Presentación de PowerPoint · 2017. 7. 17. · Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués...
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Coordinador Científico: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
Organizado por: Fundación para el progreso de la oncología en Cantabria, FUPOCAN
Inhibidores de ciclinas en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Jose Manuel Aramendía
Clínica Universidad de Navarra
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Volumen de pacientes con cáncer de mama metastásico
- España ~ 28000 casos/año - Al diagnóstico 5% metastásicas
- ~ 1500 - Localizadas: 15-20% recidivan
- ~5500 - Prevalencia a 5 años:
- ~100000 - ~ 30000 Metastásicas
- 2 primeros años > 50.000 mujeres reciben CDK4/6i + IA en USA.
SEOM 2017
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Tratamiento cáncer de mama metastásico
- Depende : - Subtipo intrínseco
- Tratamientos previos y TaP
- Volumen y localización de la enfermedad
- ECOG y comorbilidades
- Subtipos intrínsecos - Luminales:
- 4-5 líneas Hormonoterapia
- 3-4 líneas Quimioterapia
- Her2 puro - 6-7 líneas Tratamiento
- Triple negativas - 4-5 líneas tratamiento
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Cáncer de mama: ~2/3 RE+ Mecanismo de acción de estrógenos
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Mecanismos de resistencia a Inhibidores Aromatasa
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Regulación Ciclo Celular
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
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Regulación transición G0/1 a S
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
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Cáncer y alteración proteínas ciclo celular G0-1/S
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Mecanismo de acción de antiestrógenos
NATURE REVIEWS | CANCER
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Fármacos para revertir resistencia a IA
NATURE REVIEWS | CANCER 2015
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Inhibidores pan-CDK
B. O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016. T. Otto, Nat Rev Cancer. 2017.
Poca eficacia, mucha toxicidad
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Estudios preclínicos líneas celulares y xenografs:
- Luminales RE+ y en Her2+ frecuente la amplificación de Ciclina D1 y CDK4.
- Triple negativos frecuente pérdida de Rb y mutación/amplificación de Ciclina E1.
- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiestrógénica
- Sinergia de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Inhibidores selectivos de CDK4/6
LM Gelbert LM, Invest New Drugs 2014. DW Fry DW, Mol Cancer Ther. 2004. S Kim, AACR-NCI-EORTC 2013.
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Comparación características inhibidores CDK4/6
A DeMichele, Clin Cancer Res. 2015. E Hamilton E, Cancer Treatment Rev. 2016. JR Infante, Clin Cancer Res. 2016. MN Dickler, ASCO 2016. R Barroso-Sousa, Breast Care. 2016.
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HJ Burstein, JCO 2017
Comparación características inhibidores CDK4/6
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Ensayos aleatorizados Inhibidores CDK4/6 y Antiestrógenos en Mama Re+/Her2-
H.J. Burstein, JCO 2017
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Mecanismos de resistencia a inhibidores de CDK4/6
- Resistencia primaria: - Pérdida de Rb
- Expresión de BRK (fosforila p27, activa CDK4)
- Resistencia adquirida: - Pérdida Rb
- Aumento actividad CDK2
- Amplificación de CDK6
- Amplificación ciclina E1
- Activación PDK1
- Activación vía PI3K/AKT/mTOR
Necesarios biomarcadores de respuesta/resistencia en pacientes
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Racional terapia combinación con inhibidores CDK4/6
MEK
Alpelisib Buparlisib
Everolimus
Dabrafenib Vemurafenib
Cobimetinib Trametinib
Cyclin D ↑
RTK (eg, EGFR, HER2) Growth factor
Cell membrane
RAS
RAF PI3K
mTOR
Nucleus
ER
CDK4/ CDK6 D
AI Fulvestrant Tamoxifen
G1-S transition gene expression E2F
E2F
P
P
X
Palbociclib Ribociclib Abemaciclib
Rb
Rb
1+1+1=>3
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Inhibidores de CDK4/6 y PI3K.
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Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Sinergia en líneas celulares de inhibidores CDK4/6 y terapia antiHer2
RS Finn RS, Breast Cancer Res. 2009.
B O’Leary, Nat Rev Clin Oncol. 2016.
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Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
Goel et al., 2016, Cancer Cell 29, 255–269
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Inhibidores de CDK4/6 y terapia antiHer2 en RE+/Her2+
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- Biomarcadores de eficacia/resistencia.
- Secuencia de la hormonoterapia. Ausencia de datos de supervivencia global.
- Tratamiento a la progresión con CDK4/6i (mantenerlo (PACE), combinaciones).
- Comparación frente a quimioterapia (PEARL).
- Combinaciones con otros fármacos antidianas.
- Papel en Her2+.
- Papel en neoadyuvancia/adyuvancia (PENELOPE-B, PALLAS, EarLEE-1).
- Adherencia al tratamiento y coste.
Cuestiones importantes por resolver
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Conclusiones
- La maquinaria del ciclo celular es fundamental en cáncer
- Los inhibidores selectivos de CDK4/6 avance disruptivo en cáncer de mama RE+Her2-
- CDK4/6i eficacia parecida y distinto perfil de toxicidad
- La clave del éxito será identificar combinaciones racionales y las pacientes que se beneficiarán de ellas.