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Francesc Peris / Noviembre 2009 1

Planificación y desarrollo de los Ensayos ClínicosEl ABC de los ensayos clínicos

Francesc PerisSenior Scientific AdvisorAlmirall, S.A.


Agenda

• Desarrollo clínico• ¿Qué es un ensayo clínico?• Fases de un ensayo clínico

- Planificación: Protocolo- Preparación de la fase experimental- Experimental: Reclutamiento + Tratamiento- Cierre de la base de datos- Resultados- Informe final

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Desarrollo clínico


Fases de un programa de desarrollo de unfármaco

Desarrollo ClínicoEstudiosPreclínicos

Inve

stig

ació

nB

ásic

a

Dossier y aprobación

Fase IV

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Plan de Desarrollo Clínico

• Definición detallada del desarrollo clínico, que incluye un resumen de los ensayos clínicos

• Generalmente, elaborado y coordinado por un Project Leader con la ayuda de un equipo multidisciplinario

• Es un documento vivo que se va actualizando a lo largo del desarrollo


Objetivos de un plan de desarrollo clínico

• Demostrar la :- Eficacia y Seguridad y

- Eficiencia

de los nuevos fármacos mediante ensayos clínicos

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Fases de un desarrollo clínico

Desarrollo Clínico

Fase I Fase IIa Fase IIb Fase IIIa Fase IIIb

DossierPresentación a las ARAprobación


Objetivos de las distintas fasesFase Objetivos Características de los ensayos

I Determinar para dosis únicas y múltiples:: - Seguridad / tolerabilidad - Farmacocinética /farmacodinamía - Máxima dosis tolerada (MTD)

- Población total: 20-80 voluntarios sanos - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIa Prueba de Principio (PoP) - PoC - Determinar la eficacia / actividad y seguridad / tolerabilidad del fármaco en dosis únicas o múltiples - Farmacocinética y farmacodinamia (PK / PD) - Diseño de la Fase IIb

- Población total: 100 (máx) pacientes voluntarios - Cada ensayo en 1 / 2 centros en 1 ó 2 países

IIb - Evaluar la eficacia y seguridad / tolerabilidad - Búsqueda de dosis para la Fase III: Dosis respuesta - Diseño de los ensayos Fase III

- Población toral: en función de las dosis probadas: 1000 pacientes voluntarios - Ensayos multi-céntricos y multi-países

IIIa - Confirmar la eficacia y seguridad / tolerabilidad a largo plazo - Evaluar la eficiencia del fármaco

- Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multicéntricos y multi- países

IIIb - Evaluar nuevas indicaciones - Nuevas pautas de tratamiento - Eficacia y seguridad / tolerabilidad en poblaciones especiales (pediátricas) - Eficiencia del fármaco

- Ensayos post-dossier / aprobación - Población total: entorno a los 3000 pacientes - Ensayos multi-céntricos y multi- países

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Otros estudios de Fase I

• Jóvenes vs viejos (young vs elderly)• “Patients with renal impairment”• Influencia del sexo• Interacción con otros fármacos• Interacción con alimentos• Disposición del fármaco• Bioequivalencia: Cambio(s) de la(s) formulación(es) a lo

largo del desarrollo• Potencia relativa: Cambio(s) del / los dispositivo(s) a lo

largo del desarrollo


Ejemplo de un programa de desarrollo clínico

24 clinical trials• 18 Phase I

- Healthy volunteers: 380

• 2 Phase II- Patients: 1,234

• 4 Phase III incl. long term trials- Patients: 4,300

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Flujo de información en un desarrollo clínico


¿Qué es un ensayo clínico?

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Definición de EC

Diario Oficial de las Comunidades Europeas 1/5/2001

Toda investigación efectuada en seres humanos, conel fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,farmacológicos y/o los demás efectos farmacodiná-micos de uno o varios medicamentos en investigación y/o de detectar las reacciones adversas a uno o variosmedicamentos en investigación, y/o de estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la elimina-ción de uno o varios medicamentos en investigacióncon el fin de determinar su inocuidad y/o su eficacia.


