Active Memory® Presentación

La memoria es una función Princeps del cerebro

Todo aquello que interfiera, modifique, dificulte o altere la función cerebral, podrá repercutir en el proceso de a memoria.

Memoria

• A medida que envejecemos nuestro cerebro se vuelve menos voluminoso, particularmente en el córtex frontal.

• A medida que nuestro sistema vascular envejece y la presión sanguínea

aumenta, se incrementa el riesgo de infarto cerebral e isquemia y nuestra materia gris desarrolla lesiones.

• La Memoria también declina con el envejecimiento y el cerebro se vuelve más bilateral para tareas de memoria. Esto puede dar lugar a necesitar de una compensación y a reclutar networks adicionales porque determinadas áreas específicas no son accesibles de manera fácil.

Memoria • A medida que envejecemos nuestro cerebro se vuelve menos voluminoso,

particularmente en el córtex frontal. • A medida que nuestro sistema vascular envejece y la presión sanguínea

aumenta, se incrementa el riesgo de infarto cerebral e isquemia y nuestra materia gris desarrolla lesiones.

• La Memoria también declina con el envejecimiento y el cerebro se vuelve más bilateral para tareas de memoria. Esto puede dar lugar a necesitar de una compensación y a reclutar networks adicionales porque determinadas áreas específicas no son accesibles de manera fácil.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2596698/

• La Genética, los neurotransmisores, las hormonas, y experiencias, todas tienen una parte que jugar en el envejecimiento cerebral.

• Pero no todo es negativo, también haber tenido un nivel de educación alto o ocupacional pueden actuar como factores protectores.

• También actúan como protectores una dieta y estilo de vida saludable, una ingesta baja de alcohol y ejercicio físico regular

Tipos de memoria

Memoria sensorial: Tiene la capacidad de registrar por un breve lapso la información que percibimos mediante nuestros sentidos. Dentro de la memoria sensorial podemos identificar dos tipos: memoria ecoica (SONIDO) y memoria icónica (IMAGEN) .

Memoria a corto plazo: También denominada memoria operativa, retiene la información generada por el medio que nos rodea, pero con una capacidad limitada. La información obtenida desaparece en un lapso de hasta 45 segundos aproximadamente, a menos que esta sea conservada en nuestra memoria con ayuda de la función de recuperación.

Memoria a largo plazo: Este tipo de memoria puede almacenar permanentemente la información, esta memoria presenta una capacidad ilimitada para el almacenamiento de información.

Translation to everyday cognition

Atención Memoria de trabajo Memoria secundaria

Función ejecutiva

Mood

ATENCIÓN • Concentración • Estar en la tarea • Distractibilidad

MEMORIA SECUNDARIA • Nombres de las caras • Fechas de cumpleaños • Donde está aparcado el

coche • El efecto de “tener la

palabra en la punta de la lengua”

MEMORIA DE TRABAJO • Recordar un nuevo pin/ o numero de

habitación • Ir a una habitación y de repente olvidarse y

no saber porqué • Empezamos a escribir un número de

teléfono

FUNCIÓN EJECUTIVA • Multi-tareas • Planificación • Inhibición de respuestas inapropiadas

Progresión de la enfermedad de Alzheimer

Marcadores cognitivos: Acumulación y déficits cognitivos

Algunos procesos del metabolismo que pueden influir en la función cerebral - memoria

• Genética: Gen ApoE; MTHFR • Estrés oxidativo • Vascular: Presión arterial y homocisteína • Mejora sinapsis: Fosfolípidos y omega 3 • Hormonas: Estrógenos en mujeres • Ejercicio físico y mental

Genética ApoE

MTHFR

Apolipoproteína E (ApoE)

La ApoE, es una GLICOPROTEÍNA polimórfica de 299 aminoácidos. Tiene tres isoformas, apoE2, apoE3, and apoE4, que son productos del mismo gen, que tiene tres alelos, (ε2, ε3, and ε4) en un solo locus. Su presencia es crítica para que se eliminen del plasma lipoproteínas ricas en triacilgliceroles y colesterol como remanentes de quilomicrones

Cambios que afectan a la detoxificación de metales

Funciones que se alteran por el alelo ApoE4

Liu CC et al (2013) Nat Rev Neurol;9(2):106-18

Placas de amiloide y genotipo de la ApoE

La concentración de Aβ42 en líquido cefalorraquídeo tiene una correlación inversa a la concentración de placas de amiloide en cerebro. A más placas menos Aβ42 en LCR.

Castellano JM et al (2011); Sci Transl Med; 3(89): 89ra57

Aβ42 is the initial and major component of senile plaque deposits

Porcentajes del genotipo ApoE

Apo E 2 2/2 1% 2/3 10%

Apo E 3 3/3 64%

Apo E 4 4/2 2% 4/3 18% 4/4 5%

ApoE4 y formación de placas de amiloide

ApoE4 y formación de placas de amiloide

• Researchers took PET brain scans of 76 non-demented volunteers after they had been intravenously injected with a new chemical marker called FDDNP, which binds to plaque and tangle deposits in the brain

• Thirty-four of 76 volunteers carried the APOE-4 gene allele, which heightens the risk for developing Alzheimer's disease. This group demonstrated higher FDDNP levels in the frontal region of the brain, also involved in memory, than study participants without allele.

