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Inf.
primaria
Semanas Años
Latencia clínica
Célu
las T
CD
4+
/mL
Virem
ia e
n p
lasm
a
Historia Natural de la Infección por VIH
4-8 semanas Hasta 12 años 2-3 años
Enfs.
oportunistas
Muerte
NNRTI
NRTI
FI
Ziagen
Combivir
Videx Retrovir Zerit
Hivid Epivir
Trizivir
Norvir
Crixivan
Viread
PI Fuzeon
Emtriva
Telzir
Kivexa
Truvada
1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 1988 1989 1990 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Sustiva
Viramune
Rescriptor
EI INI
Prezista
Agenerase
Kaletra Reyataz
Celsentri
Intelence
Isentress Fortovase
Invirase
Viracept
Aptivus
Medicamentos antirretrovirales actuales
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TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Inicio de tratamiento
Guías de Tx DHHS, 1 Jun 13
La durabilidad y las opciones del tratamiento diminuyen
con los esquemas terapéuticos subsecuentes
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
HAART INICIAL 2 REGIMEN 3er REGIMEN
Tiempo
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Inicio de tratamiento antirretroviral en pacientes
sin tratamiento previo :
• CD4 <350 celulas/mm3
• Independientemente del número de CD4,se recomienda
inicio de tratamiento en pacientes con las siguientes
condiciones:
• Embarazo
• Antecedente de enfermedad definitoria de SIDA
• Nefropatía relacionada con el VIH
• Coinfección con virus de hepatitis B (HBV)
Guias de Tx DHHS Mar 2012
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Inicio de tratamiento antirretroviral en pacientes
sin tratamiento previo
Independientemente del número de CD4,se
recomienda inicio de tratamiento en pacientes con
riesgo de complicaciones no asociadas a SIDA
•Paciente de edad avanzada con infección por VIH
•Coinfección con VIH/Hepatitis C
•Coinfección con Mycobacterium tuberculosis/VIH
•Prevención of de la transmisión del VIH
Guias de Tx DHHS Jun 2013
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
La selección de un esquema de tratamiento debe
individualizarse, con base en la eficacia virológica, toxicidad,
número de tomas al día, número de píldoras , interacciones
entre medicamentos, comorbilidades etc.
•Los esquemas PREFERIDOS para pacientes vírgenes a
tratamiento son
1. Basado en INNRT : COFORMULACION de
Tenofovir/emtricitabina/ efavirenz (TDF/FTC/EFV)
2. Basado en IP: Tenofovir/emtricitabina + Atazanavir/
Ritonavir ( TDF/FTC+ATZ/RTV)
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
: COFORMULACIÓN
Tenofovir/emtricitabina/ efavirenz TDF/FTC/EFV
TDF/FTC+EFV
Formulación convencional TDF+FTC+EFV
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
• Dependiendo de las características
individuales y necesidades de cada paciente,
un esquema ALTERNATIVO puede ser el de
elección
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Desventajas de NNRTI :
• En caso de falla, mayor riesgo de resistencia
que los Inhibidores de Proteasa
• Resistencia cruzada
• Rash
• Resistencia transmitida más frecuente que con
los IPs
Ventajas de NNRTI :
•Vida media prolongada
Guías de Tx DHHS Mar 2012
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
EFAVIRENZ
Respuesta virológica equivalente o
superior a todos los fármacos con los
que se le ha comparado, hasta la fecha.
• Dosificación una vez al día
• Coformulado con TDF/FTC
• Efectos neuropsiquiátricos
• Teratogénico
Debe ser evitado en mujeres sin control de
la natlidad. Y durante el primer trimestre
del embarazo.
Guias de Tx DHHS Mar 2012
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Desventajas de Ips
• Complicaciones metabólicas como
dislipidemia, resistencia a la insulina,
hepatotoxicidad
• Efectos adversos gastrointestinales
• Interacciones farmacológicas
importantes
Ventajas de IPs :
• Mayor barrera genética a la
resistencia que los NNRTIs
• Resistencia a inhibidores de
proteasa poco común cuando falla
el primer esquema con IP
Comparativa CI de diferentes IP
Stevens RC et al., 4th Int Workshop Clin Pharmacol HIV Therap, Cannes, Mar. 2003
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
•ESQUEMAS ANTIRRETROVIRALES NO RECOMENDADOS
•Monotherapia o biterapia
•Doble inhibidor de proteasa.
•Nevirapine (NVP) como esquema de inicio en mujeres con >250 CD4 o
enhombres con CD4 >400 celulas /mm3.
•Efavirenz (EFV) durant el primer trimestre del embarazo y en mujeres que
tengan riesgo de embarazarse
•Didanosina (ddI) + estavudine (d4T)
•Didanosina (ddI) + tenofovir (TDF).