Definición práctica

Los ensayos clínicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos, con el objetivo de observar el efecto de una intervención o tratamiento en el estado de salud de unpaciente o una población

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Fases de un ensayo clínico

• Protocolo (Diseño) : Inicio del protocolo - Aprobación del protocolo• Preparación Fase Experimental: Aprobación del protocolo - 1er. sujeto / paciente

seleccionado• Reclutamiento: 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto / paciente

randomizado• Tratamiento: Último sujeto / paciente randomizado - Última visita último

sujeto / paciente• Cierre Base de Datos: Última visita último sujeto / paciente - Cierre base de datos• Resultados Preliminares/Definitivos: Cierre base de datos - Resultados

estadísticos preliminares / definitivos• Informe Final: Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado

(Clínica + Estadística)

PreparaciónFaseExperimental

ReclutamientoProtocolo TratamientoCierreBaseDatos

- Resultadospreliminares

- Resultados definitivos

InformeFinal

Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento


Áreas que participan en un ensayo clínico

• Investigación Clínica: - Clinical Project Leader (CPL)- Responsable del Ensayo Clínico (REC) (Coordina el equipo)- Clinical Research Associate (CRA)

• Biometría:- Gestión de datos: Gestor de Datos Clínicos, Clinical Software

Developer- Estadística- Programación estadística

• Farmacovigilancia• Gestión económica• ……….

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Fase de diseño: Protocolo





InformeFinal


Actividades

Elaboración del PROTOCOLO con el siguiente contenido básico• Objetivos• Características del ensayo• Diseño• Criterios de inclusión y exclusión• Operaciones clínicas con el fin de evaluar / medir las variables• Metodología estadística• Gestión de datos y Monitorización• Consentimiento informado

Otras actividades: RandomizaciónAprobación interna del protocolo





InformeFinal

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¿Qué es el protocolo?

• Diseño experimental del ensayo estadístico, es decir, la definición detallada y rigurosa del ensayo clínico que incluye aspectos

- Científicos

- Tecnológicos y metodológicos

- Operacionales


Proceso de elaboración del protocolo

InvestigaciónClínica

-Estadística-Gestión de

DatosApartados estadísticos yde gestión de datos del protocolo

Borrador del protocolo

Protocolo

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

CLINICAL TRIAL PROTOCOL Clinical Trial Protocol Title:

EFFICACY AND SAFETY OF ACLIDINIUM BROMIDE AT TWO DOSE LEVELS VS PLACEBO WHEN ADMINISTERED TO PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)

Clinical Trial Protocol Number: M/34273/34 Study Medication: Aclidinium bromide, Anticholinergic, M3 antagonist IND Number (if applicable): N.A. EudraCT Number (if applicable): 2009-011600-27 Study Phase: Phase IIIa Protocol Final Version date: 23/04/09 Revision date: NA Amendment date/s: NA Amendment No/ s.: NA Parexel Study Code: 100619 The information contained in this document is the property of Laboratorios Almirall, S.A.

CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

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Objetivos y características del ensayo


Objetivos

• Evaluar la eficacia de AAAA 600 µg en pacientes con ZZZZZZ

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis múltiples de AAAA 600 µg en la misma población diana

• Por tanto, las hipótesis a contrastar son:- Ho: Eficacia / Seguridad de AAAA 600 µg = Placebo- H1: Eficacia / Seguridad of AAAA 600 µg ≠ Placebo

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Características

• Fase del estudio: I, II, III, IV• Uni-céntrico / Multi-céntrico• Randomizado / No randomizado• Abierto / Simple ciego / Doble ciego / Triple ciego• Tiempo de duración del tratamiento• ……….