Dr. Gary Small,UCLA's Parlow-Solomon Chair on Aging

Recomendaciones nutricionales

Vascular Homocisteína

Homocisteína

La homocisteína es conocida como un factor de riesgo independiente para la aterosclerosis por sus efectos adversos sobre el endotelio cardiovascular, por facilitar la proliferación de células de músculo liso vascular, disfunción endotelial, daño oxidativo, aumento es síntesis de colágeno y deterioro del material elástico de pared arterial con alteraciones resultantes en la estructura y función arterial subclínica. El mecanismo neuronal y conductual exacto de la acción de Hcy es complejo Estudios en sujetos sanos han demostrado que Hcy está específicamente involucrada además de con la patología cardiovascular en : • Memoria episódica (Faux et al 2011; Narayan et al. 2011) • Aprendizaje espacial (Pirchl et al, 2010) • Aprendizaje reverso (Christie et al 2005; Algaidi et al. 2006) • Función ejecutiva (Narayan et al. 2011)

These findings indicate that increased plasma tHcy is an independent risk factor for memory deficit both cross-sectionally and prospectively, and that a “favorable” change in folate or tHcy concentrations over time is associated with better memory performance.

Homocisteína

HIPERHOMOCYSTEINEMIA

Enfermedad arterial coronaria e infarto demiocardio

Aterosclerosis

Arritmias

Fallo renal y disfunción erectil

Desordenes Neurologicos, Parkinson, depresión

Hipertrofia Cardiaca Y fallo cardiaco

Hypertension

Infarto Cerebral

Homocisteína

• Causa neurotoxicidad directa y está asociada con enfermedad cerebrovascular

• La Deficiencia de Ácido Fólico y la Homocisteína Afectan la Reparación del ADN en las Neuronas del Hipocampo y Sensibilizan a la Toxicidad Amilóide en los Modelos Experimentales de la Enfermedad de Alzheimer

• Lo que sugiere que la deficiencia de ácido fólico y la homocisteína alteran la reparación del ADN en las neuronas, lo que las sensibiliza al daño oxidativo inducido por Aβ.

• Las concentraciones elevadas de tHcy plasmático y las concentraciones bajas de folato sérico son predictores independientes del desarrollo de demencia y AD.

http://www.jneurosci.org/content/22/5/1752?ijkey=e1769dedb8ae03f39450f94c492956907156fca3&keytype2=tf_ipsecsha

Homocisteína

Metabolismo de la homocisteína

Crude cumulative incidence of dementia across quartiles of plasma total homocysteine. Data are for 816 subjects; the number of incident dementia cases was 112 (from the top to the bottom quartiles: n = 55, 21, 23, and 13.

Giovanni Ravaglia et al. Am J Clin Nutr 2005;82:636-643

Homocisteína

Homocisteína

El cerebro tiene una capacidad limitada para el metabolismo de la homocisteína. En la edad adulta, las enzimas relacionadas con el folato involucradas en la síntesis de purina y pirimidina, declinan casi diez veces.

La acción de la homocisteína como neurotransmisor: la homocisteína y sus compuestos relacionados pueden tener un papel como un agonista excitador en el subtipo NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) de los receptores de glutamato y la evidencia reciente también señala la implicación de los sitios moduladores de NMDA.

En presencia de niveles normales de glicina y condiciones fisiológicas normales, la homocisteína no causa toxicidad por debajo de las concentraciones milimolares. Sin embargo, en caso de un traumatismo craneal o accidente cerebrovascular, hay una elevación de los niveles de glicina en la que el efecto neurotóxico de la homocisteína como agonista supera su efecto antagonista neuroprotector. Esto puede causar daños neuronales a través del flujo de iones calcio o la generación de radicales libres.

Homocisteína

Vascular Homocisteína y su relación

con Fólico/Folato

Metabolismo de la homocisteína

MTHFR polymorfismos 50% de las personas son heterocigotos y Otro 25% de las personas sólo tienen la capacidad de convertir una cantidad muy pequeña (o ninguna) de ácido fólico en folato utilizable

• El folato que ingerimos sea transformado a su forma biológicamente activa debe pasar por una serie de enzimas (DHFR, MTHFR…) de los cuales desde el punto de vista genético hay un alto porcentaje de la población, mayoritariamente hispana e italiana con variaciones (SNP) en los genes que codifican estos enzimas que impide el paso de Folato a su forma activa L- Metilfolato, lo que hace que en estos casos exista un nivel elevado de folatos no metabolizados en la circulación sanguínea. Esto también sucede cuando se toman suplementos de ácido fólico, dado que este tiene que pasar por los mismos enzimas para activarse, así que en muchos casos las personas por mucho folato o ácido fólico que tomen procedentes de los alimentos o en forma de vitamina como suplemento no va a poder utilizarlo para los fines que el organismo lo necesita dado que no es biológicamente activo.

• La gente homocigótica para la variante C677T exhibe mayores niveles de homocisteína que los sujetos heterocigotos y normales

Neil Rawlins, MD - Kadlec Regional Medical Center". Kadlec.org. N.p., 2016. Web. 5 Mar. 2016.

Folate y Alimentos Folato= Vitamina B9

Desafortunadamente folatos en los alimentos son inestables y susceptibles a la oxidación; pierden rápidamente la actividad durante su procesado, preparación y almacenamiento. Por ejemplo las verduras de hoja verde frescas almacenadas a temperatura ambiente pueden perder hasta 70 % de su actividad folato dentro de los tres días y un proceso de cocción en agua pueden aumentar la pérdida de 95 %.

