Pre Gaba Lina

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Utilidad de la pregabalina en el tratamiento de laneuropata diabtica dolorosaEVANGELINA BOIX CARREO Y ANTONIO MIGUEL PIC ALFONSO

Seccin de Endocrinologa y Nutricin. Hospital GeneralUniversitario de Alicante. Alicante. Espaa.

La neuropata es una complicacin frecuente de la diabetes mellitus. Unporcentaje significativo de los pacientes con neuropata diabticapresenta dolor neuroptico crnico con impacto en el paciente y sucalidad de vida. La pregabalina es un frmaco con actividadantiepilptica, analgsica y ansioltica del que se ha demostrado utilidaden el tratamiento del dolor neuroptico perifrico. En el presente artculose revisan sus propiedades farmacolgicas y la evidencia cientfica quejustifica la utilidad de la pregabalina en el tratamiento de la neuropatadiabtica dolorosa.

Palabras clave: Pregabalina. Neuropata diabtica. Dolor neuroptico.

La neuropata diabtica es una de las complicaciones ms fre-cuentes de la diabetes mellitus. Pese a que constituye el principalfactor de riesgo de pie diabtico y su importante repercusin en lacalidad de vida de los pacientes, histricamente se le ha prestadopoca atencin en comparacin con otras complicaciones tardas dela diabetes, como la retinopata, la nefropata o la enfermedad vas-cular.

DEFINICIN Y CLASIFICACIN DE LA NEUROPATADIABTICA

La neuropata diabtica es una complicacin frecuente de la dia-betes tanto tipo 1 como tipo 2, que se define como la presencia designos y sntomas de disfuncin del sistema nervioso perifrico enpacientes con diabetes, tras la exclusin de otras causas1. Los prin-cipales factores de riesgo de neuropata diabtica son la duracin dela diabetes mellitus y el grado de control metablico. Aproximada-mente un 7,5% de los pacientes presentan ya esta complicacincuando se establece por primera vez el diagnstico de diabetes y laneuropata est presente hasta en el 45% de los diabticos con msde 25 aos de evolucin de la enfermedad2. Un estudio epidemiol-gico realizado en nuestro pas cifra la prevalencia de esta complica-cin en un 22,7% de los pacientes diabticos, y alcanza al 44,2%del subgrupo con diabetes de ms de 30 aos de evolucin3. Respec-to a la importancia del control glucmico, el ensayo clnico DCCT(Diabetes Control and Complication Trial)4 y el UKPDS (United

Revisiones

PREGABALIN FOR THE TREATMENTOF PAINFUL DIABETICPOLYNEUROPATHY

Neuropathy is a frequent complication ofdiabetes mellitus. A substantial percentageof patients with diabetic polyneuropathyreport chronic neuropathic pain withsignificant impairment of quality of life.Pregabalin is a drug with antiepileptic,analgesic and anxiolytic activity, which hasbeen demonstrated to be useful in thetreatment of peripheral neuropathic pain.The present article reviews thepharmacological profile and scientificevidence that justifies the use of this drugin painful diabetic polyneuropathy.

Key words: Pregabalin. Diabetic neuropathy. Neu-ropathic pain.

Correspondencia: Dra. E. Boix Carreo.Pda. Alzabares Alto P1, 146-147. 03290 Elche. Alicante. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Manuscrito recibido el 5-7-2006 y aceptado para su publicacin el 16-10-2006.

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Kingdom Prospective Diabetes Study)5, realizados enpacientes con diabetes mellitus tipos 1 y 2 respectiva-mente, han demostrado claramente que el control meta-blico estricto reduce el riesgo de neuropata diabtica.Por otra parte un estudio reciente ha demostrado que laobesidad, la hipertrigliceridemia, el hbito tabquico yla hipertensin arterial son factores de riesgo indepen-dientes para el desarrollo de esta complicacin6. Portanto, la optimizacin del control glucmico y el trata-miento de los factores de riesgo cardiovascular mencio-nados constituyen la estrategia adecuada para prevenirla aparicin de esta y otras complicaciones de la dia-betes.

La neuropata diabtica se clasifica en una serie desndromes clnicos en funcin de su distribucin ana-tmica y de los sntomas y signos clnicos que mani-fiestan los pacientes (tabla 1).

La polineuropata sensitivomotriz crnica distal ysimtrica (PND) es la forma de presentacin ms fre-cuente, afecta a las extremidades inferiores y en casosgraves tambin a las superiores, con una distribucincaracterstica en calcetn y guante. Clnicamente semanifiesta mediante una serie de sntomas negativoscomo consecuencia de la disminucin de la sensibili-dad tctil y propioceptiva y unos sntomas positivosque aparecen de forma espontnea o en respuesta aciertos estmulos. Los pacientes describen estos lti-mos como sensacin de quemazn, escozor, hormi-gueos (tabla 2). Los sntomas pueden variar en inten-sidad con el tiempo, pero persisten durante aos ycaractersticamente se exacerban por la noche.

El diagnstico se establece tras una cuidadosa explo-racin clnica de los miembros inferiores en la que sedemuestra una disminucin de la sensibilidad tctil ypropioceptiva y una abolicin de los reflejos osteotendi-nosos rotuliano y aquleo. La electromiografa puedeser de utilidad para confirmar el diagnstico. Tal ycomo se menciona en la definicin, para poder estable-cer el diagnstico de neuropata diabtica hay que ex-cluir otras causas de neuropata como pueden ser el hi-potiroidismo, el dficit de vitamina B12, la uremia o lapolineuropata inflamatoria desmielinizante crnica.