Diseño

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Diseño

• Esquema de administración del fármaco- Paralelo- Cruzado

• Tipo de comparación principal (Diseño estadístico)- Superioridad- Equivalencia- No-inferioridad

• Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a realizar

• Variables


Esquema de administración del fármaco Ensayo paralelo randomizado

Placebo (PL) y/o FR

A

B

C

R

N

D D

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Esquema de administración del fármaco Ejemplo de ensayo paralelo randomizado

Experimental

PlaceboRun

in

2s

Followup

2s

1 4 8 12 16 20 24

Duración del tratamiento (semanas)


Esquema de administración del fármacoEnsayo cruzado

Períodos

Secuencia 1 2 3 4

I A B PL C

II B C A PL

III C PL B A

R N D

IV PL A C B

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Esquema de administración del fármacoEjemplo de ensayo cruzado (2x2)

1st Treatment Period 2nd Treatment Period

Wash-outPeriod Tratment B

8 days

8 daysTreatment A

8 daysTreatment A

Treatment B8 days


Diseño estadísticoSuperioridad

E - C, 95%IC

E - C, 95%IC

E - C, 95%IC

E - C, 95%IC

00

Superioridad demostrada E > C

Estudios diseñados para detectar una diferencia entre tratamientos(E:experimental; C: control)

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Diseño estadísticoEquivalencia

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

00--∆∆ ++∆∆

Equivalencia demostrada

Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia entre tratamientos (E: experimental; C: control)


Diseño estadísticoNo-inferioridad

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

E E -- C, 95%ICC, 95%IC

00--∆∆

No-inferioridad demostrada

Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento (E: experimental) no es peor que otro tratamiento (C: control)

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Esquema de las visitas y evaluaciones que se van a realizar


Ejemplo

Visit 1Visit 1 Visit 2Visit 2 Visit 3Visit 3 Visit 4Visit 4 Visit 5Visit 5 Visit 8Visit 8Visit 7Visit 7Visit 6Visit 6 Visit 9Visit 9 Visit 10Visit 10 Visit 11Visit 11 Visit 12Visit 12 Visit 13Visit 13

Screen R* Week 1 Week 2…………………………….Week 60 Week 61………………………………..Week 82 Follow up

14 days 14 days

Visitas Principales: Analítica + ECG + Cuestionarios + Evaluación del dolor (Escala Análogica Visual 0-10cm, EAV)Otras visitas: Evaluación del dolor

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Variables


Variables

• Variable(s) primaria(s) de eficacia• Variables secundarias de eficacia• Variables adicionales de eficacia• Variables de seguridad (“Safety outcomes”)• Variables farmacocinéticas• Variables farmacodinámicas• Variables de calidad de vida• Variables económicas (“Health economics outcomes”)

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Ejemplo de variables de eficacia

• Cambio respecto al valor basal en la Evaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAVP) a las 6 semanas de tratamiento

• Cambio respecto al valor basal en el Índice de Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento


Ejemplo de “Safety outcomes”

• Acontecimientos adversos• Parámetros clínicos de laboratorio:

- Hematología- Análisis de orina- …………….

• Signos vitales• ECGs• ………….

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Ejemplo de variables económicas (Healtheconomics outcomes) – Fase III - IV

• Variables asociadas con la falta de eficacia- Tratamiento substitutivo por dosis y días- Número de visitas médicas adicionales

• Variables asociadas a la pérdida de productividad- Paciente: Empleado / Desempleado- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las

actividades diarias normales- Cuidador: Empleado / Desempleado- Paciente; Número de días incapaz de trabajar o realizar las

actividades diarias normales

• ………………


Criterios de inclusión y exclusión

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Criterios de inclusión y exclusión

• Objetivo: Homogeneizar la población de sujetos (voluntarios sanos / pacientes voluntarios) del ensayo clínico

• Criterios de inclusión:- Hombres y mujeres no-embarazadas con una edad ≥ 40 años- …….

• Criterios de exclusión- Pacientes que hayan tenido una crisis aguda de ZZZZZ dentro del

período de tres meses antes de la visita de selección- ……..


Operaciones con el fin de evaluar / medir las variables

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Evaluación de las variables eficacia y seguridad

• Descripción de los métodos que se van a utilizar para evaluar / medir:

Variables de eficacia- Ejemplo: VEMS1 (Volumen Espiratorio Máximo en 1 segundo)

Definición del aparato / Como recoger el valor / Temperatura / ….