Déficit

Condiciones que pueden conducir a la deficiencia nutricional de folato: Malabsorción, patologías sistema digestivo, enfermedades del hígado, y también momentos de la vida con una alta tasa de recambio celular, tales como el rápido crecimiento de tejido (bebés, niños y adolescentes) y el embarazo, pues el fólico es necesario para la división y síntesis celular. Condiciones que limitan el uso del fólico, entre ellas podemos destacar la incapacidad del uso del folato cuando un paciente está tomando metotrexate. Debido a todo esto mucha gente tiene déficit de folato y puede ser asintomática o presentarse con síntomas de anemia, diarrea, pérdida de apetito, debilidad, dolores de cabeza, palpitaciones, irritabilidad y trastornos del comportamiento entre otros…

Folate metabolization Lo que depende de que el ácido fólico llegue a los órganos de destino dependen de 2 puntos diferentes: 1. Absorción intestinal 2. Conversión hepática de FA en forma activa Se puede encontrar ácido fólico no metabolizado (UMFA) en la circulación a dosis de suplementos de FA> 200 μg en sujetos normales

Peak plasma level about 20% higher

Folate in elderly – Homocysteine focus

Homocysteine and Risk of Alzheimer’s Disease

Memoria y nutrientes específicos

Estrés oxidativo: Cúrcuma, polifenoles de la uva y de los arándanos, pycnogenol (extracto de pino marítimo).

Vascular: Homocisteína: (B6, B12, B9), Gingko Bilova, pycnogenol (extracto de pino marítimo), polifenoles de la uva y de los arándanos

Quatrefolic® es eficaz disminuyendo los niveles de HCys

Objetivo*: Investigar la eficacia de los nutracéuticos en disminuir los niveles en suero de Hcys en pacientes hipertensos con bajo riesgo cardiovascular.

Resultados: • El producto ensayado contenía Quatrefolic 400 mcg

(BID) y los resultados muestran una clara reducción significativa de HCys en comparación con los valores basales de 21.5 mcmol/L to 10.0 mcmol/L y una disminución frente al grupo control (folic acid + vitamin B)

• El valor ideal de HCys (i.e. es menos de 10 μmol/L) y se alcanzó en el 55.8% of cases in the Quatrefolic® group, y fue significativamente superior que en los controles.

• El tratmiento appears to be safe, well tolerated and effective in reducing HCys levels.

22,1

10

14,3

0

5

10

15

20

25

Baseline Quatrefolicproduct

control

Hom

ocys

tein

e m

cmol

/L

Baseline

Quatrefolicproduct

control

* Mazza et al., J Biol Regul Homeost Agents. 2016

Flavonoides & Función Cognitiva Recientes estudios epidemiológicos demostraron que el consumo de flavonoides previene el deterioro cognitivo • 6 principales estudios epidemiológicos a gran escala • Incluyendo hasta 30,000 sujetos • Duración entre 3 y 13 años

Acción sinérgica demostrada con los flavonoides de la uva y las antocianinas de los arándanos silvestres: • Monómeros de flavanoles (catequina, epicatequina) • Flavonoides • Antocianinas

Pocos estudios sobre la memoria: • Suplementación con zumo de Uva mejora la memoria en

personas de la tercera edad. • Suplementación con zumo de arándano mejora la

memoria del hipocampo en personas de la tercera edad.

Kesse-Guyot et al., 2012; Devore et al., 2012; Letenneur et al., 2007; Krikorian et al., 2010, 2012

Como hemos creado la fórmula innovadora

Gracias a un proyecto de colaboración iniciado y dirigido por Activ’Inside:

• 4 años de Investigación y Desarrollo

• 4.2 Millones de Euros Invertidos

• 10 Socios académicos e industriales

• Colaboración Bicentral entre: Francia y Canadá

Desarrollamos una fórmula rica en polifenoles procedentes de la uva y el arándano

beneficiosa sobre el deterioro cognitivo

MemophenolTM : Programa de Investigación

Pruebas y estudios patentados Datos Bibliográficos

Test In-vitro En células del

hipocampo

Ensayo clínico En 200 voluntarios

ESTUDIOS PRECLÍNICOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Patente

10 Publicaciones

BIBLIOGRAFÍA

Revisión literaria

Screening

Farmacocinética

Mecanismo de acción

Formulación sinérgica

Eficacia Selección de ingredientes &

formulación

Pruebas en animales

En ratones y perros

MemophenolTM: Fórmula de polifenoles

Arándano silvestre (Vaccinium angustifolium)

Monómeros Flavonoles

Catequinas

Flavonoles

Quercetina Q

Ácidos Fenólicos

Ácido Ferúlico

Antocianinas

Cyanidina 3 glucosido

Stilbenes

Resveratrol

Fórmula Sinérgicamente

Patentada

Uva Francesa (Vitis vinifera)

Estudio realizado por:

Bensalem et al., 2016b

Extracto de arándano MemophenolTM

Inhibición o saturación de transportadores de efflux

Compuestos fenólicos del extracto de arándanos Catequinas de extracto de uva

Lume

n En

teroc

ito

Sang

re

Efflux Transportador

Los polifenoles de arándano se absorben mejor y se reduce la excreción si se combina con los polifenoles de la uva y más (x2) si una administración crónica

Nuevo objetivo de reconocimiento Exploración del nuevo objetivo en ratones de avanzada edad y en ratones con Alzheimer.

