Opciones de Quimioterapia Neo-Adyuvante según el Perfil ... · Opciones de Quimioterapia...
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Opciones de Quimioterapia
Neo-Adyuvante según el Perfil Molecular
Dra. Adriana Borello
20 de julio 2019
NEO-ADYUVANCIA
• Generalidades• Tumores Cerb 2+• Tumores Triples Negativos• Tumores Luminales
Generalidades
CMLA
• En areas donde existen programas de screening activos la incidencia es de 5%
• En países en desarrollo y sin screening representa el 40-60% de los Ca de mama diagnosticados.
CMLA (AJCC)
T3
N1
N1T4
N0
N2T1-3
N3
Conceptos Actuales
NEOADYUVANCIATratamiento efectuado antes
de la cirugía con intentocurativo
TERAPIA PREOPERATORIA
Antes de la cirugía con intentode investigar el efecto biológico o farmacodinámico de un agente in
vivo
Palabras y Criterios
Neo-adyuvanciatratamiento aplicado con el criterio de:-conversión de pacientes inoperables en operables-conversión de mastectomías en cirugía conservadora-mejorar resultados cosméticos
Quimio u Hormonoterapia de Inducción opre-operatoria
independiente del tamaño del tumor y de laexistencia o nó de ganglios positivos
Terapia de Conversión
Neo-Adyuvancia
OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA
OBJETIVOS DE LA NEOADYUVANCIA
Quimioterapia PreoperatoriaPotenciales ventajas
• Evaluar in vivo la respuesta al tratamiento
Evita la administración de una quimioterapia inefectiva
(quimiosensibilidad)
Provee herramientas para evaluar endpoints pronósticos
• Provee un marcador subrogante pronóstico de evolución a largo plazo: pCR
• Mejora el down-staging tumoral, operabilidad y tasas de cirugía conservadora
Quimioterapia PreoperatoriaDesventajas
• Diagnóstico inicial basado en PAF ( no siempre refleja la heterogeneidad del tumor) CORE BIOPSY
• No estadificación histopatológica inicial
• Puede resultar en enfermedad residual multifocal
Quimioterapia Preoperatoria
1970 standard en CMLA ( tumores inicialmente inoperables no metastásicos o ca. inflamatorios)
Tasas de respuesta 49-90%
Respuesta patológica (pCR) 4-30%
1985 en adelante, tumores grandes, pero resecables (mayores tasas de Cx conservadora)
2010……T2 o tumores palpables o menores (clinical trial)
Secuencia de Tratamiento en Cancer de Mama Temprano
Diagnostico / estadificación Diagnostico / estadificación
Resección Quirurgica
Radioterapia
Tratamiento adyuvante sistémico( QT / HT / Terapia Target )
Tratamiento sistemico neoadyuvante( QT / HT / Terapia target)
Resección Quirurgica
Radioterapia
+/-Terapia hormonal adyuvante
Evaluación Clínica
• Determinación de RH y Her2
(fundamental en la decisión terapéutica)
• Estadificación clínica exaustiva
( TAC-Centellograma-PET?)
• Imágenes: Mx/Eco/RMN ( Cx conservadora)
• Ganglios axilares sospechosos Biopsia
Evaluación Clínica
Colocación de clip en el sitio del tumor
• Permite establecer el lecho tumoral en el alto % de pacientes sin que se observe migración de los mismos
• Contribuye a valorar la rta. terapéutica por mamografía y ecografía
• Permite efectuar la marcación radioquirúrgica en aquellas lesiones no palpables luego de la rta. a la QN
Es la QT Neoadyuvanteóptima para todos los pacientes ……?
• Es óptima para todos los pacientes que son candidatos a tratamiento sistémico
• Si la indicación de QT sistémica es dudosa y la paciente es operable, la cirugía inicial es preferible
• Debe ser dirijida o confeccionada según el perfil biológico del tumor primario ( subtipo molecular)
• Debe ser definida en un equipo multidisciplinario
2. Un Equipo Multidisciplinario es Esencial para la planificación de la
Estrategia Terapeútica
Factores predictivos de alta tasa de pCR
( ki67) 3N
Neoadyuvancia
Neoadyuvancia
Mayor beneficio en mujeres < 50 añosBeneficio en SLE para Docetaxel pre vs post en
pts con RP a AC
Quimioterapia Neoadyuvante
Rtas objetivas: 60-90% (47-91)
RCC: 30% (2-60)
RCp: 5-50 %
Cirugía conservadora: 20-90% (variable)
Downstaging axilar 23-38%
Amplia variación de resultados dependen del subtipo molecular y carga tumoral
Neoadyuvancia vs adyuvancia
Metaanalisis Mauri D et al - J Natl Cancer Inst 2005; 97:188
RR Mortalidad :1.00 (95% CI: 0.90 to 1.12)
RR progresion de enfermedad: 0.99 (95% CI: 0.91-1.07)
RR recurrencia a distancia:0.94 (95% CI: 0.83 to 1.06)
RR recurrencia local: 1.22 (95% CI: 1.04 to 1.43)
Neoadyuvancia: Metaanálisis EBCTCG 2018
Lancet Oncol 2018;19:27
N: 4756
•Incremento en cirugías conservadoras
65 vs 49%
•Incremento en riesgo de recurrencia local
21.4 vs 15.9 % a 15 años
•No diferencias en recurrencia a distancia
38.2 vs 38.0 % a 15 años
TERMINOLOGIA(AJCC-UICC) Tumor, Node, Metastasis (TNM) breast cancer staging system
yp: respuesta patológica post neoadyuvancia
(ypTNM)
ypT: el mayor diámetro tumoral invasor
Definición + aceptada de RCP: ypT0/is ypN0 (el componente in situ residual no afecta el pronóstico (metaanálisis retrospectivo)
Miller y Payne Grado 5
Miller y Payne Grado 4
Miller y Payne Grado 2
NEOADJUVANT THERAPY
Recomendable: realizar toda la QT
previa a la cirugía !!!