Variables de seguridad- Ejemplo: Electro cardiograma (ECG)

Aparato / Como se han de colocar los puntos para recoger los datos / ……


Metodología estadística

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Sección estadística

• Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α), error Tipo II (β) y Poder (1- β) – Generalmente, no se incluyen en el protocolo

• Justificación del tamaño de la muestra• Poblaciones de análisis• Análisis de las variables

- Estadística descriptiva- Modelos estadísticos

• Tratamiento de los datos faltantes (missing data)


Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α), error Tipo II (β) y Poder (1- β)

Hipótesis:

• Hipótesis nula (Ho):Los dos tratamientos (A y B) no son diferentes en la respuesta media (µCA = µCB )

• Hipótesis alternativa (Ha):Los dos tratamientos (A y B) son diferentes en la respuesta media (µCA ≠ µCB )

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Definición de las hipótesis, error de Tipo I (α), error Tipo II (β) y Poder (1- β)

Errores:• Tipo I (α de 1 cola / 2 colas) – nivel de significación

- 0.05 de dos colas / 0.025 de dos colas- 0.05 de 1 cola / 0.025 de 1 cola- …………

• Tipo II (β)- 0.20 / 0,15 / 0,10 / 0.05

• Poder (1- β)- 0.80 / 0.85 / 0.90 / 0.95


Justificación del número de sujetosFases: IIb, IIIa, IIIb, and IV

Un tamaño de la muestra de 676 pacientes (338 pacientes por grupo de tratamiento) tendrá un poder del 0.90 para detectar una diferenciaentre tratamientos de 7.5 mm (EAV de 100 mm) en el cambio respecto al valor basal en el dolor evaluado por el paciente a las 12 semanas de tratamiento, asumiendo una desviación estándar común de 30 mm y un nivel de significación bilateral (α - 2colas) de 0.05.

Si tenemos en cuenta un tasa de pérdidas del 10%, se tendrá que randomizar un total de 752 (376 pacientes por grupo de tratamiento

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Definición de las poblaciones de análisis

PACVisita

SelecciónVisitaBasal RND

Toma de 1a.Medicación Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

1 X X A X X X X X2 X X A3 X X B X X X4 X X A X5 X X B X X X X/A @ X/A @6 X X B X X7 X X A X X X X8 X9 X X B X X X X X10 X X B X X/ERR. X X X


Ejemplo de las poblaciones de análisis

1. Screened population is defined as all patients who attended Visit 1 (Screening). 2. Randomised population is defined as all patients in the Screened Population who were

randomised to a treatment group in the study. 3. The Safety population is defined as all randomised patients who took at least one dose

of IMP. 4. The Intent-to-Treat (ITT) population is defined as all randomised patients who took at

least one dose of IMP and have a baseline and at least one post-baseline xxxassessment.

5. The Per-Protocol (PP) population is defined as a subset of ITT population constituted by

those patients who: (a) met all inclusion/exclusion criteria liable to affect the efficacyassessment, (b) attained a sufficient compliance to the treatment received, (c) did notpresent serious deviations of the protocol that may affect efficacy.

The precise reasons for excluding subjects from the analysis populations will be fully definedbefore breaking the randomisation codes and documented in the report of the blind data reviewmeeting. The analysis of all the efficacy variables will be performed on the ITT population. The primary efficacy variable and the secondary variables will be also analysed using the PP population inorder to assess the robustness of the findings from the ITT population. The safety outcomes will performed on the Safety population.