Pruebas Pre-Clínicas

MemophenolTM mejoró la memoria en los ratones de edad avanzada sin Alzheimer (NonTg) MemophenolTM mejoró la memoria en ratones con Alzheimer (dosis dependiente).

Conclusion

Dieta Control Ratones control (adultos de 4 meses)

Ratones de edad avanzada sin Alzehimer

(NonTg)

Dieta Control MemophenolTM

(500mg/kgbw)

Suplementación durante 4 meses

Ratones de edad avanzada con Alzehimer

(3xTg-AD)

MemophenolTM (2500 mg/kgbw)

Dieta Control MemophenolTM

(500mg/kgbw) MemophenolTM (2500 mg/kgbw)

1 h

5 min 5 min

0

10

20

30

40

50

60

70

80

***

Adult Aged

ControlMemophenol

No

vel o

bje

ct e

xplo

rati

on

(%

)

Evaluación del aprendizaje y la memoria de los ratones

Estudio realizado por:

Dal-Pan et al., 2016; Bensalem et al. (in prep)

Estudio clínico Evaluación del funcionamiento de la memoria en personas de la tercera edad

• Estudio conjunto entre: Francia y Canadá • Estudio aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego. • 215 sujetos inscritos • Edad: 60 a 70 años • Suplementación: 300mg de MemophenolTM dos veces al día • Duración: 6 meses (Evaluación al inicio y al final del estudio)

Evaluación de la memoria mediante pruebas validadas: Cambridge Cognition CANTAB battery.

VRM VRMVRMVerbal Recall Memory test

Memoria a corto plazo (Recuperación de la memoria)

PAL PALPALPaired Associates Learning

test

Memoria de largo plazo (Memoria episódica)

Análisis biológicos

Verbal Recall Memory – Memoria a corto plazo

Método • VRM mide la habilidad de codificar y recuperar la información verbal. • La memoria depende de la red fronto-temporal.

18 palabras Recuerdo libre Recuento del número de palabras memorizadas.

Resultados

Después de 6 meses, el grupo suplementado con MemophenolTM recordó más palabras que el grupo suplementado con placebo.

Conclusión Conclusión• MemophenolTM Mejora la memoria a corto plazo • Los sujetos olvidaron menos (2.5) palabras que el

grupo placebo

4

5

6

7

8

9MemophenolPlacebo

**

After 6 months

Nu

mb

er

of

reca

ll w

ord

s

4

5

6

7

8

9 ns

Baseline

Nu

mb

er

of

reca

ll w

ord

s

Verbal Recall Memory – Memoria a corto plazo

Memoria episódica - memoria a largo plazo

Edad

45 50 55 60 65 70 75 80 85 0

25

50

75

100

PAL

Tota

l erro

rs (a

djus

ted)

Los puntos se presentan en la pantalla. Estos puntos se abren aleatoriamente para mostrar una serie de patrones. Los participantes deben asociar el patrón con la ubicación mostrada en la pantalla. Después de que se hayan mostrado todos los puntos cada participante debe señalar el punto donde se localizaron los patrones.

Test

patr

Método

• El test Paired Associates Learning (PAL) evalúa la memoria episódica y el aprendizaje (Asociación de un suceso en un lugar y tiempo determinado).

• El rendimiento del test PAL depende de la funcionalidad integral del lóbulo temporal.

• Por lo tanto, PAL es altamente sensible a la función del hipocampo.

Resultados del test PAL

realizada por Cambridge Cognition

Resultados

• El subgrupo Q4 al inicio de la prueba presentaban un mayor deterioro cognitivo. • El Grupo MemophenolTM Q4 realizó la mitad de errores después de la

suplementación.

-50

-40

-30

-20

-10

0

PlaceboMemophenol*

PA

L To

tal e

rro

rs (

adju

ste

d)

- C

han

ge f

rom

bas

elin

e

• MemophenolTM mejora (en un 50%) el aprendizaje y la memoria episódica a largo plazo.

• MemophenolTM retrasa el deterioro de la memoria cognitiva hasta 10 años.

Número de errores antes y después de la suplementación

Conclusión

Memoria episódica - memoria a largo plazo

Resultados

Después de 6 meses, el grupo MemophenolTM Q4, según la puntuación PAL, presenta una edad cognitiva entre 60-69 años mientras que, el comparativo grupo

placebo presenta una edad cognitiva entre 70-79 años.

Edad 45 50 55 60 65 70 75 80 85

0

25

50

75

100

PAL T

otal

err

ors (

adju

sted

)

Baseline

Mean actual age

Placebo

60-69 70-79

- 10 years

Conclusión

MemophenolTM retrasa el deterioro de la memoria cognitiva 10 años

Memoria episódica - memoria a largo plazo

Estado inicial (nueva información)

Después de varias repeticiones

↗Neurotransmisores ↗ Receptores

Memoria

Potenciación a Largo Plazo (LTP) Aprendizaje

↗ Síntesis de proteinas

Proteínas quinasas (CaMKII, Erk, Akt, CREB)

Factores de crecimiento (BDNF, NGF)

MemophenolTM: ¿Cómo funciona? Plasticidad sináptica Refuerzo de la conexión neuronal gracias a la síntesis de proteínas (LTP) → Sinapsis más eficiente

MemophenolTM mejora la expresión del gen implicado en la

plasticidad sináptica y neurogénesis

MemophenolTM: ¿Cómo funciona?

