Objetivo de un estudio de estabilidad - Bienvenidos a ISPE ... · PDF fileEstudios de...

Estudios de EstabilidadISPE – Mayo, 2013

Lic Sara Abelairaabeand@ciudad com ar / sabelaira@gmail [email protected] / [email protected]

Objetivo de un estudio de estabilidad

Asegurar que la calidad de un producto farmacéutico se mantiene durante el

Calcular la fecha de expiración de los productos terminados o de

período de vida útil del productop

re-análisis de las sustancias activas

FECHA DE EXPIRACIÓN (CADUCIDAD) CALIDAD

Productos farmacéuticosLa fecha colocada en el envase de un producto que designa el tiempo que se

Conjunto de atributos organolépticos, químicos, físicos y microbiológicos que

aseguran la eficacia, seguridad y aceptación gespera que un lote de producto se

mantenga dentro de las especificacionessi se almacena en condiciones definidas.

Después de ese tiempo el producto no se

g , g y ppor parte del paciente.

La especificación se define como un listado d ( t ib t ) f i l Después de ese tiempo el producto no se

debe utilizar. ICH Q1A(R2)de ensayos (atributos), referencias a los procedimientos analíticos para determinarlos

y criterios de aceptación. ICH Q6A

Sara Abelaira - ISPE 2013

Tipos de estudios de estabilidad

Estudios de estabilidad formalEstudiosa largo

Condiciones habituales de 25°C 30°C 5°C 40%HRa largo

plazohabituales de

almacenamiento 25 C 30 C 5 C 40%HR

Estudios acelerados

Condiciones exageradas de

almacenamiento40°C 40°C 25°C ≤ 25%HR

Estudiosd t é

Condiciones severas

Condiciones más severas que los estudios acelerados Estudios de estabilidad a la luz Productos sólidos fuera del material de envasede estrés severas Productos sólidos fuera del material de envaseCiclos de temperatura Altas temperaturas / humedades


Estabilidad y ciclo de vida de un producto

I ti ió

5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 años Total 14 años+ evaluación(1-2 años)

Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación

MAA / NDAIMPD / IND

10.000sustancias

250sustancias 10 sustancias 1


Estabilidad y ciclo de vida de un producto

í 1 2 3I ti ió

5 años 2 - 3 años 1 año 2 años 3 años Total 14 años+ evaluación(1-2 años)

Preclínica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registroInvestigación

MAA / NDAIMPD / IND

Selección de la sustancia candidata

Desarrollo farmacéutico y caducidad de los productos clínicos

Estudios de estabilidad primaria

Monitorear y confirmar la

caducidad propuestacandidata productos clínicos p caducidad propuesta

Estrés EstrésEstrés

Largo plazo y acelerados




Estudios a largo plazo y acelerados

Qué condiciones de temperatura y humedad?

Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del

almacenamiento

Concepto de zonas climáticasGrimm, Storage conditions for estabilidad testing,

Drugs Made in Germany (29) 39 47 (1986)


Zona climática Definición

Condición de almacenamiento

I Clima moderado 21°C/45%HR

Drugs Made in Germany, (29), 39-47 (1986)

II Clima subtropical y mediterráneo 25°C/60%HR

III Clima cálido seco 30°C/35%HRIVa Clima cálido húmedo 30°C/65%HR

IVb Clima cálido muy húmedo 30°C/75%HR

WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished

pharmaceutical products





Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del

almacenamiento

Concepto de zonas climáticas


Argentina 25°C/60%HRgBolivia 30°C/70%HR o 30°C/75%HRBrasil 30°C/75%HRColombia 30°C/75%HREcuador 30°C/65%HR Mexico 25°C/60%HREuropa 25°C/60%HRU.S.A. 25°C/60%HRAustralia 25°C/60%HR o 30°C/65%HRNueva Zelanda 25°C/60%HR o 30°C/65%HRJapón 25°C/60%HRMalasia 30°C/75%HRVietnam 30°C/75%HR










http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101

Estudios de estabilidad

Conceptos fisicoquímicos..

Estudios de estrésEstudios a largo plazo y acelerados

p q..

Estudios de estrés

Informes de estabilidadInstrucciones de almacenamientoInformes de estabilidadRegulaciones relacionadas


Conceptos fisicoquímicos Orden de reacción y molecularidad

Velocidad con la cual cambia la

Velocidad de reacción

y

Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacciónLa sustancia puede ser un reactivo o un producto de la

A + B C kC dB d-A d-v reacción k

t d

t d

t d v

MolecularidadNúmero de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción


Conceptos fisicoquímicos Orden de reacción y molecularidad

Velocidad con la cual cambia la


y

Velocidad con la cual cambia la concentración de una sustancia que interviene en la reacciónLa sustancia puede ser un reactivo o un producto de la

A + B C kC dB d-A d-v reacción k

t d

t d

t d v

MolecularidadNúmero de moléculas de cuya colisión es necesaria para producir la reacción Orden

cero

Orden de reacciónNúmero de moléculas de cuya concentración depende la

Primer orden

Segundo orden


pvelocidad de reacción

Conceptos fisicoquímicosReacciones de orden cero

Es independiente de la


Co

v = k

Es independiente de la concentración de los reactivos

entra

ción m = - k

Co

k td xd- v

conc

e

|k| / ti

C - Ck 0

t dtiempo

|k| = conc / tiempo

t k - C C 0

t k

k C 0.1 t 0

90%


Reacciones de pseudo orden cero

Conceptos fisicoquímicosReacciones de primer orden

Velocidad de reacciónEs proporcional a la concentración

p

v = k [A]

Es proporcional a la concentración de uno de los reactivos

ració

n m = - kln Co

xk t d xd- v ln

conc

entr

CC ln

t 1 k 0

t d

tiempo

|k| = 1 / tiempo

t k - C ln C ln 0

Ct

k 0.105 t90%


Reacciones de pseudo primer orden

Conceptos fisicoquímicosReacciones de segundo orden

Velocidad de reacciónLa velocidad de la reacción es

i l l t ió d

g

k [A]² C m = k

proporcional a la concentración de dos reactivos o a la segunda

potencia de uno de ellos

v = k [A]² 1/C

2 xk t d xd- v

tiempo

1/Cot d

C 1 -

C 1

t 1 k

|k| = 1 / conc * tiempo

C Ct 0

t k C 1

C 1

090% C k 9

1 t


C C 0

Conceptos fisicoquímicosReacciones complejasp j

Reacciones consecutivasReacciones reversibles

k k’A B Ck

k’A B

Reacciones paralelas

Bk

AB

Ck’


Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un casoUn producto contiene 100% de ingrediente activo (Co). Luego de 1 año de almacenamiento a 25°C, la concentración del principio activo es X% (C)Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero,

i d d dprimer orden y segundo orden.C = 75 %

k C a 3 años

C = 90 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden

Orden cero

Primer orden

Segundo ordenSegundo orden

C = 85 %

k C a 3 años

Segundo orden

C = 95 %

k C a 3 años

Orden cero

Primer orden

Segundo orden

Orden cero

Primer orden

Segundo orden


Segundo orden Segundo orden

Conceptos fisicoquímicosAnálisis de un caso

Orden cero Primer orden Segundo orden

t C - C k 0

CC ln

t 1 k 0

C 1 -

C 1

t 1 k

0

t k - C C 0 t k - C ln C ln 0

0

t k C 1

C 1

0 0 C C 0

|k| = 1 / conc * tiempo|k| = 1 / tiempo|k| = conc / tiempo |k| 1 / conc tiempo|k| = 1 / tiempo|k| conc / tiempo