Aunque hasta un 50% de los pacientes con PNDpermanecen asintomticos, la prdida de la sensibili-dad protectora determina un alto riesgo de lesiones enmiembros inferiores que, en ocasiones, requieren am-putaciones. La gravedad de estas consecuencias, tanto

en calidad de vida para el paciente como en incremen-to de costes econmicos para los sistemas de salud7,justifica que se recomiende el cribado anual de neuro-pata diabtica.

EL DOLOR NEUROPTICO

El dolor se define como una experiencia sensitiva yemocional desagradable en relacin con una lesin ti-sular real o potencial8. Esta definicin de dolor permi-te comprender que el dolor no slo es una experienciasensitiva, sino tambin emocional que puede afectar ala calidad de vida del paciente.

El dolor puede clasificarse en agudo o crnico de-pendiendo de su duracin. El dolor agudo es la conse-cuencia inmediata de la activacin de los sistemas no-ciceptivos; se manifiesta generalmente despus de unalesin tisular somtica o visceral, es autolimitado ydesaparece habitualmente con la lesin que lo origin.Tiene una funcin de proteccin biolgica al actuarcomo una seal de alarma en el tejido lesionado. Lossntomas psicolgicos asociados son escasos y habi-tualmente limitados a una ansiedad leve. El dolor cr-nico, sin embargo, no posee una funcin protectora y,ms que un sntoma de una lesin, se puede conside-rar en s mismo una enfermedad. Se ha definido comoun dolor que persiste al menos un mes despus de lalesin causal, y puede persistir largo tiempo e inclusouna vez sanada la lesin. El dolor crnico suele ser re-sistente a mltiples tratamientos y tiene relacin connumerosos sntomas psicolgicos: depresin, ansie-dad, miedo, insomnio y alteraciones del comporta-miento, en especial de las relaciones sociales.

En funcin de los mecanismos fisiopatolgicos quelo desencadenan, el dolor tambin puede clasificarseen nociceptivo o neuroptico. El dolor nociceptivo seproduce como consecuencia de una lesin somtica ovisceral y en la mayora de los individuos forma partede la reaccin normal a dicha lesin. El dolor neurop-tico es el resultado de una lesin y la alteracin de latransmisin de la informacin nociceptiva en el siste-ma nervioso central o perifrico. Una de sus principa-les caractersticas es la alodinia, es decir, la aparicinde dolor en respuesta a estmulos que habitualmente

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TABLA 1. Clasificacin de la neuropata diabtica

Polineuropatas simtricas generalizadasSensitiva agudaSensitivomotriz crnicaAutonmica

Neuropatas focales y multifocalesCranealTroncularPerifrica aisladaMotriz proximal (amiotrofia)Polineuropata inflamatoria desmielinizante crnica

TABLA 2. Sntomas positivos de la polineuropatadiabtica

Sntoma Descripcin

Dolor paroxstico Sensacin de calambre, latigazo o lancinante o corriente elctrica

Dolor urente Sensacin de quemazn o escozoro quemante

Parestesias HormigueosDisestesias Sensacin rara y desagradableAlodinia Dolor desencadenado por estmulos

que habitualmente no son dolorososHiperalgesia Un estmulo que normalmente

producira un dolor leve desencadena un dolor intenso

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no son dolorosos. La neuralgia posherptica y la neu-ropata diabtica son los dos tipos de dolor neuropti-co crnico ms frecuentes en la prctica clnica. Dehecho, se estima que entre un 3 y un 27% de los pa-cientes diabticos con neuropata presentan dolor neu-roptico crnico significativo9-11, lo que supone unconsiderable nmero de pacientes, teniendo en cuentala elevada prevalencia de esta complicacin.

Tal y como se ha mencionado, el dolor neuropticocrnico tiene gran impacto en el paciente y su calidad devida. Un estudio publicado por Galer et al12 sobre carac-tersticas del dolor y su impacto en la calidad de vida delos pacientes con neuropata diabtica encuentra unapuntuacin media del dolor de 5,75 sobre una escala depuntuacin de 0-10. La mayora de los pacientes (53%)refirieron dolor constante y diario. Adems, el 57% delos pacientes refirieron una interferencia significativa deldolor con el sueo nocturno y el 56,6%, con su trabajohabitual. Porcentajes similares refirieron interferenciacon actividades de recreo. Este marcado impacto en lacalidad de vida del paciente determina que a menudo eldolor se asocie a depresin. Adems el dolor neuropti-co no responde bien a los analgsicos habituales, por loque supone en ocasiones un verdadero reto teraputicopara el profesional mdico.

TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPTICO

Aunque actualmente no se dispone de tratamientosfarmacolgicos que afronten especficamente los me-canismos fisiopatolgicos que desencadenan la neuro-pata diabtica, un nmero cada vez mayor de frma-cos son capaces de aliviar el dolor asociado a estacomplicacin. Sin embargo, de muchos de estos fr-macos no se ha demostrado utilidad clnica de formarigurosa en ensayos clnicos aleatorizados, controla-dos y con suficiente nmero de pacientes, por lo quesu empleo en la prctica clnica habitual resulta enocasiones difcil de justificar.