Método Medición de la plasticidad del gen en el hipocampo (mRNA cuantificado por RT qPCR), en ratones adultos y de edad avanzada.

Resultados

Conclusión

CaMKII NGF

Control

Plasticidad sináptica o

de la pla

o La expresión NGF aumenta en ambas grupos de ratones suplementados don MemophenolTM

o La expresión CaMKII se restaura en los ratones de edad avanzada suplementados con MemophenolTM

CaMKII participa en las vías de plasticidad sinápticas → mejora la memoria

NGF es una neurotrofina implicada en las vías de plasticidad sináptica y del crecimiento neuronal → mejora la memoria Estudio realizado por:

Bensalem et al. 2016

Mecanismo de acción

0

10

20

30

40

50

60

Aged-mice control Aged-miceMemophenol®

% o

f DCX

-cel

ls w

ith p

rolo

ngat

ions

***

Neurogénesis y supervivencia neuronal

Método

• Inmunoquímica: DCX (Doublecortine) se usa como marcador neuronal de recién nacidos.

• Entre las neuronas DCX, porcentaje de células con prolongaciones, como marcador de maduración.

o Resultados MemophenolTM aumenta un 56% el número de nuevas neuronas generadas en ratones de edad avanzada.

MemophenolTM mejora la neurogénesis aumentando la maduración y la funcionalidad de

las neuronas.

Conclusión

Estudio realizado por:

Bensalem et al. (in prep)

MemophenolTM: ¿Cómo funciona?

Una solución adaptada para todos

MemophenolTM Conclusión

Mejora los mecanismos neuronales implicados en el aprendizaje, la memoria a corto y largo plazo Mejorar el rendimiento escolar.

Promueve el aprendizaje y la memoria en los modelos realizados en ratones adultos

Ayudar a las personas activas a gestionar múltiples tareas de manera eficiente.

• Estudios epidemiológicos • Pruebas preclínicas en

ratones de edad avanzada • Estudios clínicos Mejora el estado cognitivos en sujetos de edad avanzada

Ayuda a las personas de la tercera edad que quieren mantener una mentalidad activa

Conclusión

Referencias Abreviación Artículo citado

Bensalem et al., 2016b

Bensalem J, Servant L, Alfos S, et al. Dietary Polyphenol Supplementation Prevents Alterations of Spatial Navigation in Middle-Aged Mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience 2016; 10: 9.

Bensalem et al., 2016a

Bensalem J, Dal-Pan A, Gillard E, Calon F, Pallet V. Protective effects of berry polyphenols against age-related cognitive impairment. Nutrition and Aging 2016; 3(2-4): 89-106.

Dal-Pan et al., 2016

Dal-Pan A, Dudonne S, Bourassa P, et al. Cognitive-Enhancing Effects of a Polyphenols-Rich Extract from Fruits without Changes in Neuropathology in an Animal Model of Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer's disease : JAD 2016.

Dudonné et al., 2016

Dudonne S, Dal-Pan A, Dube P, Varin TV, Calon F, Desjardins Y. Potentiation of the bioavailability of blueberry phenolic compounds by co-ingested grape phenolic compounds in mice, revealed by targeted metabolomic profiling in plasma and feces. Food & function 2016.

Devore et al., 2012 Devore EE, Kang JH, Breteler MMB, Grodstein F. Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Annals of neurology 2012; 72(1): 135-43.

Kesse-Guyot et al. 2012

Kesse-Guyot E, Fezeu L, Andreeva VA, et al. Total and specific polyphenol intakes in midlife are associated with cognitive function measured 13 years later. The Journal of nutrition 2012; 142(1): 76-83.

Krikorian el al., 2010

Krikorian R, Shidler M, Nash T, et al. Blueberry supplementation improves memory in older adults. J Agric Food Chem 2010; 58(7): 3996-4000.

Krikorian el al., 2012

Krikorian R, Boespflug EL, Fleck DE, et al. Concord grape juice supplementation and neurocognitive function in human aging. J Agric Food Chem 2012; 60(23): 5736-42.

Letenneur et al., 2007

Letenneur L, Proust-Lima C, Le Gouge A, Dartigues JF, Barberger-Gateau P. Flavonoid intake and cognitive decline over a 10-year period. American journal of epidemiology 2007; 165(12): 1364-71.

Design Main results

Letenneur, 2007

• 1640 subjects > 65 years old, 10-year follow-up (1991-2001)

• 3 psychometric tests (MMSE, Benton’s Visual Retention test, Isaacs Set Test)

Flavonoid intake is significantly associated with the baseline score (MMSE) The evolution of cognitive performance increases linearly as a function of flavonoid intake

Kesse-Guyot, 2012

• 2574 subjects, 45-60 years old, 13 years later • Tests: Episodic memory (RI-48), lexical-semantic memory

(fluency task), working memory (Forward and Backward Digit Span), mental flexibility (TMT)

Total polyphenols, total flavonoids, catechins, flavonols were positively associated with the language and verbal memory scores. No effect on cognitive executive function

Region-specific effect of flavonoids class (hippocampus)

Devore, 2012

• 16010 US nurses > 70 years old • 4 year follow-up • Global score of cognitive decline • (including 6 tests, and MMSE)

Highest intake of blueberries is positively linked to better cognitive global score and verbal memory score. Greater intake of anthocyanins is related to cognitive decline. Greater flavonoid intake is linked to cognitive decline (global and verbal memory score)