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Estadística descriptiva

Estadístico AVACn 50Media 0,32Desviación estándar 0,07Error típico de la media 0,0195% IC (0,31, 0,34)Mediana 0,34(Mínimo, Máximo) (0,17, 0,43)


Modelos estadísticos

XXXX = 1.600 L

Valor basal XXXXEdad Sexo

Otros factores +Errorexperimental

TRATAMIENTO

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Modelos estadísticos

The primary efficacy variable will be analysed by means of an Analysis of Covariance (ANCOVA) model with treatment and sex as factors and baseline and age as covariates

∆Yits = µ + β1 Bi + Tt + β2 Agei + Sexs + eits

where,∆Yits is the change from baseline in XXXX at 6 weeks of treatment measured for the

ith patient receiving treatment t, and sex s µ is the grand mean β1 is the fixed effect coefficient for the baseline XXXX Bi is the baseline XXXX1 value for the ith patient Tt is the treatment fixed effect for patients receiving treatment t (t = 1 to 3) β2 is the fixed effect coefficient for age Agei is the age at baseline for the ith patient Sexs is the fixed effect for sex (s = 1 to 2) eits Is the residual random error, where eits ∼ N(0, σe

2)


Tratamiento de los datos faltantes (missing data)

• Los métodos que se van a utilizar, pueden ser definidos en el Protocolo o Plan de Análisis Estadístico (PAE)

• No tratar los datos faltantesUtilizar únicamente los valores disponibles (Observed cases, OC)

• ImputaciónDerivación de valores

• Last Observation Carried Forward (LOCF)• Basal Observation Carried Forward (BOCF)

Estimación de valores• Media de la serie• Mediana de la serie• Tendencia lineal• Imputación múltiple

• Métodos de máxima verosimilitudModelos mixtos para medidas repetidas (Mixed models for repeated measures, MMRM): tienen en cuenta el perfil de cada paciente

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Datos faltantes (missing data)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 60 55

0005 76 78

0101 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78

RandomizaciónInicio del tratamiento


Datos faltantes (missing data)

Paciente Visita basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4

0010 75 72 72 60 55

0005 76 78 78 78 78

0101 80 80 80 70 66

0201 81 75 75 78 80

0060 78 Excluido de las poblaciones ITT

RandomizaciónInicio del tratamiento

Población ITT: Pacientes randomizados que hayan tomado al menos una medicación delestudio y tengan un valor post-basal

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Gestión de Datos (Data Management) y Monitorización


Definición del origen de los datos

LaboratorioDatos

electrónicos

CuestionariosPapel o electrónico

ECGDatos

electrónicos

IVRSRandomización

Datoselectrónicos

eCRD

Base de datos

Integración

Cuaderno diario del paciente

Datos electrónicos

EspirometríasDatos

electrónicos

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Definición de las tecnologías a utilizar

eCRD

IVRS Cuaderno diario del paciente

ECG Laboratorio

Captura Electrónica de DatosElectronic Data Capture (EDC)

Entrada Remota de los DatosRemote Data Entry (RDE)

Cuestionario decalidad de Vida

PapelDoble entrada


CRD papel

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eCRD


Monitorización

Objetivos• Cumplimiento del protocolo• Verificación de datos fuente• Recogida de las CRDs• Archivo documentación• Cumplimiento Normas de Buena Práctica Clínica

Definición de los métodos• Por ejemplo: “Antes de iniciar el ensayo, se va a realizar una visita de

inicio por parte de los monitores con el fin de comprobar que todo el material (Cuadernos de los pacientes, medicación ha llegado al centro en condiciones adecuadas y el …………..

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Randomización


Randomización

• Es el proceso de asignar aleatoriamente un un tratamiento a cada sujeto/paciente

• En general, la asignación aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante números pseudoaleatorios(programa de SAS)

• El objetivo principal es evitar el sesgo de selección. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con determinadas características sean asignados únicamente a un grupo de tratamiento

• Se debe tener en cuenta: Diseño del estudio, Numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc.

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Ejemplo

3Placebo18

3Activo17

3Activo16

3Placebo15

3Activo14

3Activo13

2Placebo12

2Activo11

2Activo10

2Activo9

2Activo8

2Placebo7

1Activo6

1Activo5

1Placebo4

1Placebo3

1Activo2

1Activo1

BloqueTratamientoPaciente


Aprobación del protocolo

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Aprobación del protocolo

InvestigaciónClínica

-Estadística-Gestión de

DatosApartados estadísticos yde gestión de datos del protocolo

Borrador del protocolo

Protocolo

AprobaciónComité derevisión

PreparaciónFE


Preparación de la fase experimental

Confidential

PreparaciónFase

ExperimentalReclutamientoProtocolo Tratamiento

CierreBaseDatos



InformeFinal

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Aprobado internamente el protocolo