Conceptos fisicoquímicosDeterminar el orden de reacción

90

100C

60

70

80

90

30

40

50

60

0

10

20

0 5 10 15 20 25 30 35 tiempo0 5 10 15 20 25 30 35

orden 0 primer orden segundo orden

tiempo


Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura

4 5

y p

Ecuación de Arrhenius

3,0

3,5

4,0

4,5

(-Ea/RT) eAk =

Ecuación de Arrhenius70 C

60 C50 C

ln A

1,5

2,0

2,5

ln k

eA k = m = -Ea / R25 C

0,0

0,5

1,0

2,26E-03 2,31E-03 2,36E-03 2,41E-03 2,46E-03 2,51E-03 2,56E-03

ln k = ln A – Ea/RT

1/T (°K)


Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperatura

1 semana equivale a

y p


35404550

C 70 C


(-Ea/RT) eAk =

20253035

mese

s a 25

60 C

eA k =

11Ea-k2

05

1015

m

50 C40 C

T 1 -

T 1

R Ea-

kk ln

121

2

014 16 18 20 22 24 kcal/mol12El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol

Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol


Conceptos fisicoquímicosVelocidad de reacción y temperaturay p

Ecuación de ArrheniusVelocidades relativas de reacción

Ecuación de Arrheniust°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol

25°C 1 1 1(-Ea/RT) eAk = 30°C 1.4 1.5 1.840°C 2.6 3.4 5.150°C 4.8 7.1 13.7

eA k =

11Ea-k2 60°C 8.4 14.3 34.870°C 14.2 27.7 84.0

T 1 -

T 1

R Ea-

kk ln

121

2

El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/molPromedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol



Ecuación de ArrheniusEcuación de ArrheniusIncremento relativo de velocidad de reacción

t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol(-Ea/RT) eAk =30 - 40°C 1.9 2.2 2.940 - 50°C 1.8 2.1 2.7

eA k =

11Ea-k2 50 - 60°C 1.8 2.0 2.6

60 - 70°C 1.7 1.9 2.4

T 1 -

T 1

R Ea-

kk ln

121

2




Coeficiente de Temperatura (Q10)

Q = k / k

Temperatura (Q10)Incremento relativo de velocidad de reacción

t°C 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/molQ10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

30 - 40°C 1.9 2.2 2.940 - 50°C 1.8 2.1 2.7

Δt 2Q = (∆T /10)50 - 60°C 1.8 2.0 2.6

60 - 70°C 1.7 1.9 2.4




Coeficiente de Temperatura (Q10) Extrapolando de 70°C a 40°CTemperatura (Q10)

Q = k / k

8 2 Q 0/10)(30 3

1 semana (7días) a 70 C = 56 días ~ 2 meses

Extrapolando de 70 C a 40 C

Q10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

( )3 semanas (21 días) a 70 C = 168 días ~ 6 meses1

Meses a 40°C equivalentes

Δt 2Q = (∆T /10) 1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas

70°C 1.9 5.6 11.2 22.460°C 0.9 2.8 5.6 11.250°C 0.5 1.4 2.8 5.6

1. Reynolds, Alsante y col (Glaxo y Pfizer) Available guidance and best practices for conducting forced degradation studies, Pharmaceutical


y , y ( y ) g p g g ,Technology, Feb 2002, 46


Coeficiente de Temperatura (Q10) Extrapolando de 70°C a 25°CTemperatura (Q10)

Q = k / k

22.6 2 Q 5/10)(45 4

1 semana (7días) a 70 C = 158 días ~ 5 meses

Extrapolando de 70 C a 25 C

Q10 = k(T+10) / kT

T/10)(10Δt QQ ∆=

( )3 semanas (21 días) a 70 C = 479 días ~ 16 meses

Meses a 25°C equivalentes

Δt 2Q = (∆T /10) 1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas

70°C 5.3 15.8 31.7 63.460°C 2.6 7.9 15.8 31.750°C 1.3 4.0 7.9 15.8


Conceptos fisicoquímicosAnálisis de casos

Coeficiente de Temperatura (Q10)Temperatura (Q10)

A cuántos meses a 25°C equivalen...

6 semanas a 65°C

12 semanas a 55°C

24 semanas a 45°C


Estudios a largo plazo y aceleradosObjetivo

Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)

Período de re análisis Período de caducidad

j

Período de tiempo en el cual se espera que el API se mantenga dentro de sus especificaciones si se lo almacena en

Período de tiempo en el cual se espera que el FPP se mantenga dentro de especificaciones si se lo almacena correctamente.

Período de re-análisis Período de caducidad

especificaciones si se lo almacena en condiciones definidas.

Pasado ese período los APIs destinados a la elaboración de un lote de producto se deben analizar para demostrar que cumple con las

se lo almacena correctamente. Después de ese tiempo el producto no se debe

utilizar.

p q pespecificaciones y utilizar inmediatamente.

Un lote de API puede ser re-analizado varias veces siempre que continúe cumpliendo las especificaciones.

Si la sustancia es lábil podría ser más apropiado establecer una fecha de caducidad.

Fecha de re-análisis Fecha de caducidad


Estudios a largo plazo y aceleradosSelección de los lotes

C í i 3 l t C í i 3 l t


Como mínimo 3 lotes Mínimo a escala piloto 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de

Como mínimo 3 lotes Mínimo 2 lotes en escala piloto 2 lotes si la formulación es convencional y los

APIs son estables (OMS, 2009) Misma ruta de síntesis que los lotes de producción Misma formula que los lotes de producción

Si es posible los tres lotes deberían elaborarse con diferentes lotes de APIs

Cada concentración y cada tamaño de envase Cada concentración y cada tamaño de envase individualmente a menos que se apliquen diseños reducidos (bracketing o matrixing)

Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial

Proceso que sea representativo y que simule la producción comercial.

Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos




Bracketing Se analizan solo las muestras de los extremos

(concentración, tamaño de envase, llenado) Mismos excipientes

Bracketing

Mismos excipientes Series de formulaciones homólogas Series no homólogas con justificación

conc 5 mg 15 mg 20 mgLotes 1 2 3 1 2 3 1 2 3tamaño 30 cc X X X X X X

90 cc200 cc X X X X X X




Matrixing Los resultados de un subgrupo representan

a todas las muestras al tiempo dado Análisis completo (todos los factores) al fin

Matrixing

Análisis completo (todos los factores) al fin de la estabilidad (y/o tiempo de registro)

conc 5 mg 15 mg 20 mgTamaño A B C A B C A B CLote 1 E1 E2 E2 E1 E1 E2Lote 2 E3 E1 E3 E1 E1 E3Lote 3 E3 E2 E2 E3 E2 E3

meses 0 3 6 9 12 18 24 36meses 0 3 6 9 12 18 24 36E1 x x x x x x xE2 x x x x x xE3 x x x x x x


Estudios a largo plazo y aceleradosSistema de envase y cierrey

E i t l Si t d i t


Envase y cierre propuesto para el almacenamiento y distribución

O que lo simule

Sistema de envase y cierre propuesto para la comercialización

Incluir el envase secundario y el rótulo(si es apropiado)

Producto fuera de su envase inmediato(estudio de estrés)

Producto en otro material de envase(estudio de estabilidad de soporte)(estudio de estabilidad de soporte)




80% T

Transmisión de luz de folia de PVC

506070

403020 incoloro ámbar

200 300 400 500 600 nm

10




Velocidad de transmisión del vapor de aguaVelocidad de transmisión del vapor de aguaen g/m2/día a 90%HR

PVC

PVC 60g/ PVDC

PVC 40g/ PVDC

PP

Aclar 22C

PVC 80g/ PVDC

Aclar 22A

Aclar 33C

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Aluminio


Aclar® (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)



