Presentación de PowerPoint · neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas: moléculas...
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Bessie Dashiell. Photo courtesy of the Rockefeller Archives
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Por qué el sistema inmune le es difícil reaccionar frente a
una célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un
patógeno……..
• Hay menos diferencias genéticas
• No hay diferencias en CMH
• No hay PAMP
• No existe el contexto de
destrucción celular que produce
un agente infeccioso.
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INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN
- Burnet y Thomas 1957 Respuesta inmunológica adaptativa
es responsable de prevenir el
desarrollo del cáncer en individuos inmunocompetentes
- Stutman 1974
La inducción de tumores en
ratones inmunocompetentes
era similar que en ratones
inmunodeficientes
Inmuno-
Vigilancia
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1990 IFN-γ (gama interferón)- en injertos
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2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO
Controla la cantidad y calidad de la respuesta
inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD
NO – EDITADOS
EDITADOS
INMUNOEDICIÓN
Los tumores en ratones
inmunodeficientes
+++ Inmunogénicos
Ratones inmunocompetentes
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¿Cuál es la
participación del
sistema
inmunológico?
CÁNCER
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Protege
Previene
Elimina
SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER
En infecciones virales y suprime
los tumores inducidos por virus
El establecimiento de
microambientes inflamatorios
que facilitan la tumorogénesis
Células tumorales
Que coexpresan
ligandos o antígenos
para activación de
células de la
respuesta innata y
adaptativa
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Según Shcreiber, Inmunoedición
del cáncer tiene tres fases:
FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA
FASE DE EQUILIBRIO
FASE DE ESCAPE
Inmunidad Innata y Adaptativa
clínicamente NO aparente
Estado de Dormancia latente
Evaden al sistema inmunológico
evitan su eliminación
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TEORIA DE LAS TRES “E”
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INMUNOEDICIÓN
El sistema inmunológico
protege al hospedero contra el tumor
También modula la inmunogenicidad
De tal manera que:
Es protector y también inductor
de acciones que promueve
el desarrollo del cáncer
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Cualquier sustancia que
pueda unirse
específicamente a un
anticuerpo o al receptor
de linfocitos T
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MOLÉCULAS QUE SON UTILIZADAS PARA
UNIRSE A LOS ANTÍGENOS
•ANTICUERPOS (Ac)
•MOLÉCULAS DEL
COMPLEJO
PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDA
D (MHC)
•RECEPTORES DE
LINFOCITOS T (RLT)
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Reconocimiento de Antígenos
Anticuerpos
Azúcares
Lípidos
Autacoides
Hormonas
Macromoléculas
Acidos nucleicos
Fosfolípidos
proteínas
Linfocitos T
Péptidos
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Los antígenos reconocidos por Linfocitos o Anticuerpos
específicos, solo algunos son capaces de activar a los
linfocitos
INMUNÓGENO
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SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA
A CÉLULAS TUMORALES
- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR
-ORIGEN CELULAR
* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento
PA
TR
ON
ES
DE
EX
PR
ES
ION
Antígenos específicos
de tumores
Presentes en
células tumorales
Antígenos asociados
a tumores
Presentes en células
tumorales y normales
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ANTICUERPOS
MONOCLONALES
Los linfocitos T es la principal célula
De defensa inmunitaria ante tumores
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Los antígenos son
heterogéneos
y reconocidos por los
linfocitos Th (TCD4) y Tc (TCD8)
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PRINCIPALES ANTÍGENOS TUMORALES
PRODUCTOS DE GENES MUTADOS ANTÍGENOS ÚNICOS
ANTÍGENOS TUMORALES PRODUCIDOS POR VIRUS ONCOGÉNICOS
EXPRESIÓN O SOBREEXPRESIÓN ABERRANTE DE PROTEÍNAS CELULARES
ANTÍGENOS ONCOFETALES
ANTÍGENOS DE DIFERENCIACIÓN ESPECÍFICOS DE TIPO CELULAR
GLUCOPROTEÍNAS Y GLUCOLÍPIDOS DE SUPERFICIE CELULAR ALTERADOS
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Antígenos únicos neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas:
moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)
•Vías de señalización
celular
•Crecimiento de células
•Apoptosis
Participa en
señales de
transcripción y
crecimiento celular
Transcripción de
isoformas de p16,
inhibidores de
quinasas
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Antígenos de diferenciación Células normales y transformadas del mismo
linaje (CEA, PSA, MELAN-A)
Correlacionar
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Antígenos sobreexpresados Células transformadas disminuyen o aumentan la
producción de algunas proteínas ( mucinas, ciclinas,
P53, HER-2, PSA, CEA)
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Antígenos testiculares Células germinales testiculares MHC- y
en el trofoblasto placentario, el origen de
los Ag son las alteraciones epigenéticas
en las células transformadas que
inducen la expresión de genes
silenciados
(MAGE; BAGE; GAGE )
Los genes BAGE y GAGE sólo se expresan en el testículo
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Antígenos oncofetales Moléculas expresadas en el
desarrollo fetal y son silenciadas en