• Solicitud de Autorización del Ensayo- Comités Éticos- Autoridades Reguladoras

• Identificación / Contratación de los Investigadores

• Finalización de los Cuadernos de Recogida de los Datos (papel / electrónico)

• Formación a la CRO y “Providers” (Kick-off meeting)

• Reunión de Investigadores- Presentación del protocolo- Formación


Aprobado internamente el protocolo

• Solicitud de Autorización del Ensayo- Comités Éticos- Autoridades Reguladoras

• Envío de la medicación

• Visita de inicio

APROBACIÓN !

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Aprobado internamente el protocolo, se inician otras actividades

• Manuales del estudio- Monitorización- Logística- ………






CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A.

• User requirements specifications (USRs)- Variables- Holters- Labs- IVRS- eDiary- eCRF

• Manuales del investigador

• Manual del eCRD







CONFIDENTIAL When used outside Laboratorios Almirall, S.A. • Plan de Gestión de Datos (PGD)

• Plan de Análisis Estadístico (PAE)

• Plan de Programación Estadística (PPE)

• Programas estadísticos

Aprobado internamente el protocolo, se inician estas actividades

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Data Management Plan

• Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) anotado (eCRD / papel)

• Descripción de las tablas• Guías para la entrada de datos• Lista de códigos• Guías de codificación• Validación de la base de datos• Control de calidad• Flujo de los datos (eCRD / RDE / papel)• Listados (formato electrónico / papel)• Reconciliación de las bases de datos


Construcción de la Base de Datos

Base de datos

DEMOG

Centre Patient number Varible Data

DEMOG


DEMOG


DEMOG


DEMOG


La base de datos está constituida por tablas / paneles

DEMOG

MEDICATION

PAIN

LABORATORY

ADVERSE

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CRF andQuality of life questionnaires

(paper or electronic)

ECG data (CCSS)

Laboratory data (CLS)

CRO DM

Spirometry and e-diary data (Viasys)

Electronic Data

IVRS

CRFs scanning

Double data Entry / Data Validation

CENTRAL

database

CRODM/ Programming

Import the electronic data matching the identifier

variables of the electronic data with the CRF data

SPONSOR DMDATA REVIEW

(Data Manager, Clinical Software Developers and

Clinical Study team)

Sites (paper CRF)

(paper CRF)

Flujo de las BD


Plan de Análisis Estadístico (PAE)

• Descripción detallada de los modelos y/o métodos estadísticos descritos en el protocolo

• Especificaciones de las asunciones de los modelos y/o métodos estadísticos

• Formato de las tablas, gráficos y listados• ………

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Plan de Programación Estadística (PPE)

• Bases de datos estadísticas (SAS datasets): Formatos de las variables, directorio de archivo, documentación, ….

• Programas: Archivo, documentación, macros, plan de validación

• Tablas, gráficos y listados: Formatos, archivo de los “outputs y traspaso a Word”

• ……..


Programas estadísticos (statistical programs)

Los programas de SAS (Statistical Analysis System)se elaboran a partir de la especificaciones del PAE

Proceso:

PAE Programas

Análisis ytraducción a SAS

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Programas estadísticos

• Elaboración de los programas- Iniciación cuando la base de datos está validada- Utilización de los pacientes ficticios

• Ejecución de prueba de los programas:- Utilizando los pacientes ficticios- Utilizando datos reales parciales (sin abrir el ciego)


Programas estadísticos

• Documentación- Descripción de la función que realiza cada módulo del

programa- Punto del PAE a que corresponde cada módulo

• Validación- Asegurar que los programas hacen lo que deben de

hacer- Trazabilidad de los programas

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Ejecución de los programas

Programas- Tablas- Análisis estadísticos- Listados

BD Estadísticas

Ejecución

- Tienen formato SAS

- Estas bases de datos pueden ser solicitadas por las agencias reguladoras para reanalizar los datos