Permeabilidad al oxígenoPermeabilidad al oxígenoen g. mm / m2.día

LDPE

PP

HDPE

Poliestireno

LDPE

PET

PVC

PP

0 50 100 150 200 250 300

Vidrio


Estudios a largo plazo y aceleradosAlmacenamiento


Dif t i t i ( d / i tid ) Diferentes orientaciones (parado / invertido)

FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and ControlsDocumentation, June 2002EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products



Temperatura: t ± 2°C


Temperatura: t ± 2 C

Humedad: H ± 5%

Informar excursiones mayores a 24 horasInformar excursiones mayores a 24 horas

Acceso restringido Sistema de alarmas Frec encia de mantenimiento (1 3 o 6 meses) Frecuencia de mantenimiento (1, 3 o 6 meses) Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses) Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)Control de cambios Ti d t (± 1 dí ) Tiempos de muestreo ( 1 día) Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)



Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisis


Condición de largo plazo (meses)

Condiciones de almacenamiento y frecuencia de análisisRegistro en países de zonas climáticas I y II

25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60Condición de largo plazo (meses)

Condición intermedia (meses)

Condición acelerada (meses)

30°C/65%HR --- 3 6 9 12

40°C/75%HR 1 3 640°C/75%HR 1 3 6





Condicion de largo plazo en zona climática IVb (meses)

Registro en países de zonas climáticas III y IV


Condición de largo plazo (meses)

30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

(zona climática IVa)

OMS 2009

Condición acelerada (meses)

30°C/65%HR --- 3 6 9 12

40°C/75%HR 1 3 6

18 24 36 48 60 ICHQ1F

40°C/75%HR 1 3 6





Condicion de largo plazo en zona climática I y II (meses)Registro en todo el mundo


25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

Condición de largo plazo en zona climática IVb / condición intermedia (meses)

Condición acelerada (meses)40°C/75%HR 1 3 6

30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60

40°C/75%HR 1 3 6



Período mínimo al momento de registro, caso general


Estudio Condiciones Período mínimoLargo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o12 meses

g , g

30 ± 2°C / 65 ± 5% HRIntermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 65 ± 5% HR6 meses

Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 meses

/ 12 meses

Acelerada 40 ± 2 C / 75 ± 5% HR 6 meses

Cambio significativo en la condición acelerada 5% de cambio respecto del valor inicial Producto de degradación excediendo el límite

No se cumplen los criterios de algún parámetrog

No se cumplen los criterios de descripción o de funcionalidad

No se cumplen los criterios de pH No se cumplen los criterios de disolución en

12 unidades


12 unidades


Período mínimo al momento de registro, caso general


Estudio Condiciones Período mínimoLargo plazo 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o12 meses / 6 meses

g , g

30 ± 2°C / 65 ± 5% HRIntermedia 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 65 ± 5% HR6 meses

Acelerada 40 ± 2°C / 75 ± 5% HR 6 mesesAcelerada 40 ± 2 C / 75 ± 5% HR 6 meses

APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales

ICHQ1COMS (2009)

Nuevos productos con APIs conocidos

APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales OMS (2009)



Período mínimo al momento de registro, almacenamiento refrigerado


g , g

Estudio Condiciones Período mínimoLargo plazo 5 ± 3°C 12 mesesAcelerada 25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o 6 mesesAcelerada 25 ± 2 C / 60 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o30 ± 2°C / 65 ± 5% HR

6 meses

Menores tiempos de almacenamiento en Menores tiempos de almacenamiento en condiciones aceleradas si hay cambios

significativos



Período mínimo al momento de registro, almacenamiento en freezer


g ,

Estudio Condiciones Período mínimoLargo plazo -20 ± 5°C 12 meses

Evaluar el efecto de excursiones a mayores

temperaturas



Envases semipermeablesProductos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)

p

Estudio CondicionesPeríodo mínimo

Condiciones y períodos mínimos

Estudio Condiciones mínimoLargo plazo 25 ± 2°C / 40 ± 5% HR o

30 ± 2°C / 35 ± 5% HR 12 meses

Intermedia 30 ± 2°C / 65 ± 5% 6 mesesAcelerada 40 ± 2°C / < 25% HR 6 meses

5% de pérdida de agua se considera un cambio significativoconsidera un cambio significativo

AlternativaDeterminar el valor de pérdida

de agua por cálculo



Productos farmacéutico terminado (FPP)Ingredientes activo farmacéutico (API)Envases semipermeablesp

Condición de baja humedad

Condición alternativa

Relación de pérdida de agua

25°C / 40 %HR 25°C / 60 %HR 1 525 C / 40 %HR 25 C / 60 %HR 1.5

30°C / 35 %HR 30°C / 65 %HR 1.9

30°C / 35 %HR 30°C / 75 %HR 2.6

40°C / < 25 %HR 40°C / 75 %HR 3 040 C / < 25 %HR 40 C / 75 %HR 3.0

5% de pérdida de agua se considera un cambio significativoconsidera un cambio significativo

AlternativaDeterminar el valor de pérdida

de agua por cálculo


Estudios a largo plazo y aceleradosEspecificacionesp


Ensayos universalesEnsayos específicos

Listado de ensayos (atributos)

EspecificacionesGuía ICHQ6A

Descripción detallada de los métodos para analizar los parámetrosProcedimientos

Estándar de calidad que “se negocia” con la autoridad sanitaria

Límites dentro de los cuales deben estar los parámetros para que el Criterios de

aceptaciónla autoridad sanitaria durante la etapa de

registro

p p qmaterial pueda ser aprobadoaceptación



Ensayos Universales


Ensayos Universales

Id tifi ió Id tifi ió

Descripción Descripción

Identificación

Valoración

Identificación

Valoración

Impurezas Impurezas

Impurezas orgánicasImpurezas inorgánicasSolventes residuales

Productos de degradación

Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y que puedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad

Solventes residuales



Ensayos Universales


ICHQ3A(R2) ICHQ3B(R2)Ensayos Universales

Impurezas

Cada impureza identificada especificada

Q ( ) Q ( )

Cada producto de degradación identificado Cada impureza identificada especificada Cada impureza no identificada especificada Alguna impureza no especificada

(≤ umbral de identificación)

Cada producto de degradación identificado especificado

Cada producto de degradación no identificado especificado( )

Sumatoria de impurezas Alguna producto de degradación no especificado (≤ umbral de identificación)

Sumatoria de productos de degradación



Ensayos Universales



Máxima Umbral de Umbral de Umbral de Máxima dosis diaria Umbral de informe

Impurezas

Q ( ) Q ( )

dosis Informe Identificación Cualificación

≤ 2 g/día 0.05 % 0.10 % o1.0 mg / día

0.15% o1.0 mg / día

> 2 g/día 0 03 % 0 05 % 0 05 %

≤ 1 g 0.1 %> 1 g 0.05 %

Máxima dosis diaria Umbral de identificación< 1 mg 1.0 % o 5 µg / día

> 2 g/día 0.03 % 0.05 % 0.05 % 1 mg – 10 mg 0.5 % o 20 µg / día> 10 mg – 2 g 0.2 % o 2 mg / día> 2 g 0.10 %

Máxima dosis diaria Umbral de cualificaciónMáxima dosis diaria Umbral de cualificación< 10 mg 1.0 % o 50 µg / día10 mg – 100 mg 0.5 % o 200 µg / día> 100 mg – 2 g 0.2 % o 3 mg / día> 2 g 0 15 %


> 2 g 0.15 %


Ensayos Universales



Impurezas

QL 0 04%≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1> UI> QL

< QL0.0820.131

%RRT

0.0310.15UNK0.0820.12A0.1310.10UNK

Q ( ) Q ( )

