Papel del Sistema Opioide Sobre el Procesamiento de la ...

Papel del SistemaOpioide Sobre el

Procesamiento de laMemoria

Evidencia clínica yexperimental

The role of the OpioidSystem on the Processing

of the Memory.Clinical and experimental

evidence

Mauricio Orlando Navas Mesa MD, MScRoger López Bellido DDS, MSc

El s istema opioide –SO- (agonistas,antagonistas y sus receptores) tiene unimportante papel en el procesamientocognitivo. Los cambios en la eficiencia sinápticade aquellas estructuras cerebrales queparticipan en el procesamiento de lainformación explican parte de las basesneurobiológicas de la memoria. El SO afectaconsiderablemente la función neuronal y laeficacia sináptica de dichas estructuras. Losfármacos opiáceos empleados en la prácticaclínica cotidiana, tienen repercusionespositivas y negativas sobre los diferentes tiposde memoria. Los agonistas opioides puedencausar un deterioro en el procesamiento dediferentes tipos de memoria; por otro lado, elefecto de los antagonistas opioides es mucho

más complejo. En muchos de los modelos deexperimentación, el antagonismo de losreceptores opioides puede tener un efectopotenciador de la memoria y facilitador de laactividad sináptica, efecto que incluso es capazde revertir diferentes procedimientosamnésicos. Sin embargo, la actividad tónica delSO es relevante para los procesos deaprendizaje y memoria. Por esto mismo, elbloqueo de algunos receptores opioides ya seapor métodos farmacológicos o genéticos,produce alteración de las formas de plasticidadsináptica involucradas con el procesamiento dela información y deteriora diferentes tipos dememoria. Los estudios en modelosanimales y los clínicos indican que los agonistasy antagonistas opioides producen cambios enla act iv idad sináptica, plast ic idad yexcitabilidad neuronal en estructuras queparticipan en el procesamiento de la memoria,lo cual se correlaciona con los trastornoscognitivos producidos por dichos fármacos enpacientes tratados de manera crónica.

Opioides, Aprendizaje, Memoria,Plasticidad Neuronal.

Opioid system (agonist, antagonism andreceptors) has a main role in cognitiveprocessing. Synaptic plasticity changes forthose brain structures which works atinformation processing explains partially theneurobiological bases of memory. Neuronalfunction and sinaptical efficiency of thesestructures are affected by opioid system.Opioids medications used in daily clinical, haspositive and negative consequences ondifferent kinds of memories. In one hand,opioid agonist treatment might impairdifferent types of memory processing. On theother hand, opioids antagonism effects aremore complex. In most of the experimentationmodels, antagonism of opioids receptors mighthave a memory improvement effect and

1

2

Resumen Abstract

in vitro

Palabras Clave:

Artículos de Revisión

1

2

Laboratorio de Neurofisiología y Conducta. Instituto de Neurociencias de Castilla y León. Universidad de Salamanca(España). [email protected] de Bioquímica y Biología Molecular. Instituto de Neurociencias de Castilla y León. Universidad deSalamanca (España). [email protected]

Fecha de recepción: Junio 19 de 2009Fecha de aceptación: Octubre 2 de 2009

E mail:

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ISSN 0121-0041 Julio - Diciembre 2009 // Volumen 19 No.2 / Páginas 55 - 68 55

Revista Colombiana de Medicina Física y Rehabilitación

facilitate sinaptical activity; even it is able torevert effect of several amnesiac procedures.However, tonical activity of the opioid system isimportant for learning and memory. Therefore,an opio id receptor b lock ing e i therpharmacologically or genetically producesalteration in the sinaptical plasticity, whichparticipates in the information processing andimpairs different types of memory. Researches inanimals models, in vitro and clinical trails hasshown that opioids agonist and antagonist drugsgenerate changes in synaptic activity, plasticityand neuronal excitability in structures whichparticipate in memory processing, this iscorrelated with the cognitive dysfunctionproduced by the above mentioned medicamentsin patients treated in a chronically way.

Opioids, Learning, Memory,Neuronal Plasticity.

La utilización de fármacos agonistas yantagonistas opioides está muy difundida en lasdiferentes disciplinas médicas. Los opioides ysus derivados son utilizados fundamentalmenteen el tratamiento del dolor, cuyo efectoterapéutico no solo está dirigido al alivio deeste, sino además a mejorar la calidad de vidadel paciente. Tanto agonistas comoantagonistas opiáceos pueden producirvariados efectos sobre el encéfalo y por lo tantosobre las funciones mentales superiores. Si elsistema opioide (SO) desempeña un rol en elprocesamiento cerebral y el uso terapéutico delos agonistas opiodes se ha dirigidobásicamente al alivio del dolor de maneracrónica, sería de esperarse por lo tanto unefecto importante de los opioides sobre elprocesamiento de la cognición. Sin embargo, espoco el interés de las consecuencias quepodrían generar el uso prolongado de losopioides, salvo el efecto más conocido detolerancia, o se conoce poco sobre el papel delSO en el aprendizaje y la memoria. De la mismamanera, los antagonistas opiáceos han sidoempleados para el tratamiento de laintoxicación por opioides y de la adicción a losmismos, sin una evidencia concreta sobre susefectos en el procesamiento cognitivo. Por ello,