Programas SAS (SAS programs)

proc mixed data=cross;class patno sequence period treatment;model vas = sequence basal period treatment/ddfm=satterth;random patno(sequence);lsmeans treatment/pdiff cl;estimate 'Trt2 - Trt1' treatment -1 1/cl;

run;

42


Fase experimental: Reclutamiento + Tratamiento





InformeFinal


Fase reclutamiento (Screening)

• Identificación de pacientes- Historia médica- Examen físico- Analítica- ECG- ………

Si cumple los criterios de inclusión / exclusión

Firma del ConsentimientoInformado

Inicio del tratamiento

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Fase de tratamiento

• Tratamiento: Dosificación “in situ” o ambulatoria

• Evaluaciones de: - Eficacia- Seguridad

• Recogida de las muestras para determinar los PK

• Evaluación del cumplimiento del tratamiento

• Cumplimiento del Cuestionarios de Calidad de Vida (Quality of Life questionnaires, QoL)

• Cumplimiento de los Cuestionarios de Economía de la Salud (Health Economics questionnaires)

• …………….


Otras actividades

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Control del reclutamiento

Plan screening

Screened

Plan randomRandomized

Planned No. Sites

No. Sites


Operaciones clínicas. Gestión de Datos, Estadística, Programación

• Visitas de monitorización a los centros

• Entrada de los datos en la base de datos- Control de los datos- Identificación de los data erróneos y faltantes (missing) data y

corrección de los mismos

• Continuación de la elaboración de:- Plan de Análisis Estadístico (PAE)- Programas estadísticos

• Finalización del Plan de Programación Estadística (PPE)

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“Test runs”

• Ejecución de los programas utilizando la “blind” base datos, con el fin de:- Validar los programas de SAS, es decir, hacen lo que deben de

hacer- Controlar los datos:

Datos faltantes (missing data)Identificación de “outliers”

- Elaboración de las tablas para el “Safety Data Committee” que evalúa la seguridad de los tratamientos


Cierre de la base de datos





InformeFinal

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Actividades

1. Antes del cierre de la base de datos, APROBAR EL PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO (PAE)

2. Entrados todos los datos y corregidos los erroresCierre de la base de datos (BD): - Desactivar todos los accesos para evitar la modificación de datos o la

estructura de la misma

3. Realización del “Blind Data Review Meeting (BDRM)” para asignar los sujetos a la Poblaciones de Análisis (Analysis Populations):

Intention-to-treat (ITT) (Intención de Tratar, ITT)Per Protocol (PP) (Por protocolo, PP)Safety (Seguridad)Elaboración del “BDRM report


Ejemplo de asignación de los pacientes a las poblaciones de análisis

PID Randomised Screened Safety ITT PP

AAAAA.0001 Y Y Y Y YAAAAA.0002 Y Y Y Y YAAAAA.0003 N Y N N NAAAAA.0004 N Y N N NAAAAA.0005 Y Y Y Y YAAAAA..0006 Y Y Y Y YAAAAAA.0007 Y Y Y Y Y…….. … … … … ….

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Resultados





InformeFinal


Actividades

• Cargar la Tabla de Asignación de los sujetos a las diferentes poblaciones de análisis en la base de datos estadística

• Apertura del ciego (códigos de randomización)• Ejecución de los programas de análisis• Revisión y aprobación de los resultados preliminares y

definitivos• Elaboración, revisión y aprobación del informe estadístico

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Resultados preliminares / definitivos

BIOMETRÍA

GESTIÓN DEDATOS

ESTADÍSTICA- Estadística- Programación

Bases de datos estadísticas:SAS datasets

Ejecución delos programas

- Tablas y gráficos- Listados

Apertura de los códigos de randomización


Resultados preliminares / definitivos

• Revisión de los resultados preliminares y definitivos• Incorporar en los programas las modificaciones de los

estadísticos y responsables de los ensayos clínicos• Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos)• Validar los programas

- Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer- Trazabilidad de los programas

Resultadosdefinitivos

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Table 14.4.x. Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.Descriptive analysis by treatment group.Intention-to-treat population.