QL: 0.04%DL: 0.02%

FPP d i di i á i 50 / dí0.30.7≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1

IdentificarCualificar

0.3200.673< DL0.0950.060

0.3200.55UNK0.6730.49D0.0150.45UNK0.0950.25C0.0600.20B

FPP dosis diaria máxima: 50 mg / díaUmbral de informe: 0.1 %Umbral de identificación: 0.2 %Umbral de cualificación: 0.5 % ≤ 0.1

≤ 0.10.2≤ 0.1≤ 0.1

< QL< DL0.1510.1420.080

0.0291.10UNK0.0090.95F0.1510.80E0.1420.75UNK0.0800.60UNK

≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1≤ 0.1

< DL0.076< QL< DL0.080

0.0012.00UNK0.0761.90UNK0.0251.85H0.0111.80G0.0801.30UNK


1.22.1112.188Sumatoria


Ensayos Específicos



Color de la soluciónClaridad de la solución

ComprimidosDisoluciónContenido de aguapH de la solución

Punto de fusiónTamaño de partículasContenido de agua

Contenido de aguaDurezaEnsayos microbiológicos

Cá l d l ti dContenido de aguaEnsayos microbiológicos Cápsulas de gelatina dura

DisoluciónContenido de aguaFragilidad

Examen visual del material de envaseEnsayos de funcionalidad (si es aplicable)

gEnsayos microbiológicos


y ( p )






Líquidos orales (soluciones)Formación de precipitadoCl id d d l l iópH de la solución


Claridad de la soluciónpHViscosidadContenido de conservadorContenido de agua

Ensayos microbiológicos Contenido de antioxidantesExtractablesEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadoresEfectividad de los conservadores



y ( p )






Líquidos orales (suspensiones)pHVi id dpH de la solución


ViscosidadContenido de conservadorContenido de antioxidantesExtractablesContenido de agua

Ensayos microbiológicos DispersibilidadTamaño de partículasDisoluciónEnsayos microbiológicosEnsayos microbiológicosEfectividad de los conservadores



y ( p )






Aerosoles para inhalar y nasalesUniformidad de dosisNú d t i t dpH de la solución


Número de actuaciones por contenedorDistribución de tamaño de partículasEvaluación microscópicaContenido de agua (si aplica)Contenido de agua

Ensayos microbiológicosg ( p )

Pérdida de pesoPeso de la actuaciónExtractables y lixiviablesCorrosión de las superficies del envaseCorrosión de las superficies del envaseControl microbiológico



y ( p )






Inyectables unidosisColorCl id d ( l i )pH de la solución


Claridad (soluciones)Partículas extrañaspHEsterilidad / ensayo de integridad del envase1Contenido de agua

Ensayos microbiológicosy g

Endotoxinas bacterianas

1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability P t l f St il P d t F b 2008


Protocol for Sterile Products, Feb 2008


y ( p )


Procedimientos analíticos


Procedimientos analíticos

Indicadores de estabilidad

Validados ICHQ2(R1)Validados

EspecificidadLinealidad

ICHQ2(R1)

ExactitudPrecisión

Límite de cuantificación (impurezas)Límite de detección (impurezas)( p )

Robustez


Estudios a largo plazo y aceleradosEvaluación de los datos

Ingredientes activo farmacéutico (API) Productos farmacéutico terminado (FPP)Análisis estadístico ICHQ1E

No es necesario hacer análisis estadístico si los datos muestran muy baja degradación y poca variabilidad

115

ICHQ1E

105

110

115

ón (%

)

90

95

100

Valo

raci

ó

850 5 10 15 20 25 30 35 40

tiempo (meses)

Lote 1 Lote 2 Lote 3




Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación

100I t l d fi l 95%

ICHQ1E

ón (

%)

95

Intervalo de confianza al 95%95% de probabilidad que la recta predicha se ubique dentro del intervalo de confianza

Valor

ació

90

85


Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60




100 Intervalo de predicción al 95%

ICHQ1E

ón (

%)

95

Intervalo de predicción al 95%95% de los valores están dentro del intervalo

Valor

ació

90

85


Tiempo (meses)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60




Determinar las pendientes y los interceptos

ICHQ1E

Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25) Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)




95

98

100

103

105

ICHQ1E

10585

88

90

93

95

0 10 20 30 40 50 60 105

Pendiente comúnIntercepto común

93

95

98

100

103

93

95

98

100

103

Pendiente común Intercepto diferente

Pendiente diferenteIntercepto común

85

88

90

0 10 20 30 40 50 6085

88

90

0 10 20 30 40 50 60


Intercepto diferente Intercepto común



E t l ió d l í d d d id d / áli i ICHQ1EExtrapolación del período de caducidad / re-análisis

Cambio significativo6 40/75?

ICHQ1E

Extrapolar hastaDatos hasta

Extrapolación 2X

6 meses a 40/75?

NO 18 meses9 meses12 meses6 mesesExtrapolar hastaDatos hasta

Datos cambian en el tiempo? 30 meses18 meses

24 meses12 meses

36 meses24 meses

Extrapolación 2XNo exceder 12 meses

NO36 meses24 meses48 meses36 meses




E t l ió d l í d d d id d / áli i

Cambio significativo6 40/75?

Cambio significativo 12 30/75? No es posible extrapolar

SI SI

ICHQ1EExtrapolación del período de caducidad / re-análisis

6 meses a 40/75? 12 meses a 30/75? No es posible extrapolar

NONO

Datos cambian en el tiempo?

Análisis estadístico?

Análisis estadístico?

SI

Extrapolación 2XNo exceder 12 meses

Si se justificaExtrapolación 2X

No exceder 12 meses

Si se justificaExtrapolación 1.5X

No exceder 6 meses

NO SI SI


No exceder 12 meses

Estudios a largo plazo y aceleradosProtocolo de estabilidad


Condiciones (t t Procedimientos (temperatura y humedad)

Lotes en estudio

de análisis (referencia)

estudio

Tiempos de muestreo

Envase/s / orientaciones

(si aplica)(si aplica)


Estudios de estabilidad en uso


P d t tit i Productos para reconstituir Productos multidosis cuando se abre el envase Definir el período de uso / tiempo después de

reconstituciónreconstitución Simular el uso del producto por el paciente en la

práctica Mínimo dos lotes (recién elaborado y cerca de

l f h d d id d)la fecha de caducidad) Análisis al inicio / medio / fin del uso Parámetros susceptibles al cambio, ensayos

microbiológicos, ensayo de efectividad de los microbiológicos, ensayo de efectividad de los agentes conservadores


Estudios de estabilidad a granel


V lid l d l b ió Validar el proceso de elaboración Justificar el transporte del producto a granel En cámaras climáticas / condiciones

ambientales según el casoambientales según el caso


Después de la aprobación?Programa de monitoreo continuo (ongoing) de estabilidad


M it i difi l í d d

g ( g g)

M it i difi l í d d Monitorear si se modifica el período de caducidad propuesto en lotes futuros

Se requiere protocolo e informe de estabilidad El protocolo de estabilidad puede ser diferente

Monitorear si se modifica el período de re-análisis propuesto en lotes futuros

Se requiere protocolo e informe de estabilidad El protocolo de estabilidad puede ser diferente El protocolo de estabilidad puede ser diferente

al protocolo de los lotes primarios Mínimo un lote por año, de cada potencia y

cada tipo de envase I ti t d i tí i bi

El protocolo de estabilidad puede ser diferente al protocolo de los lotes primarios

