Nociones de toxicologia

Nociones Básicas de Toxicología Nociones Básicas de Toxicología aplicadas a las emergencias aplicadas a las emergencias

químicasquímicas

Mg.Sc. JOSÉ F. PICÓN GONZÁLEZ

[email protected]

Escenario de una emergencia química

Agente químico

Sistema Biológico

Foto: Cortesía de Daniel Mendez. Derrame de Peróxido de Hidrógeno.

CONCEPTO DE TOXICOLOGÍACONCEPTO DE TOXICOLOGÍA

Es el estudio de la interacción entre Es el estudio de la interacción entre

agentes químicosagentes químicos y y sistemas biológicossistemas biológicos

con el objetivo de determinar, con el objetivo de determinar,

cuantitativamente, el potencial de los cuantitativamente, el potencial de los

agentes químicos de producir daños agentes químicos de producir daños

que resulten en efectos adversos en que resulten en efectos adversos en

organismos vivos. organismos vivos.

(BALLANTYNE, 1999)(BALLANTYNE, 1999)

¿Todas las sustancias químicas son tóxicas?

Paracelsus (1493-1541)

Philipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim

““Todas las sustancias son tóxicas; no existe Todas las sustancias son tóxicas; no existe una sola que no lo sea”. una sola que no lo sea”.

““La dosis cierta es lo que diferencia el veneno La dosis cierta es lo que diferencia el veneno

del remedio” del remedio” Dosis sola facit venenum

RESEÑA HISTÓRICARESEÑA HISTÓRICA

Jeyaratham, Sri Lanka, 1980

“No hay sustancias inocuas, sólo hay formas inofensivas de manejarlas”

RESENHA HISTÓRICARESENHA HISTÓRICA

Puede decirse que cada época histórica hatenido su tóxico, los cuales han desempeñado un importante papel en la historia, sea con fines positivos o con fines criminales, lo cual ha hecho que su estudio, es decir la Toxicología se haya desarrollado GRADUAL Y PARALELAMENTE a estas prácticas.

Manuel Repetto, 1997

Agente tóxico o toxicanteAgente tóxico o toxicante Sustancia química capaz de causar Sustancia química capaz de causar daño a un sistema biológico, daño a un sistema biológico, alterando una función o llevando a alterando una función o llevando a la muerte, bajo ciertas condiciones la muerte, bajo ciertas condiciones de exposiciónde exposición

Incremento en el número y variedad de sustancias químicas

http://www.cas.org/cgi-bin/regreport.pl

100,000 son de uso común

1,000 nuevos productos entran al mercado cada año

RiesgoRiesgo presente en todo el ciclo de presente en todo el ciclo de vida de la sustanciavida de la sustancia

Probabilidad estadística de que una Probabilidad estadística de que una

sustancia química provoque efectossustancia química provoque efectos

nocivos en condiciones definidas de nocivos en condiciones definidas de

exposiciónexposición

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Humano

Fundamentos de Toxicología

DosisToxicidad

Toxicocinetica

Toxicodinámica

Accidente químicoAccidente químico

Acontecimiento o situación peligrosa Acontecimiento o situación peligrosa

que resulta de la liberación que resulta de la liberación

de una sustancia o sustancias químicas de una sustancia o sustancias químicas

que representa un riesgo que representa un riesgo

para la salud humana y/o el ambiente, para la salud humana y/o el ambiente,

a corto o largo plazo. a corto o largo plazo.

Accidentes químicosAccidentes químicos

Incluyen:Incluyen:– incendiosincendios– explosionesexplosiones– fugas o liberaciones de sustancias tóxicasfugas o liberaciones de sustancias tóxicas

Pueden provocar:Pueden provocar:– enfermedadenfermedad– lesiónlesión– invalidez o muerteinvalidez o muerte

Clasificación de los accidentes Clasificación de los accidentes químicosquímicos

SegúnSegún– sustancia química sustancia química – fuente de liberaciónfuente de liberación– extensión del área contaminadaextensión del área contaminada– número de personas expuestasnúmero de personas expuestas– vías de exposiciónvías de exposición– consecuencias para la saludconsecuencias para la salud

Preguntas en el lugar del accidente con Preguntas en el lugar del accidente con

sustancias químicas sustancias químicas ¿Cuáles son las propiedades químicas de la ¿Cuáles son las propiedades químicas de la sustancia?sustancia?

¿Qué ocurre cuando la sustancia se calienta?¿Qué ocurre cuando la sustancia se calienta?

¿Los vapores son tóxicos?¿Los vapores son tóxicos?

¿Ocurre reacción violenta con otro material o ¿Ocurre reacción violenta con otro material o sustancia química, o cuando está mezclado?sustancia química, o cuando está mezclado?

¿Cuál es el tipo de envase ?¿Cuál es el tipo de envase ?

¿Cuál es el tipo de extintor ?¿Cuál es el tipo de extintor ?¿Cuáles son los efectos de la exposicióna a corto ¿Cuáles son los efectos de la exposicióna a corto plazo y a largo plazo? plazo y a largo plazo? (Isman & Carlson, 1980)(Isman & Carlson, 1980)

¿Por qué son necesarios conocimientos ¿Por qué son necesarios conocimientos básicos de toxicología?básicos de toxicología?