es trascendental conocer de que manera losagonistas y antagonistas opioides afectan elproceso de la cognición y más específicamenteel aprendizaje y la memoria. En el presenteartículo se presenta una revisión sobre el SO(péptidos, fármacos y receptores), los procesossubyacentes a la memoria y algunasconsideraciones sobre el efecto positivo onegativo que tendrían los opioides en lacodificación, almacenamiento y recuperaciónde la información desde punto de vista clínico ycientífico.

La extracción del opio de la planta Papaversomniferum se ha realizado por cientos de añoscon el fin de aliviar el dolor (4). Los ingredientesactivos del opio son alcaloides denominadosopioides de los cuales la morfina es el máspotente analgésico usado clínicamente, a pesarde un número considerable de efectos adversos(63). Aunque en las décadas de los 80s y 90s sedesarrollaron nuevos y potentes opioides por laindustria farmacéutica, en la actualidad no hay unanalgésico ideal para el tratamiento del dolor (42).En 1973, un estudiante, Candance Pert, utilizómorfina radioactiva para evaluar la localización yencontró, sorpresivamente, que la morfina seunía en áreas específicas del cerebro que fuerondenominados “receptores de morfina”; estehecho sugirió que existían sustancias endógenasque se unirían a estos receptores y culminó con eldescubrimiento de la “morfina endógena” o“endorfinas” por John Hughes y Hans Kosterlitz en1975 (74,77). Investigaciones posteriores enfarmacología mostraron que los opioidesproducen su acción en el sistema nervioso central(SNC) al activar receptores específicos demembrana (74). Los receptores y las sustanciasendógenas que las activan se denominan Enla actualidad, los receptores opioides se clasificanmediante criterios farmacológicos en cuatrotipos: μ (MOR), (DOR), (KOR) y receptores tipoopioide (ORL) (27,31) los cuales se ubican en elSNC y los tejidos de la periferia. Los tres primerosreceptores opioides fueron designados en letrasgriegas basados en sus agonistas prototípicos: μ(morfina), (delta-alanina-delta-leucina-encefalina) y (ketociclazocina) (77). La familia delos péptidos opioides endógenos relacionados

Key Words:

Introducción

Sistema opioide

SO.

δ κ

δκ

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con la analgesia: -endorfinas, encefalinas ydinorfinas (27) se unen preferencialmente areceptores μ, y respectivamente. La OrfaninaFQ/nociceptina (OFQ) es el ligando del receptorORL1 que tiene estrecha relación con el resto dereceptores opioides, pero la OFQ no es capaz deunirse a los demás receptores opioides (84) ydiversos estudios han revelado que tendrían otrasfuncionesdiferentesa lasde losopioides (18).

Los opioides exógenos se usan principalmentecomo analgésicos, sus principales efectosadversos incluyen sedación, depresiónrespiratoria, euforia o disforia, náusea (77) ydeterioro de la función cognitiva. El SO estárelacionado también con la modulación de lasemociones, ansiedad, estrés, adquisición delaprendizaje y memoria (45).

llamados también OP3, seubican primariamente en el cerebro medio y eltálamo medial. Incluyen dos subtipos: μ1 y μ2,estos receptores son responsables de laanalgesia supraespinal, depresión respiratoria,euforia, sedación, disminución de la motilidadgastrointestinal y la dependencia física (27,77).La variante MOR-1B4 (MOR; Receptor opioidemu), fue encontrada en el bulbo olfatorio, lacorteza cerebral, la amígdala, el tálamo, elhipotálamo y el hipocampo (estructurainvolucrada con el procesamiento de lamemoria) (8,46,62). Varias partes del sistemalímbico que expresan este tipo de receptorespodrían estar implicadas en el aprendizaje y lamemoria (57).

llamados también OP2, seencuentran en áreas límbicas y diencefálicas,cerebro medio y médula espinal, se lesrelaciona con la analgesia espinal, sedacióndependencia, disforia y depresión respiratoria(27,77). Al igual que los receptores μ ypodría participar en eventos relacionados conel procesamiento de la información ya que seencuentra en las terminales nerviosas de la víaperforante y de las fibras musgosas en elhipocampo (62).

llamados también OP1, tienenlocalización amplia en el cerebro y quizá sonresponsables de los efectos psicomiméticos ydisfóricos. (27,77). Los receptores también se

encuentran en el hipocampo donde sedemostró que al activarse incrementan elpotencial postsináptico excitatorio en el áreaCA1 del hipocampo semejante a los receptoresμ (46). Los efectos de cada uno de estosreceptores sobre los diferentes tipos dememoria y en los diferentes modelos deexperimentación se discutirán con mayordetalle posteriormente.