Mínimo un lote por año Investigar tendencias atípicas o cambios

i ifi ti bl Investigar tendencias atípicas o cambios significativos no esperables

significativos no esperables


Después de la aprobación?Cambios


Proceso de P d Proceso de fabricación

del FPPProceso de

fabricación del API

Material de envase Composició

n del FPP primarion del FPP


Después de la aprobación?Cambios


Tipo IICambios mayoresPueden producir

EU USA

Cambios mayores

OMS

Tipo II

Tipo IB

Pueden producir sustanciales efectos

adversos

Cambios moderadosPueden producir

Cambios mayores

Tipo IB

Tipo IA

Pueden producir moderados efectos

adversos

Cambios menoresPueden producir mínimos Cambios menoresTipo IA Pueden producir mínimos

efectos adversosCambios menores

EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization May/2005


Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier

EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization, May/2005FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004

Estudios de estrés

Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos

Determinar poder indicador de estabilidad de los métodos analíticos


Identificar productos de degradación potenciales Elucidar las vías de degradación Evaluar estabilidad intrínseca de la sustancia

Identificar productos potenciales y vías de degradación inherentes al producto terminado

Estudiar compatibilidad con excipientes Seleccionar la formulación

E l l t bilid d d l d t Evaluar la estabilidad del producto en condiciones más severas que los estudios acelerados

Estudios acelerados y de largo plazo Establecer la fecha de caducidad (o período de re-análisis) Establecer las condiciones de almacenamiento Establecer las condiciones de almacenamiento Seleccionar el material de envase primario Desarrollar las especificaciones Determinar los productos de degradación significativos


Estudios de estrésBenchmarkingg

Temperatura / humedad

Fotoestabilidad

OxidaciónAPIs 95% de las compañías

consultadas

Hidrólisis ácida / alcalina

Oxidación

Temperatura / humedad

FPPs

90% de las compañías consultadas

Producto terminado o mezclas de sustancia activa y excipientes (incluyendo cápsulas

Fotoestabilidadactiva y excipientes (incluyendo cápsulas

de gelatina y componentes de las cubiertas, si corresponde)


* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003

Estudios de estrésEstudios de degradación forzada de la sustancia activag

Temperatura y humedadEnvase: frasco abierto / cerradoTemperatura: 50 a 70°CHumedad: 25 a 75%

Cantidad de energía equivalente a 6 meses a 40°C

Máxima duración: 3 a 12 semanasCuantificación: sustancia activa

productos de degradaciónpureza enantiomérica* Es el proceso de sumar la concentración de

t i ti d d t d d d ió

q

Degradar hasta 5 – 20%1

pDSC/difracción de RX*contenido de agua** si es aplicable

sustancia activa y de productos de degradación para evaluar cuán cercana es la suma al 100% del

valor inicial, considerando el magen de error del método analítico. [Q1A(R2)]

Homogeneidad del pico (DAD / MS)

Balance de masa 2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical Chemistry, Vol. 25, No. 8, 2006

No hay balance de masa2


y, , ,

1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.


Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado CosolventesEnvase: frasco cerradoMuestra: solución acuosa

solución agua : co-solventeAlcoholes

Cosolventes

CH3OH

CH3

OCH3

Ibuprofenácido isobutil fenil propiónico

CH3O

CH3

OCH3

Éster metílico

OCH3



Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado CosolventesEnvase: frasco cerradoMuestra: solución acuosa

solución agua : co-solventeAlcoholes Acetonitrilo

Cosolventes

OCH

Duloxetina

SN

+ CH3

H H

O

Formilduloxetina

SN

CH3

O H


Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010


Hidrólisis ácida / alcalinaEnvase: frasco cerrado Cosolventes pHsEnvase: frasco cerradoMuestra: solución acuosa

solución agua : co-solventesuspensionesdiferentes valores de pH

Alcoholes Acetonitrilo

DimetilsulfóxidoDioxano

HCl 0.01N / 0.1NNaOH 0.01N / 0.1N

pH 3 – 9 (buffers)

Cosolventes pHs

diferentes valores de pHTemperatura: ambiente a 60°C

neutralizar luego del tratamientoMáxima duración: 2 semanasC tifi ió t i ti

Dioxano

-7,0Paracetamol

Degradar hasta 5 – 20%

Cuantificación: sustancia activaproductos de degradaciónpHpureza enantiomérica** si es aplicable -8,5

-8,0

-7,5

log k

(s-1)


Balance de masa

p

-9,5

-9,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10


pH


OxidaciónE f dEnvase: frasco cerradoMuestra: solución acuosa

solución agua : co-solvente (ACN)suspensiones

Terminadores de cadena1

AIBN (azobis isobutironitrilo)ACVA (ácido azobis cianovalérico)p

con agua oxigenada 0.02 – 1%Temperatura: ambiente a 30°CMáxima duración: 2 días

Otros reactivosMetales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3

Fenton: Fe(II)Cl2 / Fe(II)SO4 / H2O2Cuantificación: sustancia activa

productos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable

( ) 2 ( ) 4 2 2

Degradar hasta 5 - 20%

1. K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 29 37


Balance de masa

p Reviews 59 (2007) 29–37



FotólisisEnvase: frasco cerrado (cuarzo) / abiertoEnvase: frasco cerrado (cuarzo) / abierto

control oscuroMuestra: sólido y

solución (ACN) / suspensiónT t 25°C

Metanol produce radicales metoxilo por

exposición a la luzTemperatura: 25°CMáxima duración: luz visible

3 ICH (1.2 millones de luz hora)luz UV3 ICH (200 watt hora/m2)

exposición a la luz

Estudios confirmatorios

Degradar hasta 5 - 20%

3 ICH (200 watt-hora/m2)Cuantificación: sustancia activa

productos de degradaciónpureza enantiomérica** si es aplicable

Estudios confirmatorios con niveles ICH de

exposición


Balance de masa

si es aplicable


Estudios de estrésFotoestabilidad de los APIs y FPPsy


D d ió ICHQ1BDegradación forzada

Condiciones más severas que las de ICHE l l f t ibilid d f l b l

Sin envase

Con envase

ICHQ1B

Evaluar la fotosensibilidad en forma global Validar los métodos analíticos Elucidar las vías de degradación

primario

Con envase primario y

Estudio confirmatorio

1 lote Opción 1: Fuente combinando visible y UV

E á d D6 “ d ” (ISO 109 )/ ID6 “i d ”

p ysecundario

Estándar D65, “outdoor” (ISO 10977)/ ID65, “indoor” Opción 2: Dos fuentes: lámpara UV cercano (320 a 400 nm)

tubo fluorescente cubriendo la luz visible Exposición: Luz visible: 1.2 millones de lux hora

Luz UV: 200 watt hora/m2


Luz UV: 200 watt-hora/m2

Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminadop

Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el

Acompañar al desarrollo de la formulación

excursiones cortas durante el almacenamiento y la distribución

Identificar los productos de degradación

Validar los métodos de análisis

Identificar los productos de degradación



Evaluar el efecto de excursiones cortas durante el excursiones cortas durante el

almacenamiento y la distribución

8 % “CRT”26% “excessive heat”26% “excessive heat”

> 40 C

66 % “warm”30 a 40 C

Efectos térmicos en la distribución y envío de productos*productos


*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 4155–4182 (May–June 1997).

Estudios de estrésEstudios de estrés del producto terminado

Degradación forzada Temperatura y humedad

p

FPP en frasco abierto a 40/75 FPP en frasco abierto o cerrado a mayores

temperaturas

Degradación forzada Condiciones similares a los de API Temperatura / humedad Hidrólisis

Temperatura y humedad

temperaturas Predicción del periodo de caducidad Compatibilidad con excipientes Selección de la formulación más estable

Hidrólisis Oxidación

Selección del material de envase primario

Siempre incluya un placebo!



