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Inmunología Parasitaria
Edwin Escobar
Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina “José María Vargas”
Cátedra de Inmunología
Tema 16-B
Inmunología Parasitaria
• Los anticuerpos en la inmunidad antiparasitaria.
• Los linfocitos en la inmunidad antiparasitaria.
•Otras células accesorias.
•Mecanismos de evasión de los parásitos.
Parásitos
Protozoos • Plasmodium
• P. vivax, P. falciparum, P. ovale, P. malariae
• Leishmania • L. tropica, L. donovani, L. brasiliensis
• Trypanosoma • T. rhodesiense, T. gambiense, T. cruzi
• Amebas • Entamoeba histolytica
• Giardia • Giardia lamblia
• Toxoplasma • Toxoplasma gondii
Helmintos • Tremátodos (Duelas)
• Schistosoma mansoni, S. japonicum, S. haematobium
• Céstodos (Tenias) • Taenia solium
• Nemátodos (Nematelmintos) • Trichuris trichura • Áscaris lumbricoides • Trichinella spiralis • Ancylostoma duodenale, Necator
americanus • Wuchereria bancrofti, Brugia malayi,
Dipetalomema perstans • Oncocerca volvulus
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Diversidad Biológica
Multicelulares Unicelulares
Parásitos Diferentes Tamaños
Microscópicos Macroscópicos
Adults of S. mansoni
6-12 mm
A. lumbricoides Huevo no Fertilizado
45-75 µM
155 µM
S. Mansoni Huevo Adults female of A. lumbricoides
20-35 cm
Gusano adulto de Taenia saginata (≈4 mts)
https://www.cdc.gov/dpdx
Amastigotes de Leishmania sp.
1-5 µM
Trophozoites of E. histolytica with ingested erythrocytes
10-60 µM
Ring-form trophozoites of
P. falciparum
1/5 the diameter of Erythrocyte
• Plasmodium • Leishmania • Tripanosoma • Filarias
Insectos Vectores • Tenias • Ascaris • Oxiuros • Toxoplasma • Giardia • Amebas
Vía Oral
Cercaria de
S.mansoni
• Esquistosomas • Uncinarias • Strongyloides stercoralis
Piel (invasión activa)
http://img.medscape.com/pi/meds/ckb/57/37457.jpg
• Toxoplasma gondii
Vía Transplacentaria
https://www.pinterest.com/pin/51158145749604522/ http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html
http://www.labotienda.com/es/productos-laboratorio/cercaria-de-schistosoma-m-e-/
Parásitos Diferentes Vías de Entrada
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Larvas de S. stercoralis ingresan a través de la piel
• Nemátodos (larvas)
• Esquistosomas (larvas)
• Toxoplasma gondii • Entamoeba histolytica • Plasmodium falciparum • Trypanosoma spp.
• Entamoeba histolytica • Leishmania spp. • Plasmodium spp. • Schistosoma mansoni (vena porta)
• Plasmodium spp. • Trypanosoma spp.
http://pluspng.com/png-69383.html
Parásitos Diferentes Lugares de Infección
Sangre Sistema Nervioso Central
Hígado • Entamoeba histolytica • Ascaris lumbricoides • Giardia lamblia • Taenias spp. • Trichuris trichiura • Uncinarias
Intestino
• Leishmania spp. • Schistosoma spp. (esquistosómulo)
• Onchocerca volvulus
Piel • Trichinella spiralis • Taenia spp. (cisticerco)
• Toxoplasma gondii • Trypanosoma cruzi (corazón)
Músculo
Pulmones
• Schistosoma haematobium (adulto)
Vejiga Urinaria • Filarias
Vasos Linfáticos
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
PRRs PAMPs
TLR2 (con TLR1/TLR6)
• Tc52 (T. cruzi)
• Liso-fosfatidilserina (Liso-PS) (S. mansoni)
• Puentes GPI (varios protozoos)
TLR3, TLR7, TLR9 (chaperona UNC93B1) • ARN, ADN (T. gondii, L. major)
TLR3 • ARN bicatenario (Schistosoma spp.)
TLR9 • Hemozoína (pigmento palúdico)
• ADN (protozoarios)
CR1/CR3 • Lipofosfoglucano (LPG) (Leishmania spp.)
• NIF (Necator americanus)
• PfEMP1 (Plasmodium falciparum)
MMR (Receptor de Manosa del Macrófago)
DC-SIGN • Lewis X (T. cruzi, Schistosoma spp.)