El algoritmo teraputico de la neuropata diabticadolorosa propuesto por la American Diabetes Associa-

tion (fig. 1) incluye como primer escaln teraputico,tras la optimizacin del control metablico, los antide-presivos tricclicos13. El principal inconveniente de losantidepresivos tricclicos es su estrecho margen tera-putico y la elevada incidencia de efectos adversos, al-gunos de los cuales pueden ser graves. El siguiente es-caln teraputico lo constituyen los anticonvulsivos,entre los que se incluyen, fundamentalmente, la gaba-pentina y la pregabalina.

La pregabalina (Lyrica) es un frmaco con activi-dad antiepilptica y analgsica aprobado en julio de2004 por la Unin Europea para el tratamiento del do-lor neuroptico perifrico. Tambin est aprobada suindicacin en el tratamiento combinado de las crisisepilpticas parciales y, recientemente, en el tratamien-to del trastorno de ansiedad generalizada. A continua-cin se revisa la evidencia cientfica que justifica suempleo y su utilidad en el manejo de la neuropatadiabtica dolorosa.

PREGABALINA

Mecanismo de accin

La pregabalina es un anlogo del cido gammaami-nobutrico (GABA) con estructura qumica y mecanis-mo de accin similares a los de la gabapentina. Ambosfrmacos tienen un perfil farmacolgico semejante, conactividad antiepilptica y analgsica, aunque la prega-balina es ms potente, pues logra la misma eficacia condosis 2-4 veces menores. A pesar de la semejanza es-tructural con el GABA, se sabe que no interacciona di-rectamente con los receptores gabargicos ni se metabo-liza a GABA o a agonistas gabargicos. La pregabalinase une de forma selectiva a la protena 2, que es unasubunidad auxiliar de los canales de calcio dependientesde voltaje14, con lo que modula la secrecin de neuro-transmisores excitadores como el glutamato y la sustan-cia P15. Se acepta que uno de los principales mecanis-mos implicados en el dolor neuroptico crnico es laactivacin sostenida de las fibras C y A dolorosas, queliberan continuamente neurotransmisores excitadorescomo glutamato o sustancia P. La pregabalina, al redu-cir la captacin presinptica de calcio, disminuira la li-beracin de neurotransmisores de la seal dolorosa.Este mecanismo de accin, comn a la pregabalina y lagabapentina, resulta novedoso y distinto del de otrosfrmacos anticonvulsivos con actividad contra el dolorneuroptico (carbamazepina, topiramato, lamotrigina,etc.) y con toda probabilidad justifica su mayor efica-cia. En este sentido, los estudios en animales han de-mostrado que la unin de pregabalina a la protena 2es un requisito indispensable para la accin analgsicadel frmaco15.

Farmacocintica y metabolismo

La pregabalina se absorbe rpidamente casi en sutotalidad tras su administracin oral en ayunas y al-


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Neuropata diabtica dolorosa

Excluir etiologa no diabtica

Optimizar el control glucmico

Antidepresivos tricclicos (amitriptilina)

Anticonvulsivos (gabapentina, pregabalina)

Opiceos (tramadol, oxicodona)

Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la neuropata diabtica pro-puesto por la American Diabetes Association13.

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canza concentraciones mximas al cabo de 1 h de to-marla. Desde el punto de vista farmacocintico, labiodisponibilidad oral del frmaco es muy elevada, dems del 90%16. La toma simultnea con alimentos re-trasa su absorcin, pero no la cuanta de sta17. La pre-gabalina no slo se absorbe muy rpidamente, sinoque penetra rpida y extensamente en el SNC. La pre-gabalina no se une a las protenas plasmticas, lo quefacilita su entrada en el SNC16. Con respecto a su me-tabolismo, la principal va de eliminacin de pregaba-lina es la excrecin renal, de tal forma que el 98% dela dosis administrada se elimina como frmaco intactopor la orina. El aclaramiento renal es directamenteproporcional al aclaramiento de creatinina en los pa-cientes no sometidos a dilisis. El frmaco tambin seelimina de forma efectiva en los pacientes con insufi-ciencia renal terminal en dilisis, y en una sesin dehemodilisis de 4 h se elimina un 50-60% del frmacoinicialmente en circulacin18. La prctica ausencia demetabolismo en el hgado y la escasa unin a prote-nas plasmticas se traducen en la ausencia de interac-ciones farmacolgicas significativas. Concretamente,no se ha observado interacciones farmacocinticas en-tre la pregabalina y la fenitona, la carbamazepina, elcido valproico, la lamotrigina, el topiramato o el fe-nobarbital16,19. Un metaanlisis farmacocintico deuna poblacin de 1.099 voluntarios sanos, pacientescon insuficiencia renal o pacientes con dolor crnico,ha demostrado que tampoco hay interacciones entre lapregabalina y la insulina o los hipoglucemiantes ora-les20. Farmacodinmicamente, parece tener un efectoaditivo en la alteracin de la funcin cognitiva y mo-triz causada por oxicodona y puede tambin potenciarlos efectos del etanol y el lorazepam16. La pregabalinapresenta una variabilidad farmacocintica interindivi-dual muy reducida y hay una relacin lineal entre lacantidad de pregabalina ingerida y el mximo plasm-tico16. Por lo tanto, tras una dosis de pregabalina, laconcentracin plasmtica alcanzada es relativamenteprevisible y cada incremento de dosis supone un in-cremento srico del frmaco directamente proporcio-nal21. Esta correlacin dosis-concentracin srica evitala necesidad de monitorizar las concentraciones plas-mticas del frmaco.