Los receptores opioides son un tipo dereceptores acoplados a una proteína G, del tipoGi/Go (2). Una vez que el receptor es activado, sedesencadenan señales intracelulares quepueden alterar la fosforilización de proteínas víala inhibición del AMP cíclico (cAMP), el cuál actúacomo segundo mensajero dentro de la célula,activa proteínas kinasas (efectos de acciónrápida) y la transcripción de proteínas o de genes(efectos a largo plazo) (ver Figura 1) (77).

Los receptores opioides localizados sobre losterminales presinápticos al ser activados por unagonista opioide, inhiben directamente loscanales de calcio voltaje dependiente,disminuyen los niveles de AMPc y bloquean laliberación de neurotransmisores como elglutamato, la sustancia P y el péptido del genrelacionado con la calcitonina. De esta manera, elSO disminuye la liberación de neurotransmisorese induce la hiperpolarización de la membranacelular en diferentes tipos y grupos neuronales,

β

δ κ

δ

Tipos de receptores opioides

Receptores µ,

Receptores ,

Receptores ,

Mecanismo de acción de los opioides

κ

δ

δ


Fig. 1. Los receptores opioides pertenecen a la familia

de receptores acoplados a proteína G, Gi y Go, los

cuáles median respuestas de acción rápida y de acción

prolongada. Tomado de Trescot et al., 2008


produciéndose como resultado analgesia (verFigura 2) (77) y otros efectos sobre las funcionesmentales superiores (62).

El tratamiento del dolor crónico requiereadministrar opioides por mucho tiempo, lo cualno solo permite lograr efectos terapéuticos,sino que posibilita el desarrollo de la tolerancia(proceso de desensibilización) y de un procesopronociceptivo (hipersensibilidad) (3,47,61).Estos contribuyen a una aparente disminuciónen la eficacia analgésica que se compensa conel aumento de la dosis, lo cual se denominacomo tolerancia aparente (4). La tolerancia alos opioides es un fenómeno farmacológicoque se desarrolla con el uso repetido de estos,por la necesidad de mantener un efectoanalgésico equipotente (5) y reduce su eficaciaanalgésica (24,58,68). Hay dos tipos detolerancia, la asociativa (aprendida) y la noasociativa (adaptativa). La primera se relacionacon factores ambientales y psicológicos,mientras que la segunda es un proceso celularque se correlaciona con una disminución delnúmero de receptores, su desensibilización, oambos. Cambiar un opioide por otro es unaalternativa cuando se presenta la tolerancia (4).La exposición crónica de fármacos opioides, asícomo el aumento en su dosificación, aumentan

la posibilidad de que los agonistas opioidesproduzcan interferencia en el aprendizaje y lamemoria. De hecho, estudios en animalesdemuestran que el uso crónico de opioides enratones deteriora la capacidad cognitiva en ellaberinto acuático de Morris y por lo tanto en elaprendizaje y la memoria espacial. Estos efectosse asocian con la sobreexpresión de proteínaspro-apoptóticas como Fas, FasL y Bad en lacorteza y el hipocampo (75). De la mismamanera el uso crónico de la metadona, unagonista parcial de receptores μ, producedeterioro de la memoria y activación deproteínas pro-apoptóticas (76). Otros estudiosen modelos animales mostraron que el abusode opioides puede causar anormalidades enáreas corticales y subcorticales en fetos deanimales expuestos a fármacos opioides(81,85). Así mismo, Harland y Song encontraronque la exposición prenatal a opioides afectaadversamente la migración y supervivenciacelular durante la neurogénesis (30).Por otrolado, los agonistas opioides, como drogas quepueden provocar dependencia, adicción ytolerancia, actúan como fortalecedorespositivos para aquellos paradigmas decondicionamiento operante y por lo tanto parauna forma de aprendizaje asociativo (73). Deesta manera el efecto del uso crónico deopioides sería dual, según sea el tipo deaprendizaje estudiado.

Actualmente, la resonancia magnéticafuncional (fRM) tiene gran importancia en elestudio de la exposición de fármacos agonistasy antagonistas opiodes en tiempo real y demanera no invasiva. El remifentanil, fármacoagonista opioide, permitió mostrar quedespués de su administración se activandiversas regiones de las áreas corticales ysubcorticales, entre ellas el hipocampo; estaactivación se origina incluso sin ningún test dememoria utilizado (45), y evidenció que laactivación de receptores opioides por fármacoso péptidos opioides endógenos tiene un papelen los procesos cognitivos. Así mismo, otrosestudios de Tomografía por Emisión dePositrones (PET) y de fRM muestran que laadministración de fentanil (1.5ug en bolo porvía intravenosa) presenta una alta afinidad deunión a sus receptores en áreas cerebralesrelacionadas con el dolor y el aprendizaje (23).

Uso crónico de opioides: fenómeno detolerancia, memoria y aprendizaje


Fig. 2. Los receptores opiodes localizados en las

terminales nerviosas al ser activadas disminuyen la

liberación de diferentes tipos de neurotransmisores.