Rabassa, 2015

• 652 subjects > 65 years old, 3-year follow-up • Assessment of total polyphenols • (dietary intake and total urinary by Folin) • Tests: MMSE and Trial-Marketing test (TMT)

No correlation between dietary polyphenols and cognition but Increase of urinary polyphenols is linked to increase of cognitive performances Importance of bioavailability of polyphenols

Nooyens, 2015

• 2613 subjects 43-70 yo • 10 year follow-up • Tests: Learning test, stroop test, word fluency test, letter

digit substitution test

Intake of flavonoids is positively linked to cognitive flexibility

Root, 2015

• 10041 subjects, 45-65 yo • 9 year follow-up (?) • 3 cognitive tests: delayed word recall test, revised

Wechsler Adult Intelligence Scale, word fluency test

Total flavonols, as well as individual flavonols (myricetin, kaempferol and quercetin), are positively associated with preserved cognitive function

Estudios epidemiológicos

A parte de otros varios factores ambientales o genéticos, el estrés oxidativo genera el que los radicales libres ataquen las neuronas dando lugar a un proceso neuro-degenerativo, favoreciendo desórdenes como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, y otros muchos desórdenes neuronales.

La toxicidad de los radicales libres contribuye al daño de las proteínas y del ADN, inflamación, daño tisular y susceptibilidad a la apoptosis celular.

Estrés Oxidativo

Ahora se están estudiando los diversos antioxidantes como posibles tratamientos persuasivos frente a solemnes pérdidas neuronales dado que ellos tienen la capacidad para combatir neutralizando los radicales libres

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2724665/

Estrés Oxidativo

La curcumina tiene una biodisponibilidad limitada

Incluso con formulaciones de "biodisponibilidad potenciada", la curcumina sólo se ha detectado después de la dosificación oral en su forma inactiva de conjugado de glucurónido. En la forma glucurónido, la curcumina no es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica en niveles significativos. Sin embargo, una nueva tecnología ha avanzado el estado de la técnica de la curcumina, y puede ser la llave para desbloquear su poder de optimización del cerebro: Tecnología de Partículas de Curcumina de Lípidos Sólidos (SLCP ™).

¡Somos lo que absorbemos!

Patented SLCP™ Technology = Curcumina libre

La tecnología patentada SLCP ™ es una matriz tri-lipídica que protege contra la hidrólisis inicial y entrega cúrcuma libre al torrente sanguíneo ya los tejidos diana cumpliendo con los requisitos críticos de permeabilidad, solubilidad y estabilidad.

Longvida® (US Patent 9192644, EP Patent 199365; additional patents pending) and Verdure Sciences® are registered trademarks of Verdure Sciences®, Inc. SLP™/SLCP™ are trademarks of Verdure Sciences®, Inc

Biodisponibilidad curcumina

PEER REVIEWED RESEARCH ARTICLES

14 (2 Awaiting Publication) Multiple Clinicals Underway (6+)

Developed in Collaboration with UCLA Neuroscientists to Cross Blood Brain Barrier

BIodisponibilidad de la curcumina libre con tecnología SLP™

Neurofibrillary Tangles (NFTs) are aggregates of hyperphosphorylated tau protein that are most commonly known as a primary marker of Alzheimer's disease (enredos neurofibrilares)

Longvida®: Neurogenesis & limpieza amyloid-beta

Longvida®, no los curcuminoides, mejoran la regulación neurogénesis de los ratones sinaptofisina con Alzheimer.

Longvida® Limpia placas amyloides en los cerebros hacia la sangre después de 4 días en APP Tg mice

Longvida® - As an imaging tool

Esta Curcumina se liga con alta afinidad a las beta-amiloides y tiene propiedades fluorescentes que le permiten a las placas poder ser visualizadas . Este estudio se presentó en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en Julio 2014. Frost et al. 2014 Alzheimer’s Association

International Conference. 2014 Jul.

El marcado de las placas Aβ con Cur, NC, tienen más afinidad que otros tintes clásicos. NC produce mas marcado que la Cur, lo que puede ser a su mayor permeabilidad hacia el tejido cerebral Cur/NC pueden ser utilizados como un método rápido de marcado para detectar placas Aβ, después de un tratamiento antiamyloide en modelos experimentales de AD.”

Maiti, P. et al. Histochem. Cell Biol. 1–17 (2016).

Este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, examinó los efectos agudos (1 y 3 h después de una dosis única), crónica (4 semanas) y agudo en crónica (1 y 3 h después de la dosis única después del tratamiento crónico) de (400 mg de Longvida®) sobre la función cognitiva, el estado de ánimo y los biomarcadores sanguíneos en 60 adultos sanos de entre 60 y 85 años de edad.

Una hora después de la administración de la curcumina mejoró significativamente el rendimiento en la atención sostenida y tareas de memoria de trabajo, en comparación con el placebo. La memoria de trabajo y el estado de ánimo (fatiga general y cambio en la calma del estado, satisfacción y fatiga inducidas por el estrés psicológico) fueron significativamente mejores después del tratamiento crónico. También se observó un efecto agudo sobre el tratamiento crónico sobre el estado de alerta y la satisfacción.

Longvida® En ancianos sanos – The swinburne study

400 mg Longvida® • Mejoró tareas relacionadas

con la memoria de trabajo (p<0.05) vs placebo

• Mejoró las medidas de calma, satisfacción, y fatiga vs placebo (p<0.05 and p<0.01)

Cox et al. J Psychopharmacol, 029881114552744. First Published on 2 Oct 2014.