Eficacia en el tratamiento de la neuropatadiabtica dolorosa

La eficacia de la pregabalina para el tratamiento deldolor neuroptico en la neuropata diabtica se ha de-mostrado en 5 estudios multicntricos aleatorizados, adoble ciego y controlados con placebo que han inclui-do a un total de 1.336 pacientes22-26.

Los criterios de inclusin de los pacientes en esosestudios fueron: edad 18 aos y diagnstico de neu-ropata diabtica dolorosa de 1 a 5 aos de duracin.Antes de iniciar el estudio, los pacientes deban pre-sentar adems una puntuacin basal media de 4 o mspuntos en una escala de dolor de 11 puntos (0-10) y

superior a 40 mm en la escala visual analgica (EVA)de dolor27. La variable principal de eficacia fue la re-duccin del dolor basal al final del perodo de trata-miento, determinado cuantificando la media semanalde la puntuacin del dolor en la escala de valoracinde 11 puntos. Una reduccin del dolor basal 50% seconsider indicio de respuesta teraputica o de pacien-te respondedor. No obstante, Farrar et al28 han demos-trado que una reduccin en la puntuacin del dolor de2 puntos o del 30% es clnicamente importante, puesel paciente la percibe de forma objetiva y consistente.Las variables secundarias de eficacia fueron: cuestio-nario de dolor Short Form McGill Pain Questionnaire(SF-MPQ)27, interferencia con el sueo mediante unaescala de 11 puntos24, escala de Impresin Global deCambio respondida por el paciente y por el clnico enuna escala de 7 puntos24, la calidad de vida valoradamediante el cuestionario de 36 tems Short-form He-alth Survey29 y estado de nimo evaluado mediante elProfile Mood Status30, que es un cuestionario validadode estado psicolgico.

En 3 de estos ensayos, que incluyeron a un total de723 pacientes22-24, se compararon dosis fijas de prega-balina 3 veces al da con placebo. Los pacientes in-cluidos tenan una media de edad de 60 aos y unapuntuacin media del dolor al inicio del estudio > 6.Los 3 ensayos demostraron que la pregabalina a dosisde 300 o 600 mg al da es ms eficaz que el placeboen la reduccin del dolor neuroptico y mejora la pun-tuacin media del dolor. La dosis de 75 mg al da nofue eficaz y se demostr que es una dosis infratera-putica, y la de 150 mg al da slo fue de utilidad enalgunos pacientes. Los pacientes respondedores a pre-gabalina a dosis de 300 o 600 mg al da fueron msdel doble que los tratados con placebo (un 39-48%frente a un 15-18%). Los pacientes tratados con estasdosis tambin presentaron una mejora significativa delas variables secundarias analizadas. En los 3 estudiosla mejora del dolor experimentada con pregabalina seinici en la primera semana de tratamiento y se man-tuvo estable durante las 5-8 semanas que duraron losestudios.

Otro ensayo clnico, que incluy a 383 pacientes,compar dosis fijas de pregabalina en 2 tomas diariasy placebo25. En ese estudio, la dosis de pregabalina de600 mg al da se demostr ms eficaz que el placebo:la proporcin de respuestas al tratamiento con prega-balina 600 mg fue ms elevada que con placebo (el 46y el 30%) y tambin mejor significativamente la cali-dad del sueo nocturno. La mejora experimentadacon el frmaco se prolong durante las 102 semanasque dur el estudio.

Por ltimo, un estudio que incluy 338 pacientescon los diagnsticos de polineuropata diabtica dolo-rosa (249 pacientes) o neuralgia postherptica (89 pa-cientes) compar dos regmenes de pregabalina, uno adosis fijas y otro con dosis flexibles, con placebo26. Ladosificacin fija consisti en una dosis de 300 mg alda durante una semana, seguida de una dosis de 600


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mg al da durante las 11 semanas restantes que dur elensayo. En el grupo de dosificacin flexible, los pa-cientes recibieron dosis crecientes de pregabalina, de150, 300, 450 y 600 mg al da, ajustada semanalmenteen funcin de la respuesta individual y la tolerancia alfrmaco. En todos los casos la dosis total de pregaba-lina se administr en 2 dosis diarias. Los resultadosobtenidos demostraron que la pregabalina, tanto a do-sis fijas como a dosis flexibles, reduce significativa-mente la puntuacin media del dolor y mejora la cali-dad del sueo nocturno, aunque no se dispone dedatos separados sobre los pacientes con PND y neu-ralgia postherptica.

Estudios abiertos de seguimiento a largo plazo, pu-blicados en forma de comunicaciones a congresos, in-dican que la eficacia analgsica se mantiene en pacien-tes que reciben tratamiento prolongado durante ms de420 das, indicio de que no se produce un fenmeno detolerancia al frmaco con su uso continuado31,32.

