Presentación de PowerPoint · REVERSIÓN DEL FENOTIPO DE DESGASTE DE LINFOCITOS T-CD4+ MEDIADA POR...
Transcript of Presentación de PowerPoint · REVERSIÓN DEL FENOTIPO DE DESGASTE DE LINFOCITOS T-CD4+ MEDIADA POR...
REVERSIÓN DEL FENOTIPO DE DESGASTE DE LINFOCITOS T-CD4+ MEDIADA POR CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMACITOIDES
Mª Reyes Jiménez León
Laboratorio de Infección por VIH y farmacocinética de antivirales. Unidad de gestión clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina
Preventiva, Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR), Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS) Sevilla/España.
PO-20
GeSIDA 2019
La inflamación crónica persistente de bajo grado parece ser uno de los principales
detonantes de los eventos no sida (ENOS), principal causa de muerte en pacientes
VIH bajo tratamiento antirretroviral combinado .
La fuente de esta inflamación es la activación deletérea de componentes del
sistema inmunitario innato que conducen a una desregulación de los linfocitos T y
su consecuente desgaste.
INTRODUCCIÓN GeSIDA 2019
INTRODUCCIÓN
Tim-3 CD4 Tcell
TIGIT
PD-1
Lag-3
TCR Exposición persistente a un
antígeno.
• Baja respuesta a estímulos.
• Disminución de la capacidad de proliferación.
• Expresión aberrante de citoquinas.
• Pérdida de función efectoras.
• Aumento de reservorio.
Mecanismos de desgaste celular: GeSIDA 2019
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS Hipótesis: La manipulación de la funcionalidad de las pDCs mediada por los TLR podría favorecer una respuesta efectiva de las pDCs en sujetos infectados por VIH con objetivo de revertir el desgaste de los linfocitos CD4+.
Objetivo: Estudiar si pDCs estimuladas con agonistas de receptores tipo Toll (TLR)-7 y -9 son capaces de revertir el fenotipo de desgaste en los linfocitos-T.
TLR9
TLR7
GeSIDA 2019
MATERIALES Y MÉTODOS
pDCs
pDCs +/- estímulos TLR : AT-2 GS9620 CpG-A CpG-C
+
pDCs 5 Donantes Sanos
5 Pacientes Naïve
6 Pacientes cART
CD4
Análisis mediante citometría de flujo multiparamétrico
de Linfocitos T-CD4:
Subpoblaciones: CD45RA, CD27
Immune Checkpoint: LAG3, TIGIT, TIM3, PD1
Citoquinas: IL2, TNF-α, INF-g, IL17a
Ex-vivo: pDCs CD4
Agonista TLR7
Agonista TLR9
+/- GAG GeSIDA 2019
RESULTADOS
EX-VIVO %C
D4
+C
D4
5R
A-C
D2
7+
TIG
IT+
VIR
cA
RT
HD
0
2
4
6
8
0 .0 3 0
%C
D4
+C
D4
5R
A-C
D2
7+
TIM
3+
VIR
cA
RT
HD
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
0 .0 5 1
%C
D4
+C
D4
5R
A-C
D2
7+
LA
G3
+
VIR
cA
RT
HD
0
1
2
3
4
5
0 .0 1 7
%C
D4
+C
D4
5R
A-C
D2
7+
PD
1+
VIR
cA
RT
HD
0
1 0
2 0
3 0
4 0
0 .0 1 7
LAG3 TIGIT
PD1 TIM3
GeSIDA 2019
RESULTADOS
EX-VIVO CD4+CD45RA+CD27-
0.047
0.028
NAÏVE TRATAMIENTO SANO
5 Funciones
4 Funciones
3 Funciones
2 Funciones
1 Función
CD107a
IL-2
IL17a
INFγ
TNFα
GeSIDA 2019
RESULTADOS %
CD
4+
CD
45
RA
-CD
27
+ L
AG
3+
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
0
5
1 0
1 5 S E A T 2 C p G A C p G C G S 9 6 2 0
0 .0 5 0 .0 0 0 8 0 .0 0 0 8 0 .0 0 4 3 0 .0 8
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7+
TIG
IT+
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
0
2 0
4 0
6 0
S E A T 2 C p G A C p G C G S 9 6 2 0
0 .0 5 1 0 .0 5 1 0 .0 5 1 0 .0 5 1 0 .0 5 1
GeSIDA 2019
RESULTADOS %
CD
4+
CD
45
RA
-CD
27
+ P
D1
+
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
0
1 0
2 0
3 0
4 0 S E A T 2 C p G A C p G C G S 9 6 2 0
n s n s n s n s n s
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7+
TIM
3+
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
VIR
cA
RT
HD
0
1
2
3
4 S E A T 2 C p G A C p G C G S 9 6 2 0
n s n s n s n s n s
GeSIDA 2019
RESULTADOS %
CD
4+
CD
45
RA
-CD
27
+ I
L2
+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0
1
2
3
0 .0 4 6 9
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7+
IL
17
a+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
0 .8
1 .0
0 .0 1 5 6
0 .0 3 1 3
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7+
IN
F
+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
0 .8
0 .0 1 5 6
0 .0 3 1 3
0 .0 1 5 6
0 .0 3 1 3
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7+
TN
F
+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
0 .0 1 5 6
0 .0 1 5 6
0 .0 4 6 9
IL2 IL17a
INFγ TNFα
GeSIDA 2019
RESULTADOS %
CD
4+
CD
45
RA
-CD
27
+
CD
10
7a
- IL
2+
IL1
7a
+IN
F
+T
NF
+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0 .0 0
0 .0 5
0 .1 0
0 .1 5
0 .0 3 1
0 .0 3 7
%C
D4
+ C
D4
5R
A-C
D2
7-
CD
10
7a
- IL
2-I
L1
7a
-IN
F
+T
NF
+
NS
-GA
G
AT
-2-G
AG
Cp
G-A
-GA
G
Cp
G-C
-GA
G
GS
9620-G
AG
0 .0 0
0 .0 5
0 .1 0
0 .1 5
0 .0 2 5
0 .0 3 7
0 .0 1 0
CD107a-IL2+IL17a+INFγ+TNFα+ CD107a-IL2-IL17a-INFγ+TNFα+ GeSIDA 2019
Las pDCs estimuladas con agonistas de TLR7 y 9 permitieron la reversión parcial
del fenotipo de desgaste así como un aumento en la polifuncionalidad de los
linfocitos T-CD4+ en pacientes bajo ART.
Estos resultados pueden tener importantes implicaciones en la reducción de los
efectos deletéreos que conducen a la aparición de ENOs y con la reducción de los
niveles de reservorio de VIH.
CONCLUSIONES
GeSIDA 2019
AGRADECIMIENTOS Dr. Luis López-Cortes
Dr. Pompeyo Viciana
Dr. Ezequiel Ruiz-Mateos
Dra. Nuria Espinosa
Dra. Cristina Roca
Dr. Cesar Sotomayor
Dra. Marta Herrero
Inmaculada Rivas
Silvia Llaves
Yusnelkis Milanés
Montserrat Dominguez
Dra. Alicia Gutiérrez
Dra. Karin Neukam
Dr. Mohamed Rafii
María Trujillo
Carmen Gasca
Esperanza Muñoz
Ana Serna
Macarena López
GeSIDA 2019