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Neurología. 2014;xxx(xx):xxx—xxx

NEUROLOGÍA

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CARTA AL EDITOR

Polirradiculoneuritis, síndromesperiódicos asociados a criopirina y fiebremediterránea familiar

Polyradiculoneuritis, cryopyrin-associatedperiodic syndromes, and familialMediterranean fever

Sr. Editor:

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es la enfermedadautoinflamatoria hereditaria más frecuente a nivel mundial,teniendo una elevada prevalencia en los países riberenosdel Mediterráneo oriental. Generalmente, cursa con episo-dios febriles breves, autolimitados, que suelen presentaruna periodicidad mensual, y se manifiestan clínicamente confiebre, serositis y sinovitis.

Las mutaciones del gen cold-Induced autoinflammatorysyndrome (CIAS1) generan los denominados síndromes perió-dicos asociados a la criopirina (CAPS). Los CAPS incluyen3 enfermedades, descritas inicialmente como entidadesclínicas diferentes, que son el síndrome autoinflamatoriofamiliar inducido por frío, el síndrome de Muckle-Wells yel síndrome Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Arti-cular Syndrome/Neonatal Onset Multi-Inflammatory Disease(CINCA-NOMID). Desde un punto de vista clínico, las 3 enti-dades presentan ciertas características comunes, como sonun comienzo temprano de la enfermedad (habitualmentepor debajo de los 5 anos de edad), la presencia de un exan-tema urticariforme generalizado y una importante reacciónde fase aguda.

Se presenta el caso de un varón de 53 anos, caucásico,que consultó por fiebre diaria de 38-39 ◦C, de un ano de evo-lución. Refería que en los 8 anos anteriores a este procesohabía realizado múltiples consultas por fiebre; fue ingresadoen el hospital en 3 ocasiones para el estudio de la fiebre; entodos, los casos la fiebre desapareció con prednisona a altasdosis.

Entre los antecedentes personales, destacaba un episo-dio de uveítis a los 33 anos. Fue diagnosticado de diabetesmellitus a los 37 anos. También a los 37 anos de edad sediagnosticó de polirradiculoneuritis; a esta edad presentó

Cómo citar este artículo: Nicolás-Sánchez FJ, et al. Polirradicfiebre mediterránea familiar. Neurología. 2014. doi:10.1016/j.

un cuadro de fiebre, parálisis facial bilateral periférica depredominio izquierdo, debilidad muscular, con balance mus-cular braquial 4 + proximal, 4-distal; crural 4/5 proximal, y3/5 distal; no tenía alteraciones de la sensibilidad, el ROT

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0213-4853/$ – see front matter © 2013 Sociedad Espanola de Neurología.doi:10.1016/j.nrl.2013.07.002

quíleo era de 0/5; el resto estaba globalmente disminuidos/5 (estado neurológico que quedó de forma permanente);e realizó un estudio del líquido cefalorraquídeo, eviden-iando una glucosa 77 mg/dl, proteínas 44 mg/dl, ausenciae xantocromía, 1 leucocito, 800 hematíes/mm3 con ADAormal; la RNM craneal y el fondo de ojo no mostraron enfer-edad. Se realizó una biopsia muscular del gemelo derecho,ue mostró un granuloma no caseoso; el electromiogramaealizado fue compatible con una polirradiculopatía, exis-iendo una afectación predominante de las extremidadesnferiores; ante la sospecha de enfermedad granulomatosa,e inició tratamiento con prednisona a dosis de 60 mg/24 h

posterior pauta descendente hasta la dosis de 5 mg/24 h;ubo una mejoría del estado general, con desaparición dea fiebre.

La exploración física actual era normal, solo persis-ía el estado neurológico que se había instaurado a los7 anos. El fondo de ojo y la audiometría eran normales.n las pruebas de laboratorio destacaban una hemoglo-ina de 7,8 g/dl (n: valor normal [n 13-18 g/dl]), velocidadorpuscular media 86 fl, la velocidad de sedimentaciónlobular de 101 mm/h (n < 20 mm/h), la proteína C reac-iva (PCR) 204 mg/dl (n < 6 mg/dl), la ferritina 1.302 ng/mln < 400 ng/ml), la beta-2-microglobulina 10 mg/l (n 0,2-,4 mg/l), la proteína sérica del amiloide 577 mg/, (n <,5 mg/l), la IgD 195 UI/ml(n < 100 UI/ml), componente C57 mg/dl(n 4-15), componente C8 23,9 mg/dl (n 11,2-17,2)

componente C9 291 mg/dl (n 12,5-26,5). Fueron norma-es o negativos la enzima conversora de angiotensina, elroteinograma, la IL-1beta, la IL-6, la prostaglandina E, laroteína S 100, la proteinuria de 24 h, la sangre ocultan heces, el test de Coombs directo y múltiples estu-ios inmunológicos (anticuerpos antinucleares, anticuerposnticitoplasma de neutrófilo, factor reumatoide, anti-uerpos anticardiolipina, antimitocondriales, antimúsculoiso y anticélulas parietales) y microbiológicos (Rickettsiaonorii, Rickettsia mooseri, toxoplasma, Borrelia burgdor-eri, sífilis, brucelosis, citomegalovirus, herpes virus i-ii,irus de Epstein-Barr, virus de las hepatitis B y C, VIH-, VIH-2 y Trypanosoma cruzi). Los anticuerpos de tipogG contra el monosialogangliósido GM1 fueron positivosíndice de referencia 3,55; negativo < 0,50), mientras losnticuerpos antiglucoproteína asociada a la mielina y los