Por ltimo, se ha publicado tambin, en forma decomunicacin a congreso, un estudio que resalta laeficacia de la pregabalina en pacientes resistentes aotros tratamientos analgsicos (amitriptilina ms ga-bapentina ms al menos un tratamiento de tercera l-nea)33. Se incluy a 45 pacientes con neuropata dia-btica dolorosa que presentaban inadecuado controllgico o efectos adversos intolerables tras 2 semanasde tratamiento con un antidepresivo tricclico, gaba-pentina y un analgsico opioide. La dosis de pregaba-lina oscil entre 150 y 600, ajustada en funcin de latolerancia individual. Se permiti el uso de otros anal-gsicos simultneamente, incluida la gabapentina.Tras 15 meses de tratamiento, se produjo una reduc-cin del dolor, valorado mediante la EVA, de 73 a 47mm y el 36% de los pacientes experimentaron una re-duccin de la puntuacin del dolor 50%. Estos datosavalan la utilidad del frmaco en los pacientes en quehan fracasado otras alternativas teraputicas. Adicio-nalmente, sobre la base de estos estudios, se ha esti-mado34 para la pregabalina un nmero de pacientesque es necesario tratar (NNT) de 3,3. El NNT es unparmetro indicativo de la eficacia de un frmacoanalgsico y se define como el nmero de pacientesque es necesario tratar para conseguir que un pacienteexperimente un alivio del dolor superior al 50%.

Perfil de seguridad y tolerancia

Los pacientes de los estudios mencionados, en ge-neral, toleraron bien la pregabalina. Las tasas de cum-plimiento teraputico en los estudios han oscilado en-tre el 85 y el 94%, frente a un 85-92% paraplacebo22-24. En el estudio de dosis flexibles, la tasa decumplimiento fue del 63,7% con pregabalina y del53,8% con placebo26. Los efectos adversos que se hanregistrado con mayor frecuencia durante el tratamien-to con pregabalina han sido mareo, somnolencia yedema perifrico de intensidad leve o moderada. Noobstante, estos efectos adversos suelen remitir durante

el primer mes de tratamiento. Otros efectos menos fre-cuentes han sido nuseas, incremento ponderal, cefa-lea, astenia, sequedad oral, visin borrosa y estrei-miento (tabla 3). La incidencia de efectos secundariosdepende de la dosis. As, la incidencia de inestabilidadcon pregabalina a dosis de 150 mg al da fue del10%22, mientras que con dosis de 300 o 600 mg al da,aumenta a un 27-39%23,24.

Por otra parte, no se ha constatado que la pregabali-na produzca cambios significativos en cuanto al con-trol glucmico evaluado mediante cambios en la glu-cohemoglobina (HbA1c).

No hay datos sobre la seguridad del producto duran-te el embarazo o la lactancia.

El nmero de pacientes que es necesario tratar paraque aparezca un efecto adverso (NNH) es un indica-dor de la tolerancia a un frmaco. En el caso de la pre-gabalina, se ha estimado34 en 3,7.

Posologa

La pregabalina a dosis de 150-600 mg al da consti-tuye, por tanto, un tratamiento eficaz y bien toleradopara el tratamiento del dolor neuroptico. La nicacontraindicacin formal para su empleo es la hiper-sensibilidad al frmaco o a sus excipientes. Se reco-mienda iniciar el tratamiento con dosis de 150 mg alda repartidos en 2 o 3 dosis y aumentar en 3-7 das a300 mg, en funcin de la respuesta al tratamiento y latolerancia. Si en una semana la respuesta no es total-mente satisfactoria, se puede aumentar la dosis a 600mg. No obstante, la experiencia clnica seala que elinicio del tratamiento con dosis menores (75 mg) mi-nimiza la aparicin de efectos adversos. En pacientescon insuficiencia renal con aclaramiento de creatininaentre 30 y 60 ml/min, se recomienda reducir la dosisde pregabalina a la mitad; en los pacientes con aclara-miento de creatinina entre 15 y 30 ml/min, a una cuar-ta parte y en pacientes con aclaramientos inferiores, auna octava parte. En pacientes sometidos a hemodili-sis, debe administrarse una dosis suplementaria de 25a 100 mg inmediatamente despus de la sesin de di-lisis. Si por algn motivo es necesario suspender eltratamiento, se recomienda retirar el frmaco de formagradual durante un perodo mnimo de una semana35.


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TABLA 3. Incidencia de efectos adversos con pregabalina (PGB)

Inestabi- Somnolencia Edema lidad(%) (%) perifrico (%)

Richter et al22Placebo (n = 85) 2,4 3,5 4,7PGB 600 (n = 82) 37,8 22 17,1

Lesser et al23Placebo (n = 97) 5,2 4,1 2,1PGB 300 (n = 81) 27,2 23,5 7,4PGB 600 (n = 82) 39 26,8 13,4

Rosenstock et al24Placebo (n = 70) 11,4 2,9 5,7PGB 300 (n = 76) 35,5 19,7 10,5

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QU APORTA LA PREGABALINA ALTRATAMIENTO DE LA NEUROPATADIABTICA DOLOROSA

Aunque actualmente no se dispone de estudios quecomparen directamente la pregabalina con otras op-ciones teraputicas, s se puede comparar los NNT ylos NNH estimados (tabla 4)34. Respecto a otras op-ciones teraputicas, la pregabalina puede ofrecer cier-tas ventajas, que se discute a continuacin.