el nacimiento y las transformadas
vuelven a expresarlas (AFP, CEA)
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Antígenos de oncogenes Las mutaciones de los protooncogenes
propios o asociados pueden causar mutaciones
(P53, Her-2, familia Ras)
Antígenos de virus oncógenos Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,
Hepatitis
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INMUNIDAD
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADQUIRIDA
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ESQUEMA MICROAMBIENTE
La evaluación del
microambiente es clave
en la caracterización de
tumores
Fibroblastos Células
tumorales
Células
Sistema
inmune
Células
mesenquimales PMN
Macrófagos Adipocitos Citocinas Factores de
Crecimiento
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DEFINICIÓN
La interacción de la célula
cancerosa con diferentes tipos de
células estromales y endoteliales,
así como moléculas que pueden
tener una participación anti- o pro-
tumorales se define como el
microambiente del tumor
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MICROAMBIENTE TUMORAL
![Page 33: Presentación de PowerPoint · neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas: moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)](https://reader030.fdocuments.co/reader030/viewer/2022021801/5b384b177f8b9a600a8d13c2/html5/thumbnails/33.jpg)
VISIÓN “REDUCCIONISTA”
El tumor como un conjunto de células
transformadas que crecen, proliferan e
invaden guiadas por su “fondo genético
alterado” y que metastatizan debido a
su afán de supervivencia
No permite entender claramente la
progresión de la enfermedad.
![Page 34: Presentación de PowerPoint · neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas: moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)](https://reader030.fdocuments.co/reader030/viewer/2022021801/5b384b177f8b9a600a8d13c2/html5/thumbnails/34.jpg)
VISIÓN HETEROGÉNEA
Este enfoque muestra a las células
tumorales interaccionando
constantemente con diferentes
tipos celulares que incluyen células
inflamatorias inmunes, endoteliales
y estromales, conceptuando un
nuevo tejido nombrado como
microambiente tumoral.
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¿Cuál es la
importancia de definir
el microambiente
tumoral?
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R/
•Es el eje central que permita comprender
las fallas y también la efectividad de la
respuesta al tratamiento alrededor del
tumor
•Explicar como modular la respuesta
contra el tumor independientemente de la
genética de fondo de la célula cancerosa
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RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
INNATA
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Células de la respuesta
inmunológica innata
•Linfocitos NK
•Macrófagos
•Granulocitos
•Células dendríticas
•Linfocitos T gamma y delta
Neutrofilos - polimorfonucleares
Basófilos
Eosinófilos
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Inmunidad innata vrs. Tumores
• Células y factores solubles involucrados en la
respuesta antitumoral en el microambiente del tumor
• Algunas veces se asocia a la inducción tumoral
• Eliminación de células tumorales Dependen de:
• Antígenos presentados en el tumor
• Participación de los DAMP
• Crear un puente con la respuesta inmunológica
adaptativa
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Células de la respuesta
inmunológica innata
•Linfocitos NK
•Macrófagos
•Granulocitos
•Células dendríticas
•Linfocitos T gamma y delta
Neutrofilos - polimorfonucleares
Basófilos
Eosinófilos
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•Linfocitos NK: Natural Killer
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Linfocitos NK • No expresan complejos TCR/CD3
• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador
muerte) discrimina células normales – anormales
• Eliminan a células
transformadas
circulantes y previenen
metástasis
• Mecanismos: perforinas,
granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)
• LAK (células asesinas activadas)
• Se inhibe en presencia de TGF-β
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MACROFAGOS
Los macrófagos, ángeles o demonios
Macrophages, angels or demons Francisco
Javier Ochoa-Carrillo,1 Alejandro Bravo-
Cuellar.2
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MACROFAGOS
• Son de estirpe mieloide
• Se encuentran en algunos tumores sólidos
• Constituyen la población MAT (Macrophagos-
asociated tumors)
• Pueden inhibir o promover la progresión tumoral
• Se describen M-1 y M-2
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Tipos de Macrófagos
• M-1:
• Funciones antitumorales
• Son inducidos por la presencia
de GM_CSF, IFN-gama, y los
agonistas de TLR y en
presencia de actividad citotóxica
• Pueden eliminar la célula
transformada mediante
liberación de enzimas
lisozomales
• Producen TNF-alfa: auxiliar en
la eliminación de células
transformadas e induce trombos
sanguíneos
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Tipos de Macrófagos
• M-2:
• Promueven el tumor
• Son inducidos bajo la
influencia de la IL-4, IL-10 y
M-CSF
• Contribuyen a la regulación
inmunológica negativa por la
producción de IL-10 y TGF-
beta
• Contribuyen al reclutamiento
de los linfocitos Treg
mediante la producción de
CCL22
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Macrófagos
Inhiben o promueven la progresión tumoral
• IFNγ M1 (macrófago-1) funciones antitumorales
• IL4, IL10, IL14 M2 (macrofago-2)recluta
linfocitos Treg
•Mecanismos tipo 1:
• liberación de enzimas lizosomales,
• producen TNFα auxiliar en la eliminación de células
tumorales e inducen una trombosis en los vasos
sanguíneos.