• Omega-1 (T. cruzi, Schistosoma spp.)
Proteína C Reactiva • LPG (Leishmania spp.)
• Fosfolípidos y Fosfoazúcares
MBL (Lectina Fijadora de Manosa) • Azúcares ricos en Manosa (protozoos y helmintos)
Patrones Moleculares Asociados a Parásitos
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Infecciones Parasitarias Papel del Linfocito T
https://clinicalgate.com/immunity-to-protozoa-and-worms/
Roedores Normales
Roedores Sin Linfocitos T (timectomizados e irradiados o desnudos)
Ratones Con reemplazo de Linfocitos T
(timectomizados e irradiados o desnudos, reconstituidos con linfocitos T inmunes)
Infecciones en Roedores Privados de Linfocitos T
Nippostrongylus brasiliensis Plasmodium yoelii Trypanosoma cruzi
Protozoos Helmintos
Microbes Infect 2004; 6(12):1102-9 https://www.clker.com/clipart-mouse-balbc-.html https://pixabay.com/es/del-rat%C3%B3n-roedor-rata-negro-lindo-296396/ http://pluspng.com/mosquito-hd-png-5305.html
Leishmania major Respuesta Inmunitaria
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
C57BL/6 BALB/c
Th1 Th2
Transmisión de L. major
Protección / Resolución
Enfermedad Progresiva
IFN-γ IL-4
Leishmaniasis Cutánea
(autolimitada)
Leishmaniasis Cutánea Difusa
Leishmaniasis Muco-Cutánea
Enfermedad Moderada
Enfermedad
Severa Enfermedad
Severa
Respuesta TH1 Carga Parasitaria
DTH Anticuerpos
Citotoxicidad IL-10
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
http://www.who.int/leishmaniasis/cutaneous_leishmaniasis/en/
http://www.who.int/leishmaniasis/mucocutaneous_leishmaniasis/en/
https://emedicine.medscape.com/article/220298-clinical
Leishmaniasis Cutánea – Espectro de la enfermedad
Toxoplasma gondii
Respuesta Inmunitaria
Diferentes células y mediadores involucrados
T. gondii
Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170
Schistosoma mansoni Respuesta Inmunitaria
Modificado de: Inmunología de Kuby-6ta. Ed
Mastocito
Mastocito
Eosinófilo Neutrófilo
Componente Celular
IgE
Parásito Adulto
Macrófago
Linfocito Th1
Componente Humoral
Th1
Célula Plasmática
Vaso Sanguíneo
Quimiotaxis
Plaquetas
Inflamación
Th2
Linfocito Th2
IL-4
IL-5
Plaquetas
Plaquetas
Plaquetas
Esquistosomiasis
d Estadío Diagnóstico
i Estadío Infectivo
600 millones Expuestos
200 millones Infectados https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html http://www.parasite-diagnosis.ch/schistointestessentials
Schistosoma mansoni
Diferentes retos al Sistema Inmunitario
Cercaria
Esquistosómulo
Parásitos Adultos
Parásitos Adultos en Pulmón
Huevos
Huevos en Hígado
Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511
Schistosoma mansoni Dinámica de la respuesta inmunitaria
Esquistosómulo
Cercaria Adulto
Huevos Th2
Th1
Semanas Después de la Infección Aguda Crónica
0
Parásito
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
• Fibrosis en hígado, intestino y vejiga • Hipertensión portal • Ascitis • Anastomosis Porto-sistémica • Hemorragias • Cáncer de vejiga • Esquistosomiasis genital
Inmunopatología asociada
• Evita hepatotoxicidad
Papel Protector
Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511
Huevos de Schistosoma mansoni Formación de Granulomas
Mediados por respuesta Th2
IFN-γ / IL-12
IL-13
M1
M2
Pro-inflamatorio
Fibrosis
Arginina → NO
Arginina → Ornitina → Prolina
L-arginina
iNOS
Arginasa
Óxido Nítrico
Colágeno
Macrófago iNOS
Arginasa
Nat Rev Immunol 2002: 2(7):499-511
Activación Alternativa del
Macrófago
d Diagnostic Stage
i Infective Stage
Leishmaniasis
0,9 – 1,6 millones Casos/año
20.000 - 40.000 Muertes/año https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html PLoS One 2012;7(5):e35671
https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html
Leishmania spp. Diferentes formas parasitarias
Promastigotes de Leishmania sp.