La American Diabetes Association considera que losantidepresivos tricclicos constituyen el primer escalnteraputico en el tratamiento farmacolgico de la neu-ropata diabtica dolorosa13. La mayor evidencia dispo-nible en cuanto a eficacia para este grupo de frmacosse refiere a la amitriptilina. De la amitriptilina se hademostrado en varios ensayos clnicos que reduce sig-nificativamente el dolor asociado a neuropata diabti-ca; sin embargo, el nmero total de pacientes incluidosen ellos ha sido escaso (168 pacientes)36-39. Los antide-presivos tricclicos presentan como principal inconve-niente un estrecho margen teraputico y una elevadaincidencia de efectos adversos (estreimiento, mareo,sequedad oral, incremento ponderal, retencin urinaria,hipotensin ortosttica, trastornos de conduccin car-daca, etc.), algunos de los cuales pueden ser graves.De hecho, el Ministerio de Sanidad espaol incluyeeste grupo teraputico dentro de un grupo de frmacosdenominados no apropiados para el anciano por susefectos secundarios40. Adems, estn contraindicadosen una serie de situaciones clnicas que aparecen en elpaciente diabtico con cierta frecuencia (glaucoma, hi-pertrofia benigna de prstata, retencin urinaria, insufi-ciencia cardaca y otras cardiopatas, hipotensin or-tosttica, trastornos de la funcin heptica), lo quelimita su utilidad en estos pacientes.

El siguiente escaln teraputico lo constituyen los an-ticonvulsivos. Los dos nicos actualmente aprobadospor la Agencia Espaola del Medicamento para la indi-cacin de neuropata diabtica dolorosa son la pregaba-lina y la gabapentina. Aunque ambos frmacos compar-ten estructura qumica y mecanismo de accin,presentan algunas diferencias en cuanto a farmacocin-tica que pueden ser clnicamente relevantes. As, mien-tras la absorcin de la pregabalina presenta una cinticalineal que determina una excelente correlacin entre ladosis administrada y la concentracin plasmtica alcan-zada, la de gabapentina es saturable y no lineal. Es de-cir, los incrementos progresivos de dosis de gabapenti-na no se traducen en incrementos proporcionales deconcentracin plasmtica del frmaco41. A efectos prc-ticos, esto se traduce en una mayor variabilidad interin-dividual e intraindividual en cuanto a concentracin s-rica alcanzada y una menor previsibilidad de accincon gabapentina que con pregabalina21. Por otro lado, lamayor duracin de la accin de la pregabalina respectoa la gabapentina25 permite su administracin oral en 2dosis en lugar de 3. La mayor comodidad de dosifica-cin facilita el cumplimiento teraputico, especialmente

en los pacientes diabticos que a menudo presentanotras afecciones y precisan mltiples tratamientos far-macolgicos. Aunque el riesgo de interacciones farma-colgicas es bajo con ambos frmacos, se ha descritouna reduccin en la absorcin de gabapentina tras suadministracin conjunta con anticidos de aluminio ymagnesio42 que puede ser clnicamente relevante. Asi-mismo, la administracin conjunta de gabapentina yfelbamato parece incrementar las concentraciones sri-cas de este ltimo43. Hasta la fecha no se han descritointeracciones farmacolgicas con la pregabalina.

Por ltimo, un estudio farmacoeconmico que hacomparado gabapentina con pregabalina44 concluyeque la pregabalina tiene un coste por unidad de efecti-vidad menor que el de la gabapentina genrica, aspec-to tambin a tener en cuenta en la eleccin de uno uotro frmaco.

La duloxetina es un inhibidor de la recaptacin deserotonina y noradrenalina que recientemente ha sidoautorizado por la Agencia Europea del Medicamentopara el tratamiento de la neuropata diabtica doloro-sa. La eficacia del producto para esta indicacin se hademostrado en 2 ensayos clnicos que han incluido untotal de 791 pacientes, de los que 568 recibieron dulo-xetina y 223, placebo45,46. La duloxetina en dosis nicadiaria de 60 o 120 mg redujo el dolor neuroptico sig-nificativamente respecto al placebo desde la primerasemana de tratamiento y durante las 12 semanas quese prolongaron los estudios. Frente a la indudable ven-taja que aporta la comodidad de la administracin endosis nica diaria, la duloxetina presenta varias limita-ciones condicionadas por sus caractersticas farmaco-cinticas. La duloxetina se absorbe bien por va oral,aunque la toma simultnea de alimentos retrasa su ab-sorcin y la disminuye en aproximadamente un 10%.Una vez en plasma, se une en alta proporcin a lasprotenas circulantes (> 90%) y sufre un extenso me-tabolismo heptico, propiedades que determinan unelevado riesgo de interacciones farmacolgicas. As,su ficha tcnica describe interacciones con frmacoscomo la fluvoxamina, la cimetidina y las quinolonas.Esta ltima interaccin es especialmente relevante,puesto que con cierta frecuencia los pacientes conneuropata diabtica presentan lceras en los miem-bros inferiores subsidiarias de tratamiento antibitico.La combinacin de una quinolona y clindamicina esuno de los tratamientos de primera eleccin en estasinfecciones. Con respecto a los efectos adversos, los


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TABLA 4. NNT y NNH

Frmaco NNT (IC del 95%) NNH (IC del 95%)Amitriptilina 2,4 (2-3) 2,7 (2,1-3,9)Gabapentina 3,7 (2,4-8,3) 2,7 (2,2-3,4)Pregabalina 3,3 (2,3-5,9) 3,7Tramadol 3,4 (2,3-6,4) 7,8

IC: intervalo de confianza; NNH: nmero de pacientes que es necesario tra-tar para que aparezca un efecto adverso; NNT: nmero de pacientes que esnecesario tratar para conseguir que un paciente experimente un alivio deldolor superior al 50%.