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Granulocitos
• PMN:
• Principales infiltrantes de
tumores “inflamación”
• Son reemplazados por M-2 y
por MDSC (células supresoras
de origen mieloide)
• La relación neutrófilo-linfocito
“mal pronóstico”
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Granulocitos
Células cebadas o mastocitos:
• se asocia a reestructuración
de la matriz extracelular
mediante la secreción de
citocinas
• La histamina funciona como un
regulador negativo, por lo que
induce el crecimiento del tumor
“se asocia a metástasis”
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Célula dendrítica
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Células dendríticas • Ganglios linfáticos
cercanos al tumor
• Dentro del tumor
fenotipo inmaduro
• Los gangliósidos
liberados por la célula
tumoral inhiben su
activación
• Estimulan a los Treg
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Células T Gamma Delta (gd)
Matthias Eberl, Universidad de Cardiff, Reino Unido Adrian Hayday, King’s College London, Reino Unido Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)
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Las células T gamma delta (γδ)
• Son el prototipo de células T “no convencionales”
• Representan una pequeña población de células T
• Se caracterizan por la expresión del receptor de célula
T (TCR)heterodimérico compuesto por las cadenas g y d.
• Esto produjo que quedaran relegadas a un segundo plano en
comparación con las celulas T helper CD4+ y los linfocitos
T citotóxicos CD8+, que expresan las cadenas α y ß en sus
TCRs.
• Al igual que estas últimas, las células T γδ son principalmente
timo-dependientes.
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Linfocitos T gamma y delta (Tγδ)
• No expresan correceptores CD4 y CD8
• No dependen de MHC
• No requieren APC para activación
• Expresan receptores tipo Toll
• Reconoce antígenos propios y no propios
• Su actividad citotóxica es directa como los NK
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RESPUESTA
INMUNOLÓGICA
ADAPTATIVA
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Resultado de la coordinación estrecha del
sistema inmunológico innato y adaptativo
•El sistema innato se activa por la presencia
de DAMP y PAMP
•Estimula la formación de Th
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Linfocito T CD4
APC
LTCD4
IL-2R
Autoactivación
Proliferación Activación
Liberación de citoquinas y de
otros factores de crecimiento y
diferenciación.
• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.
• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.
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Linfocitos T CD4
Th1 Favorecen actividad Tc
Liberan IL2 y INF γ
Th2 Respuesta humoral
Secretan IL4, IL5, IL10, IL13
Th17
Median efectos funcionales y reguladores al producir
IL7 o CTLA8 con expresión de bajos niveles de PD1 y
Fox3
Treg Regulan la respuesta
inmunológica Tolerancia
Obstaculizan la eliminación del tumor
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Linfocito TCD8
Autoactivación
MHC I
TCR MHC I
Ag IL-2R
LTCD8 LTCD4
IL-2R
TCR
(ya activado)
• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan
• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos
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Linfocitos B • La generación de Anticuerpos contra Antígenos de
superficie, puede tener actividad antitumoral directa
• La generación de Anticuerpos contra proteínas
intracelulares facilita la respuesta de T
• Los Anticuerpos fijadores de complemento
promueven su activación
• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac
(ADCC)
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Linfocito B
Proliferación Progenie
Célula B
Célula B
Célula B
de memoria
Anticuerpos
Célula B Célula TH
La opsonización de los tumores
Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)
Activación del complemento
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Avances en diagnóstico y tratamiento
• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y
patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y
tratamiento.
Avances en los procedimientos diagnósticos
• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor
• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)
• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética
• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)
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Inmunoterapia
• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario
a fin de favorecer la erradicación del tumor.
• Inmunización con antígenos tumorales
• Inmunoterapia con células T adoptivas
• Administración de anticuerpos monoclonales
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