Promastigotes Formas parasitarias (10-12 µM),
flageladas, presentes en el intestino de mosquitos de los
géneros Phletomus y Lutzomyia Amastigotes of Leishmania sp.
Amastigotes de L. tropica en el citoplasma de un Macrófago Amastigotes
Formas parasitarias (1-5 µM) no flageladas, presentes en
macrófagos y tejidos del hospedador
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
Leishmaniasis Cutánea
(autolimitada)
Leishmaniasis Cutánea Difusa
Leishmaniasis Muco-Cutánea
Enfermedad Moderada
Enfermedad
Severa Enfermedad
Severa
Respuesta TH1 Carga Parasitaria
DTH Anticuerpos
Citotoxicidad IL-10
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
http://www.who.int/leishmaniasis/cutaneous_leishmaniasis/en/
http://www.who.int/leishmaniasis/mucocutaneous_leishmaniasis/en/
https://emedicine.medscape.com/article/220298-clinical
Leishmaniasis – Espectro de la enfermedad
Leishmaniasis Cutánea Neutrófilos: un doble papel
C
D
A
B
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
NET: Neutrophil Extracelluar Traps
NETosis: Muerte de Promastigotes mediada por NETs
ROS: Reactive Oxigen Species
Los PMN pueden mediar la muerte de promastigotes en forma directa (A. NETosis) e indirecta (B. Activación de ROS en Macrófagos, C. Atracción de CD)
Control
Los PMN apoptóticos suprimen la activación de CD y Macrófagos (D) que resulta en crecimiento del parásito e ineficiente activación de células Th1 y linfocitos T CD8+
Persistencia
CD: Células Dendríticas
PMN: Neutrófilos
• Atracción dependiente de CCR2 • Destrucción eficiente de parásitos (ROS)
• Se diferencian en Células Dendríticas que
migran a ganglio e inducen respuesta Th1 • Las células Th1 migran a la piel y
potencian estallido oxidativo y producción de NO (óxido nítrico)
Control de la Infección (Mo/Mφ)
Papel de Monocitos / Macrófagos
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
Leishmaniasis Cutánea
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
Leishmaniasis Cutánea Linfocitos T CD8+: un doble papel
El INF-γ producido por Linfocitos T CD8+ (y también por NK) en ganglio, favorece la diferenciación de células Th1 y suprimen la respuesta Th2
Protección Los linfocitos T CD8+ en piel median la destrucción de los monocitos y macrófagos que controlan al parásito y favorecen un ambiente pro-inflamatorio
Inmunopatogénesis
Leishmaniasis Cutánea
Nat Rev Immunol 2016; 16(9):581-592
El estallido respiratorio de fagocitos media la formación de especies reactivas del oxígeno (ROS) que matan al parásito y activan la producción de IL-1β, vía Inflamasoma: • La IL-1β favorece la diferenciación
de Th1 al promover la producción de IL-12
• La IL-1β induce la producción de NO (óxido nítrico) al activar macrófagos e inducir Th1
• La IL-1β induce la producción de TNF-α, que tiene efecto protector al reforzar la acción del IFN-γ y activar la producción de iNOS
Protección
La IL-1β y el TNF-α pueden favorecer un efecto pro-inflamatorio, con daño asociado del tejido, al promover la producción de citoquinas y quimioquinas, la expresión de moléculas de adhesión celular y el reclutamiento de células sanguíneas.