•Emtricitabina (FTC) + lamivudina (3TC).
•Estavudina (d4T) + zidovudina (ZDV)
• Etravirina (ETR) + Tipranavir / ritonavir
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Con cualquier cifra de CD4, la adherencia al
tratamiento es esencial para asegurar la
supresión virológica y prevenir la emergencia de
mutaciones de resistencia
Guias de Tx DHHS Mar 2012
Estudio ICONA: Causas defalla en TARAA inicial
14%
n = 44
20%
n = 61
8%
n =25
58%
n = 182
Toxicidad
Falla virológica
No apego
Otros
Total: n= 862
Seguimiento promedio 45 semanas
Discontinuaciones
n =312 (36%)
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
A pesar de que se mantengan niveles estables
de CV y CD4 a través del tiempo, mantener un
régimen terapéutico ineficaz incrementa la
resistencia a drogas y limita opciones de
tratamiento futuras.
Acumulación de Mutaciones de resistencia
Tiempo
Car
ga V
iral
Temprano
Tardío
Intermedio
1er tratamiento 2do tratamiento
Momento del cambio de tratamiento ARV
Evaluación del paciente con falla al tratamiento ARV
• Cambios en la carga viral y cifra de células T CD4 a lo largo del tiempo
•Presencia de eventos clínicos relacionados con el VIH
•Historia de tratamiento antirretroviral
•Resultados de estudios de resistencia anteriores
•Comportamiento relacionado con la toma de los medicamentos (adherencia, frecuencia de las dosis, requerimientos de ayuno o toma con alimentos etc)
•Medicamentos concomitantes: Interacciones adversas entre drogas
•Co-morbilidad incluyendo abuso de drogas
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Sospecha de resistencia a drogas Realizar pruebas de resistencia mientras
el paciente se encuentre bajo tratamiento con el régimen al cual está fracasando
• Las opciones de selección del esquema de rescate dependerán de los fármacos utilizados en el esquema que ha fallado.
Selección de un nuevo régimen
En general, el objetivo sigue siendo restablecer la máxima supresión virológica (RNA de VIH <50 copias/mL)
Valoración de antecedentes: esquemas de tratamiento previos y pruebas de resistencia anteriores y recientes (identificar fármacos activos y diseñar un nuevo régimen).
Agregar 2 (y preferiblemente 3) agentes completamente activos a un régimen optimizado.
Selección de un nuevo régimen
A mayor número de esquemas de tratamiento
• mayor dificultad para interpretar los patrones de
mutaciones
• mayor discrepancia en los algoritmos de interpretación
• mayor dificultad para seleccionar los componentes
de los esquemas
• menores opciones de cambio
• menor probabilidad de indetectabilidad
• menor tiempo de respuesta
Posibilidades del Tx ARV Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
¿Podemos predecir emergencia de resistencia durante falla en primera línea a una terapia basada en INNRT?
Régimen Detección Drogas afectadas
ZDV 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV
ZDV 3TC NNRTI Tardía + ZDV, d4T, ABC > ddI, TDF
d4T 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV
d4T 3TC NNRTI Tardía + ZDV, d4T, ABC > ddI, TDF
ABC 3TC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV
ABC 3TC NNRTI Intermedia + ABC, ddI
ABC 3TC NNRTI Tardía + TDF, d4T
TDF FTC NNRTI Temprana 3TC, NVP, EFV
TDF FTC NNRTI Intermedia + TDF, ABC, ddI, d4T
En presencia de falla a 2 o más esquemas de tratamiento, es imposible
seleccionar un esquema adecuado sin pruebas de resistencia a los
antirretrovirales
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
FALLA MÚLTIPLE
Evolución de la Pandemia de la infección por el VIH/SIDA
Evaluar los casos de pacientes con VIH/SIDA desde la
segunda falla terapéutica a los ARV para seleccionar el
mejor esquema de rescate
Optimizar la eficiencia de los esquemas de ARV a fin de
mejorar la calidad de vida y la sobrevida de los pacientes
Contener costos por tratamiento ARV, particularmente en
esquemas de rescate para una mejor distribución de los
recursos
Establecer las condiciones para el seguimiento que
requieren los pacientes con esquemas de rescate
Objetivos de los grupos de expertos en resistencias
ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA DEMOSTRAR FALLA
Resultado Fecha Resultado % Fecha
CV (1) 57,315 ene-09 CD4 (1) 280 01-01-09
CV (2) 56,309 01/07/2009 CD4 (2) 260 01-07-09
Tratamiento * Fecha de InicioFecha de
término
¿Logró CV
indetectable con
este esquema?