(Rapid Health Assessment Protocols for Emergencies. WHO, 1999. (Rapid Health Assessment Protocols for Emergencies. WHO, 1999. Cap. 9) Cap. 9)

Emergencias químicas. Propósitos de la Emergencias químicas. Propósitos de la evaluación:evaluación:– confirmar la existencia de una emergencia confirmar la existencia de una emergencia

química;química;– identificar las caraterísticas de las sustancias identificar las caraterísticas de las sustancias

químicas; químicas;

¿Por qué son necesarios conocimientos ¿Por qué son necesarios conocimientos básicos de toxicología? básicos de toxicología? (2)(2)

– identificar la fuente de liberación:identificar la fuente de liberación:

tamaño, localización y distribucióntamaño, localización y distribución

– determinar la población para la cual la determinar la población para la cual la emergencia química representa un riesgo y el emergencia química representa un riesgo y el impacto a la salud,impacto a la salud, y y

– evaluar la capacidad de respuesta de los servicios de evaluar la capacidad de respuesta de los servicios de salud localessalud locales

Clasificación de las sustancias Clasificación de las sustancias químicas según:químicas según:

UsoUso

OrigenOrigen

Composición química Composición química

ÓrganoÓrgano

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

Estado físico de las sustancias Estado físico de las sustancias químicasquímicas

SólidoSólido– cianuro de sodio, cianuro de sodio,

LíquidoLíquido– ácido sulfúrico, benceno, cloroformoácido sulfúrico, benceno, cloroformo

GaseosoGaseoso– cloro, amoníacocloro, amoníaco

Clasificación de las sustancias Clasificación de las sustancias peligrosas según ONU:peligrosas según ONU:

Nº ONUNº ONU1. Explosivas1. Explosivas2. Gases comprimidos2. Gases comprimidos3. Líquidos inflamables 3. Líquidos inflamables 4. Sólidos inflamables, sustancias que 4. Sólidos inflamables, sustancias que

entran en combustión espontáneamente entran en combustión espontáneamente y sustancias que reaccionan con aguay sustancias que reaccionan con agua

Clasificación de las sustancias Clasificación de las sustancias peligrosas según ONU:peligrosas según ONU:(2)(2)

5. Oxidantes, incluyendo peróxidos5. Oxidantes, incluyendo peróxidos

6. Tóxicas, clase A y B, irritantes y que 6. Tóxicas, clase A y B, irritantes y que causan enfermedadescausan enfermedades

7. Radioactivas7. Radioactivas

8. Ácidas, alcalinas y algunos líquidos y 8. Ácidas, alcalinas y algunos líquidos y sólidos corrosivossólidos corrosivos

9. Otras no consideradas en las clases 9. Otras no consideradas en las clases anteriores anteriores

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico


DosisToxicidad

Aditivos

ImpurezasSustancia transportadorao diluyente

Principio activo

Formulación

DosisDosis

Conceptos Básicos en Conceptos Básicos en

ToxicologíaToxicología

La cantidad total de una sustancia a la cual el La cantidad total de una sustancia a la cual el

organismo es expuesto. Usualmente la dosis organismo es expuesto. Usualmente la dosis

corresponde a la cantidad total de material que corresponde a la cantidad total de material que

penetra en un organismo por una vía específica de penetra en un organismo por una vía específica de

exposición. exposición.

““Cualquier efecto tóxico es proporcional a la Cualquier efecto tóxico es proporcional a la dosis”dosis”

Es la cantidad de una sustancia contenida en el material ingerido, en el aire inspirado o en el material aplicado a la piel

Dosis potencial (externa)

Es la cantidad de una sustanciaque atraviesa una barrera de absorción (límite de intercambio) de un organismo, ya sea por medio de mecanismos físicos o biológicos.

Dosis Interna (Dosis absorbida)

mg/kg/día

Dosis tóxica

Aquella dosis que produce algún efecto dañino

Dosis letal

Aquella que produce la muerte

DL100

DL50

(Dosis letal 100)

(Dosis letal 50)

Dosis-Efecto

Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposicióna un gas tóxico como el cloro

Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud delcambio biológico producido

Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Dosis-Respuesta

Ejemplo: Incidencia de cáncer en una población determinadapor exposición a una sustancia

Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto

Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Toxicidad

Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismosvivos, una vez que es absorbido

Dosis Letal 50 (DLDosis Letal 50 (DL5050) )

Dosis, obtenida estadísticamente, Dosis, obtenida estadísticamente, en mg/kg, que refleja la cantidad en mg/kg, que refleja la cantidad necesaria para matar para matar necesaria para matar para matar 50% de una población de animales.50% de una población de animales.