___________________________________________________________________

Active PlaceboParameter Statistic (N=XXX) (N=XXX___________________________________________________________________

Baseline n XXX XXXMean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX)SE X.XXX X.XXX95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)Median X.XXX X.XXX(Min,Max) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)(Q1,Q3) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)

Parameter n XXX XXXMean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX)SE X.XXX X.XXX95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)Median X.XXX X.XXX(Min,Max) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)(Q1,Q3) (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)

Change from baseline n XXX XXXMean (SD) X.XXX (X.XXX) X.XXX (X.XXX)SE X.XXX X.XXX95% C.I. (X.XXX, X.XXX) (X.XXX, X.XXX)Median X.XXX X.XXX(Min,Max) (-X.XXX, X.XXX) (-X.XXX, X.XXX)(Q1,Q3) (-X.XXX, X.XXX) (-X.XXX, X.XXX)

________________________________________________________________________________________Note: LOCF approach has been used in this analysis.

Ejemplo de tabla Estadística descriptiva


Ejemplo de tablaModelo estadístico

Table 14.4.x. Change from baseline in efficacy parameter at <timepoint>.Analysis based on the ANCOVA model: Treatment effects and treatment comparisons.Intention-to-treat population.

___________________________________________________________________________________________________

Effect n LSMean SE 95% C.I. p-value___________________________________________________________________________________________________

Treatments: Active XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX) Placebo XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX)

Treatment comparisons: Active vs Placebo XX X.XXX X.XXX ( X.XXX, X.XXX) X.XXX

___________________________________________________________________________________________________Notes: LSMean: Least Squares Mean from the ANCOVA model for cross-over designs using the change from baseline in the normalised XXX AUC 0-12 h at day 15 on treatment as response (Yi(j)jkt = µ + sequencej + subjecti(j) + periodk + treatmentt + βbaseline FEV1ik + ei(j)jkt). p-value obtained from LSMeans statement in PROC MIXED. LOCF approach has been used in this analysis.

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Informe estadístico

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:- Resumen- Introducción- Metodología estadística utilizada- Poblaciones del estudio- Resultados- Conclusiones- Referencias- Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica

Descripción de los resultados de los análisis estadísticos

Apartados:- Resumen- Introducción- Metodología estadística utilizada- Poblaciones del estudio- Resultados- Conclusiones- Referencias- Tablas, análisis estadísticos y gráficos

La interpretación de los resultados es estadística, nunca clínica


Ejemplo de información estadística

9.5. Número de pacientes que presentaron como mínimo un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas

La Tabla 8 (anexo II) muestra el número de pacientes que presentan como mínimoun episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas. En el grupo A, 3 (12.5%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio a las 72 horas y 21 (87.5%) pacientes no experimentaron episodios. En el grupo B,3 (60%) pacientes experimentaron como mínimo un episodio a las 72 horas y 2 (40%) pacientes no experimentaron episodios. El OR igual a 0.095 (IC 95%: 0.013-0.680) fue estadísticamente distinto a 1 (p = 0.019). Este resultado indica que la proporción de pacientes que experimentaron como mínimo un episodio de depresión transitoria del segmento ST en el Holter a las 72 horas fue menor en el grupo A.

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Informe de Programación Estadística

• Descripción de las bases de datos estadísticas- Nombre de las tablas y variables- Formato de las variables- Códigos

• Descripción de los programas• Incidencias


Informe final





InformeFinal

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Informe final

InvestigaciónClínica EstadísticaInforme estadístico

- Análisis estadísticos- Tablas, gráficos y

listados

Informe final

Clínica+

Estadística


Otras actividades

• Informe de Gestión de Datos (Data ManagementReport)Documentación de las incidencias, desviaciones al Plan de Gestión de Datos (Data Management Plan, DMP), corrección de los datos erróneos, ….

• Informe de Programación Estadística (StatistcalProgramming Plan, SPR)Descripción de las base de datos estadísticas, programas y proceso de validación de los mismos e incidencias

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!MUCHAS GRACIAS!

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