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ntigangliósidos GM2, GD1a, GD1b, GT1b, GQ1b fueronegativos.

En la TAC torácica se observaron unas adenopatíasediastínicas infracentrimétricas, no había evidencia de

Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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1. Drenth JPH, Van der Meer JWM. Hereditary periodic fever. N Engl

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brosis pulmonar. La TAC abdominal reveló una hepatoesple-omegalia con adenopatías inguinales y retroperitonealesnfracentimétricas.

La RNM cerebral y holomedular fueron normales; el eco-ardiograma transesofágico mostró la presencia de derrameericárdico, descartando la endocarditis. La colonoscopia

la gammagrafía con leucocitos marcados no detectaronfección. El aspirado medular y diferentes biopsias (médulasea, ganglio linfático inguinal, de músculo y de nervio peri-érico) no detectaron malignidad, granulomas, infeccionesor micobacterias o depósito amiloideo. Se descartó la vas-ulitis del sistema nervioso con la biopsia del nervio sural. Ena biopsia muscular se apreciaron datos evidentes de dener-ación (atrofia de fibras anguladas y agrupadas afectandoascículos enteros) y datos de reinervación de menor intensi-ad (tendencia a la agrupación por tipos de fibra). La tincióne rojo Congo fue negativa, tanto en la biopsia de músculoomo en la de nervio sural.

Tras descartar causas neoplásicas, infecciosas e infla-atorias, se planteó la posibilidad de una enfermedad

utoinflamatoria hereditaria. Se realizó el análisis de genediterranean fever (MEFV) responsable de la FMF, evi-enciando la variante p.Ile591Thr en heterocigosis, con eliagnóstico de FMF se inició tratamiento con colchicina

mg/24 h. Una vez iniciado el tratamiento con colchicina,e observó que el paciente seguía presentando los episodiosebriles, aunque con menor elevación de la temperatura, ya PCR continuaba elevada. La FMF suele cursar con episo-ios febriles que tienen una duración de 1-3 días, con unarecuencia que varía de semanas a meses, estando asinto-áticos entre los episodios. En este caso, al persistir los

pisodios febriles repetitivos, las alteraciones de laborato-io, como la anemia normocítica, la proteína sérica amiloidelevada y la presencia de las adenopatías mediastínicas yetroperitoneales visualizadas en la TAC, que no eran carac-erísticas de la FMF, hicieron sospechar la posibilidad deue otra enfermedad autoinflamatoria estuviera implicadan la sintomatología que presentaba el paciente. Por esteotivo, se amplió el estudio genético a los genes TNFRSF1A,VK, CIAS1, NOD2 y CD2BP1. Todos ellos fueron negati-os, con la excepción del gen CIAS1, en el que se detectóa variante genética p.Arg488Lys en heterocigosis. Con elegundo diagnóstico de CINCA-NOMID se anadió el agenteloqueante de IL-1 anakinra (100 mg/12 h), al tratamientorevio de prednisona (15 mg/24 h) y colchicina (1 mg/24),bservando la desaparición de la fiebre y la normalización deos parámetros hematológicos y bioquímicos. A los 2 mesese seguir el tratamiento, se realizó un nuevo electromio-rama informándose como polineuropatía sensitivo-motorae carácter axonal, simétrica, distal y de predominio enas extremidades inferiores de intensidad moderada-severa;ignos marcados de denervación crónica residual en los dife-entes territorios estudiados en extremidades inferiores, sinvidencia de denervación activa en la exploración actualdesaparición de la actividad inflamatoria).

En este trabajo, se describe un paciente con una polirra-iculoneuritis y episodios febriles recurrentes, en el que seetectan mutaciones en los genes responsables de la FMF ye los CAPS. La FMF es la enfermedad autoinflamatoria here-

Cómo citar este artículo: Nicolás-Sánchez FJ, et al. Polirradicfiebre mediterránea familiar. Neurología. 2014. doi:10.1016/j.

itaria más frecuente a nivel mundial1—3, que suele cursaron episodios febriles breves (12-72 h), recurrentes, sepa-ados por intervalos clínicamente asintomáticos y en los

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PRESSCARTA AL EDITOR

ue puede haber oscilaciones de los parámetros bioquími-os inflamatorios. Al realizar el tratamiento con colchicinae observó una disminución de la frecuencia de los episodiosebriles, pero no su desaparición; esto hizo sospechar de queodría haber otra enfermedad implicada en el caso.