Finalidad: 50% de muerte en 14 días

1 especie animal1 via de administración (oral o intra-peritoneal)10 animales / dosis4 doses

Conceptos Básicos en ToxicologíaConceptos Básicos en Toxicología

DLDL5050 para algunas sustancias químicas para algunas sustancias químicas

SustanciaSustancia DL DL5050, rata macho, vía oral; , rata macho, vía oral;

química química mg/kg de peso corporalmg/kg de peso corporal EtanolEtanol 7000 7000 Cloruro de sodioCloruro de sodio 3000 3000 Sulfato de cobreSulfato de cobre 1500 1500 DDTDDT 100 100 NicotinaNicotina 60 60 TetradotoxinaTetradotoxina 0,02 0,02 Dioxina (TCDD)Dioxina (TCDD) 0,02 0,02

Dosis letal probable para humanosDosis letal probable para humanos

Toxicidad Dosis, mg/kg de peso

1. Prácticamente no tóxica > 15 000

2. Ligeramente tóxica 5000 - 15 000

3. Moderadamente tóxica 500 - 5000

4. Muy tóxica 50 - 500

5. Extremadamente tóxica 5 - 50

6. Super tóxica < 5

Rodrick, J.V. Calculated risks. 1994

< DL50

> Toxicidad

Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico


DosisToxicidad

Fase de Fase de contaco de las contaco de las superficies superficies externas o externas o internas del internas del organismo organismo con el tóxico.con el tóxico.

ExposiciónExposición

Es una medida del contacto entre el Es una medida del contacto entre el agente químico y el organismo;agente químico y el organismo;

es función de la concentración y del es función de la concentración y del tiempotiempo

Sentinel 3 (1), 1986Sentinel 3 (1), 1986

Puede ocurrir exposición del hombre durante la Puede ocurrir exposición del hombre durante la manufactura, formulación, derrame durante el manufactura, formulación, derrame durante el transporte y almacenamiento debido a la transporte y almacenamiento debido a la ingestión de alimentos o agua contaminada.ingestión de alimentos o agua contaminada.

A fin de evitar el riesgo para la salud de esas A fin de evitar el riesgo para la salud de esas posibles exposiciones, así como su impacto posibles exposiciones, así como su impacto ambiental, se requiere la toma de decisiones ambiental, se requiere la toma de decisiones basadas en el conocimiento toxicológico.basadas en el conocimiento toxicológico.

¿Quiénes se exponen?

Trabajadores

Primeros en la respuesta

Personal encargado de la descontaminación

Comunicadores

Comunidad próxima y distante del accidente

Dosis y/o concentraciónDosis y/o concentración Via de exposiciónVia de exposición Duración y frecuencia de la exposiciónDuración y frecuencia de la exposición Propiedades físico-químicas de las Propiedades físico-químicas de las sustanciassustancias Factores relacionados a susceptibilidad Factores relacionados a susceptibilidad individualindividual

Fase de exposición. Elementos a Fase de exposición. Elementos a

tener en cuentatener en cuenta

Depende:Depende:

Fase de exposiciónFase de exposición

Duración e frecuencia de la exposiciónDuración e frecuencia de la exposición

CortoCorto plazo plazo Exposición agudaExposición aguda• corta duración (24 horas o menos)corta duración (24 horas o menos)• dosis única o múltiple - máximo 24 hdosis única o múltiple - máximo 24 h

MedianoMediano plazo plazo Exposición sub-agudaExposición sub-aguda• exposición frecuente o repetida (1 mes o menos)exposición frecuente o repetida (1 mes o menos)

Sub-crónicaSub-crónica – 1 a 3 meses– 1 a 3 meses

LargoLargo plazo plazo Exposición crónicaExposición crónica• meses meses • añosaños• toda la vidatoda la vida

Exposición de corta duraciónExposición de corta duración

Una o varias Una o varias exposicionesexposiciones, en un período , en un período de 24 horas o menor;de 24 horas o menor;

el agente químico es el agente químico es rápidamenterápidamente absorbido y produce efecto agudo, absorbido y produce efecto agudo,

intoxicación.intoxicación.

Exposición a largo plazoExposición a largo plazo

Se produce por cantidades pequeñas, Se produce por cantidades pequeñas, durante períodos largos;durante períodos largos;

los efectos pueden aparecer de inmediato, los efectos pueden aparecer de inmediato, después de cada exposición o producir después de cada exposición o producir efectos crónicosefectos crónicos

Exposición ambiental - Exposición ocupacionalExposición ambiental - Exposición ocupacional

Exposición ambiental

Exposición ocupacional

Población Niños, adultos. ancianos, enfermos, hipersusceptibles

Adultos sanos

Tiempo 24 horas 8 h/ 5 dias, semana

Agente químico Mezcla, bajas concentraciones Agentes desconocidos, concentraciones bajas

Agente químico único Mezclas conocidas Concentraciones altas

20 de marzo 1995, Tokio, Japón20 de marzo 1995, Tokio, JapónGas Sarin (Ataque terrorista)Gas Sarin (Ataque terrorista)

Exposición aguda

Ataques terroristas con agentes Ataques terroristas con agentes químicosquímicos

12 muertos980 moderadamente afectados500 hospitalizados5 500 buscaron atención médica 10% de socorristas afectados

Consecuencias

Contaminación de arroz con CADMIO

Enfermedadde “Itai-Itai”en Japón

http://wwwcatsic.ucsc.edu/~eart80e/SpecTopics/itaiitai.html

Exposición crónica

ROTAS DE EXPOSIÇÃOROTAS DE EXPOSIÇÃO

IDENTIFICAÇÃO E AVALIAÇÃO DE ROTAS DE EXPOSIÇÃOIDENTIFICAÇÃO E AVALIAÇÃO DE ROTAS DE EXPOSIÇÃO

Rota de exposição é um processo que permite o contato dos indivíduos com os contaminantes originados em uma fonte de contaminação.