Tomado de Trescot et al., 2008



Aprendizaje y Memoria

Bases Neurobiológicas de la memoria

El aprendizaje es un proceso adaptativo que esderivado de la experiencia personal. Loscambios en la conducta generados por dichoproceso permanecen a lo largo del tiempo ypermiten que los individuos puedan adaptarseal medio ambiente, el cual lo afecta directa oindirectamente (1,60). Por otro lado, lamemoria es un proceso de codificación,almacenamiento y recuperación o recobro deaquella información que fue aprendidapreviamente (60). La memoria y el aprendizajeimplican una serie de cambios estructurales,funcionales y moleculares en las neuronas.Según la teoría de Hebb, el sustrato biológicoque permite el aprendizaje y la memoria seexplica por el fortalecimiento de los contactossinápticos entre neuronas, proceso que esdependiente de la experiencia y por lo tanto deluso de dicha conexión (39). Es así como loscambios en la eficacia sináptica a corto y largoplazo son el mecanismo básico para laformación de la memoria (14). De esta manera,la repetición de un evento o idea genera laactivación de determinadas conexionessinápticas, las cuales se fortalecerán y por lotanto será más fácil activarlas en una futuraoportunidad (66).

Los procesos de memoria a corto plazo implicancambios transitorios y rápidos en la probabilidadde liberación de los neurotransmisores; por otrolado, la memoria a largo plazo presenta unmecanismo más complejo. Existen muchasestructuras cerebrales involucradas con elprocesamiento de la memoria; sin embargodentro de las más estudiadas se encuentra elhipocampo. Estructuras como la cortezaprefrontal se han implicado con la memoria acorto plazo (working memory), mientras que laamígdala lo está en la memoria relacionada coneventos emocionales (66). El hipocampo esimportante en la consolidación de la memoriade corto a largo plazo. La estimulación a altafrecuencia de sus aferentes aumenta lospotenciales posinápticos excitatorios (PEPS) enlas neuronas hipocampales; este incremento enla eficacia sináptica puede permanecer porhoras e incluso días, proceso que se denominaPotenciación a Largo Plazo (PLP) e implicacambios post sinapticos en la actividad de

receptores, como los NMDA del glutamato,p re s i n á p t i c o s e n l a l i b e ra c i ó n d e lneurotransmisor y estructurales en la sinapsis yen la neurona misma (39,49,79). La LTP es elmodelo básico que permite entender parte delos procesos funcionales en los circuitoscerebrales que participan en la formación de lamemoria. De hecho, muchos tratamientos quealteran la memoria en animales deexperimentación también afectan la generaciónde LTP. De esta manera la LTP es la evidencia deuna forma de plasticidad sináptica que permitealmacenar información de manera dependientede la actividad, fenómeno descrito enestructuras que participan en el procesamientode la memoria (6).

Los estudios realizados por E. Kandel,permitieron entender parte de los mecanismoscelulares y moleculares implicados con elproceso de aprendizaje y memoria. En dichosestudios se utilizó como modelo el caracolmarino Aplysia debido a la simplicidad de susistema nervioso (39,56). En cuanto alaprendizaje y la memoria a corto plazo, se pudodeterminar que parte de su proceso molecularesta mediado por serotonina, la cual a su vezactiva proteínas G, AMPc y posteriormentefosforilación de canales mediados por PKA,aumento en el calcio presináptico y, por lotanto, en la liberación de neurotransmisor (11).El mecanismo molecular implicado en lamemoria a largo plazo es diferente: Laestimulación repetida genera que las kinasasactiven otro tipo de kinasas (MAP kinasa), lacuales son translocadas al núcleo donde activaal CREB (cAMP response element–bindingprotein), el cual es un factor de transcripciónque activa múltiples genes que expresanproteínas tales como receptores, proteínas decitoesqueleto y de adhesión, entre otras(41,48). En la actualidad, se han empezado aestudiar dichos mecanismos en otras especies,y se han descrito nuevos factores detranscripción implicados con la formación de lamemoria a largo plazo (44). De esta manera,procesos como la consolidación de la memoriarequieren de la actividad genómica, de lasíntesis de proteínas y de cambios morfológicosen las sinapsis, tales como el aumento en elnúmero y tamaño de los botones sinápticos, asícomo en la estructura de sus espinasdendríticas (39,56). Además de la serotoninadescrita en la Aplysia, se han descrito otros


neurotransmisores que participan en laformación de la memoria en humanos, como elglutamato, la acetilcolina y la noradrenalina,entre otros (60).El SO es un sistema de neurotransmisiónampliamente distribuido por el SNC, incluidaslas estructuras que participan con elalmacenamiento de la información. El efectodel SO sobre la formación de la memoria, asícomo en procesos de amnesia se abordará enprofundidad más adelante.