Motivo del cambio % Apego
Fecha
Genotipo
previo
AZT,ddC 01-06-96 01-06-99 No FV 90%
AZT,ddC,IDV 01-07-99 01-07-01 No FV, Vomito, Intolerancia Gastrica 90%
ABC,AZT,ddC,IDV 01-08-01 01-06-04 No FV 90%
d4T,3TC,Lop/r 01-06-04 01-03-06 No FV 100%
AZT,3TC, lop/r 01-04-06 Actual No 100% 07/14/09
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Evolución de la Pandemia de la infección por el VIH/SIDA
RESULTADOS DE LOS ULTIMOS LABORATORIOS DE CONTROL
ALT AST Fosfatasa alcalina Colesterol Triglicéridos Fecha
38 29 178 217 14-02-12
ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA DEMOSTRAR FALLA
Resultado Fecha Resultado % Fecha
CV (1) 15263 18-11-11 CD4 (1) 483 20-01-00 18-11-11
CV (2) CD4 (2)
Tratamiento * Fecha de InicioFecha de
término
¿Logró CV
indetectable con
este esquema?
Motivo del cambio % Apego
Fecha
Genotipo
previo
AZT+3TC+IDV AÑO 1998 12-12-99 NO FALLA 94
D4T+DDI+NVP 12-12-99 AÑO 2003 NO FALLA 94
D4T+3TC+NFV AÑO 2003 04-10-04 NO FALLA 94
ABC+D4T+LOP/r 04-10-04 Actual NO FALLA 94
dic-02
02/21/12
ESTUDIOS DE LABORATORIO PARA DEMOSTRAR FALLA
Resultado Fecha Resultado %
CV (1) 54,497 ENE-2011 CD4 (1) 69 56.00%
CV (2) 100121 JUL-2010 CD4 (2) 105 62.00%
Tratamiento * Fecha de InicioFecha de
término
¿Logró CV
indetectable con
este esquema?
Motivo del cambio % Apego
ZDV/ddl 01-04-98 01-03-00 No Falla Terapeutica 90%
ZDV/ddl/DELAVIRDINA 01-03-00 01-04-00 No INTOLERANCIA 90%
ZDV/ddl/IDV 01-04-00 01-07-00 No Falla Terapeutica 90%
d4T/ddl/IDV 01-07-00 01-07-03 No Falla Terapeutica 70%
SQV/RTV/LMV/ZDV 01-07-03 01-09-09 No Falla Terapeutica 70%
EFV/FTC/TDF 01-09-09 A LA FECHA No Falla Terapeutica 85%
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
Resultado Fecha Resultado % Fecha
CV (1) dd/mm/aaaa CD4 (1) dd/mm/aaaa
CV (2) 91200cp/ml 17/10/2008 CD4 (2) 132 7.3 10/11/2008
Tratamiento * Fecha de InicioFecha de
término
¿Logró CV
indetectable con
este esquema?
Motivo del cambio % Apego
Fecha
Genotipo
previo
AZT – DDI 1994 1998 No falla Malo < 75%
AZT – DDI – NVP 1998 1999 No falla Malo < 75%
IDV/r 1999 1999 No falla Malo < 75%
D4T – 3TC – NVP – IDV/r 1999 2004 No falla Malo < 75%
D4T – 3TC – EFV 2004 2004 Si falla Malo < 75%
DDC – ABC – EFV 2004 2004 No Efecto adverso Malo < 75%
ABC – EFV 2005 2005 No Efecto adverso Malo < 75% 07/06/2005
DDC – EFV – LPV/r 2005 2005 Si Efecto adverso Malo < 75%
DDI – ABC – ATZ/r 2005 2005 No falla Malo < 75%
AZT/3TC – AMP – LPV/r 2005 2006 No falla Malo < 75%
DDI – ATZ/r 2006 2007 No falla Malo < 75%
DDI – AZT – ATZ/r 2007 2007 No falla Malo < 75%
ABC – AZT – 3TC SQV/r 2007 17/10/2007 No falla Malo < 75%
DDI – ABC – LPV/r 17/10/2007 02/07/2009 No falla Regular 75-94%
DDI - ABC - 3TC 02/07/2009 Actual No Actual/contencion Bueno >95% 19/03/2009
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
CV (1) 92600 13/01/2010 CD4 (1) 121 NO REPORADO 13-01-10
CV (2) 115000 22/02/2012 CD4 (2) 17 N/R 22/02/2012
Tratamiento * Fecha de InicioFecha de
término
¿Logró CV
indetectable con
este esquema?