A rota de exposição é composta pelos seguintes cinco elementos:

· Fonte de contaminação;

· Compartimento ambiental e mecanismos de transporte;

· Ponto de exposição;

· Via de exposição;

· e População receptora.

Estes elementos poderiam ocorrer no presente, no passado ou no futuro.



Fonte de contaminaçãoFonte de contaminação: : É a fonte de emissão do contaminante ao É a fonte de emissão do contaminante ao ambiente. ambiente.

Compartimento ambiental e mecanismos de transporte:Compartimento ambiental e mecanismos de transporte: Os Os compartimentos ambientais são vários, incluindo: materiais ou substâncias compartimentos ambientais são vários, incluindo: materiais ou substâncias de resíduos, água subterrânea ou profunda (aqüíferos), água superficial, ar, de resíduos, água subterrânea ou profunda (aqüíferos), água superficial, ar, solo superficial, subsolo, sedimento e biota. solo superficial, subsolo, sedimento e biota.

Os Os mecanismos de transportemecanismos de transporte servem para mover os contaminantes através servem para mover os contaminantes através dos compartimentos ambientais, desde a fonte até os pontos onde a dos compartimentos ambientais, desde a fonte até os pontos onde a exposição humana pode ocorrer.exposição humana pode ocorrer.

Ponto de exposição:Ponto de exposição: É o lugar onde ocorre ou pode ocorrer o contato É o lugar onde ocorre ou pode ocorrer o contato humano com o compartimento ambiental contaminado (residência, local de humano com o compartimento ambiental contaminado (residência, local de trabalho, parque desportivo, jardim, curso de água , etc) trabalho, parque desportivo, jardim, curso de água , etc)

Via de exposição:Via de exposição: São os caminhos pelos quais o contaminante pode São os caminhos pelos quais o contaminante pode estabelecer contato com o organismo, tais como: a ingestão, a inalação e a estabelecer contato com o organismo, tais como: a ingestão, a inalação e a absorção ou o contato dérmicos.absorção ou o contato dérmicos.

População receptora:População receptora: São as pessoas que estão expostas ou São as pessoas que estão expostas ou potencialmente podem chegar a estar expostas aos contaminantes de potencialmente podem chegar a estar expostas aos contaminantes de interesse em um ponto de exposição. interesse em um ponto de exposição.

MECANISMOS DE TRANSPORTEMECANISMOS DE TRANSPORTE

Os mecanismos de transporte indicam como cada Os mecanismos de transporte indicam como cada contaminante considerado de interesse, devido às suas contaminante considerado de interesse, devido às suas características físicas e químicas, e às condições ambientais características físicas e químicas, e às condições ambientais existentes no local de risco, podem migrar desde as fontes de existentes no local de risco, podem migrar desde as fontes de emissão e poluir os compartimentos ambientais e, por último, o emissão e poluir os compartimentos ambientais e, por último, o homem.homem.

FATORES DETERMINANTESFATORES DETERMINANTES

1.1. Características dos contaminantesCaracterísticas dos contaminantes

2. Características ambientais que influem no transporte2. Características ambientais que influem no transporte


CARACTERÍSTICAS DOS CONTAMINANTESCARACTERÍSTICAS DOS CONTAMINANTES

Solubilidade em água.Solubilidade em água. Compostos muito solúveis em água se adsorvem Compostos muito solúveis em água se adsorvem com baixa afinidade aos solos e, sendo rapidamente transportados desde com baixa afinidade aos solos e, sendo rapidamente transportados desde o solo contaminado até os corpos de água superficial e subterrânea. o solo contaminado até os corpos de água superficial e subterrânea.

Os compostos químicos muito solúveis em água tendem a ser menos Os compostos químicos muito solúveis em água tendem a ser menos voláteis e também facilmente biodegradáveis. Condições ambientais voláteis e também facilmente biodegradáveis. Condições ambientais como a temperatura e o pH, podem influir na solubilidade química.como a temperatura e o pH, podem influir na solubilidade química.

Pressão de vapor.Pressão de vapor. Agentes químicos com pressões de vapor baixas e Agentes químicos com pressões de vapor baixas e alta afinidade por solos ou água têm menores probabilidades de evaporar-alta afinidade por solos ou água têm menores probabilidades de evaporar-se e chegar ao ar.se e chegar ao ar.

Compostos com pressão de vapor < 10Compostos com pressão de vapor < 10-8-8 mm Hg estarão associados ao mm Hg estarão associados ao material particulado, enquanto que aqueles com pressão de vapor > 10material particulado, enquanto que aqueles com pressão de vapor > 10-4-4 mm Hg se encontrarão na fase vapor. Compostos com pressão de vapor mm Hg se encontrarão na fase vapor. Compostos com pressão de vapor entre estes dois valores poderão se apresentar nas duas fasesentre estes dois valores poderão se apresentar nas duas fases



Constante da Lei de Henry (H). Constante da Lei de Henry (H). Esta constante leva em conta o peso molecular, Esta constante leva em conta o peso molecular, a solubilidade e a pressão de vapor, e indica o grau de volatilidade de um a solubilidade e a pressão de vapor, e indica o grau de volatilidade de um composto químico em uma solução. composto químico em uma solução.