Es posible distinguir dos tipos de memoria enhumanos: la declarativa, la cual es formada yevocada de manera conciente, además esfácilmente verbalizable y la no declarativa, lacual es evocada de manera inconsciente ydifícilmente verbalizable (1,39). Es difícildemostrar que los animales generen algún tipode memoria de manera conciente (33), por lotanto se han creado nuevos criterios para suevaluación. Según el tiempo de duración, lamemoria se ha clasificado en corto y largoplazo. La memoria a corto plazo permitemantener temporalmente la informaciónrecién percibida (1). Esta puede tener un cursotemporal de segundos a minutos (66). Dentrode la memoria de corto plazo se ha distinguidola memoria de trabajo (working memory), en lacual la información adquirida se utiliza paracumplir una labor determinada. Por otro lado,la memoria a largo plazo permite conservar lainformación de forma duradera en el tiempo(1), por un lapso de horas a años (66). Dentro deeste tipo de memoria, se distingue la memoriasemántica, la cual se adquiere del entorno demanera repetida, por ejemplo, la recolecciónde palabras y conceptos, mientras que lamemoria episódica procesa información deepisodios o eventos únicos (1,20).

La formación de la memoria sigue un cursotemporal característico con las siguientes fases:adquisición, cuando se adquieren habilidadespara responder a estímulos; incluso segúnalgunos autores puede ser entendida comoaprendizaje; consolidación, cuando lainformación recién adquirida se hace estable yduradera en el tiempo; recuperación, lo cualimplica la activación de la informaciónalmacenada o aprendida previamente (16,71)y, finalmente el olvido, cuando la información

previamente adquirida no puede serrecuperada. De tal suerte, los tratamientosexperimentales aplicados durante determinadasfases del aprendizaje y de la formación de lamemoria, pueden dar información sobre elefecto de estos en el procesamiento de lainformación.

El hipocampo contiene una alta densidad depéptidos opioides y expresión de receptores μ,

cual sugiere que los opioides podríantener una función en el aprendizaje y lamemoria. Uno de los péptidos opioides, -endorfina, administrado en dosis sub-analgésicas en ratas puede causar amnesiaretrógrada, fenómeno que es revertido por laadministración de naloxona, la cual facilita laconsolidación de la memoria. Según Izquierdo,este hallazgo apunta a la existencia de unmecanismo de amnesia fisiológica mediada porla -endorfina (35) y por lo tanto por losreceptores μ. En relación a la dinorfina, se hadescrito que el procesamiento de su precursorprodinorfina da como resultado: dinorfina A,

és Big Dynorphin).La dinorfina A y B presentan un efectofacilitador en la retención de la memoria en eltest de evitación pasiva en animales. Enhumanos, los agonistas opioides k inducendisforia y en animales la dinorfina endógenamedia las reacciones de aversión. Estapropiedad de las dinorfinas para facilitar elaprendizaje y la memoria basada enestimulaciones de aversión puede tener unpapel esencial en condiciones como el miedo,el estrés, el dolor y la lesión tisular. Estos tiposde memoria son de importancia para lasupervivencia. En otros experimentos lainyección de dinorfina B en el área CA3 delhipocampo disminuye la memoria espacial,mientras el antagonista del receptor k (nor-binaltorfimina) no mejora el aprendizaje, esteestudio sugiere que dicho receptor no seríaesencial en el aprendizaje (70); sin embargo,tendría un efecto regulador. La dinorfinagrande al igual que las dinorfinas A y B también

Tipos y Fases de la Memoria

Efectos del SO sobre el Aprendizaje yla Memoria

Papel de los péptidos opioides enaprendizaje y memoria

δ y κ lo

β

β

dinorfina B, α-neoendorfina y un intermediario“dinorfina grande” (del ingl




mediarían la facilitación en la memoria, alactuar en receptores como el NMDA y no en los

(43). Aunque según Itoh 1994,ían predominantemente

como moduladores de los receptores μ (34).

ón se relaciona convarios desórdenes neurodegenerativos como laenfermedad de Alzheimer. El incremento en losniveles de encefalinas se relaciona con deteriorocognitivo en ratones que expresan precursores deproteínas de en humanoscon enfermedad de Alzheimer. Así mismo, en elhipocampo se han encontrado elevadasconcentraciones de encefalinas en ratonestransgénicos de edad que sobre expresanprecursores de la proteína

és poder estudiar a profundidad elpotencial terapéutico que podría generar inhibirla producción excesiva de opioides endógenos(Meilandt et al., 2008). Se ha visto también que laOrfanina/Nociceptina (OFQ), en el hipocampo yotras áreas implicadas en el aprendizaje y lamemoria, presenta un efecto dual tanto defacilitar y otras veces deteriorar el aprendizajeespacial. Sin embargo, ratones deficientes delpéptido OFQ muestran una mejora en elaprendizajeespacial (32).