Efectos agudos = Dosis unica

Single-dose Assessments at 1 h and 3 h after 1st dose

90

92

94

96

98

100

Placebo Curcumin

Digit Vigilance

17

19

21

23

25

27

Placebo Curcumin

Serial 3s *

* 2

-15

-10

-5

0

5

10

PlaceboCurcu…

*

Satisfacción Fatiga Calma

*

* p < 0.05 , Controlling for Baseline, pre-dose change

*

Efectos cronicos: estado de animo durante la bateria cognitiva

Efectos crónicos= 4 semanas de tratamiento

Longvida® En adultos de mediana edad (40 sujetos)

In a randomized placebo-controlled 30-day trial at The Ohio State University, a single capsule (400mg) of Longvida® improved or trended improvement in a number of biomarkers*.

SALUD VASCULAR • Reducción en los lípidos sanguíneos (triglicéridos) • Reducción en PCR • Aumento vasodilatador/ actividad endotelial

(oxido nítrico plasmático) • sICAM • Disminuye VEGf INFLAMMATORIO • Reducción (TNF-a) • Reducción en PCR • Disminución VEGf • Aumento Oxido Nítrico

HIGADO • Mejoró ALT

SALUD COGNITIVA • Reducción en los niveles plasmáticos

beta-amyloides overlapping markers mention

ESTRÉS OXIDATIVO • Catalasa • Estado antioxidante total

“El tipo de efectos que se vieron en la intervención pudo ayudar a convencer a la gente de diferentes edades y estados de salud.”

Resumen de los resultados

Tratamiento agudo: • Mejoró la memoria de trabajo

Tratamiento crónico: • Mejoró la memoria de trabajo • Redujo la fatiga, particularmente la física • Redujo el efecto del estado de ánimo frente al reto mentalc (fatiga,

calma y satisfacción)

Agudo en tratamiento crónico: • Protección mas allá frente al efecto del estado de ánimo frente al

reto mental (alerta y atención) una hora después de la administración de la dosis.

Sinapsis Los omega 3, prevención de la

oxidación de la Colina

Memoria y nutrientes específicos

• Estrés oxidativo: Cúrcuma, polifenoles de la uva y de los arándanos, pycnogenol (extracto de pino marítimo)

• Vascular: Homocisteína: (B6, B12, B9), Gingko Bilova, pycnogenol (extracto de pino marítimo), polifenoles de la uva y de los arándanos

• Sinapsis: Colina/ Fosfatidil colina / Bacopa /OMEGA-3

• Genética: Gen ApoE

• Ejercicio físico y mental

Importancia de la flexibilidad de las membranas

Entre otras funciones podemos destacar

1. Unión de moléculas con sus receptores de membrana 2. Función de los glóbulos rojos 3. Función en el cerebro - Sinapsis

Membrana de los glóbulos rojos La función de los GR de transportar el O2 a los capilares arteriales y recaptación de CO2 de las vénulas, depende de que puedan penetrar en los capilares más delgados

Los GR tienen un diámetro de 7 micras y

hay capilares de 5 micras

Capilar 5 micras

Arachidonic acid (20:4 6)

EPA: Eicosapentaenoic acid (20 : 5 3 )

Docosapentaenoic (C22:5 3 )

DHA: Decosahexanoico (C22:6 3)

Docosatetraenoic (C22:4 6) OLEICO (C18:1n9)

Flexibilidad de las membranas de las sinapsis

La sinapsis es la membrana que necesita más flexibilidad y por ello es muy rica en AA y DHA

Oleico C18:1 n9

DHA C22:6 n3

La función de las neuronas depende de la presencia de ácidos grasos insaturados (fosfolípidos, fosfatidil colina y serina) para la despolarización necesaria para la propagación de las señales direccionales eléctricas.

Flexibilidad de las membranas de las sinapsis

Los ácidos grasos oxidados se pueden mirar en sangre u orina mediante la analítica del ácido araquidónico y los F2 Isoprostanos.

Los ácidos grasos cuantos más dobles enlaces tienen más se oxidan

Un estudio doble ciego, placebo-controlado en 101 ciudadanos senior en Australia, mostró en la función cognitiva una reducción de los F2-Isoprostanos y mejor memoria con el Pycnogenol. La reducción fue del 22.9% en comparación con 3.7% del grupo placebo. El ensayo cognitivo se hizo con un sistema informático CDR que valoró: reconocimiento de palabras, memoria espacial de trabajo, memoria de trabajo numérica y reconocimiento de palabras retardadas. La mejora con el Pycnogenol fue del 8.3% frente al placebo de 1.2% después de 3 meses de tratamiento.