Quando o contaminante químico tem uma alta solubilidade na água com relação Quando o contaminante químico tem uma alta solubilidade na água com relação a sua pressão de vapor, o composto se dissolverá principalmente em água. a sua pressão de vapor, o composto se dissolverá principalmente em água.

Quando a pressão de vapor é relativamente alta com relação a sua solubilidade Quando a pressão de vapor é relativamente alta com relação a sua solubilidade em água, a constante da Lei de Henry também é alta e o químico se evaporará em água, a constante da Lei de Henry também é alta e o químico se evaporará preferencialmente ao ar. preferencialmente ao ar.

Coeficiente de Partição de Carbono Orgânico (KCoeficiente de Partição de Carbono Orgânico (Kococ) )

Os valores de KOs valores de Kococ vão de 1 a 10.000.000. Um K vão de 1 a 10.000.000. Um Kococ alto indica que o químico alto indica que o químico orgânico se fixa com firmeza à matéria orgânica do solo, indicando pouca orgânico se fixa com firmeza à matéria orgânica do solo, indicando pouca mobilidade às águas superficiais ou aos aqüíferos. mobilidade às águas superficiais ou aos aqüíferos.

Um valor baixo de KUm valor baixo de Kococ sugere a possibilidade de que o composto químico se sugere a possibilidade de que o composto químico se mova aos corpos de água. mova aos corpos de água.



Coeficiente de Partição Octanol/Água (KCoeficiente de Partição Octanol/Água (Kowow).).

Prediz o potencial do agente químico para acumular-se na gordura animal.Prediz o potencial do agente químico para acumular-se na gordura animal.

Os organismos tendem a acumular compostos com valores altos da constante KOs organismos tendem a acumular compostos com valores altos da constante K owow nas porções lipídicas de nas porções lipídicas de

seus tecidos. seus tecidos.

O valor de KO valor de Kow ow é usado para predizer a tendência de uma substância para distribuir-se entre o octanol ( um é usado para predizer a tendência de uma substância para distribuir-se entre o octanol ( um

representante das gorduras) e a água. representante das gorduras) e a água.

O valor de KO valor de Kowow está relacionado de maneira direta com a tendência a bioconcentrar-se na biota e está está relacionado de maneira direta com a tendência a bioconcentrar-se na biota e está

inversamente relacionado com a solubilidade em água.inversamente relacionado com a solubilidade em água.

Os agentes químicos com valores altos de KOs agentes químicos com valores altos de Kow ow tendem a acumular-se em solos, sedimentos e biota. Por tendem a acumular-se em solos, sedimentos e biota. Por

exemplo, compostos lipofílicos como dioxina, DDT e bifenilos policlorados (BCPs), são substâncias químicas exemplo, compostos lipofílicos como dioxina, DDT e bifenilos policlorados (BCPs), são substâncias químicas solúveis em matéria lipofílica; e se transferem aos humanos através da cadeia alimentícia.solúveis em matéria lipofílica; e se transferem aos humanos através da cadeia alimentícia.

Compostos químicos com baixos KCompostos químicos com baixos Kow ow tendem a distribuir-se na água e no ar. Exemplo são os compostos tendem a distribuir-se na água e no ar. Exemplo são os compostos

orgânicos voláteis, tais como o tricloroetileno e o tetracloetileno. orgânicos voláteis, tais como o tricloroetileno e o tetracloetileno.

Estes compostos se distribuem com amplitude no ar e a via de exposição através da cadeia alimentar é de Estes compostos se distribuem com amplitude no ar e a via de exposição através da cadeia alimentar é de menor importância que outras vias, tais como a inalação (ATSDR, 1992).menor importância que outras vias, tais como a inalação (ATSDR, 1992).



Fator de bioconcentração (FBC)Fator de bioconcentração (FBC) é uma relação da distribuição química entre é uma relação da distribuição química entre um meio biológico (como um organismo marinho) e um meio externo como a um meio biológico (como um organismo marinho) e um meio externo como a água. água.

O O FBCFBC é determinado dividindo a concentração de equilíbrio (mg/Kg) de um é determinado dividindo a concentração de equilíbrio (mg/Kg) de um composto químico em um organismo ou tecido pela concentração de um agente composto químico em um organismo ou tecido pela concentração de um agente químico no meio externo. Em geral, os compostos que têm um alto valor de químico no meio externo. Em geral, os compostos que têm um alto valor de Kow têm um alto FBC. Kow têm um alto FBC.

Velocidade de transformação e de degradação.Velocidade de transformação e de degradação. Expressão das mudanças Expressão das mudanças físicas, químicos e biológicos de um contaminante através do tempo. físicas, químicos e biológicos de um contaminante através do tempo.

A transformação química é influenciada pela hidrólise, a oxidação, a fotólise e a A transformação química é influenciada pela hidrólise, a oxidação, a fotólise e a degradação microbiana. degradação microbiana.