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ms frecuentes son las nuseas, la somnolencia y elestreimiento, que suelen ser leves, aunque un peque-o porcentaje de pacientes puede presentar somnolen-cia intensa. La duloxetina se ha asociado a ligeros in-crementos de la glucemia basal y de la HbA1c, si bienlas diferencias no alcanzaron significacin estadsticacon respecto al grupo placebo. Adems, produce ele-vaciones leves de la presin arterial, por lo que se re-comienda monitorizarla antes y durante el tratamientocon duloxetina. Por ltimo, las contraindicaciones deduloxetina incluyen: hipersensibilidad al frmaco, usoconcomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa,glaucoma de ngulo estrecho no controlado, enferme-dad heptica que produzca insuficiencia heptica e in-suficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min). Asimismo no se debe utilizar en combi-nacin con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino.

La duloxetina es una nueva alternativa teraputicacontra el dolor neuroptico que aporta como ventajafundamental sobre los anticonvulsivos su administra-cin en dosis nica diaria. No obstante, el elevado ries-go de interacciones farmacolgicas, las contraindica-ciones del frmaco y la necesidad de monitorizar lapresin arterial limitan su uso en la prctica clnica.Queda por establecer qu papel asumir la duloxetinaen los algoritmos teraputicos de la neuropata diabti-ca dolorosa y su posible utilidad en tratamientos com-binados con los frmacos anteriormente revisados.

CONCLUSIONES

Hay amplia evidencia cientfica de la eficacia y la se-guridad de la pregabalina en el tratamiento de la neuro-pata diabtica dolorosa. La excelente correlacin dosis-concentracin plasmtica permite una fcil dosificacindel frmaco sin necesidad de monitorizar sus concentra-ciones plasmticas. Adems, la eficacia de su adminis-tracin en 2 dosis diarias supone mayor comodidad parael paciente y probablemente mejor cumplimiento tera-putico. Por otro lado, la prctica ausencia de interaccio-nes farmacolgicas permite que la administracin con-junta de pregabalina y otros medicamentos puedarealizarse de modo seguro y sin necesidad de modificarlas pautas de tratamiento de ninguno de ellos. Todas es-tas propiedades son especialmente interesantes en elabordaje teraputico de la neuropata diabtica dolorosa,puesto que los pacientes diabticos con gran frecuenciapresentan enfermedades concomitantes y precisan ml-tiples tratamientos farmacolgicos.

BIBLIOGRAFA1. Boulton AJ, Gries FA, Jervell JA. Guidelines for the diagnosis

and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy.Diabet Med. 1998;15:508-14.

2. Young MJ, Boulton AJ, McLeod AF, Williams DRR, SonksenPH. A multicentre study of the prevalence of diabetic periphe-ral neuropathy in the UK hospital clinic population. Diabetolo-gia. 1993;36:150-6.

3. Cabezas-Cerrato J. The prevalence of clinical diabetic polyneu-ropathy in Spain: a study in primary care and hospital clinicgroups. Neuropathy Spanish Study Group of the Spanish Dia-betes Society (SDS). Diabetologia. 1998;41:1263-9.

4. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes the-rapy on the development and progression of neuropathy. AnnIntern Med. 1995;122:561-8.

5. UKPDS. Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulincompared with conventional treatment and risk of complicationsin patients with type 2 diabetes. Lancet. 1998;352:837-53.

6. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, Ward JD, Manes C, Iones-cu-Tirgoviste C, et al; EURODIAB Prospective ComplicationsStudy Group. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. NEngl J Med. 2005;352:341-50.

7. Gordois A, Scuffham P, Shearer A, Oglesby A, Ash Tobian J.The health care costs of diabetic peripheral neuropathy in theU.S. Diabetes Care. 2003;26:1790-5.

8. Merskey H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain. Interna-tional Association for the Study of Pain. Seattle: IASP Press;2002.

9. Boulton AJ, Knight G, Drury J, Ward JD. The prevalence ofsymptomatic, diabetic neuropathy in an insulin-treated popula-tion. Diabetes Care. 1985;8:125-8.

10. Sorensen L, Molyneaux L, Yue DK. Insensate versus painfuldiabetic neuropathy: the effects of height, gender, ethnicity andglycaemic control. Diab Res Clin Pract. 2002;57:45-51.

11. Harris MI, Eastman R, Cowie C. Symptoms of sensory neuro-pathy in adults with NIDDM in the U.S. population. DiabetesCare. 1993;16:1446-52.

12. Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic polyneuro-pathy: epidemilogy, pain description, and quality of life. DiabRes Clin Pract. 2000;47:123-8.

13. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Free-man R, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the Ameri-can Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28:956-62.

14. Stahl SM. Mechanism of action of alpha2delta ligands: voltagesensitive calcium channel (VSCC) modulators. J Clin Psy-chiatry. 2004;65:1033-4.

15. Taylor CP. The biology and pharmacology of calcium channelalpha2-delta proteins Pfizer Satellite Symposium to the 2003Society for Neuroscience Meeting. Sheraton New Orleans Ho-tel, New Orleans, LA November 10, 2003. CNS Drug Rev.2004;10:183-8.

16. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevanceto clinical practice. Epilepsia. 2004;45 Suppl 6:13-8.

17. Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, PeruccaE, Tomson T. Progress report on new antiepileptic drugs: asummary of the Seventh Eilat Conference (EILAT VII). Epi-lepsy Res. 2004;61:1-48.