El papel que tendrían los opioides durante elproceso de aprendizaje y memoria es complejoya que ratones con de receptores μmostraron un deterioro grave en el aprendizajeespacial mientras que ratones

ión en elaprendizaje y la memoria (37). Cuando seemplearon altas concentraciones deendomorfina-1 y endomorfina-2, agonistasparciales de receptores μ en el área CA3 delhipocampo, se encontró deterioro delaprendizaje espacial (70); de la misma manerala activación de los receptores μ en el área CA1del hipocampo altera la codificación de lainformación, la plasticidad sináptica y lamemoria espacial (52,53). Estudios en el pezcebra demuestran que los receptores opioidesse expresan en etapas tempranas de la vida (69)y que su activación o inhibición puede interferircon la maduración de las áreas anatómicasinvolucradas en el procesamiento cognitivo.

én favorecerían

y, en algunos casos, deteriorían la memoria(Aloyo et al. 1993). El factor nuclear B (NF- B)se ha visto que es importante para la expresióndel gen de los receptores opioides delta y se leha relacionado en el procesamiento de laplasticidad neuronal y la memoria. En untratamiento crónico con agonistas opioides seha visto disminución de los niveles de NF- B(12) lo que explicaría los efectos negativos delos agonistas opioides sobre el procesamientode cognitivo. Es de recalcar también que losefectos observados tienen una variabilidadrelacionada a la dosis, tiempo de tratamiento,vía de administración, edad, sexo, entre otros.

Estos estudios muestran algunos resultados defacilitación y otras veces de deterioro de lamemoria por parte de los péptidos opioides ysus receptores, que en otros casos incluyen laactivación de otros tipos de receptores comolos NMDA, lo cual demuestra que es necesariorealizar más investigaciones sobre el uso deagonistas y antagonistas opioides en elprocesamiento cognitivo para dilucidar el papelexacto que jugarían en el SO. Sin embargo, esevidente que cada péptido opioide, así comocada uno de sus receptores, participan demanera diferencial en la memoria.

Como se mencionó anterioremente, la PLP es labase electrofisiológica que permite entender laforma como una sinapsis puede sufrir loscambios funcionales, necesarios para laformación y el almacenamiento de lainformación. La PLP se induce generalmente alproducir una estimulación eléctrica (trenes deestímulos) de una neurona presináptica y alregistrar la actividad eléctrica post sináptica, seobserva un incremento en su actividadeléctrica (PEPS) que se puede mantener por untiempo prolongado.

Tanto los péptidos opioides, así como losfármacos agonistas y antagonistas de susreceptores, puede afectar la generación de laPLP en diversos modelos experimentales. Losopioides liberados en el hipocampo (55) y enlas células granulares del giro dentado sonmediadores importantes en la plasticidadsináptica (57) y hay expresión de diferentestipos de receptores opioides en el hipocampo(

ón de la memoria. El tipo de PLP

κ losreceptores κ actuar

β

β

κ κ

κ

i

et al

Las encefalinas, agonistas preferenciales dereceptores δ, regulan varias funciones neuronalesy su aumento de producci

–amiloide humano y

-amiloide humana. Esde gran inter

dereceptores κ no mostraron disminuc

Los receptores opioides δ tambiμ, δ y κ) de los cuales puede depender la

formac

knock-out

knock-out

Evidencia Electrofisiológica


Fig. 3 Ubicación de los receptores μ y κ en el soma

neuronal y terminales nerviosas en el hipocampo.

Tomado de Pan, 1998


generado desde la vía musgosa a la región CA3el hipocampo y desde la vía perforante lateral

a CA3 o en el giro dentado, depende de laactividad de los receptores opioides μ, muchomás que de los glutamatergicos NMDA(9,21,82). En este sentido, la administraciónintrahipocampal del antagonista parareceptores opioides naloxona, es capaz deinhibir la inducción de la PLP en la fibramusgosa y en la vía perforante lateral a CA3(10). El estudio realizado por Jamot en 2003,muestra que la deleción genética de losreceptores

PLP en CA3, sin que estoscambios fueran observados en los sujetos condeleción para los receptores k (37). Enasociación con el anterior estudio, elantagonismo farmacológico de los receptoresu, pero no de los receptores fue capaz debloquear la inducción de PLP de la víaperforante lateral a la formación hipocampal(21). Derivado de modelos computacionales, secree que las conexiones entre la fibra musgosaa CA3 son importantes durante el aprendizaje,mientras que la vía perforante lo es para larecuperación de la memoria (66,78). Por otrolado, la administración crónica de naloxona enratas viejas, genera que una vez se induce PLPdesde la colateral de Schaffer a CA1 en elhipocampo, su duración sea más prolongada.Este cambio se relacionó con una mejora en laspruebas de memoria espacial (87). Por último,en un estudio reciente se encontró que laaplicación conjunta de estrés y morfina(agonista opioide) puede inducir una forma deplasticidad sináptica conocida como Depresióna Largo Plazo (DLP), la cual parece también serla base para el procesamiento de la memoria(83).