A biodegradação - a ruptura de compostos orgânicos - é um processo muito A biodegradação - a ruptura de compostos orgânicos - é um processo muito importante nos solos. A velocidade de biodegradação está relacionada do importante nos solos. A velocidade de biodegradação está relacionada do conteúdo de matéria orgânica do solo. conteúdo de matéria orgânica do solo.

Hombre. Ingreso

de agentes químicos

Alimentos

Medicamentos

(vía oral, ip, iv)

Exposición

ocupacional

(oral, dérmica, respiratoria)

AireAgua

Exposición

ocasional

(accidentes, uso de cosméticos)

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Importancia práctica del conocimiento

DosisToxicidad

Equipo de protecciónDescontaminación

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Humano


DosisToxicidad

Toxicocinetica

Toxicodinámica

Dosis

Agentequímico

ExposiciónIngreso alorganismo

Toxocinética:Absorción

DistribuciónBiotranformación

Eliminación

Toxodinámica:Interacción del

agente químico-receptor,en el órgano blanco

Efecto

INGESTIÓN INHALACIÓN ENDOVENOSA INTRAPERITONEAL

TRACTOGASTROINTESTINAL

PULMÓN

HÍGADO

BILIS

HECES

SUBCUTÁNEA

INTRAMUSCULAR

DÉRMICA

LíQUIDOEXTRACELULAR

GRASA

RIÑÓN PULMÓN

VEJIGAURINARIA

ORINA

ALVÉOLO

AIREESPIRADO

ÓRGANOSSECRETORES

SECRECIONES

ÓRGANOS

TEJIDO HUESO

Vías de absorción, distribución y eliminación de agentes tóxicos en el organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)

Sangre y Linfa

Venaporta

FASES

ABSORCIÓN

METABOLISMO

DISTRIBUCIÓN

ELIMINACIÓN

FIJACIÓN

ABSORCIÓN

Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal,respiratoria (alveolar), vascular, etc.

Vias de abosrción

Agente Agente tóxicotóxico

Barrera Biológica

Sistema Sistema biológicobiológico

Cutáneo-mucosa

Gastrointestinal

Inhalatoria

Vascular

Hemato-encefálica

Placentária

IntravenosaIntravenosa

RespiratoriaRespiratoria

DérmicaDérmica

IntraperitonealIntraperitoneal

Sub-cutáneaSub-cutánea

IntramuscularIntramuscular

IntradérmicaIntradérmica

OralOral

Intensidad del Intensidad del Efecto Tóxico Efecto Tóxico

X X Rapidez de RespuestaRapidez de Respuesta

= superior a= superior a

TOXICOCINÉTICA

ABSORCIÓN

Toda absorción biológica requiereel paso a través de una membrana

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Es la relación entre la concentración delagente en la fase lipídica y la fase acuosa

Determina el grado de liposolubilidad deun compuesto

Cp = ------------------------------------------------------

Concentración en disolvente orgánico(aceite de oliva, heptano o n-octanol)

Concentración en agua

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN

Coeficiente de partición (CP)

Un CP alto indica gran liposolubilidad

Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa.

Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

Elementos estructurales que aumentan laspropiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftiloligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.

FACTORES RELACIONADOS ALPROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

BENCENO

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS

TOLUENO

-CH3

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3

n-OCTANO

Clorurode Bencilo

Nitrobenceno

Cl Cl C Cl

Cl

Tetracloruro de Carbono

CH2C1 NO2

2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS

CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH

Butanol

Isopropanol

CH3

CH3 C OH

H

OHNH2 COOH

CH3 - CH2 - CH2 - C = O

OH

Ac. Butírico

Anilina Fenol Ac. Benzoico

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles

2. Grado de ionización

El grado de ionización depende del pKa delcompuesto y del pH del medio.


pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

PH Ácidobenzoico

% noinoizado

Anilina % noionizado

1

2

3

4

5

6

7

99,9

99

90

50

10

1

0,1

0,1

1

10

50

90

99

COO

COOH

NH2

NH3+

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

3. Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular


> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIÓN

Difusión o transporte facilitado

Difusión simple o pasiva

Transporte Activo o Especial

Filtración a través de porosde la membrana

Endocitosis

Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:

La epidermis actúa como barrera efectivay el agente químico no es capaz de dañarla

Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

1

2

El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica

El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

Del contacto del agente químico con el tejido,pueden tener lugar cuatro hechos:

3

4

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (intacta o dañada)

2. Hidratación

3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto:

Solubilidad

Peso molecular

Tamaño

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

4. Tiempo de contacto

5. Irrigación sanguínea

6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

Plaguicidas organoclorados

Tetraetilo de plomo

Compuestos aromáticos

Disolventes clorados

Fenol y sus derivados

VÍA INHALATORIA

Extensa área pulmonar, más o menos90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m2

Gran permeabilidad del epitelio alveolar

Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización

FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:

Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC yotros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

FACTORES QUE FAVORECENLA ABSORCIÓN PULMONAR:

ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Características físicas de las partículas(dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan sucomportamiento aerodinámico

Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio

Depende de:

ABSORCIÓN PULMONAR

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:

Depende de:

Características de la ventilación:

- volumen - flujo- velocidad del aire inspirado.

