

Diagnóstico

Causas no neoplásicas de CgA↑

• Insuficiencia renal.

• Insuficiencia hepática.

• Enf inflamatoria intestinal.

• EPOC.

• Hipergastrinemia:

– IBP (14 días).

– Gastritis atrófica.

• Arteritis de la temporal.

Causas no neoplásicas de 5HIAA↑

• Alimentos café, chocolate, kiwi, aguacate, berenjena.

• Fármacos L-dopa, salicilatos, paracetamol, melfalán.

--------------

• Falsos negativos fenotiazinas, IMAO, tricíclicos, heparina.

• Biopsia lo más amplia posible.

• Criterios de diferenciación neuroendocrina:

– Gránulos de neurosecreción.

– Tinción: argirofilia.

– Inmunohistoquímica: enolasa, cromogranina.

• Factores pronósticos:

– Invasividad.

– Necrosis.

– Índice mitótico.

– Ki67.

Anatomía patológica

Grupo 1Tumores NE bien

diferenciados

Carcinoide benigno o

inciertoKi-67<2%

Grupo 2Carcinomas NE

bien diferenciados

Invasividad local, atipias

y/o M1 ganglionares o a

distancia

Ki-67 = 2-15%

Grupo 3Carcinomas NE

mal diferenciadosCélula pequeña Ki-67>15%

Grupo 4 Carcinomas mixtos Exocrinos/endocrinos

Anatomía patológica

• Clasificación de la OMS (2000)

Klöppel G et al. Ann N Y Acad Sci 2004

• Localización

M1 al dx (%) SV 5 años (%)

Carcinoides

· Intestino delgado 70 55

· Colon 71 20

· Apéndice 10 34

· Gástrico 10 30

· Recto 14 30

Islotes pancreáticos 76 34

Factores pronósticos

76%

70%

• M1 ganglionares, hepáticas, óseas.

• Tamaño tumoral.

• Niveles de CgA al diagnóstico.

• Profundidad e invasión local.

• Histológicos:

– Atipia nuclear

– Necrosis

– Índice mitótico

– Ki-67

Schnirer II et al. Acta Oncol 2003

Factores pronósticos

• Único tratamiento curativo:

Cirugía radical = resección primario + M1.

• En enfermedad diseminada:

Citorreducción (> 90% masa tumoral)

– ↑ SV.

– Control de síntomas.

– ↓ Complicaciones locales.

• Si funcionante, octreótide pre-QX.

Tratamiento

Le Treut et al. Am J Transplant 2008

85 pts TEGEP tx hepático

SV5a 47% 14% muertes perioperatorias

FR: loc. duodeno-páncreas

hepatomegalia

Trasplante hepático

Quimioembolización

Gaur SK et al. Cardiovasc Intervent Radiol

• Respuesta bioquímica: 45-90%.

• Respuesta tumoral: 8-60%.

Grupo 1 Tumores NE bien diferenciados Ki-67<2%

Grupo 2 Carcinomas NE bien diferenciados Ki-67 >2%

Grupo 3 Carcinomas NE mal diferenciados Ki-67>15% QT

Análogos

SS

Pacientes no quirúrgicos

• Contraindicación para QX radical o resección > 90%.

- GH, insulina, glucagón, gastrina, secretina.

Somatostatina

Receptor Regula secreciones exocrinas, NT,

contractilidad del m.liso, absorción.

CITOSTÁTICO = antiproliferativo.

Vida media de 2-4 minutos

Análogos de somatostatina

• Indicaciones:

• Tumores funcionantes.

• TC bien diferenciados de intestino.

– Octeótrido: sc/6-12h.

– Lanreótido: sc/10-14d.

– Lanreótido depot: sc/4sem.

– Octeótrido depot: sc/4sem.

Mejora sd carcinoide.

Respuestas: Respuesta bioquímica 27-72%

Respuesta tumoral 0-9%

Bradicardia, alt conducción, colelitiasis,

hipotiroidismo, hipo/hiperglicemias, esteatorrea.

Análogos de somatostatina

Tumores no quirúrgicos ni funcionantes

HR=0.34 (p<0.001)

• Octreótido LAR aumenta tiempo libre de progresión.

Rinke A et al. JCO 2009

T. Neuroendocrino (avanzado o M1)

Algoritmo de tratamiento

↓ índice proliferativo

Ki 67< 2%

Sint. por masa tumoral

Crecimiento rápido

Análogos SS Quimioterapia

No sint.

hormonales

Sint.

hormonales

Observación

Pobremente Dif.

Ki67>15%

↑ índice prol.

Ki 67 = 2-15%

No Sí

Conclusiones

• Comportamiento clínico heterogéneo.

• Si bien diferenciados tumor carcinoide (≠ síndrome carcinoide).

• El tumor carcinoide intestinal es causa de obstrucción de intestino delgado.

• Ki-67 factor pronóstico y terapéutico clave.

• La cirugía radical y citorreductora mejoran SV.

• Si funcionantes análogos de SS mejoran síntomas.

• Si no funcionantes análogos de SS aumentan tiempo libre de progresión.

Bibliografía

• Séneca et al. Diálogos 4 a.C. – 65 d.C.

• Williams E, Sanders M. The classification of carcinoid tumors. Lancet

1963;1:238-9.

• Klöppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine

cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci

2004;1014:13-27.

• Thomas RM, Baybick JH, Elsayed AM, Sobin LH. Gastric carcinoids. An

immunohistochemical and clinicopathologic study of 104 patients. Cancer

1994;73:2053-8.

• Gough DB, Thompson GB, Crotty TB et al. Diverse clinical and pathologic

features of gastric carcinoid and the relevance of hypergastrinemia. World J

Surg 1994;18:473-9.

• Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M et al. Three subtypes of gastric

argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a

clinicopathologic study. Gastroenterology 1993;104:994-1006.