ás están involucradosde manera contradictoria en el aprendizaje ymemoria en el hipocampo. La activación de losreceptores μ facilita la PLP mediante elaumento de la excitabilidad de las célulaspiramidales del hipocampo y de las célulasgranulares dentadas mediante la desinhibición(inhibición de corrientes sinápticas GABA). Los

úan en losreceptores presinápticos

ía perforantehacia las células piramidales y granularesrespectivamente, bloquean la PLP al reducir laliberación de glutamato de las terminales enestas dos sinapsis excitatorias (62) (ver figura 3).

Los anteriores hallazgos muestran que losreceptores opioides pueden modificar laplasticidad sináptica del hipocampo y, además,que su actividad tónica puede ser importantepara la generación de la memoria. Los factoresque modifican la inducción de PLP estáncorrelacionados con los cambios decomportamiento observados en animales deexperimentación durante los procesos deaprendizaje y memoria.

La administración de agonistas y antagonistaso p i o i d e s e n m o d e l o s a n i m a l e s d eexperimentación sometidos a diferenteslaberintos, ha sido ampliamente utilizada paraconocer el papel del SO sobre el aprendizaje y lamemoria. Dado que existen diferentes tipos dememoria y fases en su procesamiento, losefectos del SO dependerán del tipo de memoriaevaluada y del momento en el cual lainformación está siendo almacenada yprocesada. La memoria no puede serobservable directamente en los animales delaboratorio, como si lo es el aprendizaje; sinembargo, se puede inferir a partir delcomportamiento ejecutado por dichos sujetos(1,60). Existen diferentes tipos de paradigmasempleados para evaluar el aprendizaje enmodelos murinos. Entre ellos, los paradigmasde preferencia de lugar condicionada y el deaversión condicionada, los cuales hanreportado efectos inductores del aprendizajepor agonistas opioides (28,86) y porantagonistas como naloxona (80,88).

d

μ

δ

κ

en roedores deteriora elmantenimiento de la

Los receptores μ y κ adem

agonistas de los receptores κ que actde las fibras

musgosas y terminales de la v

Evidencia en modelos animales



Por otro lado, se han empleado diferentesinstrumentos para evaluar el aprendizaje y lamemoria espacial en roedores, entre ellos ellaberinto acuático de Morris, la circular de 8brazos y Barnes. Para memoria contextual sehan utilizado los paradigmas de evitación activay pasiva en cajas de preferencia para roedores.En este sentido, los opioides endógenos y losagonistas opioides, como la morfina, poseenpropiedades amnésicas en los paradigmas deaprendizaje por evitación (7,51,60) y deterioranla adquisición y consolidación de la memoriaespacial y contextual (19) al ser evaluados en ellaberinto de Morris y en la caja de preferencia.Por otro lado, también se reportó que dosisbajas de Orfanina/Nociceptina en elhipocampo dorsal mejoran el aprendizajeespacial, mientras que dosis altas lo deterioran(7,70) lo cual implica un efecto sobre losreceptores ORL-1 de esta estructura cerebral.

De acuerdo con el receptor opioide activado elefecto sobre la memoria será diferente. Porejemplo, la deleción genética del receptoropioide μ (37), así como el uso de antagonistasirreversibles para estos mismo receptores (55)genera que los roedores presenten alteraciónen el aprendizaje y la memoria espacial al serevaluada mediante el laberinto acuático deMorris. Sin embargo, este efecto no se observaen la mutación del receptor kappa. Esto indicaque la actividad tónica del receptor μ esimportante para la adquisición de la memoriaespacial.

Existe controversia sobre el papel de losantagonistas opiáceos sobre el aprendizaje y lamemoria, esto debido a que algunos estudiosno reportan efectos en la fase de recuperación(67), otros reportan un mejor aprendizaje yadquisición en la memoria espacial (26,88) yestudios realizados por el autor del presentearticulo (Navas, 2008), han encontrado efectosdeletéreos en la memoria de reconocimientode objetos (59) . Diferencias en lascaracterísticas de reversibilidad y especificidadde los fármacos utilizados y del tipo dememoria evaluada parecen explicar laheterogeneidad en los resultados. Otraposibilidad es que, al antagonizar el SOendógeno, se afecte la actividad de otrossistemas de neurotransmisión, así como deotras estructuras cerebrales que también sonnecesarios para un adecuado procesamiento

de la memoria en condiciones basales.

En relación con la anterior afirmación, laadministración de agonistas de receptorescanabinoides junto con morfina, deteriora laconsolidación de la memoria en tareas deevitación inhibitoria, efectos que sonbloqueados por agonistas dopaminérgicos, locual sugiere una interacción entre el SO con lascatecolaminas y otros neurotransmisoressobre el procesamiento de la memoria (17).