Modelo para la rápida aprobación de nuevas drogas o nuevas indicaciones
Trastuzumab subcutaneo (HANNA) Pertuzumab ( TRYPHAENA- NEOSPHERE)
TDM1 (KATHERINE)Capecitabine ( CREATE X)
Cambio de esquema por falta de respuesta
NEOADYUVANCIA Indicaciones
• Cáncer localmente avanzado EIII
independiente del subtipo
• Tumores operables no candidatos cirugía
conservadora por ↑ relación tumor/mama
• Riesgo de resultado cosmético sub optimo
• Axila positiva (Downstaging) cN1 a con→ (GC)
• Cáncer y embarazo 2°- 3er trimestre
• Imposibilidad transitoria de cirugía
• Desde T1c en tumores Triple negativo
• Desde T1c Tumores Her 2 positivos
• Ensayos clínicos
NEOADYUVANCIA Indicaciones
Tumores Triple Negativos
3. Cual es el mejor esquema
de QT enTumores TN Enf.
Temprana ?
GeparSixto
3. Cuál es el mejor esquema de QT en Tumores TN Enf. Temprana ?
Paclitaxel semanal vs. Nab-Paclitaxel semanal
Paclitaxel semanal vs. Nab-Paclitaxel semanal
CONCLUSIONES:
Debería utilizarse Nab-paclitaxel en neo/adyuvancia ?
Mayor tasa de RCp, modesto beneficio en SLE.
No ventaja en SG
Necesidad de ser validados en Estudios prospectivos grandes
GEICAM/CIBOMA Trial
Tumores Cerb 2
24 years 19 years
1973 1997 2016
Anthracycline-based CT
CAM, Carbo, FACVP
MV, VNRTaxane +Anthracycline-
based CT
T/FAC
2005:
Neoadjuvant
HER2+
43-years since the introduction of Neoadjuvant
Treatment
The Herceptin experience
E.H Romond et al. NEJM 2005; 353:1673-1684
NSABP B31 and N9831 MDACC neoadjuvant Herceptin
A.U. Buzdar et al. JCO 2005; 23:3676-3685
0
10
20
30
40
50
60
70
DSMB Reviewed Data Final Results
P=0.01
25%
N=16
26%
N=19
67%
N=18
65%
N=23 pCR
rate
T/FAC + H T/FAC
Docetaxel (100mg/2) x 6 + Herceptin
pCR= 41%
B Coudert et al. SABS 2004; Abs# 2092
Neoadjuvant trials: Study designs
Neoadjuvant therapy Adjuvant therapy
0-24 5212 21 70
www.clinicaltrials.gov
Epirubicin +cyclophosphami
de + trastuzumab or lapatinib
Docetaxel + trastuzumab or
lapatinib
Trastuzumab(1 year total therapy)
GeparQuinto
(Phase III)
WeeksFEC, 5-fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide*Docetaxel only given to patients receiving chemotherapy-free neoadjuvant therapy
S
U
R
G
E
R
Y
-12-18
Laptinib and / or
trast-uzumab
Paclitaxel + lapatinib and/or
trastuzumab
Lapatinib and / or trastuzumab(34 weeks)
NeoALTTO(Phase III)
FEC (3 cycles)
Trastuzumaband/or
pertuzumab+/- docetaxel
NeoSphere(Phase II)
Trastuzumab + FEC (3 cycles) (to complete 1 year)
Trastuzumab (to complete 1 year)FEC (3 cycles)
Docetaxel* (4 cycles)
Trastuzumab y pertuzumab se unen a
HER2 pero tienen mecanismo de
acción complementario
HER2
Dimerizacióndominio
HER3
Trastuzumab
Subdominio IV
Trastuzumab previene la activación de HER2 por bloqueo del dominio extracelular
Pertuzumab inhibe la dimerización activada por ligando
Cho et al. Nature 2003Fendly et al. Cancer Res 1990
Franklin et al. Cancer Cell 2004Nahta et al. Cancer Res 2004
Scheuer et al. Cancer Res 2009
• Objetivo primario: Supervivencia Libre Enfermedad invasora (iDFS)
• Objetivos secundarios: iDFS incluyendo 2º primario (no-mama), DFS, OS, LRFS, DRFS, y QoL
• Estratificación: Régimen de QT, estado del RH, estado ganglionar, versión del protocolo
Quimioterapia* + trastuzumab
+ placebo
Quimioterapia* + trastuzumab
+ pertuzumab
Plazo Qx-Ttrat. ≤8 semanas Trat. antiHER2 por un 1 año en total (inicio concomitante con taxanos)
Se puede iniciar RT y/o ET al finalizar la QT
Confirmación central
del estado HER2
(n = 4805) R
* Se permitieron regímenes estándar con antraciclinas o sin antraciclinas (TCH)