Ciclos de 24 horas

Bajas temperaturas

3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)

Ciclos de temperatura

Ciclos de 24 horasTemperaturas entre 25 y 40°C, 5 veces en cada condición (2)

Ciclos de 12 horasTemperaturas entre freezer y 40°

3 horas en freezer (varias orientaciones) (2)

Temperaturas entre freezer y 40Durante 4 semanas (1)

2 EMA Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products June 2006

1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, June 2002


2. EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006


Ciclos de temperatura*Condiciones de almacenamiento Ciclos recomendadosTemperatura ambiente controlada (20 a 25°C)

-20°C por dos días seguido de40°C / 75% HR por dos días

Ciclos de temperatura

(20 a 25 C) 40 C / 75% HR por dos días

Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días seguido de25°C / 60% HR por dos días

Freezer (-20 -10°C) - 20°C por dos días seguido de5°C por dos días

Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos

* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68


y p g g p , , , ( y), gy, y ,


Excursiones cortas de temperatura*Condiciones de almacenamiento Stress recomendadoTemperatura ambiente controlada (20 a 25°C)

-20°C por dos días60°C / 75% HR por dos días

Excursiones cortas de temperatura

(20 a 25 C) 60 C / 75% HR por dos días

Refrigerado (2 – 8°C) -20°C por dos días40°C / 75% HR por dos días

Freezer (-20 -10°C) 25°C / 60% HR por dos díasSe podrían usar diseños alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el producto es inestable a temperaturas extremas

* Stability program for the distribution of drug products, Lucas, Bishara, Seevers (E. Lilly), Pharmaceutical technology, July 2004, 68


y p g g p , , , ( y), gy, y ,

Instrucciones de almacenamientoAlmacenamiento a temperatura ambiente

USA1 EMA2 OMS3

p

25°C/60% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)

Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*

No requiere instrucciones de almacenamiento

No almacenar por encima de 25°C

N i Almacenar a 30°C/65% HR (largo plazo)40°C/75%HR (acelerado)


No requiere instrucciones de almacenamiento

Almacenar a 20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*

Almacenar a 25°C/60% HR (largo plazo)30°C/65%HR (intermedia)

No almacenar porencima de 25°C


No almacenar por No almacenar por

20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*

Almacenar a 20 25°C (68 77°F)25°C/60% HR (largo plazo) No almacenar por

encima de 25°CNo almacenar por encima de 25°C

1.USP 35, <1079> Good storage practices, General notices

20-25°C (68-77°F)Excursiones permitidas entre 15 y 30°C (59-86°F)*

* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40°C (104°F) podrían tolerarse si la temperatura cinética media no excede 25°C (77°F)


1.USP 35, 1079 Good storage practices, General notices2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 20073.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

Instrucciones de almacenamientoAlmacenamiento a otras temperaturasp

USA1 EMA2 OMS3

5°C (largo plazo)Almacenar en refrigerador, 2° a 8°C (36° a 46°F)

Almacenar en heladeraAlmacenar y transportar en heladera**

Almacenar en heladera

Debajo de ceroAlmacenar en freezer, -25° a -10°C (-13° a -14°F)

Almacenar en freezerAlmacenar en freezerAlmacenar y transportar en freezer**

** Solamente cuando es crítico




Instrucciones de almacenamientoOtras instrucciones de almacenamiento

USA1 EMA2 OMS3

Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar secoMantener en el envase original para proteger dela humedad

Almacenar en lugar seco

Sensibilidad a la luz Proteger de la luzMantener en el envase original para proteger dela luz

Proteger de la luz

Sensibilidad a bajas temperaturas

No refrigerarNo refrigerar no congelar




Usar dentro de los XX días/meses de haber abierto el envasePeríodo de uso



Informes de estabilidadDocumento Técnico Común CTD


Módulo 1Información

administrativa regional

no CTD

Módulo 2Tabla de contenido

Introducción

Tabla de contenido, 2.1

regionalTabla de contenido de la presentación,

1.1

IntroducciónResúmenes

ResumenCMC, 2.3 Resumen

N lí i 2 6

Visión generalNo clínico, 2.4

Visión general

Clínica, 2.5Resumen

Clí i 2 7

Introducción, 2.2

CTD

Módulo 3CMC

Módulo 4Informes

no clínicos

Módulo 5Informes clínicos

No clínico, 2.6 Clínico, 2.7




Módulo 3 Química manufactura y control (CMC)3.2.S.1 Información general de la sustancia activa3.2.S.2 Fabricación de la sustancia activa3 2 S 3 Caracterización de la sustancia activa

3.2.P.1 Composición del producto terminado3.2.P.2 Desarrollo farmacéutico3 2 P 3 Elaboración del producto terminado

Módulo 3, Química, manufactura y control (CMC)

3.2.S.3 Caracterización de la sustancia activa3.2.S.4 Control de la sustancia activa3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa3 2 S 6 Material de envase de la sustancia activa

3.2.P.3 Elaboración del producto terminado3.2.P.4 Control de los excipientes3.2.P.5 Control del producto terminado3 2 P 6 Testigos de referencia del producto terminado3.2.S.6 Material de envase de la sustancia activa

3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa3.2.P.6 Testigos de referencia del producto terminado3.2.P.7 Material de envase del producto terminado3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado




Documentos de estabilidad3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultados

3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusionesTipos de estudios realizadosResumen de los resultados

Documentos de estabilidad

Resumen de los resultadosPeríodo de reanálisisInstrucciones de almacenamiento

Resumen de los resultadosPeríodo de caducidadPeríodo de uso (si es aplicable)Instrucciones de almacenamiento

3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad

3.2.S.7.3 Resultados de estabilidad

3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad

3.2.P.8.3 Resultados de estabilidadResultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados

Resultados de los estudiosInformación sobre los métodos analíticos utilizados




Compromiso de estabilidadCompromiso de estabilidad Continuar los estudios hasta el período de

re-análisis propuestoI l i l t l d ti

Continuar los estudios hasta el período de caducidad propuestoI l i l t l d ti Incluir lotes en escala productiva

(1, 2 o 3 lotes según el caso) Mismo protocolo de estabilidad que los lotes

primarios

Incluir lotes en escala productiva (1, 2 o 3 lotes según el caso)

Mismo protocolo de estabilidad que los lotes primarios


Regulaciones internacionalesInternational conference on Harmonization (ICH)

Unión EuropeaE i i (EC)• European commission (EC)

• European Federation of Pharmaceutical Industry Association (EFPIA) ICH

http://www ich orgUSA

• Food & Drug Administration (FDA)• Pharmaceutical Research y Manufacturers of

Armonizar los requisitos para el registro de productos

farmacéuticosR d i l d li ió d

http://www.ich.org

Pharmaceutical Research y Manufacturers of America (PhRMA)

Japón

Reducir la duplicación de ensayos en la investigación y

desarrollo de nuevas sustancias terapéuticas

• Ministry of Health y Welfare (MHW)• Japanese Pharmaceutical Manufacturers

Association (JPMA)

p



Guías de Calidad (Q)

ICHhttp://www ich org

Q1 EstabilidadQ2 Validación analíticaQ3 Impurezas

Armonizar los requisitos para el registro de productos

farmacéuticosR d i l d li ió d

http://www.ich.orgpQ4 FarmacopeasQ5 Calidad de productos biotecnológicosQ6 Especificaciones Reducir la duplicación de

ensayos en la investigación y desarrollo de nuevas

sustancias terapéuticas

Q6 spec cac o esQ7 Buenas prácticas de fabricaciónQ8 Desarrollo farmacéuticoQ9 Análisis de riesgo de calidad pQ9 Análisis de riesgo de calidadQ10 Sistemas de calidadQ11 Desarrollo y elaboración de principios activos