18. Randinitis EJ, Posvar EL, Alvey CW, Sedman AJ, Cook JA,Bockbrader HN. Pharmacokinetics of pregabalin in subjectswith various degrees of renal function. J Clin Pharmacol.2003;43:277-83.

19. Brodie MJ, Wilson EA, Wesche DL, Alvey CW, Randinitis EJ,Posvar EL, et al. Pregabalin drug interaction studies: lack of ef-fect on the pharmacokinetics of carbamazepine, phenytoin, la-motrigine, and valproate in patients with partial epilepsy. Epi-lepsia. 2005;46:1407-13.

20. Corrigan B, Burger P, Bockbrader H. Population pharmacoki-netics of pregabalin in healthy volunteers, renally impaired pa-tients and patients with chronic pain. J Pain. 2002;3:47.

21. Horga de la Parte JF, Horga A. Pregabalina. Aportaciones delos ligandos 2 de canales de calcio en el tratamiento de laepilepsia y el dolor neuroptico. Rev Neurol. 2006;42:223-37.

22. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, BockbraderH, Knapp LE. Relief of painful diabetic peripheral neuropathywith pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain.2005;6:253-60.


Endocrinol Nutr. 2007;54(6):307-14 313

06 Revisin 2306 (307-314) 25/6/07 17:04 Pgina 313


23. Lesser H, Sharma U, Lamoreaux L, Poole RM. Pregabalin re-lieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomizedcontrolled trial. Neurology. 2004;63:2104-10.

24. Rosenstock J, Tuchman M, Lamoreaux L, Sharma U. Pregaba-lin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: adouble-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2004;110:628-38.

25. Toelle T, Versavel M, Glessner C. A novel treatment for diabe-tic peripheral neuropathy: Pregabalin dose and pain relief [re-sumen]. Anesthesiology. 2004;101:A967.

26. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M.Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlledtrial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 2005;115:254-63.

27. Melzack R. The short-form McGill Pain Questionnaire. Pain.1987;30:191-7.

28. Farrar JT, Young JP, LaMoreaux L, Werth JL, Poole M. Clini-cal importance of changes in chronic pain intensity measured ona 11-point numerical pain rating scale. Pain. 2001;94:149-58.

29. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form healthsurvey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection.Med Care. 1992;30:473-83.

30. McNair DM, Lorr M, Droppleman LF. POMS: Profile ofMood States. North Tonawanda: Multi-Health Systems; 1992.

31. Frampton JE, Foster RH. Pregabalin in the treatment of post-herpetic neuralgia. Drugs. 2005;65:111-8.

32. Portenoy RK, Sharma U, Young J, LaMoreaux L, Chartier K.Pregabalin sustains its efficacy as long-term maintenance the-rapy for neuropathic pain associated with diabetic neuropathyand postherpetic neuralgia [resumen]. Diabetes. 2004;53:A142.

33. DUrso De Cruz E, Dworkin RH, Stacey B, Siffert J, Emir B.Treatment of neuropathic pain associated with diabetic perip-heral neuropathy and postherpetic neuralgia in treatment-re-fractory patients: Findings from a long-term open-label trial ofpregabalin. Eur J Neurol. 2005;12:37.

34. Vinik A. Use of antiepileptic drugs in the treatment of chronicpainful diabetic neuropathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4936-45.

35. Ficha tcnica de pregabalina (Lyrica); 2006. 36. Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ,

Smoller B, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathypain in patients with normal or depressed mood. Neurology.1987;37:589-96.

37. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R.Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain indiabetic neuropathy. N Engl J Med. 1992;326:1250-6.

38. Dallocchio C, Buffa C, Mazzarello P, Chiroli S. Gabapentin vs.amitriptyline in painful diabetic neuropathy: an open-label pilotstudy. J Pain Symptom Manage. 2000;20:280-5.

39. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H. A comparison of amitryptili-ne and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathyin diabetics and nondiabetics. Clin J Pain. 1997;13:313-23.

40. Blasco Patio F, Martnez Lpez de Letona J, Villares P, Jim-nez AI. El paciente anciano polimedicado: efectos sobre su sa-lud y sobre el sistema sanitario. Inf Ter Sist Nac Salud.2005;29:152-62.

41. Elwes RD, Binnie CD. Clinical pharmacokinetics of newer an-tiepileptic drugs. Lamotrigine, vigabatrin, gabapentin and ox-carbazepine. Clin Pharmacokinet. 1996;30:403-15.

42. Sabers A, Gram L. Newer anticonvulsants: comparative reviewof drug interactions and adverse effects. Drugs. 2000;60:23-33.

43. Hussein G, Troupin AS, Montouris G. Gabapentin interactionwith felbamate. Neurology. 1996;47:1106.

44. Gonzlez-Escalada J, Rodrguez M, Rejas J, Vera-Llonch M,Dukes E. Model-based evaluation of the cost-effectiveness ofpregabalin versus gabapentin in patients with painful diabeticpolyneuropathy and postherpetic neuralgia: a Spanish perspec-tive. Rev Esp Soc Dolor. 2005;12 Supl 1:63-4.

45. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, DSouza DN, Waninger AL,Iyengar S, et al. A double-blind, randomized multicenter trialcomparing duloxetine with placebo in the management of dia-betic peripheral neuropathic pain. Pain Med. 2005;6:346-56.

46. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Lee TC, Iyengar S. Duloxetinevs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain.2005;116:109-18.


314 Endocrinol Nutr. 2007;54(6):307-14

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