Aprobado por ANMAT (09-nov-2018)Disposición Nº DI-2018-1600-APN-ANMAT#MSYDS
Seguimientoa 10 años
CIRUGIA
Estudio Aphinity
Con una mediana de seguimiento de 45.4 meses:
• Reducción en el riesgo de recurrencia del 19% con P+H vs. H • (HR 0.81; IC 95% = 0.66–1.00; p = 0.0446)
Pertuzumab (P)–Trastuzumab (H) (n = 2,400)
Placebo-Trastuzumab (H) (n = 2,404)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.0
Pro
po
rció
n lib
re d
e e
ve
nto
s
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (meses)
93,2%94,1%
3 años
95,7%96,4%98,8%
98,6%
90,6%92,3%
4 años
1 año2 años
0.5
0.6
Ben.Abs. 1.7%
von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017
(and supplementary information)
Ben.Abs. 0.9%
APHINITYSupervivencia libre de eventos invasores
Hazard ratios were estimated by Cox regression. von Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017 (Epub ahead of print).
PERJETA–Herceptin (n = 1503)
Placebo–Herceptin(n = 1502)
Eventos, n (%) 139 (9.2) 181 (12.1)
HR no-estratif. (IC 95%) 0.77 (0.62, 0.96)
p value 0.0188
Ma de seguimiento
(meses)44.5
Nº pacientes en riesgo
1503 1444 1419 1387 1358 1327 1283 912 423
1502 1453 1439 1408 1359 1319 1264 882 405
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Tiempo (meses)
90.2%
92.0%
3 años 4 años
86.7%
89.9%
Pro
po
rció
nli
bre
de e
ven
tos
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
93.7%
94.9%
98.2%
98.1%1 año 2 años
Los pacientes con ganglios positivosmostraron un claro beneficio con
PERJETA-Herceptin (HR = 0.77)
Ben.Abs. 1.8%NNT 56
Ben.Abs. 3.2%NNT 31
IDFS: Subgrupo con ganglios positivos
Hazard ratios estimados mediante Regresión de Coxvon Minckwitz G, et al. N Engl J Med 2017 (Epub ahead of print).
91.2%
92.8%
3 años 4 años
88.7%
91.0%
PERJETA–Herceptin (n = 864)
Placebo–Herceptin(n = 858)
Eventos, n (%) 71 (8.2) 91 (10.6)
HR no-estratif. (IC 95%) 0.76 (0.56, 1.04)
p value 0.0847
93.7%
96.2%
97.9%
98.1%
1 año 2 años
Pro
po
rció
nli
bre
de e
ven
tos
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
Tiempo (meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Nº pacientes en riesgo
864 836 821 813 797 774 755 600 314
858 827 811 793 771 758 730 569 302
Los pacientes con HR-negativos
mostraron un marcado beneficio con
PERJETA–Herceptin (HR = 0.76)
Un seguimiento más prolongado
deberá corroborar el beneficio en este
subgrupo
Ben.Abs. 1.6%NNT 63
Ben.Abs. +2.3%NNT 44
IDFS: Subgrupo con Receptores Hormonales negativos
Tumores Luminales
NEOADYUVANCIA ENDOCRINA (NET)
Baja tasa de respuestas con Qt en tumores luminales( especialmente Lum A: RCp >10%)No relación clara entre respuesta y sobrevidaTumores con alta expresión de receptores hormonales ≈ 60% rtas
RACIONAL
Poca evidencia de estudios randomizados comparando contra QtSolo algunos fase 2.En poblaciones seleccionadas podría tener tasas de respuesta y de cirugía conservadora similar a Qt con menor toxicidadPotencial papel para biomarcadores
En general se prefiere quimioterapia adyuvante reservando ET para poblaciones especiales y ensayos clínicos
Evaluación Patológica
Marcadores Biológicos (RH-Her2-ki67)
Cuál es la significancia clínica
de la ganancia o pérdida de un
marcador tras la QTN ??
?-+
•Reducción tumoral hasta 80-90% de los casos
•Incrementa la tasa de cirugía conservadora
•Cambio de esquema en relación a respuesta con ventajas
•Información pronóstica
•Remisión completa patológica asociado a sobrevida
•Neoadyuvancia hormonal opción en poblaciones seleccionadas
•Modelo ideal para ensayos clínicos
Neoayuvancia: Conclusiones
Muchas Gracias!