El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:

Nasofaringe(5-30 m)

impacto inercial

Velocidad del aireCambio dedirección

Brusco

Menosbrusco

Pequeño

Tráquea

Bronquios

Bronquiolos(1-5 m)

Sedimentación

Alvéolos(<1 m)

Difusión

+ + + +

+ + +

+ +

+

0

DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN

Propiedades fisicoquímicas de lasustancia (liposolubilidad, etc.)

Flujo de la sangre a los diversosórganos

Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LADISTRIBUCIÓN

Tasa de penetración de la sustancia,a través de las membranas

Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos,nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Existe un equilibrio entre el tóxico en suforma libre y ligado.

La fracción libre es la activa

La fracción ligada a las proteínas secomporta como un depósito inerte.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.Tetraciclina


Barrera hematoencefálica

Organofosforados y organoclorados

Tetracloruro de carbono

Cloroformo

Monoxido de carbono

Tetraetilo de plomo

Organomercuriales

Mercurio

Arsénico


Placenta

DDT

Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

Grasas

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados(BPC)

METABOLISMO

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formaciónde compuestos más polares

Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)

Transformar el producto original en compuestos mas activos

Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas

Dimetilnitrosamida

Etilenglicol

Heptacloro

Metanol

2-naftilamina

Paratión

Piridina

Sulfanilamida

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Metanol Ácido fórmico

Parathión Paraoxón

Anilina Fenilhidroxilamina

Se produce en:

BIOTRANSFORMACIÓN

Hígado

Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases:

Fase I, o presintética:

Comprende reacciones de oxidación,reducción e hidrólisis

Fase II, o sintética:

Comprende reacciones de conjugación.

ELIMINACIÓN

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

ELIMINACIÓN

VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de:

Orina

Bilis

Heces

Aire espirado Leche

Sudor

Saliva

Secreciones del TGI

TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO

PLACENTA

APARATOGASTROINTESTINAL

HECES

HÍGADO

SANGRE

SNC

FETO (SNC)

RIÑÓN

ORINA

ÓRGANOCRÍTICO

INDICADORBIOLÓGICO

PELO

Hg++ demeti-lación

~95%

MeHg

Hg++Hg++principalmente

Fuente: G. Corey ECO/1998

Fase de toxicodinámicaFase de toxicodinámica

Comprende los mecanismos de interacción Comprende los mecanismos de interacción

entre las moléculas de los toxicos y los entre las moléculas de los toxicos y los

sitios de acción, específicos o no, de los sitios de acción, específicos o no, de los

organos y consecuentemente el organos y consecuentemente el

desequilíbrio homeostáticodesequilíbrio homeostático

Todos los procesos profundos deacción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales:

Afectación de la integridad de laestructura celular (Acción inespecífica)

Alteración de la función celular(Acción específica).

1

2

Destrucción celular total

Alteración de la membrana

Alteración de los órganos subcelulares

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

Modificación de la actividadenzimática

Interacción con receptores endógenos

Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica)

Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Trastornos de los procesos regulatorios de membrana

Modificaciones de la reproducción celular

Alteración de la función celular (Acción específica)

Para el tratamiento:

Cuando la inhibición enzimática esaltamente específica y gran parte delos efectos tóxicos se derivan de esetipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones,desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.

Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico

Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace alorganismo

IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL CONOCIMIENTO DE LA CONOCIMIENTO DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA TOXICOCINÉTICA Y LA

TOXICODINÁMICATOXICODINÁMICA

Comprender las alteraciones que seproducen a nivel bioquímico.

Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.

Aplicar pruebas diagnósticas.

Descontaminación de acuerdo a vía de entrada

EfectoEfecto

Cualquier desviación del Cualquier desviación del funcionamiento normal del funcionamiento normal del organismo que ha sido organismo que ha sido producida por la exposición producida por la exposición

a substancias tóxicasa substancias tóxicas

IntoxicaciónIntoxicación

Processo patológico causado por sustancias Processo patológico causado por sustancias químicas y caracterizado por desequilibrio químicas y caracterizado por desequilibrio fisiológico secundario a modificaciones fisiológico secundario a modificaciones bioquímicas en el organismo.bioquímicas en el organismo.

Proceso evidenciado por signos y síntomas o Proceso evidenciado por signos y síntomas o mediante exámenes de laboratoriomediante exámenes de laboratorio

CLASIFICACIÒN DE LAS CLASIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONESINTOXICACIONES

INTOXICACIÒN AGUDA (a corto plazo): consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico después de exposición única o repetida en un período no superior a 24 horas

INTOXICACIÒN SUB-AGUDA: exposiciones frecuentes o repetidas, en un período de varios días o semanas antes de la aparición de los síntomas

INTOXICACIÒN CRÓNICA (a largo plazo): exposiciones frecuentes o repetidas (generalmente a bajas dosis), durante un largo período de tiempo.