Motivo del cambio % Apego
Fecha
Genotipo
previo
dd/mm/aaaa dd/mm/aaaa dd/mm/aaaa
IDV+AZT+DDC 10-01-00 20-04-03 NO FALLA VIROLOGICA 40 S/GENOTIPO
SQV+CMB 20-04-03 10-08-06 NO FALLA VIROLOGICA 50 S/GENOTIPO
NEP+ABC+3TC 10-08-06 15-02-09 NO FALLA VIROLOGICA 40 S/GENOTIPO
LPV/r+DDI+3TC 15-02-09 Actual NO FALLA VIROLOGICA 60 ANEXO GENOTIVO
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV PR ATV/r DRV/r FPV/r IDV/r LPV/r NFV SQV/r TPV/r
V32I 15 20 30 15 15 15 0 5
M46I 10 0 10 10 10 15 0 0
I47V 5 10 30 10 15 15 0 20
I54V 15 0 10 15 10 15 15 15
V82AT 15 0 10 30 25 30 10 40
L90M 20 0 20 20 10 60 40 0
L10I 0 0 0 0 0 5 0 0
L33F 5 5 10 0 5 5 0 5
F53L 5 0 0 0 0 0 10 0
A71IL 5 0 5 0 0 5 5 0
G73S 10 0 5 5 5 10 10 0
L89V 0 5 5 5 0 5 0 0
I54V+V82AT 5 - 5 - - - 5 -
L10I+V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -
L90M+M46I - - - 10 - - - -
I54V+L10I+V82AT 5 - 5 5 5 - 5 -
I54V+V82AT+M46I - - - 10 10 - - -
L90M+F53L 5 - - - - - 5 -
I47V+V32I - - - 10 10 - - -
A71IL+V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -
L10I+L90M 5 - - - - - 5 -
V82AT+M46I 5 - 5 - - - 5 -
I54V+V82AT+L90M - - - 10 10 - - -
G73S+L90M 10 - - 10 - - 10 -
A71IL+L90M 5 - - - - - 5 -
A71IL+I54V+V82AT 5 - 5 - - - 5 -
Total: 160 40 165 165 130 180 145 85
RT 3TC ABC AZT D4T DDI FTC TDF EFV ETR NVP RPV
M41L 4 12 15 15 12 4 12 - - - -
D67N 0 8 15 12 8 0 5 - - - -
L210W 4 12 15 15 12 4 12 - - - -
T215Y 4 20 35 30 20 4 20 - - - -
K219AE 0 0 15 10 0 0 0 - - - -
E44D 5 2 2 2 2 5 2 - - - -
V118I 5 2 2 2 2 5 2 - - - -
Total: 22 56 99 86 56 22 53 0 0 0 0
Evaluación de Esquemas de tratamiento ARV
ABC DDI FTC D4T 3TC TDF ZDV EFV ETV NVP ATV DRV
FAM
P
LPV/RT
V RTV SQV TPV ENF MRV RAL
OTR
O
FGE x x x x * x
tiene 1 fármaco activo ( RAL) y ETV dudosamente sensible DRV practicamente inactivo, resto de IPs completamente inactivos. Hacer tropismo, aunque poco probable que sea R5 . Genotipo env. para T20 . Dejarle FTC como parte del esquema para contención porque seguramente no será posible mantenerlo indetectable, a menos que se demuestre la actividad de otro fármaco ( ENF o MRV)
LPS
STP XX XX XX 6M XX
JG
JAM
JGV
GHG x x x x x
Todos x x x x x * x
Dada la resistencia tan extensa que tiene este paciente, no es posible conformar un esquema con al menos 2 fármacos con actividad completa y por eso se dejan múltiples fármacos con actividad parcial Hacer tropismo , hacer genotipo de env para enfuvurtida . Esperar el resultado antes de suspender la enf. CV a las 4 semanas
ESQUEMAS DE CONTENCIÓN
3TC solo vs interrupción del tratamiento en pacientes con fracaso a
TAARA basado en 3TC
En contraste con la interrupción del tratamiento, la rama con 3TC resultó tener : – Menor recuperación de la capacidad replicativa (MENOR CARGA VIRAL Y MENOR PROGRESION)
– No selección de mutaciones adicionales
-300
4 12 24 36 48
Ca
mb
io p
rom
ed
io in
RN
A
VIH
-1 (lo
g10 c
op
ias/m
L) Weeks
Ca
mb
io p
rom
ed
io e
n
CD
4+
(c
elu
las/m
m3)
Weeks
0 4 12 24 36 48
P = NS -250
-200
-150
-100
-50
0
Descenso promedio de CD4+ (ITT) Incremento promedio de CV (ITT)
P = .0015
0.5
1.0
1.5
2.0 3TC IT
3TC IT