ICHhttp://www ich org

Guías de EstabilidadQ1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes

activos y productos terminadosArmonizar los requisitos para

el registro de productos farmacéuticos

R d i l d li ió d

http://www.ich.orgy pQ1B FotoestabilidadQ1C Estudios de estabilidad de nuevas formas

de dosificación Reducir la duplicación de ensayos en la investigación y

desarrollo de nuevas sustancias terapéuticas

de dosificaciónQ1D Matrixing y bracketingQ1E Evaluación de los datos de estabilidad pQQ1F Estudios de estabilidad en zona climática IV



Guía de Estabilidad Q1A (R2)Estudios de estabilidad de ingredientes activos y productos terminadosg y pEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónE di l l l d

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición acelerada)

Estudios largo plazo y acelerados3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)EspecificacionesFísicas químicas fisicoquímicas y

Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)

Físicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadDefinicionesFecha de caducidad (productos)

Compromiso de estabilidadFrecuencia de almacenamientoLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)Aceleradas: 0 3 y 6 mesesFecha de caducidad (productos)

Período de reanálisis (APIs)Balance de masa Escala pilotoDatos de soporte

Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad



Guía de Estabilidad Q1BFotoestabilidadDos tipos de estudiosDegradación forzada y estudios confirmatoriosEvaluación sistemática de la sensibilidad a la luzE l t i ti l d t f d t i l d Ensayar la sustancia activa y el producto fuera de su material de envaseSi es necesarioEnsayar el producto en su material de envase primarioSi es necesario Ensayar el producto en su material de envase secundarioy pFuentes de luzControlar la temperatura o incluir un control oscuroOpción 1: D65, estándar “outdoor”(ISO 10977) / ID65 estándar “indoor” Opción 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nm E i ióExposiciónEstudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m²Actinómetro de quinina para monitorear exposición



Guía de Estabilidad Q1CEstudios de estabilidad de nuevas formas de dosificaciónDefiniciónUna nueva forma de dosificación se define como un producto de una forma farmacéutica diferente, que contiene la

Condiciones Se utilizan las mismas condiciones que para la guía ICHQ1(R2).En ciertos casos podrían aceptarsefarmacéutica diferente, que contiene la

misma sustancia activa que un producto aprobado.Estas nuevas formas farmacéuticas pueden tener la misma o diferente vía de administración (por ejemplo: oral a

En ciertos casos podrían aceptarse tiempos menores de almacenamiento a la hora del registro:6 meses (largo plazo) 6 meses (acelerada)de administración (por ejemplo: oral a

parenteral), pueden tener la misma o diferente funcionalidad (por ejemplo: comprimidos de liberación inmediata a comprimidos de liberación modificada)

( )



Guía de Estabilidad Q1DMatrixing y Bracketingg y gDiseños completos y reducidosDiseño completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreoDiseños reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinación de factores no se analiza. Se aplica cuando se evalúan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.

BracketingSe analizan solamente las muestras de los extremos (concentración, tamaño del envase / volumen de llenado)Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias está representada por la de las muestras en los extremos.Caso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezclaCaso típico: comprimidos o cápsulas que elaboran desde una misma mezcla.

MatrixingSe analiza un subgrupo del número total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente se analiza otro subgrupo. El diseño asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la estabilidad del productoestabilidad del producto.



Guía de Estabilidad Q1EEvaluación de los resultados de estabilidadDiagrama de flujo para evaluar los períodos de caducidad y re-análisis Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)

Evaluación de los datosPara APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambientePara APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladeraPara APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer

Análisis estadístico de los datosPeríodo de caducidad (re-análisis): el/los límites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptaciónEnsayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)



Guía de Estabilidad Q1FEstudios de estabilidad en zonas climáticas III y IVyNota explicando los motivos de la eliminación de la guía en el sitio de ICH30 ± 2°C/65 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por ICH)30 ± 2°C/75 ± 5%HR (condición de largo plazo propuesta por la OMS)

ICH decide que la condición intermedia es30 ± 2°C/65 ± 5%HR

Las agencias regulatorias decidieron que se podrían utilizar condiciones más estrictas, por ejemplo30 ± 2°C/75 ± 5%HR


Regulaciones internacionalesOrganización mundial de la salud (OMS – WHO)

WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009)Estudios de estrés (APIs) Condiciones de almacenamientoEstudios de estrés (APIs)1 loteEfecto de la temperatura, humedad, hidrólisis, fotólisis, oxidaciónSe acepta información de literaturaEstudios largo plazo y acelerados

Condiciones de almacenamiento25 ± 2°C/60 ± 5%HR o 30 ± 2°C/65 ± 5%HR o 30 ± 2°C/75 ± 5%HR (largo plazo)30 ± 2°C/65 ± 5%HR (intermedia)40 ± 2°C/75 ± 5%HR (acelerada)Diferentes orientacionesExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasEstudios largo plazo y acelerados

3 lotes (envase comercial), 2 escala piloto (mínimo)Productos estables: 2 lotesEspecificacionesFísicas químicas fisicoquímicas y

Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeablesEstudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1BConcepto de cambio significativoTiempo mínimo de almacenamiento al registro: 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada)Físicas, químicas, fisicoquímicas y

microbiológicasEjemplos por forma farmacéuticaProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadEnsayo de PET al fin de estabilidad

6 meses (acelerada)Compromiso de estabilidadFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesIntermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)A l d 0 3 6 Otros

Estabilidad en usoVariacionesEstudios post registroInstrucciones de almacenamiento

Aceleradas: 0, 3 y 6 mesesMatrixing y bracketing son aceptables si se justificanEvaluación de los datos de estabilidadEvaluación estadística, combinar los datos si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad


Regulaciones internacionalesUSA

Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésFDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products June 1998FDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products, June 1998Utiliza las Guías ICH Q1 (A-E)

USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices

USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability

USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices

USP 35, General Notices


Regulaciones internacionalesUSA

USP 35, General NoticesTemperaturas de almacenamientopFreezer: -25 y -10° (13 a 14°F).Frío (cold): Cualquier temperatura < 8° (46°F)Heladera: 2 y 8°C (36 y 46°F)

°C ( ° )Fresco (cool): 8 y 15°C (46 y 59°F)Temperatura fría controlada 2 y 8° (36a 46°F), excursiones entre 0 y 15°C (32 y 59°F)

temperatura cinética media no es mayor que 8°C (46°F) Picos hasta 25°C (77°F) hasta 24 horas

Temperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajoTemperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajoTemperatura ambiente controlada: 20 y 25°C (68 y 77°F);

temperatura cinética no es mayor a 25°C excursiones entre 15 y 30°C (59 y 86°F) Picos hasta 40°C hasta 24 horas

Cálido (warm): 30 y 40°C (86 y 104°F)Calor excesivo (excessive heat): > 40°C (104°F)Lugar seco (dry place): < 40% HR en promedio


Regulaciones internacionalesEU

Estudios a largo plazo, acelerados y de estrésUtiliza las Guías ICH Q1 (A-E)EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products. Dec 2003, revised 2007

Estudios de estabilidad en usoGuidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001


A tiRegulaciones sudamericanas

Zona climática II (25 C/60%HR) OMS 953 (2009)

Estudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo

Estudios de estabilidad de producto terminado

Argentina Zona climática II (25 C/60%HR), OMS 953 (2009)Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040>