Otro estudio realizado en 27 hombres y 28 mujeres de entre 23-26 años aprox frente a control 25 hombres y 27 mujeres, sanos, que no toman suplementos, no toman más de 1 bebida alcohólica al día, no toman cafeína al menos 4 horas antes del test, tomando una dosis diaria de Pycnogenol fue de 100mg durante 2 meses mostró:

Memoria y nutrientes específicos

Memoria y nutrientes específicos

• Estrés oxidativo: Cúrcuma, polifenoles de la uva y de los arándanos, pycnogenol (extracto de pino marítimo)

• Vascular: Homocisteína: (B6, B12, B9), Gingko Bilova, pycnogenol (extracto de pino marítimo), polifenoles de la uva y de los arándanos

• Sinapsis: Colina/ Fosfatidil colina / Bacopa /OMEGA-3

• Genética: Gen ApoE

• Ejercicio físico y mental

PYCNOGENOL Es un extracto de la corteza del Pino Maritimo de la zona de Les Landes (Gasconia) en el sureste de Francia. Este árbol crece durante 30-50 años en una zona no contaminada (sin pesticidas, fertilizantes, polución). El principio activo Pycnogenol son unas proantocianidinas con unas subunidades ligadas a las catequinas definidas y estandarizadas en la Farmacopea Americana

Los metabolitos también pasan la barrera hematoencefálica protegiendo las neuronas del estrés oxidativo, de hecho el paso de los metabolitos a tráves de la Barrera cerebral sanguínea (BBB) se realiza mediante los mismos transportadores del azúcar, los GLUT-1. Las neuronas se nutren de energía procedente de la glucosa dado que su consumo de oxígeno es muy alto

El extracto de Ginkgo biloba se obtiene a partir de las hojas del árbol Ginkgo, y que, por cuestiones de calidad, se estandariza por medio de procesos de alta tecnología para ser usado en terapia farmacológica. Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, incluyendo alteraciones neurosensoriales, insuficiencia cerebrovascular, trastornos vasculares periféricos y demencia degenerativa. También se ha sugerido el uso potencial para el tratamiento de trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión.

Memoria y nutrientes específicos

También aumenta la circulación cerebral y periférica sobretodo en pacientes con insuficiencia circulatoria e incrementa la capacidad cognitiva y la memoria necesaria en períodos intensos de esfuerzo físico y mental. El extracto de Ginkgo Biloba es también un gran neuroprotector por su acción antioxidante que neutraliza los radicales libres, por su capaciad de modular los neurotransmisores y por regular el sistema neuroendocrino. Estos factores promueven su efecto terapéutico sobre los trastornos psiquiátricos

Memoria y nutrientes específicos

Bacopa monnieri es una hierba nootropica que ha sido usada tradicionalmente en la medicina para mejorar la longevidad y el estado cognitivo. También ha demostrado que mejora el deterioro cognitivo asociado a la edad (particularmente en el proceso de velocidad y memoria). Estas mejoras se pueden vincular al aumento de mecanismos neuromoleculares específicos implicados en la mejora de las conexiones neuronales en el cerebro (es decir, sinaptogénesis).

Memoria y nutrientes específicos

En particular, varios estudios en animales han demostrado que el consumo de Bacopa monnieri aumenta las quinasas dependientes del calcio en las células sinápticas y post-sinápticas, cruciales para fortalecer y aumentar las conexiones entre las neuronas. Estos efectos ocurren en áreas muy relacionadas con los procesos cognit-vos, como por ejemplo, en el hipocampo. Como la Bacopa monnieri ha mostrado mecanismos que fomentan la sinaptogénesis, su suplementación podría mejorar y fortalecer los cambios sinápticos adquiridos a través del entrenamiento cognitivo. En resumen Bacopa monnieri: • Ayuda a mejorar la concentración y la memoria. • Ayuda a mantener un buen funcionamiento cognitivo. • Disminuye el deterioro de la memoria asociado a la edad. • Ayuda a la circulación sanguínea periférica y contribuye a la circulación

sanguínea normal que se asocia con el rendimiento cerebral. ACTIVE Memory contiene 300 mg de Bacopa monnieri en 3 cápsulas.

Memoria y nutrientes específicos

Hormonas Estrógenos en mujeres

Hormonas: Estrógenos en mujeres

En una amplia gama de regiones del cerebro y la distribución generalizada de los receptores de estrógeno en todo el cerebro destacar el extraordinario poder de integración de esta hormona. Un concepto importante en esta interacción es que el cerebro controla la liberación de estrógenos a través del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HPG) y responde al estrógeno. La función neuroendocrina se inicia en el hipotálamo, pero los circuitos que responden a los estrógenos van mucho más allá del hipotálamo para incluir el neocórtex, el hipocampo y el tronco encefálico. Además, el estradiol desempeña un papel clave en la neurobiología del envejecimiento, porque la senescencia endocrina y neural se superponen en el tiempo y se entrelazan mecánicamente en circuitos de retroalimentación complejos. Este aspecto del envejecimiento es fundamental para los seres humanos, porque todas las mujeres experimentarán una caída dramática en los estrógenos circulantes durante la menopausia

Mecanismos de Acción de los Estrógnos que dan lugar a resultados neurotroficos y neuroprotectores.

Mecanismos de acción del estrógeno que conducen a resultados neurotróficos y neuroprotectores. 17-β-Estradiol (E2) que actúa a través de un sitio asociado a la membrana (mER) activa una cascada requerida para múltiples respuestas que conducen a una mayor plasticidad neural, morfogénesis, neurogénesis y supervivencia neural

Los mecanismos neuroprotectores inducidos por los estrógenos convergen en las mitocondrias. La cascada de señalización celular activada por estrógeno promueve una función mitocondrial mejorada, que conduce a una mayor tolerancia a la carga de calcio, una mayor eficiencia de la cadena de transporte de electrones y la promoción de mecanismos de defensa antioxidantes

John H. Morrison et al. J. Neurosci. 2006;26:10332-10348

©2006 by Society for Neuroscience

Interactions between the brain and reproductive endocrine system.

Active Memory de Salengei contiene todos estos principios activos

Gracias