La ampliación del estudio a los genes responsables detras enfermedades autoinflamatorias hereditarias permi-ió la identificación de la variante p.Arg488Lys en el genIAS1, considerada como una mutación de baja penetran-ia del gen responsable de los CAPS. La sintomatologíae estos CAPS suele iniciarse habitualmente antes de los

anos, con un exantema cutáneo de tipo urticariforme aso-iado a una intensa reacción de fase aguda. En funciónel fenotipo clínico se pueden observar otras manifesta-iones, como artritis, artropatía, manifestaciones ocularesepiescleritis, conjuntivitis, uveítis), sordera neurosensorial

manifestaciones neurológicas secundarias a una meningitisnflamatoria aséptica. En el caso del paciente aquí descrito,a audición era normal; no se observaron manifestacionesculares y el estudio repetido de LCR descartó la presenciae una meningitis aséptica. Como consecuencia del procesonflamatorio crónico, es habitual observar en los pacientesfectados de CAPS una anemia de proceso crónico, aso-iada a un incremento de los reactantes de fase aguda, aemejanza de lo observado en nuestro paciente. Genética-ente, se han descrito más de 100 mutaciones responsablese CAPS, siendo la variante p.Arg488Lys una mutación deaja penetrancia, habitualmente identificada en pacienteson formas de presentación atípica, en cuanto a la edade inicio y a las manifestaciones clínicas observadas en elomienzo o durante el curso de la enfermedad, como enste caso. El tratamiento clásico del CINCA-NOMID eran loslucocorticoides a dosis altas, utilizado como tratamientointomático. En estudios recientes se ha demostrado quea hiperproducción de IL-1beta, debida a un incremento dea actividad del inflamasoma por la mutación de la proteínariopirina, es la principal característica fisiopatológica deos CAPS, por esto, en la actualidad, el tratamiento se rea-iza con agentes bloqueadores de la IL-14,5, bien a nivel deleceptor (anakinra) o bien a nivel de ligando (canakinumab,ilonacept)6,7. En estos pacientes, no se recomienda la cuan-ificación de IL-1B en suero o en el plasma debido a que tienen efecto local y no se traduce en incrementos del nivel plas-ático, ya que los niveles plasmáticos pueden ser normales

disminuidos.Como conclusión, decir que en un paciente de adulto

fectado de una fiebre periódica de meses o anos de evo-ución, en el que se han descartado las causas tumorales,nfecciosas e inflamatorias, que presenta un importanteumento de los reactantes de fase aguda, junto a una ane-ia de proceso crónico, se deberían tener en cuenta las

lamadas enfermedades autoinflamatorias, ya que podría deratarse de una presentación atípica ocasionada por unautación de baja penetrancia.

ibliografía

uloneuritis, síndromes periódicos asociados a criopirina ynrl.2013.07.002

J Med. 2001;345:1748-57.. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood

R, et al. Familial mediterranean fever at the millennium. Clinical

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∗ Autor para correspondencia.

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spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 Americanreferrals to the National Institutes of Health. Medicine (Balti-more). 1998;77:268—97.

. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial mediterranean fever. Lancet.1998;351:659—64.

. Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptorantagonist in the muckle-Wells syndrome. N Engl J Med.2003;348:2583—4.

. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, JonesJ, Rubin BI, et al. Neonatal-Onset Multisystem InflammatoryDisease responsive to interleukin-1b inhibition. N Engl J Med.2006;355:581—92.

. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, KavanaughA, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) inpatients with cryopyrin-associated periodic syndromes: Resultsfrom two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum.2008;58:2443—52.

. Goldbach-Mansky R, Shroff SD, Wilson M, Snyder C, Plenh S, Bar-

Cómo citar este artículo: Nicolás-Sánchez FJ, et al. Polirradicfiebre mediterránea familiar. Neurología. 2014. doi:10.1016/j.

ham B, et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy ofthe long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome.Arthritis Rheum. 2008;58:2432—42.

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.J. Nicolás-Sáncheza,∗, G. Pinol-Ripoll c,.I. Aróstegui-Gorospeb, J.M. Grau-Junyentd,.M. Sarrat-Nuevoa y P.J. Melgarejo Morenoe

Servicio de Medicina Interna, Hospital de Santa María,leida, EspanaServei d’Immunologia, Institut d’Investigacionsiomèdiques Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clínic,arcelona, EspanaServicio de Neurología, Hospital de Santa María deleida, EspanaConsultor Sènior MDI. Catedràtic de Medicina, Hospitallínic, Barcelona, EspanaServicio de Otorrinolaringología, Hospital de Santa Maríae Lleida, Barcelona, Espana

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orreo electrónico: fnicolas@comll.catF.J. Nicolás-Sánchez).