Inmunopatogénesis
IL-1β y TNF-α: un doble papel
Malaria Severa
Malaria Sintomática “Benigna”
Infección Asintomática
0 10 20 30 40 50
Edad (años)
40
20
60
80
100
0
Nat Immunol 2008; 9(7):725-732
Índice de Inmunidad Poblacional para Plasmodium falciparum En áreas de transmisión endémica
Ciclo de vida del Plasmodium falciparum y adquisición de inmunidad en áreas endémicas
4
5
6
1
2
3 Merozoítos
Linf T CD8+ (Linf T CD4+)
Células NK Células NKT Linf T γδ Anticuerpos
Anticuerpos Linf T CD4+ Linf T γδ Macrófagos ROI - NO
Gametocitos
Esporozoítos
Anticuerpos
Hepatocitos
Esquizonte
Adhesión al endotelio
Formación de rosetas
Producción local de citoquinas
Síntomas (Ciclo Sanguíneo)
Fiebre Malaria Cerebral
Distrés Respiratorio Anemia
Hipoglicemia Nat Immunol 2008; 9(7):725-732
Ingresan a sangre periférica al ser inoculados por el mosquito anófeles
Fase de amplificación
en Hígado
Fase de replicación
(≈ 30 min)
(2-9 días)
24-72 horas/ciclo
++++
++
+/-
++
++++
+/-
asexual en eritrocitos
Diferenciación sexual del parásito
Ingestión de gametocitos
por el mosquito
1
Mecanismo Efector Inmunitario
2
Fases del ciclo en el mosquito
Anticuerpos
3
4
Mecanismos Efectores Inmunitarios
Mecanismos Efectores Inmunitarios
Mecanismo Efector Inmunitario
Anticuerpos 5
Mecanismo Efector Inmunitario
Anticuerpos y Complemento
6
Mecanismos Efectores Inmunitarios
• Susceptibilidad • Leishmania tropica: susceptible a la lisis por Complemento
• Provoca lesiones cutáneas localizadas y autolimitadas
• Leishmania donovani: 10 veces más resistente al Complemento • Se disemina por las vísceras, enfermadad muchas veces mortal
• Desprendimiento de Cubierta Parasitaria • L. major: Lipofosfoglucano (LPG) activa el complemento y el complejo se
desprende
• Moléculas similares a DAF (Factor Acelerador de la Degradación)
• T. cruzi
• Schistosoma spp.
Mecanismos de Evasión Evasión del Sistema de Complemento
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Proteína Reguladora de la cascada del Complemento
Mecanismos de Evasión Evasión de la Destrucción por Fagocitos
• Endocitosis mediada por CR1/CR3: evitar estallido respiratorio
• Superóxido Dismutasa: resistencia a ROS
• Gp63: resistencia a enzimas lisosómicas
Leishmania spp.
Nat Immunol 2002; 3(11):1041-1047
• Vacuola Parasitófora: • Evita fusión con lisosoma • Evita estallido respiratorio
T. gondii
• Escapa del fagosoma hacia el citoplasma:
• Evita acción del lisosoma • Evita estallido respiratorio
T. cruzi
Fagosoma
Vacuolas Parasitóforas
Fagolisosoma Lisosomas
Leishmania
Amastigote Leishmania
Promastigote
T. cruzi
T. gondii
Tripomastigote
Taquizoíto
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Inmunología de Kuby-7ma Ed
Trypanosoma spp.
Mecanismos de Evasión Variación Antigénica
Cambios en la expresión de VSG (Glucoproteína Variable de Superficie)
Cada nueva generación expresa una VSG distinta Se evade la respuesta inmunitaria
Schistosoma spp. Múltiples Mecanismos de Evasión
Parásitos Adultos
https://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/index.html
Depende de la Respuesta Inmunitaria
TNF-α Estimula la producción de huevos
El parásito depende de la respuesta inmunitaria para su desarrollo
Evade la Respuesta Inmunitaria
Tegumento
El tegumento de los esquistosomas se engrosa durante el proceso de
maduración, lo que lo protege
Glutatión S-transferasa Le permite resistir el estallido respiratorio
Disfraz Antigénico El parásito incorpora en su membrana antígenos del hospedador: • Antígenos del grupo sanguíneo ABO • Moléculas del MHC • Inmunoglobulinas
Proteasas Le permite escindir las moléculas de
inmunoglobulina (IgE) que se unen a Ags parasitarios, evitando la interacción con FcR de
fagocitos
Inmunología-Roitt-8va Ed-2014
Modula la Respuesta Inmunitaria
Liso-fosfatidil Serina A través de TLR2 de células dendríticas,
induce la producción de IL-10 por linfocitos T, inhibiendo la respuesta inflamatoria
Inmunosupresión ¿Inducción de Treg?
Nat Rev Immunol 2005; 5(2):162-170
Toxoplasma gondii Modulación de la Respuesta Inmunitaria
Fase Aguda
Fase Aguda Tardía Fase Crónica
Lipoxina A4
TNF-α, NO
Actividad Microbicida
IL-10
- Efecto Anti-inflamatorio - Disminuye Actividad Microbicida
Lipoxina A4
- Efecto Anti-inflamatorio - Mantiene Actividad Microbicida
Activación de Macrófagos
Induce
Producción