Duración de la exposición

CLASSIFICACIÒN DE LAS CLASSIFICACIÒN DE LAS INTOXICACIONESINTOXICACIONES

Intensidad de los efectosIntensidad de los efectos

LEVELEVE

MODERADAMODERADA

GRAVEGRAVE


LOCAL:LOCAL: el efecto ocurre en el local del primer el efecto ocurre en el local del primer contacto del agente tóxico con el contacto del agente tóxico con el organismos (ácidos, álcalis, vapores organismos (ácidos, álcalis, vapores irritantes)irritantes)

SISTÉMICA:SISTÉMICA: el efecto ocurre distante al local el efecto ocurre distante al local de penetración del tóxico (efecto de penetración del tóxico (efecto nefrotóxico del cádmio)nefrotóxico del cádmio)


Intoxicación crónicaIntoxicación crónica

Se caracteriza por exposiciones repetidas Se caracteriza por exposiciones repetidas durante largos períodos de tiempo.durante largos períodos de tiempo.

Los efectos se manifiestan porque:Los efectos se manifiestan porque:– el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir el agente tóxico se acumula en el organismo, es decir

que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, que la cantidad absorbida es mayor que la eliminada, oo

– los efectos producidos por las exposiciones repetidas los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman sin acumulación del agente tóxicose suman sin acumulación del agente tóxico

Intoxicación subagudaIntoxicación subaguda

Se carateriza por exposiciones frecuentes Se carateriza por exposiciones frecuentes o repetidas, durante un período de varios o repetidas, durante un período de varios días o semanas, al cabo del cual días o semanas, al cabo del cual aparecen los efectosaparecen los efectos

Intoxicación agudaIntoxicación aguda

Se caracteriza por exposiciones de corta Se caracteriza por exposiciones de corta duración, absorción rápida del agente duración, absorción rápida del agente químico, una dosis única o varias dosis, químico, una dosis única o varias dosis, en un período no mayor de 24 horas.en un período no mayor de 24 horas.

Los efectos aparecen en general Los efectos aparecen en general rápidamente, y la muerte o la cura son el rápidamente, y la muerte o la cura son el resultado inmediato.resultado inmediato.

Efectos nocivosEfectos nocivos

Sistema nerviosoSistema nervioso– falta de oxígeno en el cerebro (CO)falta de oxígeno en el cerebro (CO)– pérdida de mielina (hexaclorobenceno)pérdida de mielina (hexaclorobenceno)– efectos en neuronas periféricas (Hg)efectos en neuronas periféricas (Hg)

Sistema reproductivoSistema reproductivo– reducción de producción de esperma (DBCP)reducción de producción de esperma (DBCP)– reducción de la fertilidadreducción de la fertilidad– toxicidad reproductivatoxicidad reproductiva


Sistema respiratorioSistema respiratorio– daño en las células del tracto respiratoriodaño en las células del tracto respiratorio– enfisemaenfisema– irritaciónirritación– constricción de los bronquiosconstricción de los bronquios– disneadisnea– alergiaalergia


Tracto gastrointestinal Tracto gastrointestinal – alteración de las membranas celulares alteración de las membranas celulares

(NaOH)(NaOH)

PielPiel– enrojecimientoenrojecimiento– hinchazónhinchazón– picazónpicazón– alergiaalergia


HígadoHígado– acumulación excesiva de lípidosacumulación excesiva de lípidos– necrosisnecrosis– colestasiscolestasis

RiñónRiñón– efectos sobre el túbulo renal (Hg, Cd, Cr)efectos sobre el túbulo renal (Hg, Cd, Cr)– muerte de las célulasmuerte de las células– alteración de la función renalalteración de la función renal


TeratogénicoTeratogénico– efectos en la descendencia que no se efectos en la descendencia que no se

heredan (talidomida)heredan (talidomida)

CarcinogénicoCarcinogénico– tumor maligno, cáncertumor maligno, cáncer

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

¿?

Respuesta

Factores que modifican la toxicidad

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la intoxicación

Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto.

Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la intoxicación

Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particularpueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación

Factores que modifican el riesgode los agentes químicos

Factores propios del agente químico

Propiedades fisicoquímicas

Solubilidad

Presión de vapor

Constante de ionización

Estabilidad

Factores propios del agente químico

Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado

Dosis y/o Concentración

Composición del agente químico

Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.

Factores propios del medio ambiente

Temperatura ambiental

Humedad

Hora del día

Administración simultánea de otros agentes químicos

Factores propios del individuo

Absorción, distribución, metabolismo, eliminación

Reactividad de los receptores

Factores genéticos

Factores propios del individuo

Estado nutricionalEstado de saludSexoEdad Personalidad

Objetivos del toxicólogoObjetivos del toxicólogo

Identificar el riesgoIdentificar el riesgo

Establecer medidas de seguridadEstablecer medidas de seguridad

L. Goldberg afirmóL. Goldberg afirmó::

“ “Algo en lo que se debe trabajar con dedicación Algo en lo que se debe trabajar con dedicación para eliminar los hechos que alimentan la para eliminar los hechos que alimentan la quimiofobia, es tener la seguridad de que las quimiofobia, es tener la seguridad de que las sustancias químicas seansustancias químicas sean– producidas en condiciones seguras,producidas en condiciones seguras,– manipuladas en condiciones seguras,manipuladas en condiciones seguras,– transportadas en condiciones seguras ytransportadas en condiciones seguras y– desechadas en condiciones seguras.” desechadas en condiciones seguras.”

(Chemviews.Chemecology, julio 1980(Chemviews.Chemecology, julio 1980))

Nociones de toxicologia

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