Estudios de estabilidad de producto terminado

Lotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto

Condiciones de almacenamiento25 2 C/60 5%HR (largo plazo)30 2 C/65 5%HR (intermedia es opcional)40 2 C/ %HR ( l d i l)

pTres primeros lotes comercialesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados

40 2 C/75 5%HR (acelerada es opcional)Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativoTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Procedimientos analíticos validados

e indicadores de estabilidadEvaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazo

12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado)Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 meses

Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)

Límite de confianza al 95% para calcular la caducidad

, yOtrosEstabilidad en uso de productos reconstituidos

Disp 3555/96 Estudios de estabilidad para los productos del Mercosurhttp://www anmat gov ar


Disp 3555/96, Estudios de estabilidad para los productos del Mercosurhttp://www.anmat.gov.ar

Regulaciones sudamericanas

B il Zona climática IVB (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)BrazilEstudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)

Zona climática IVB (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Res RE 1/2005, Guía para realizar estudios de estabilidad

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto

Condiciones de almacenamiento30 2 C/75 5%HR (largo plazo)40 2 C/75 5%HR (acelerado)p

Sólidos concentraciones < 0.99 mg/dosis requieren escala comercialEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y

i bi ló i

No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesTiempo mínimo al registro: 12 meses (largo plazo)

Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA)

microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendados

Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerada: 0, 3 y 6 mesesOtros

http://anvisa gov br

OtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos, comprimidos efervescentes)Instrucciones de almacenamientoEstudios on-going en BrasilB k ti t i i

Guía de Fotoestabilidad (2005)


http://anvisa.gov.br Bracketing y matrixing

Regulaciones sudamericanasZona climática IVa (30 C/65%HR) OMS 953 (2009)Chil Zona climática IVa (30 C/65%HR), OMS 953 (2009)Res 1773/2006 Guía de Estudios de EstabilidadChileEstudios de estabilidad del API: Estudios de estrés para los nuevos APIs

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto

Condiciones de almacenamiento25 2 C/60 5%HR (largo plazo)30 2 C/65 5%HR (intermedia)Escala piloto

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos

alidados e indicadores de

30 2 C/65 5%HR (intermedia)40 2 C/75 5%HR (acelerada)Se aceptan condiciones más estrictasExcursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador freezervalidados e indicadores de

estabilidadListado de parámetros recomendadosOtros

Otras condiciones: refrigerador, freezerCambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses, (3 meses para APIs estables) Expiración inicial a confirmar con datos a largo plazoF i d áli i

Instituto de Salud Pública (ISP)

Estabilidad en uso (productos reconstituidos)BracketingVariaciones

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 1, 2 y 3 meses

http://www ispch cl/


http://www.ispch.cl/ Anexo: Listado de principios activos resistentes y lábiles (2007)

Regulaciones sudamericanasZona climática IVb (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)C l bi Zona climática IVb (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Nueva guía de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95ColombiaEstudios de estabilidad del API: Estrés, acelerados y a largo plazo

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)2 escala piloto (mínimo)

Condiciones de almacenamiento30 2 C/75 5%HR (largo plazo)40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)2 escala piloto (mínimo)

2 lotes (API estables)EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados

40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horasOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeables, orientacionesIntegridad del material de envase a 37 C, HR > 75%

Procedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendadosOtrosEstabilidad en uso (productos

Cambio significativoTiempo mínimo al registro: 6 meses (APIs estables) o 12 mesesExpiración inicial a confirmar con datos a largo plazo de lotes comercialesFrecuencia de análisis

Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y

Alimentos (INVIMA)Estabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)FotoestabilidadEstudios de estabilidad “on-going”Matrixing y BracketingInstrucciones de almacenamiento

Frecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 mesesAcelerado: 0, 3 y 6 mesesEvaluación de los datosEvaluación estadística de los resultados a largo plazo, http://www invima gov co


Instrucciones de almacenamiento (WHO, 2009)Variaciones

Evaluación estadística de los resultados a largo plazo, combinación de los lotes si p > 0.25Límite de confianza del 95% para calcular la caducidad

http://www.invima.gov.co

Regulaciones sudamericanasZona climática IVa (30 C/65%HR) OMS 953 (2009)E d Zona climática IVa (30 C/65%HR), OMS 953 (2009)Reg oficial 335 (2010) y Documentación Requerida para el RegistroEcuador

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (mínimo)

Condiciones de almacenamiento30 2 C/70 5%HR (largo plazo)

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicas

40 2 C/75 5%HR durante 6 meses o45 2 C/75 5%HR durante 3 meses (acelerado)Otras condiciones: refrigeradoTiempo mínimo al registro: 12 meses

Evaluación de los datosDiscusión estadística si es necesario

Los estudios de largo plazo deben prolongarse hasta la fecha de caducidad propuestaFrecuencia de análisisLargo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses

Instituto Nacional de Higiene y Medicina tropical “Leopoldo

Izquieta Pérez” (INHMT)

Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 mesesOtrosEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)

http://www inh gob ec/


http://www.inh.gob.ec/

Regulaciones sudamericanasZona climática IVb (30 C/75%HR) OMS 953 (2009)Peru Zona climática IVb (30 C/75%HR), OMS 953 (2009)Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o industrial

Condiciones de almacenamiento30 2 C/65 5%HR (largo plazo)40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)Escala piloto o industrial

2 lotes para APIs establesEspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados

( p )No se requiere control de humedad para ciertos productosOtras condiciones: refrigerador, freezer, envases semipermeablesCambio significativo

Dirección General de Medicamentos, Insumos y

Drogas (DIGEMID)

Procedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidadListado de parámetros recomendadosOtrosEstabilidad en uso (productos

Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazoFrecuencia de análisisLargo plazo: 0 3 6 12 18 24 36 48 y 60 meses

http://www digemid minsa gob pe/

Estabilidad en uso (productos reconstituidos)Bracketing y MatrixingEstudios “ongoing” (APIs inestables)Instrucciones de almacenamiento

Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses (esquema reducido para APIs estables)Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)Evaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazo


http://www.digemid.minsa.gob.pe/ Instrucciones de almacenamientoVariaciones

g pLímite de confianza del 95% para calcular la caducidad

Regulaciones sudamericanas

V l Zona Climática IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)VenezuelaEstudios de estabilidad del API: información de estabilidad para APIs nuevos

Zona Climática IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacéuticos, cap IX (1998)

Estudios de estabilidad de producto terminadoLotes3 lotes (envase comercial)Escala piloto o comercial

Condiciones de almacenamiento30 2 C/70 5%HR (largo plazo)estudios acelerados para fecha de caducidad Escala piloto o comercial

EspecificacionesFísicas, químicas, fisicoquímicas y microbiológicasProcedimientos analíticos validados e indicadores de estabilidad

ptentativaSólidos: 40 2 C/80 5%HR or 45 2 C/90 5%HRLíquidos: 3 meses at t ≥ 45 C (productos conocidos)Condiciones ICH también son aceptables

Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel”

e indicadores de estabilidadEvaluación de los datosEvaluación estadística de los datos de largo plazoLímite de confianza del 95% para

l l l d id d

Tiempo mínimo al registro: 6 mesesCaducidad tentativa a confirmar con datos de largo plazoOtrosMediciones por triplicado informar promedio y SD

http://www inhrr gob ve/

calcular la caducidad Mediciones por triplicado, informar promedio y SDEstabilidad en uso (productos reconstituidos y multidosis)Variaciones


http://www.inhrr.gob.ve/

Objetivo de un estudio de estabilidad - Bienvenidos a ISPE ... · PDF fileEstudios de...

Documents

Transcript of Objetivo de un estudio de estabilidad - Bienvenidos a ISPE ... · PDF fileEstudios de...