Algunos antagonistas opiáceos parecen tenerun efecto potenciador de la memoria espacial(88), lo cual se correlaciona con una mejorinducción de PLP en el hipocampo. Por otrolado, el bloqueo farmacológico y la mutación dealgunos receptores opioides deterioran lageneración de PLP (37) y también el aprendizajeespacial. La administración de morfina puedegenerar una forma de depresión sináptica en elhipocampo (DLP) (86), mecanismo que pareceexplicar los trastornos de la memoriagenerados en animales por los agonistasopioides. Por lo tanto, la inducción y el bloqueode la PLP parecen estar correlacionadosrespectivamente con la generación y eldeterioro de diferentes tipos de memoria enanimales. El efecto del SO sobre la memoria,según estos modelos animales, muestra quesus efectos son diversos y muchas vecesdependientes del tipo de memoria, delreceptor act ivado y de su fase deprocesamiento.

Los opioides y sus derivados son utilizados parael tratamiento crónico del dolor de origenoncológico y no oncológico. Su efecto no soloconsiste en aliviar el dolor, sino también enmejorar la funcionalidad del paciente en suvida cotidiana. Sin embargo, es poco el interéssobre el efecto de dichos fármacos en elprocesamiento cognitivo. Se ha descrito quevarios fármacos psicotrópicos puedendeteriorar la capacidad de adquirir la memoriay aprender nueva información (amnesiaanterógrada), muchas veces sin deteriorar lai n fo r m a c i ó n a p re n d i d a p rev i o a l aadministración del medicamento (amnesiaretrograda) (72). En el caso de los der vadosopioides, estudios de Kamboj y colaboradores,

Evidencia Clínica

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muestran que una dosis de morfina es capaz degenerar amnesia anterógrada y retrograda enpacientes de cuidado paliativo tratadoscrónicamente con opioides (38). Sin embargo,un reciente estudio doble ciego aleatoriomostró un leve deterioro sobre la memoria detrabajo, una forma de memoria de corto plazo,con la morfina y la oxicodona, sin que seencontrara un efecto significativo sobre lamemoria episódica, un tipo de memoriadeclarativa (25). Estos resultados se tienen queobservar con detenimiento, ya que si bien elefecto fue moderado, el tratamiento condichos fármacos fue durante un periodo detiempo muy corto (tres días). Debido a que eluso de los agonistas opioides suele serprolongado en el tiempo, se requerirían otrosestudios para determinar sus efectos sobre elprocesamiento de la memoria.

El uso terapéutico de los antagonistas opioidesse ha limitado al tratamiento de la intoxicaciónpor opioides y al de la adicción. Se ha descritoque la administración del antagonista opioideNaloxona en pacientes sometidos a terapiaelectro convulsiva, previno el deterioromemorístico en estos pacientes (64). Esteresultado, puede indicar que el efecto amnésicode la terapia electro convulsiva puede estarmediado por opioides endógenos o que elantagonista puede tener un efecto potenciadorde la memoria capaz de revertir el efectoamnésico de dicha terapia, lo cual tendría unaalta correlación con los estudios en animales.De hecho, estudios recientes muestran que losantagonistas opioides tendrían un efectobenéfico sobre la memoria en cuadros deestrés, activación emocional (40) o en la terapiae l e c t ro co nv u l s i va . S i n e m b a rg o, l aadministración del antagonista Naltrexonadeteriora la ejecución de la memoria dereconocimiento incidental en comparación a lossujetos tratados con placebo (40). Por último,hay evidencia de que pacientes sometidos atratamiento de sustitución de opioidesconmetadona y buprenorfina/naloxonapresentan menor ejecución en las pruebas dememoria de trabajo y verbal comparados concontroles. No obstante, los sujetos tratados conbuprenorfina/naloxona tienen una mejorejecución que los pacientes tratados sólo conmetadona (65). De esta manera, el efecto, tantode los agonistas como antagonistas opioides yde la actividad del SO endógeno en diferentes

situaciones, resulta de una complejidadinmensa, por lo que sería de especialimportancia desarrollar estudios prospectivos,de cohorte y longitudinales para dilucidar elefecto de dichas terapias sobre los diferentestipos de memoria en humanos y mucho mássobre el aprendizaje, ya que hay muy pocostrabajos al respecto.

Los modelos animales e , así como losestudios clínicos indican que la activación delSO mediante agonistas opioides potentes yparciales, pueden desencadenar un deterioroen diferentes tipos de memoria, así como en laplasticidad sináptica y excitabilidad de lasestructuras cerebrales que participan en suprocesamiento. Sin embargo, el SO es unsistema de neurotransmisión indispensablepara los procesos de aprendizaje y memoria.Aparentemente, al controlar la sobreactivación del SO producida por diferentescondiciones amnésicas mediante el uso deantagonistas opiáceos, es posible atenuaralgunos déficits cognoscitivos. Dada lacomplejidad del SO y la diversidad de modelosde investigación, se hacen necesarios un mayornúmero de estudios multidisciplinarios parapoder interpretar muchos de los resultadosanteriormente presentados. La prescripción defármacos que afectan al SO endógeno debetener en cuenta los efectos que produce sobreel procesamiento de la memoria y, por lo tanto,se debe realizar con cierta precaución enpacientes que presentan algún tipo de déficitcognoscitivo. Estudios clínicos futuros sonnecesarios para profundizar en dichaafirmación.

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